CN108697806A - 含有喜树碱类高分子衍生物的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供一种药物制剂组合物，其为含有使在水溶液中缔合而具有纳米颗粒形成性的喜树碱衍生物结合在高分子载体上而成的高分子化喜树碱衍生物的药物制剂，其制剂稳定性提高。特别是，本发明的课题在于提供在作为重要因素的缔合性凝聚物形成性和化学稳定性方面优异、具有保存稳定性的药物制剂。一种药物制剂，其含有聚乙二醇链段与包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元的聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物的药物制剂，该药物制剂还含有选自由精氨酸、组氨酸和氯化钠组成的组中的1种以上的添加剂。

Description

含有喜树碱类高分子衍生物的药物制剂
技术领域
本发明涉及一种使喜树碱衍生物结合在高分子载体上而成的高分子化喜树碱衍生物的、提高了制剂稳定性的药物制剂。该高分子化喜树碱衍生物具有在水溶液中两个以上的该分子彼此具有缔合性而形成纳米颗粒的物性。本发明为涉及含有这种具有纳米颗粒形成性的高分子化喜树碱衍生物的药物制剂的技术，该药物制剂的保存稳定性优异。
背景技术
为了有效地表现出药品的药效，要求使药理活性化合物在生物体内的适当部位以适当的浓度和时间发挥作用。特别是细胞毒性抗肿瘤剂在通过静脉内给药等进行全身给药的情况下，广泛地分布于全身而发挥出细胞增殖抑制作用。据称，此时，在不区分癌细胞与正常细胞的情况下发挥药理活性作用，因此，由于对正常细胞的作用而带来严重的副作用。因此，为了降低副作用，将抗肿瘤剂送达肿瘤患部的技术是很重要的。于是，需要一种用于将抗肿瘤剂选择性地送达肿瘤组织、使其以适当的药物浓度和药物致敏时间发挥作用的药代动力学的控制方法。
作为控制药代动力学的方法，已知有利用基于分子量的药代动力学特性的方法。即，在将生物相容性高分子物质进行血中给药时，肾脏排泄受到抑制，可长时间维持血中半衰期。此外，已知肿瘤组织中高分子物质的组织透过性高，并且其回收机构未充分构建，因而高分子物质相对高浓度地分布蓄积于肿瘤组织内。因此，正在进行使抗肿瘤剂结合在生物相容性高分子物质上而成的高分子化抗肿瘤剂的开发。
作为高分子化抗肿瘤剂，报道了以聚乙二醇链段与聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物作为高分子载体、在该聚谷氨酸链段的侧链羧酸上结合各种抗肿瘤剂而成的高分子化抗肿瘤剂。专利文献1中公开了一种使7-乙基-10-羟基喜树碱结合于该嵌段共聚物上而成的药品。另外，作为其他抗肿瘤剂，已知有胞苷系抗肿瘤剂的嵌段共聚物结合体(专利文献2)、风车子抑素A4的嵌段共聚物结合体(专利文献3)、HSP90抑制剂的嵌段共聚物结合体(专利文献4)等。并记载了：这些高分子化抗肿瘤剂与作为有效成分使用的低分子的抗肿瘤性化合物相比，抗肿瘤效果得到增强。
这些抗肿瘤剂的嵌段共聚物结合体是该抗肿瘤剂的羟基与该嵌段共聚物的侧链羧酸利用酯键结合而成的高分子化抗肿瘤剂。这些高分子化抗肿瘤剂是在给药至生物体内时该酯键以一定速度断裂而使抗肿瘤剂游离、由此发挥出抗肿瘤活性作用的前药。
另外，这些抗肿瘤剂所结合的嵌段共聚物具有下述物性：在结合有该抗肿瘤剂的嵌段区域为疏水性的情况下，在水溶液中该抗肿瘤剂结合区域显示出基于疏水性相互作用的缔合性，由两个以上的该嵌段共聚物彼此形成缔合性凝聚物。
该缔合性凝聚物可以通过利用激光等的光散射测定而测定出缔合性凝聚物的物性。即，可以将光散射强度作为测定值来规定缔合性凝聚物的物性。
这些高分子化抗肿瘤剂在生物体内以纳米颗粒的形式行动，发挥如上所述的药代动力学，以高浓度分布于肿瘤组织中，在此处使抗肿瘤剂游离，由此发挥高的抗肿瘤效果。因此，对于这些高分子化抗肿瘤剂来说，纳米颗粒化的物性是用于发挥其性能的重要因素。
药剂-高分子结合药品是通过基于高分子载体的分子量的药代动力学、以及通过将结合药剂以活性体形式缓慢地释放而实现高药理活性和副作用减少的药品。因此，这样的药剂-高分子结合药品需要制成在以制剂形式保存的状态下高分子载体的分子量变化少、即抑制了低分子化的保存稳定性优异的制剂。
作为在药剂-高分子结合药品中考虑了保存稳定性的制剂，例如，在专利文献5和6中公开了下述内容：将具有羧基的多糖类与喜树碱衍生物的结合体制成包含糖或糖醇和pH调节剂的药物制剂，由此抑制高分子载体的分子量变化和喜树碱衍生物的游离。
认为这些药剂-高分子结合药品不形成缔合物，认为高分子载体的分子量是性能发挥因素。因此，由该载体的化学键的断裂等化学分解反应引起的低分子化成为问题，需要抑制该低分子化。但是，关于以基于缔合性凝聚物的纳米颗粒化所引起的高分子化作为性能管理因素(性能发挥因素)的嵌段共聚物所形成的高分子化抗肿瘤剂，以控制纳米颗粒形成能力为课题的稳定的药物制剂尚未为人所知。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开WO2004/39869号
专利文献2：国际公开WO2008/056596号
专利文献3：国际公开WO2008/010463号
专利文献4：国际公开WO2008/041610号
专利文献5：国际公开WO2002/005855号
专利文献6：日本特表2005-523329号公报
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于提供一种使喜树碱衍生物结合在高分子载体上而成的高分子化喜树碱衍生物的药物制剂，其缔合性凝聚物形成性得到了控制，制剂稳定性提高。另外，本发明的课题还在于提供一种结合在高分子载体上的喜树碱衍生物从载体的解离受到抑制的、化学稳定性优异的药物制剂。
本发明的课题在于提供这种含有纳米颗粒形成性的高分子化喜树碱衍生物的药物制剂，该药物制剂中，作为该药物制剂性能的重要因素的纳米颗粒形成性得以维持，分解产物的生成受到抑制，保存稳定性优异。
用于解决课题的手段
本发明人发现，在高分子化喜树碱衍生物(其是聚乙二醇链段与包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元的聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物)中，通过使用特定的添加剂，可得到长期稳定地维持基于缔合性凝聚物形成的纳米颗粒形成性、且喜树碱衍生物的游离受到抑制、保存稳定性优异的药物制剂，从而完成了发明。本申请的要点为下述发明。
[1]一种药物制剂，其为含有聚乙二醇链段与聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物以及选自由精氨酸、组氨酸和氯化钠组成的组中的1种以上的添加剂的药物制剂，该聚谷氨酸链段包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元，
上述嵌段共聚物为由通式(1)表示的嵌段共聚物，
[化1]
[式中，R1表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基，A是碳原子数(C1～C6)亚烷基，R2表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)酰基和具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷氧基羰基组成的组中的1种，R3表示羟基和/或-N(R6)CONH(R7)，上述R6和上述R7可以相同也可以不同，表示可以被叔胺基取代的碳原子数(C1～C8)烷基，R4表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基和具有或不具有取代基的甲硅烷基组成的组中的1种，R5表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基，t表示45～450的整数，d和e分别为整数，d+e表示6～60的整数，相对于d+e，d的比例为1～100％、e的比例为0～99％，上述聚谷氨酸链段为结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元与结合有R3基的谷氨酸单元各自独立地随机排列而成的聚谷氨酸链段结构。]。
本发明的药物制剂在保存中能够稳定地维持上述嵌段共聚物的缔合性凝聚物的形成性。另外，能够提供可抑制结合在高分子载体上的喜树碱衍生物的解离、化学稳定性优异的药物制剂。
[2]如上述[1]所述的药物制剂，其中，上述药物制剂为冷冻干燥制剂。
本发明通过制成冷冻干燥制剂作为剂型，容易稳定地控制并维持纳米颗粒形成性，因而为优选的剂型。另外，在制成冷冻干燥制剂的情况下，能够提高将该药物制剂重新制成水溶液时的溶解速度，因而更优选。
发明的效果
对于本发明的聚乙二醇链段与包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元的聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物来说，基于缔合凝聚物的纳米颗粒形成在药效发挥方面为必要的性能，能够形成所期望的缔合状态的纳米颗粒是特别重要的。另外，降低保存中的分解物的生成量也是很重要的。
本发明的药物制剂能够提供以形成缔合凝聚物的该嵌段共聚物作为有效成分的药物制剂，其是保存稳定性优异的药物制剂。即，该药物制剂在保存中可维持所期望的缔合状态，或者与喜树碱衍生物的解离相伴的游离少，能够提供物理稳定性、化学稳定性优异的药物制剂。
具体实施方式
本发明中，在制备以聚乙二醇链段与包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元的聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物作为有效成分的、保存稳定性优异的制剂时，通过在上述药物制剂中使用组氨酸、精氨酸或氯化钠作为添加剂，能够制备出一种含有该嵌段共聚物的药物制剂，将上述药物制剂在遮光下于40℃保存4周后，上述药物制剂的缔合性凝聚物的形成变化率和游离喜树碱衍生物的生成量少，保存稳定性优异。
本发明使用一种嵌段共聚物，其为聚乙二醇链段与包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元的聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物，该嵌段共聚物由下述通式(1)表示。
[化2]
[式中，R1表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基，A是碳原子数(C1～C6)亚烷基，R2表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)酰基和具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷氧基羰基组成的组中的1种，R3表示羟基和/或N(R6)CONH(R7)，上述R6和上述R7可以相同也可以不同，表示可以被叔胺基取代的碳原子数(C1～C8)烷基，R4表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基和具有或不具有取代基的甲硅烷基组成的组中的1种，R5表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基，t表示45～450的整数，d和e分别为整数，d+e表示6～60的整数，相对于d+e，d的比例为1～100％、e的比例为0～99％，上述聚谷氨酸链段为结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元与结合有R3基的谷氨酸单元各自独立地随机排列而成的聚谷氨酸链段结构。]
该嵌段共聚物是聚乙二醇链段与聚谷氨酸链段藉由适当的连结基团连结而成的嵌段共聚物，该聚谷氨酸链段包含在侧链上以酯键键合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元。
上述R1中的具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基可以举出具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数(C1～C6)烷基。作为该烷基，可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、新戊基、环戊基、正己基、环己基等。
作为上述烷基可以具有的取代基，可以举出巯基、羟基、卤原子、硝基、氰基、碳环或杂环芳基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨磺酰基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、氨基甲酰基氧基、取代或无取代氨基、酰氨基、烷氧基羰基氨基、脲基、磺酰基氨基、氨磺酰基氨基、甲酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基或甲硅烷基等。芳香环上的取代位置可以为邻位、可以为间位、也可以为对位。优选氨基、二烷基氨基、烷氧基、羧基、甲酰基。
作为该R1，优选可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、苄基、2,2-二甲氧基乙基、2,2-二乙氧基乙基、2-甲酰基乙基。优选无取代的直链状、支链状或环状的碳原子数(C1～C4)烷基。特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
通式(1)中，聚乙二醇链段由亚乙基氧基、即(-OCH2CH2)基的单元重复结构表示，优选使用其链段中的聚乙二醇部分的分子量为2千道尔顿～20千道尔顿的聚乙二醇链段，更优选为4千道尔顿～15千道尔顿。即，作为亚乙基氧基、即(-OCH2CH2)基的单元重复结构数的通式(1)的t为45～450的整数。优选t为90～340的整数。需要说明的是，聚乙二醇链段的分子量使用通过利用聚乙二醇标准品的GPC法求出的峰值分子量。
作为连接聚乙二醇链段与聚谷氨酸链段的连结基团的通式(1)中的A是碳原子数(C1～C6)的亚烷基。可以举出例如亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,6-亚己基等。其中优选亚乙基或1,3-亚丙基，特别优选1,3-亚丙基。
由通式(1)表示的本发明的高分子化合物的聚谷氨酸链段是谷氨酸单元以α-酰胺键型聚合而成的结构。但是，该氨基酸聚合结构中，也可以在一部分中包含以γ-酰胺键型聚合而成的谷氨酸单元。在该聚谷氨酸链段中，各谷氨酸单元可以为L型也可以为D型，还可以混杂有这两种。
通式(1)中的谷氨酸单元总数用d+e表示，为6～60的整数。优选d+e为8～40。因此，该聚谷氨酸链段的平均分子量取决于后述的所结合的喜树碱衍生物和R3基的结构及连结基团量，为0.6千道尔顿～15千道尔顿、优选为0.8千道尔顿～10千道尔顿。
上述聚谷氨酸链段的谷氨酸单元总数可以通过基于1H-NMR的谷氨酸单元数的计算法、氨基酸分析法、侧链羧基的酸-碱滴定法等求出。优选采用通过使用在侧链上结合喜树碱衍生物和上述R3基之前的聚谷氨酸链段，对侧链羧基进行酸-碱滴定法而求出的谷氨酸单元数。
作为R2中的具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)酰基，可以举出具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数(C1～C6)酰基，可以举出例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等。
作为取代基，可以具备羟基、卤原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳基等。
作为R2中的具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)酰基，优选可以举出甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、新戊酰基、苄基羰基、苯乙基羰基等。优选具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数(C1～C4)酰基，优选乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基。
作为R2中的具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷氧基羰基，可以举出具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数(C1～C6)烷氧基羰基。作为取代基，可以具备羟基、卤原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳基等。
作为R2中的具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷氧基羰基，优选可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基等。
该R2优选使用氢原子或者具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数(C1～C4)酰基。作为R2，特别优选氢原子、乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基。
通式(1)中，R3为羟基和/或-N(R6)CONH(R7)。即，侧链羧基为该R3的谷氨酸单元是侧链未经修饰的谷氨酸单元和/或在侧链上结合有脲衍生物的谷氨酸单元。
该R6和R7可以相同也可以不同，为可以被叔胺基取代的直链状、支链状或环状的碳原子数(C1～C8)烷基。该R6和R7中的碳原子数(C1～C8)烷基可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环己基、正辛基等。
可以被叔胺基取代的直链状、支链状或环状的碳原子数(C1～C8)烷基可以举出2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基等。
作为该R6和R7，优选可以举出乙基、异丙基、环己基、3-二甲氨基丙基。更优选可以举出该R6和R7均为异丙基、该R6和R7均为环己基、或者该R6和R7为乙基和3-二甲氨基丙基的情况。
如下文所述，该R3中的-N(R6)CONH(R7)是在合成通式(1)的结合有喜树碱衍生物的嵌段共聚物时，通过使用碳化二亚胺系缩合剂而副生成的谷氨酸侧链修饰基团。因此，该R6和R7与所使用的碳化二亚胺系缩合剂的烷基取代基相同。即，作为碳化二亚胺缩合剂，在使用二异丙基碳化二亚胺(DIPCI)的情况下，该R6和R7均为异丙基。在使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(WSC)的情况下，该R6和R7为乙基和3-二甲氨基丙基的混合取代基。这种情况下，存在该R6为乙基、该R7为3-二甲氨基丙基的情况和与此相反的情况，也可以是在一分子中混杂有这些情况的-N(R6)CONH(R7)基。
通式(1)中，R3也可以为羟基。即，本发明中的聚谷氨酸链段也可以存在未结合有喜树碱衍生物和上述-N(R6)CONH(R7)基中的任意一者的游离型谷氨酸单元。该R3为羟基的该谷氨酸单元中的侧链羧酸以游离酸型表示，但也可以是可作为药品使用的盐的方式，碱金属或碱土金属盐的方式也包含于本发明中。作为碱金属盐或碱土金属盐的盐，可以举出例如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐。本发明的药物制剂在作为抗癌剂以非经口给药的方式提供的情况下，利用作为药品可允许的溶解液来进行溶液制备。这种情况下，该游离型谷氨酸单元的方式取决于其溶液的pH和缓冲溶液等的盐的存在，可以采取任意的谷氨酸盐的方式。
通式(1)所示的嵌段共聚物具备以酯键键合在聚谷氨酸链段的侧链羧基上的喜树碱衍生物。该喜树碱衍生物是在10位上具有提供给上述酯键的羟基、进而在7位上具备R4基并在9位上具备R5基的喜树碱衍生物。R4和R5可以均为氢原子，但优选该R4和R5中的任意一者为氢原子以外的取代基。
该R4为氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基或者具有或不具有取代基的甲硅烷基。
作为R4中的具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基，可以举出具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数(C1～C6)烷基。作为取代基，可以具备羟基、卤原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳基等。作为R4中的具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基，可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、苄基等，优选具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数(C1～C4)烷基，特别优选乙基。
作为R4中的具有或不具有取代基的甲硅烷基，可以举出三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。优选叔丁基二甲基甲硅烷基。
作为该R4，优选氢原子或无取代的碳原子数(C1～C6)烷基。特别优选氢原子或乙基。
R5表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基。
作为R5中的具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基，可以举出具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数(C1～C6)烷基。作为取代基，可以具备羟基、卤原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳基等。作为R5中的具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基，可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、苄基、二甲氨基甲基等。
作为该R5，优选氢原子或具有氨基的碳原子数(C1～C6)烷基。特别优选氢原子或二甲氨基甲基。
作为通式(1)中结合的喜树碱衍生物，优选为7-乙基-10-羟基喜树碱和/或拓扑替康(9-二甲氨基甲基-10-羟基喜树碱)。即，优选上述R4为乙基、上述R5为氢原子的7-乙基-10-羟基喜树碱的10位羟基与聚谷氨酸链段的侧链羧基进行了酯键键合的方式。或者，优选上述R4为氢原子、上述R5为二甲氨基甲基的拓扑替康(9-二甲氨基甲基-10-羟基喜树碱)的10位羟基进行了酯键键合的方式。特别优选上述R4为乙基、上述R5为氢原子的7-乙基-10-羟基喜树碱的10位羟基与聚谷氨酸链段的侧链羧基进行了酯键键合的方式。
本发明的通式(1)中记载的嵌段共聚物优选具备两种以上的喜树碱衍生物。这种情况下，该嵌段共聚物的同一分子链上所结合的该喜树碱衍生物可以相同，也可以混杂有两种以上的衍生物。但是，在该嵌段共聚物的同一分子链中所结合的喜树碱衍生物优选相同。
通式(1)中，在上述聚谷氨酸链段中，在侧链羧基上结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元以及在侧链羧基结合有上述R3基的谷氨酸单元各自独立地以随机配置存在。由于该R3基可以为羟基和/或-N(R6)CONH(R7)，因而在本发明的聚谷氨酸链段中，结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元、结合有上述-N(R6)CONH(R7)的谷氨酸单元以及侧链为游离羧基或其盐的谷氨酸单元各自独立地以随机配置存在。
本发明中，上述结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元是必要的链段构成。通式(1)中，该结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元以d表示其存在量，占谷氨酸链段的总聚合数中的1～100％。该d在聚谷氨酸链段中的存在比例优选为20～70％。该喜树碱衍生物的结合量在该嵌段共聚物作为药品使用时决定有效成分的含量，并且对给药后的生物体内的药代动力学具有较大影响，与药效、副作用的表现有关。
另一方面，上述R3基结合谷氨酸单元是任选的链段构成。即，上述未结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元为该R3基结合谷氨酸单元。通式(1)中，该R3基结合谷氨酸单元以e表示其存在量，占该谷氨酸链段的总聚合数中的0～99％。该e在聚谷氨酸链段中的存在比例优选为30～80％。
该R3基为羟基和/或-N(R6)CONH(R7)。该-N(R6)CONH(R7)是任选的取代基，上述未结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元优选羟基为主要的取代基。在聚谷氨酸链段的谷氨酸总聚合数(d+e)中，R3为羟基的谷氨酸单元的存在比例优选为15～80％，R3为-N(R6)CONH(R7)的谷氨酸单元的存在比例优选为0～65％。
需要说明的是，本发明的通式(1)的上述嵌段共聚物具有在水溶液中形成缔合性凝聚物的物性。为了得到稳定的缔合性凝聚物形成能力，可以对上述聚乙二醇链段的亲水性与上述聚谷氨酸链段的疏水性的平衡进行适当设定。优选的是，使用通式(1)中的聚乙二醇链段的t为90～340的整数、谷氨酸单元总数(d+e)为8～40的整数的该嵌段共聚物，并使用上述结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元的存在量d在聚谷氨酸链段中的存在比例为20～70％的该嵌段共聚物。
即，由通式(1)表示的结合有喜树碱衍生物的嵌段共聚物优选为下述的嵌段共聚物：结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元含量为20～70％，上述R3包含羟基作为必要成分，在聚谷氨酸链段的总聚合数中，上述R3为羟基的谷氨酸单元含量占15～80％，上述R3为上述-N(R6)CONH(R7)基的谷氨酸单元含量占0～65％。在该R3为羟基的情况下，侧链羧基为游离型谷氨酸单元，该侧链羧酸以游离酸型表示，但也可以是可作为药品使用的盐的方式，碱金属或碱土金属的盐的方式也包含在本发明中。该碱金属或碱土金属的盐优选为来自后述的药物制剂用添加剂的盐。
接着，举例对本发明中的通式(1)所示的嵌段共聚物的制造方法进行说明。
该嵌段共聚物可以通过使在10位上具有羟基的喜树碱衍生物通过酯化反应结合在“聚乙二醇链段与游离型聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物”上来制备。通过任选地使R3的-N(R6)CONH(R7)基进行结合反应，可以制备出本发明的结合有喜树碱衍生物的嵌段共聚物。该在10位上具有羟基的喜树碱衍生物与任选的该-N(R6)CONH(R7)基的结合反应方法没有特别限定，可以先使在10位上具有羟基的喜树碱衍生物进行结合反应，之后使该-N(R6)CONH(R7)基进行结合反应，也可以为相反的工序，还可以同时进行结合反应。
上述“聚乙二醇链段与游离型聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物”的构建方法可以为使聚乙二醇链段与聚谷氨酸链段结合的方法、在聚乙二醇链段上逐步聚合聚谷氨酸的方法中的任一种方法。
利用喜树碱衍生物为7-乙基-10-羟基喜树碱、该喜树碱衍生物的10位羟基与该嵌段共聚物的谷氨酸链段的羧基进行了酯键键合的示例对本发明中的通式(1)所示的嵌段共聚物的合成方法进行说明。需要说明的是，该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物可以利用国际公开WO2004/039869号中公开的方法来制造。下面对该文献中记载的制造方法进行概述。
作为上述“聚乙二醇链段与游离型聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物”的合成方法，可以举出使N-羰基谷氨酸酐与在一个末端修饰有烷氧基、在另一个末端修饰有氨基的聚乙二醇化合物依次进行反应，在聚乙二醇链段的一个末端侧构建聚谷氨酸结构部位的方法。这种情况下，优选为在N-羰基谷氨酸酐中谷氨酸侧链的羧基由适当的羧酸保护基进行了修饰的谷氨酸衍生物。作为该羧酸保护基，没有特别限定，优选酯保护基。
更具体而言，可以举出下述方法：对于在一个末端修饰有甲氧基、在另一个末端修饰有氨基的聚乙二醇化合物，使γ-苄基-N-羰基谷氨酸酐依次进行反应，通过逐布聚合制备具有聚乙二醇链段和聚谷氨酸链段的嵌段共聚物。此时，通过调整γ-苄基-N-羰基谷氨酸酐的使用当量，能够控制聚谷氨酸链段的谷氨酸聚合数。
之后，利用适当的方法对聚谷氨酸链段的苄基进行脱保护，由此能够制备出该“聚乙二醇链段与聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物”。作为苄基的脱保护反应，可以举出基于碱条件的水解反应、氢化还原反应。
接着，在碳化二亚胺缩合剂的共存下使7-乙基-10-羟基喜树碱与上述“聚乙二醇链段与游离型聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物”进行缩合反应。通过使用该方法，能够使7-乙基-10-羟基喜树碱和-N(R6)CONH(R7)基同时结合在该嵌段共聚物上，因而是有利的反应。需要说明的是，在该缩合反应中，通过调整7-乙基-10-羟基喜树碱的使用当量，能够控制该喜树碱衍生物的结合量。另外，通过调整碳化二亚胺缩合剂的使用当量，能够控制-N(R6)CONH(R7)基的导入量。
除结合有该喜树碱衍生物和该-N(R6)CONH(R7)基的谷氨酸单元以外的、侧链羧基未经化学修饰的其余谷氨酸单元是上述R3为羟基的谷氨酸单元。通过喜树碱衍生物和碳化二亚胺缩合剂的使用当量，能够控制该R3为羟基的谷氨酸单元量。
需要说明的是，所使用的碳化二亚胺缩合剂只要是能够使上述喜树碱衍生物在谷氨酸单元的侧链羧基上进行酯键键合的缩合剂，就可以没有特别限定地使用。优选可以举出二环己基碳化二亚胺(DCC)、二异丙基碳化二亚胺(DIPCI)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(WSC)。在上述缩合反应时，也可以使用N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)等反应助剂。需要说明的是，在使用DCC作为碳化二亚胺缩合剂的情况下，该R6和R7为环己基，在使用DIPCI的情况下，该R6和R7为异丙基，在使用WSC的情况下，该R6和R7为乙基和3-二甲氨基丙基的混合物。
通过上述反应使适当量的7-乙基-10-羟基喜树碱、以及作为R3的任选取代基-N(R6)CONH(R7)基对“聚乙二醇链段与游离型聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物”的谷氨酸侧链进行结合后，适当地经由纯化工序，由此能够合成本发明的结合有喜树碱衍生物的嵌段共聚物。作为纯化工序，优选在利用阳离子交换树脂等除去残存胺成分的同时将聚谷氨酸的侧链羟基体制备成游离酸型。
由通式(1)表示的结合有喜树碱衍生物的嵌段共聚物具有在磷酸缓冲生理盐水(PBS)溶液中缓慢地解离并持续释放出喜树碱衍生物的性能。例如，在该喜树碱衍生物为7-乙基-10-羟基喜树碱、且为通过10位的羟基形成的酯键键合体的情况下，具备在将其给药至生物体内时缓释地释放出7-乙基-10-羟基喜树碱的物性。
通常在临床上使用的低分子药剂在刚给药后显示出药剂的最高血药浓度，之后比较快速地被排出到体外。与之相对，该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物使作为有效成分的7-乙基-10-羟基喜树碱缓释地解离，因而是具有下述特征的制剂：在给药后的血中有效成分的血药浓度不太升高，显示出持续性的血药浓度推移。
另外，该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物由于聚谷氨酸链段具备疏水性的喜树碱衍生物，因而在水溶液中基于该聚谷氨酸链段彼此的疏水性相互作用而具有缔合性。另一方面，该嵌段共聚物中的聚乙二醇链段为亲水性的。因此，该嵌段共聚物的水溶液形成核-壳型的胶束样缔合物，在该缔合物中，疏水性的聚谷氨酸链段形成基于缔合性凝聚物的核部，亲水性的聚乙二醇链段覆盖其周围而构成外壳，从而形成了壳层。
该胶束样缔合物可以通过使用激光等的光散射强度测定来评价缔合物形成性。例如，可以直接使用光散射强度作为缔合性凝聚物的形成性的物性值。该嵌段共聚物的水溶液通常以光散射强度值计显示出数万～数十万cps，可确认其为缔合性凝聚物。
另外，可以由光散射强度估算出以聚乙二醇等高分子量标准品为基准的该缔合性凝聚物的总分子量。该嵌段共聚物在水溶液中形成了缔合凝聚物的情况下，根据光散射强度分析的结果，可以计算出该缔合凝聚物是以总分子量计为数百万以上的缔合性凝聚物。因此，认为胶束样缔合物是数十～数百分子的多个该嵌段共聚物缔合而形成的。
另外，根据基于动态光散射分析的粒径分析，该嵌段共聚物的水溶液呈现出形成具有数纳米～数百纳米的粒径的纳米颗粒体的物性。
在水溶液中以缔合性凝聚物的形式形成纳米颗粒的上述嵌段共聚物在给药至生物体内时，在血中以上述缔合性纳米颗粒的状态分布于体内。与以往使用的低分子药剂相比，高分子量的化合物或纳米颗粒状物体在生物体内的药代动力学行为、组织分布大不相同。因此，已知：形成缔合性纳米颗粒的上述喜树碱衍生物结合嵌段共聚物根据纳米颗粒的缔合分子量、粒径而决定体内停留性和组织内分布，特别是在肿瘤组织中停留并分布。由此，该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物在药学上的药效表现特性和副作用表现特性与现有的低分子喜树碱制剂完全不同，是能够提供喜树碱衍生物的临床上新疗法的抗肿瘤性制剂。
因此，对于该嵌段共聚物而言，通过使其为利用特定的缔合性形成的、控制为所期望的缔合分子量和粒径的纳米颗粒而获得作为抗肿瘤剂优选的体内动态和组织内分布这一点是很关键的，作为用于发挥其性能的重要的品质管理项目，可以举出所期望的缔合分子量和粒径的纳米颗粒形成。另外，抑制喜树碱衍生物从该嵌段共聚物的结合断裂所伴随的游离喜树碱衍生物的生成有助于降低副作用的显现，同样可以举出这一点作为重要的品质管理项目。
对于该嵌段共聚物而言，与缔合性凝聚物的形成性相关的物理稳定性、以及与游离喜树碱衍生物的生成抑制相关的化学稳定性作为品质管理项目是很重要的。
本发明涉及一种药物制剂，其以上述通式(1)所表示的嵌段共聚物作为有效成分，在其中含有选自由精氨酸、组氨酸和氯化钠组成的组中的1种以上作为添加剂。本发明通过使用精氨酸、组氨酸和氯化钠作为药物制剂用添加剂，能够提供在药物制剂的保存下维持了该嵌段共聚物的缔合性凝聚物形成性和/或抑制了喜树碱衍生物的结合断裂、确保了物理稳定性和化学稳定性的药物制剂。
所使用的组氨酸、精氨酸和氯化钠只要是作为药品制剂使用的纯度就可以没有特别限制地使用。组氨酸和精氨酸可以为L型、也可以为D型、还可以为它们的混合物。另外，组氨酸、精氨酸和氯化钠可以单独使用，也可以将它们以2种以上混合使用。
相对于由通式(1)表示的嵌段共聚物中的喜树碱衍生物含量1质量份，上述作为添加剂使用的组氨酸、精氨酸和氯化钠优选为10质量份以上500质量份以下。该添加剂相对于结合喜树碱衍生物含量为低于10倍质量份的低用量时，可能无法充分得到该嵌段共聚物的缔合性维持和/或化学稳定性的效果。另一方面，虽然从稳定化效果的方面考虑，对于该添加剂的用量的上限没有特别限制，但从作为药物制剂的用量的妥当性的方面出发，优选为500质量份左右。相对于结合喜树碱衍生物含量1质量份，上述添加剂更优选以25～100质量份使用。
本发明的药物制剂通过使用上述组氨酸、精氨酸和氯化钠作为添加剂，能够提供下述的药物制剂，该药物制剂即使在遮光下于40℃保存4周，利用该水溶液分析出的缔合物形成率的稳定性也优异、和/或抑制了结合断裂所伴随的游离喜树碱衍生物生成。
本发明的以结合有喜树碱衍生物的嵌段共聚物作为有效成分的药物制剂在制成以上述喜树碱衍生物含量浓度计为1mg/mL的水溶液的情况下，优选该水溶液的pH为3.0～5.0。
为了使本发明的药物制剂的上述水溶液的pH为3.0～5.0，可以举出在该药物制剂中使用pH调节剂。作为pH调节剂，只要是能够作为药品添加剂使用的酸，就可以没有特别限定地使用，可以举出例如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等。也可以使用以这些酸性添加剂作为主要成分并在其中包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐的缓冲剂。优选为盐酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸，优选以适当的添加量使用，以使制成该药物制剂的水溶液时pH被设定为3.0～5.0。更优选使用盐酸、磷酸、柠檬酸或酒石酸作为pH调节剂、调整为pH3.0～5.0的药物制剂。
本发明的药物制剂优选为注射用或点滴用的血管内给药的制剂，优选为能够进行静脉内给药的注射用制剂。作为剂型，优选为冷冻干燥制剂、在使用时进行稀释而能够制备注射溶液的注射液制剂、能够直接给药的稀释溶液制剂等剂型。在将本发明的药物制剂作为药品进行给药的情况下，通常使用水、生理盐水、5％葡萄糖或甘露醇水溶液、水溶性有机溶剂等制成该药物制剂的溶液来使用。作为水溶性有机溶剂，可以例示例如甘油、乙醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油类(cremophor)等的单一溶剂或它们的混合溶剂。
若考虑由通式(1)表示的嵌段共聚物的缔合物形成稳定性和化学稳定性，则优选本发明的药物制剂为冷冻干燥制剂。
在本发明的药物制剂中可以含有通常使用的药学上可接受的其他添加剂。作为其他添加剂，可以使用例如粘结剂、润滑剂、崩解剂、溶剂、赋形剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、助悬剂、防腐剂、舒缓剂、色素、香料。
作为本发明的药物制剂的其他添加剂，优选使用糖类、多元醇类、聚乙二醇类、其他氨基酸类、无机盐类等。
药物制剂中的糖类通常还作为赋形剂发挥功能，本发明中的糖类也用作赋形剂。
作为糖类，可以举出阿拉伯糖、异麦芽糖、半乳糖胺、半乳糖、木糖、葡糖胺、葡萄糖、龙胆二糖、曲二糖、蔗糖、纤维素二糖、槐糖、硫代葡萄糖、松二糖、脱氧核糖、海藻糖、黑曲霉二糖、帕拉金糖、岩藻糖、果糖、麦芽糖、甘露糖、蜜二糖、乳糖、鼠李糖、昆布二糖。
作为多元醇类，可以举出木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、葡甲胺等。
作为聚乙二醇类，可以举出聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000等。
作为其他氨基酸类，可以举出甘氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、赖氨酸盐酸盐等。
作为无机盐类，可以举出氯化钙、氧化钙、硫酸镁等。
作为所使用的其他添加剂，只要是作为药品制剂使用的纯度就可以没有特别限制地使用。它们可以仅使用1种、也可以以它们的混合物的形式使用。作为其他的添加剂，优选使用肌醇、葡萄糖、海藻糖、果糖、麦芽糖、甘露醇、乳糖、蔗糖。
在本发明的药物制剂中，在使用任选的其他添加剂的情况下，相对于上述嵌段共聚物中的结合喜树碱衍生物含量1质量份，优选以0.1～50质量份使用。更优选以0.5～30质量份使用。特别优选以1～25质量份使用。
本发明的药物制剂优选为注射剂、点滴剂等血管内给药的制剂，优选为冷冻干燥制剂、注射液制剂等剂型。
在制成冷冻干燥制剂的情况下，将作为药物有效成分的结合有喜树碱衍生物的嵌段共聚物与任意的制剂用添加剂一同制备水溶液，制成调节了该水溶液的pH的试剂。优选对其实施过滤灭菌，之后分注到制剂小瓶中，进行冷冻干燥，由此能够制成冷冻干燥制剂。pH的调节可以使用pH调节剂，也可以使用包含侧链为游离羧酸的谷氨酸单元作为有效成分的该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物，利用有效成分本身进行pH调节。
另一方面，在制成注射液制剂的情况下，将该嵌段共聚物与任意的制剂用添加剂一同制备水溶液。之后，制成调节了pH的药液，优选对其实施过滤灭菌，之后分注到制剂容器中，由此能够制成注射液制剂。pH的调节可以使用pH调节剂，也可以利用有效成分本身进行pH调节。
本发明是涉及含有上述结合有喜树碱衍生物的嵌段共聚物作为有效成分的药物制剂的发明，该药物制剂是将该嵌段共聚物以任意的含量填充到规定的剂型中而成的药物单元制剂。
在制备药物制剂的情况下，使用通常作为药品可接受的添加剂，考虑有效成分的化学稳定性来研究可耐受长期保存的制剂配方。在以本发明的上述结合有喜树碱衍生物的嵌段共聚物作为有效成分的药物制剂的情况下，制成水溶液时的纳米颗粒形成性是重要品质管理项目，因而需要将纳米颗粒形成性的稳定性也考虑在内的制剂化的配方。
关于本发明的药物制剂的结合有喜树碱衍生物的嵌段共聚物的缔合物形成性，例如可以利用能够测量激光散射光强度的测定设备，以其散射光强度为指标来评价该缔合物的形成性。通常，本发明的药物制剂利用静态光散射强度的测定方法可得到以散射强度值计为数万～数十万cps的测定值，确认为缔合性凝聚物。
作为散射光强度分析的测定设备，例如可以使用大塚电子公司制造的动态光散射光度计DLS-8000DL来测定。
作为本发明的药物制剂的稳定性的评价方法，可以以在将该药物制剂在遮光下于40℃保存4周的情况下的缔合物形成性的变化率作为指标。在使用光散射强度分析的评价方法中，可以通过将光散射强度与保存试验前的初期值进行比较而以缔合物的形成变化率的形式进行评价。该药物制剂在遮光下于40℃保存4周的情况下，以缔合物分子量为指标的缔合物形成变化比例为10％以下。即，在制剂保存中缔合物形成性显著降低、无法形成当初的缔合性纳米颗粒的情况下，会产生该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物的有效性降低的问题。因此，作为药品制剂，优选在保存状态下缔合物形成性不会降低的制剂。在上述试验方法中，优选以缔合物分子量为指标的缔合物形成变化率为10％以下。需要说明的是，缔合物分子量的变化率以在40℃保存4周后的值相对于初始值的变化率的绝对值来表示。
另外，作为本发明的药物制剂的稳定性的评价方法，可以以在将该药物制剂在遮光下于40℃保存4周的情况下，结合于谷氨酸侧链上的喜树碱衍生物断裂而得到的游离喜树碱衍生物的生成量作为指标。游离喜树碱衍生物生成量可以利用HPLC法进行定量分析。由于游离喜树碱衍生物作为有效成分起作用，因而若其生成量多，则有可能得不到基于嵌段共聚物的药代动力学、发挥不出所期望的药效。因此，游离喜树碱衍生物的生成量的抑制是该药品的重要管理项目。
在以该嵌段共聚物的喜树碱衍生物的游离为指标对喜树碱衍生物游离率变化比例进行评价的情况下，在将该药物制剂在遮光下于40℃保存4周的情况下，该嵌段共聚物的喜树碱衍生物结合变化比例优选为7.0倍以下、更优选为5.0倍以下。需要说明的是，上述喜树碱衍生物游离比例以在40℃保存4周保存后的喜树碱衍生物游离率相对于初始时的喜树碱衍生物游离率的比例来表示。
本发明的药物制剂可以作为以所结合的喜树碱衍生物为有效成分的药品来利用。特别优选作为用于癌症化疗的抗肿瘤剂来使用。
关于本发明的药物制剂的用途，只要是该喜树碱衍生物可发挥治疗效果的癌或肿瘤就没有特别限定，具体可以举出小细胞肺癌、非小细胞肺癌、子宫颈癌、卵巣癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、鳞状细胞癌、恶性淋巴瘤、儿童恶性实体肿瘤、胰腺癌、多发性骨髓瘤等。
本发明的药物制剂的给药量当然可以根据患者的性别、年龄、生理状态、病情等进行变更，在非经口的情况下，通常成人每1天以该喜树碱衍生物计给药0.01～500mg/m2(体表面积)、优选给药0.1～250mg/m2。经由注射的给药优选对静脉、动脉、患部(例如肿瘤组织)等进行。
[实施例]
[合成例1]
通式(1)中R1＝甲基、R2＝乙酰基、A＝1,3-亚丙基、R6＝R7＝异丙基、d+e＝24、t＝273、相对于d+e的d的比例为44％、e的比例为56％(R3为羟基的谷氨酸单元含量为30％、R3为-N(R6)CONH(R7)的谷氨酸单元含量为26％)的7-乙基-10-羟基喜树碱结合嵌段共聚物(化合物1)的合成。
基于国际公开WO2004/39869号的记载合成化合物1。即，使用二异丙基碳化二亚胺(DIPCI)和N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)，使7-乙基-10-羟基喜树碱(EHC)与甲氧基聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段共聚物(分子量为12千道尔顿的嵌段共聚物，其包含一个末端为甲基、另一个末端为氨基丙基的甲氧基聚乙二醇结构部分和N末端用乙酰基进行了修饰的聚合数为24的聚谷氨酸结构部分，连结基团为1,3-亚丙基)进行反应，接着利用离子交换树脂(DowChemical制造的DOWEX 50(H+)进行处理，进行冷冻干燥，由此得到化合物1。
将所得到的化合物1使用氢氧化钠水溶液于室温水解10分钟后，利用HPLC法对游离的EHC进行定量分析，求出EHC含量，结果为21.0质量％。
[实施例1]
使用注射用水，将化合物1制备成以EHC含量计为1mg/mL、以精氨酸含量计为50mg/mL的药液。在该液中使用磷酸将pH调节为4后，灭菌过滤，在玻璃小瓶中各填充3mL，进行冷冻干燥。之后用橡胶塞密封，作为实施例1。
[实施例2]
在实施例1的制备方法中，将精氨酸替换为组氨酸并使其含量为50mg/mL，除此以外利用同样的操作制备药液，进行冷冻干燥。将该冷冻干燥制剂用橡胶塞密封，作为实施例2。
[实施例3]
在实施例1的制备方法中，将精氨酸替换为氯化钠并使其含量为50mg/mL，除此以外利用同样的操作制备药液，进行冷冻干燥。将该冷冻干燥制剂用橡胶塞密封，作为实施例3。
[比较例1]
使用注射用水，制备化合物1以EHC含量计为1mg/mL的药液。在该液中使用磷酸将pH调节为4后，灭菌过滤，在玻璃小瓶中各填充3mL，进行冷冻干燥。之后，用橡胶塞密封，作为比较例1。
[比较例2]
在实施例1的制备方法中，将精氨酸替换为甘氨酸并使其含量为50mg/mL，除此以外利用同样的操作制备药液，进行冷冻干燥。将该冷冻干燥制剂用橡胶塞密封，作为比较例2。
[比较例3]
在实施例1的制备方法中，将精氨酸替换为脯氨酸并使其含量为50mg/mL，除此以外利用同样的操作制备药液，进行冷冻干燥。将该冷冻干燥制剂用橡胶塞密封，作为比较例3。
[比较例4]
在实施例1的制备方法中，将精氨酸替换为聚乙二醇4000并使其含量为50mg/mL，除此以外利用同样的操作制备药液，进行冷冻干燥。将该冷冻干燥制剂用橡胶塞密封，作为比较例4。
试验例1：40℃/4周保存条件下的实施例和比较例的缔合性凝聚物的光散射强度变化
向实施例1～3和比较例1～4的刚完成冷冻干燥后的制剂中加入注射用水3mL，制备出以各EHC含量计为1mg/mL的溶液。测定该溶液的pH。之后，进一步添加注射用水3mL。利用静态光散射法(SLS法)对该溶液中的缔合性凝聚物的散射光量进行测定。将其作为初始时的散射光量。测定设备和测定条件如下所示。
另行将实施例1～3和比较例1～4的冷冻干燥制剂在遮光下于40℃保存4周。之后，在各实施例和比较例中加入注射用水3mL，测定溶液pH。之后，进行与上述初始时同样的试样制备，测定各冷冻干燥制剂的溶液中的缔合性凝聚物的散射光量。
将初始时的溶液pH和散射光量及40℃/4周保存后的溶液pH和散射光量的测定结果、以及各试样的散射光量变化率汇总于表1。
测定设备和测定条件
光散射光度计：DLS-8000DL(大塚电子公司制造)
逆向辊(Contra-roller)：LS-81(大塚电子公司制造)
泵逆向辊(Pump contra-roller)：LS-82(大塚电子公司制造)
高灵敏度差示折射计：DRM-3000(大塚电子社制造)
循环恒温槽：LAUDA E200
波长：632.8nm(He-Ne)
角度：90°
Ph1：开启(OPEN)
Ph2：狭缝(SLIT)
ND滤光片：10％
防尘设定：10
[表1]
试样溶液的静态光散射测定是对于各水溶液中的嵌段共聚物(化合物1)发生自身缔合而形成缔合性凝聚物的情况进行测量，该散射光量表示该缔合性凝聚物的形成程度。
依据试验例1将各样品在40℃/4周保存后，对各冷冻干燥制剂的溶液中的缔合性凝聚物的散射光量进行测定，结果，在实施例1～3中，即使经过40℃/4周保存，溶液中的散射光量的变化也少，表明缔合性凝聚物的形成性未发生变化。另一方面，在比较例1～4中，在40℃/4周的保存后，散射光量变化为13.1～29.6％，暗示缔合性凝聚物的形成性发生了变化。
由此确认到，在以嵌段共聚物(化合物1)作为有效成分的药物制剂中，通过使用精氨酸、组氨酸或氯化钠作为添加剂，能够制备出在制剂保存下作为有效成分的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物的缔合性凝聚物的形成性变化少的稳定制剂。
试验例2；制剂稳定性试验(喜树碱衍生物游离比例)
将实施例1～3和比较例1～4的冷冻干燥制剂在遮光下于40℃保存4周。之后，利用HPLC法对各药物组合物的游离EHC进行定量分析，评价制剂稳定性。将结果汇总于表2。需要说明的是，游离EHC的程度以在40℃保存4周后的游离EHC量除以初始时的值而得到的游离EHC变化比例的形式来表示。将测定结果汇总于表2。
[表2]
根据试验例2的结果，实施例1～3中游离EHC的生成为2.41～4.38倍。与之相对，比较例1～4中游离EHC的生成多达7.24～30.67倍，这表示结合在嵌段共聚物上的EHC在保存条件下断裂而游离出来。由此显示出，在以嵌段共聚物(化合物1)作为有效成分的药物制剂中，通过使用精氨酸、组氨酸或氯化钠作为添加剂，能够抑制EHC解离从而提供化学稳定的包含高分子化喜树碱衍生物的药物制剂。
根据试验例1和2的结果显示出，在以结合有喜树碱衍生物的嵌段共聚物作为有效成分的药物制剂中，通过使用精氨酸、组氨酸或氯化钠作为添加剂，能够提供缔合性凝聚物形成性和化学稳定性优异的药物制剂。

Claims (2)

1.一种药物制剂，其为含有聚乙二醇链段与聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物以及选自由精氨酸、组氨酸和氯化钠组成的组中的1种以上的添加剂的药物制剂，该聚谷氨酸链段包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元，
所述嵌段共聚物为由通式(1)表示的嵌段共聚物，
[化1]
式中，R1表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基，A为碳原子数(C1～C6)亚烷基，R2表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)酰基和具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷氧基羰基组成的组中的1种，R3表示羟基和/或-N(R6)CONH(R7)，所述R6和所述R7可以相同也可以不同，表示可以被叔胺基取代的碳原子数(C1～C8)烷基，R4表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基和具有或不具有取代基的甲硅烷基组成的组中的1种，R5表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基，t表示45～450的整数，d和e分别为整数，d+e表示6～60的整数，相对于d+e，d的比例为1～100％、e的比例为0～99％，所述聚谷氨酸链段为结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元与结合有R3基的谷氨酸单元各自独立地随机排列而成的聚谷氨酸链段结构。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其中，所述药物制剂为冷冻干燥制剂。
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Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1708540A (zh) * 2002-10-31 2005-12-14 日本化药株式会社 喜树碱的高分子衍生物
CN101156854A (zh) * 2007-09-19 2008-04-09 哈尔滨峰源高科技开发有限公司 喜树碱类药物缓释微胶囊的制备方法
WO2015125641A1 (ja) * 2014-02-19 2015-08-27 日本化薬株式会社 高分子化カンプトテシン誘導体及び高分子化ｈｓｐ９０阻害剤誘導体を含む医薬組成物
WO2015125640A1 (ja) * 2014-02-19 2015-08-27 日本化薬株式会社 カンプトテシン誘導体とｈｓｐ９０阻害剤の結合した高分子化合物及びその用途
EP2918292A1 (en) * 2012-11-08 2015-09-16 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric compound having camptothecin compound and anti-cancer effect enhancer bound thereto, and use of same
CN107106596A (zh) * 2014-12-26 2017-08-29 日本化药株式会社 喜树碱类高分子衍生物的药物制剂
CN107249589A (zh) * 2015-02-23 2017-10-13 日本化药株式会社 生理活性物质结合嵌段共聚物
CN107921040A (zh) * 2015-09-03 2018-04-17 日本化药株式会社 含有喜树碱类高分子衍生物的药物组合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1308171A1 (en) 2000-07-13 2003-05-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical compositions containing dds compounds
TW200306314A (en) * 2002-04-16 2003-11-16 Tanabe Seiyaku Co Liquid preparation comprising camptothecin derivative and pharmaceutical composition producible by lyophilizing the preparation
US20060029551A1 (en) * 2004-08-05 2006-02-09 Kui Liu Stable particle formulations of erythropoietin receptor agonists
WO2008010463A1 (fr) 2006-07-19 2008-01-24 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Conjugué polymère d'une combrétastatine
JP5548364B2 (ja) 2006-10-03 2014-07-16 日本化薬株式会社 レゾルシノール誘導体の高分子結合体
WO2008056596A1 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
WO2010083154A2 (en) * 2009-01-13 2010-07-22 The Uab Research Foundation Heterofunctional segment-poly(ethylene glycol) polymers as delivery vehicles

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1708540A (zh) * 2002-10-31 2005-12-14 日本化药株式会社 喜树碱的高分子衍生物
CN101156854A (zh) * 2007-09-19 2008-04-09 哈尔滨峰源高科技开发有限公司 喜树碱类药物缓释微胶囊的制备方法
EP2918292A1 (en) * 2012-11-08 2015-09-16 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric compound having camptothecin compound and anti-cancer effect enhancer bound thereto, and use of same
WO2015125641A1 (ja) * 2014-02-19 2015-08-27 日本化薬株式会社 高分子化カンプトテシン誘導体及び高分子化ｈｓｐ９０阻害剤誘導体を含む医薬組成物
WO2015125640A1 (ja) * 2014-02-19 2015-08-27 日本化薬株式会社 カンプトテシン誘導体とｈｓｐ９０阻害剤の結合した高分子化合物及びその用途
CN107106596A (zh) * 2014-12-26 2017-08-29 日本化药株式会社 喜树碱类高分子衍生物的药物制剂
CN107249589A (zh) * 2015-02-23 2017-10-13 日本化药株式会社 生理活性物质结合嵌段共聚物
CN107921040A (zh) * 2015-09-03 2018-04-17 日本化药株式会社 含有喜树碱类高分子衍生物的药物组合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李和平主编: "《精细化工生产原理与技术》", 30 September 1994, 河南科学技术出版社 *
胡福增主编: "《材料表面与界面》", 31 January 2008, 华东理工大学出版社 *

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