CN107921040A - 含有喜树碱类高分子衍生物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供一种药物制剂组合物，其为含有使在水溶液中缔合而具有纳米颗粒形成性的喜树碱衍生物结合于高分子载体上而成的高分子化喜树碱衍生物的药物制剂，其制剂稳定性提高。特别是，本发明的课题在于提供维持了作为重要因素的纳米颗粒形成性和喜树碱衍生物结合稳定性、并且保存稳定性优异的药物制剂。一种药物制剂，其含有聚乙二醇链段与包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元的聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物以及糖类，上述药物制剂在水溶液中形成缔合物，将上述药物制剂在遮光下于40℃保存4周后，上述药物制剂的该缔合物的散射光强度变化率为20％以下。

Description

含有喜树碱类高分子衍生物的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种使喜树碱衍生物结合于高分子载体上而成的高分子化喜树碱衍生物的、提高了制剂稳定性的药物制剂组合物。该高分子化喜树碱衍生物具有在水溶液中两个以上的该分子彼此具有缔合性而形成纳米颗粒的物性。本发明为涉及含有这种具有纳米颗粒形成性的高分子化喜树碱衍生物的药物制剂的技术，该药物制剂可长期维持纳米颗粒形成性，保存稳定性优异。
背景技术
为了有效地表现出药品的药效，要求使药理活性化合物在生物体内的适当部位以适当的浓度和时间发挥作用。特别是细胞毒性抗肿瘤剂，在通过静脉内给药等进行全身给药的情况下，广泛地分布于全身而发挥细胞增殖抑制作用。据称，此时，在不区分癌细胞与正常细胞的情况下发挥药理活性作用，因此，由于对正常细胞的作用而带来严重的副作用。因此，为了减少副作用，将抗肿瘤剂送达肿瘤患部的技术是很重要的。于是，需要一种用于将抗肿瘤剂选择性地送达肿瘤组织、使其以适当的药物浓度和药物致敏时间发挥作用的药代动力学的控制方法。
作为控制药代动力学的方法，已知有利用基于分子量的药代动力学特性的方法。即，在将生物相容性高分子物质进行血中给药时，肾脏排泄受到抑制，可长时间维持血中半衰期。此外，已知肿瘤组织中高分子物质的组织透过性高，并且其回收机构未充分构建，因而高分子物质相对高浓度地分布蓄积于肿瘤组织内。因此，正在进行以生物相容性高分子物质作为高分子载体、使抗肿瘤剂结合于其上而成的高分子化抗肿瘤剂的开发。
作为高分子化抗肿瘤剂，报道了以聚乙二醇链段与聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物作为高分子载体、在该聚谷氨酸链段的侧链羧酸上结合各种抗肿瘤剂而成的高分子化抗肿瘤剂。专利文献1中公开了一种使7-乙基-10-羟基喜树碱结合于该嵌段共聚物上而成的药品。另外，作为其它抗肿瘤剂，已知有胞苷系抗肿瘤剂的嵌段共聚物结合体(专利文献2)、风车子抑素A4的嵌段共聚物结合体(专利文献3)、HSP90抑制剂的嵌段共聚物结合体(专利文献4)等。并记载了：这些高分子化抗肿瘤剂与作为有效成分使用的低分子的抗肿瘤性化合物相比，抗肿瘤效果得到增强。
这些抗肿瘤剂的嵌段共聚物结合体是该抗肿瘤剂的羟基与该嵌段共聚物的侧链羧酸利用酯键形成结合体而成的高分子化抗肿瘤剂。它们是在给药至生物体内时该酯键以一定速度断裂而使抗肿瘤剂游离、由此发挥出抗肿瘤活性作用的前药。
另外，这些抗肿瘤剂所结合的嵌段共聚物具有下述物性：在结合有该抗肿瘤剂的嵌段区域为疏水性的情况下，在水溶液中该抗肿瘤剂结合区域显示出基于疏水性相互作用的缔合性，由两个以上的该嵌段共聚物彼此形成缔合性凝聚物。
该高分子化抗肿瘤剂所形成的缔合性凝聚物可以通过利用激光等的光散射测定来检出，可以利用其散射光强度的值测定该缔合性凝聚物的物性。即，可以将散射光强度作为测定值来规定缔合性凝聚物的物性。
这些具有缔合性的高分子化抗肿瘤剂在生物体内以基于缔合性生成的纳米颗粒的形式行动，发挥如上所述的药代动力学，以高浓度分布于肿瘤组织中，在此处使抗肿瘤剂游离，由此发挥高的抗肿瘤效果。因此，对于这些高分子化抗肿瘤剂来说，纳米颗粒化的缔合性是用于发挥其性能的重要因素。
上述的药剂-高分子结合药品是通过基于高分子载体的分子量的药代动力学、以及通过将结合药剂以活性体形式缓慢地释放而实现高药理活性和副作用减少的药品。因此，这样的药剂-高分子结合药品需要制成在以制剂形式保存的状态下高分子载体的分子量变化少、即抑制了低分子化的保存稳定性优异的制剂。
作为在药剂-高分子结合药品中考虑了保存稳定性的制剂，例如，在专利文献5和6中公开了下述内容：将具有羧基的多糖类与喜树碱衍生物的结合体制成包含糖或糖醇和pH调节剂的药物制剂，由此抑制高分子载体的分子量变化和喜树碱衍生物的游离。
但是，认为专利文献5和6中记载的药剂-高分子结合药品不形成牢固的缔合物，认为高分子载体的分子量是性能发挥因素。因此，其课题在于由该载体的化学键的断裂这样的化学分解反应引起的低分子化，其目的在于抑制上述低分子化。但是，关于以基于缔合性凝聚物的纳米颗粒化所引起的高分子化作为性能管理因素的嵌段共聚物所形成的高分子化抗肿瘤剂，尚未已知以控制纳米颗粒形成能力为课题的稳定的药物制剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2004/039869号
专利文献2：国际公开第2008/056596号
专利文献3：国际公开第2008/010463号
专利文献4：国际公开第2008/041610号
专利文献5：国际公开第2002/005855号
专利文献6：日本特表2005-523329号公报
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于提供一种使喜树碱衍生物结合于高分子载体上而成的高分子化喜树碱衍生物的、长期维持了纳米颗粒形成性、制剂稳定性提高的药物制剂组合物。特别是，该高分子化喜树碱衍生物具有缔合性，在水溶液中与两个以上的该高分子化喜树碱衍生物形成缔合性凝聚物，从而形成纳米颗粒，这是性能上的重要因素。本发明的课题在于提供一种含有这样的纳米颗粒形成性的高分子化喜树碱衍生物的药物制剂，该药物制剂的以缔合物纳米颗粒形成性作为指标的保存稳定性优异。
用于解决课题的手段
本发明人发现，在由聚乙二醇链段与包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元的聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物形成的高分子化喜树碱衍生物中，通过使用糖类作为添加剂，可得到控制了基于缔合性凝聚物形成的纳米颗粒形成性、保存稳定性优异的药物制剂，从而完成了发明。即，本申请的要点为下述发明。
[1]一种药物制剂，其为含有聚乙二醇链段与包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元的聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物以及糖类的药物制剂，
上述嵌段共聚物为通式(1)所表示的嵌段共聚物，
[化1]
[式中，R1表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基，A为碳原子数(C1～C6)亚烷基，R2表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)酰基和具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷氧基羰基组成的组中的1种，R3表示羟基和/或-N(R6)CONH(R7)，上述R6和上述R7可以相同也可以不同，表示可以被叔氨基取代的碳原子数(C1～C8)烷基，R4表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基和具有或不具有取代基的甲硅烷基组成的组中的1种，R5表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基，t表示45～450的整数，d和e分别为整数，d+e表示6～60的整数，相对于d+e，d的比例为1～100％，e的比例为0～99％，上述聚谷氨酸链段为结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元和结合有R3基的谷氨酸单元各自独立地随机排列而成的聚谷氨酸链段结构。]
上述药物制剂具有在水溶液中由两个以上的上述嵌段共聚物形成缔合物的物性，将上述药物制剂在遮光下于40℃保存4周后，上述药物制剂的上述缔合物的散射光强度变化率为20％以下。
关于本发明的聚乙二醇链段与包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元的聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物，在水溶液中，结合有相对为疏水性的喜树碱衍生物的该聚谷氨酸链段基于疏水性相互作用而显示出缔合性，通过两个以上的该嵌段共聚物形成作为缔合性凝聚物的纳米颗粒。其为旨在被给药至生物体内时该嵌段共聚物以上述缔合性凝聚物的形式具有体内动态、从此处使结合的喜树碱衍生物以一定的速度游离而发挥出药理活性的药品。因此，对于作为高分子化喜树碱衍生物的该嵌段共聚物来说，通过缔合性凝聚物形成而被纳米颗粒化的物性是用于发挥性能的重要因素。该缔合性凝聚物可以通过利用激光的散射光强度测定来评价缔合物形成性。通常，作为散射光强度值得到几千～几十万cps的测定值，可以确认该嵌段共聚物为缔合性凝聚物。本发明使用基于激光得到的散射光强度作为缔合性凝聚物形成性的指标，提供一种缔合物形成性能变化少的药物制剂。因此，本发明能够制备一种包含该高分子化喜树碱衍生物的药物制剂，该药物制剂控制了作为性能上的重要因素的纳米颗粒形成性，在制剂保存中可稳定地维持，稳定性高。
[2]如上述[1]所述的药物制剂，其中，在将上述药物制剂制成以上述喜树碱衍生物含量浓度计为1mg/mL的水溶液的情况下，该水溶液的pH为3.0～6.0。
[3]如上述[1]或[2]所述的药物制剂，其中，含有pH调节剂。
本发明是含有上述嵌段共聚物和糖类的药物制剂，根据其嵌段共聚物的酸度或所使用的糖类的种类、以及各自的含量，将该制剂制成水溶液时的pH有可能发生变动。为了制成一种包含该高分子化喜树碱衍生物、控制了作为性能上的重要因素的纳米颗粒形成性、在制剂保存中可稳定地维持、稳定性高的药物制剂，该药物制剂的水溶液的pH优选为3.0～6.0的范围。为了调整为优选的pH范围，只要适当调整该嵌段共聚物和/或糖类的种类以及用量即可，根据情况也可以使用pH调节剂。
[4]如上述[1]～[3]中任一项所述的药物制剂，其中，上述糖类为选自由麦芽糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、木糖醇、葡萄糖酸镁组成的组中的1种以上的糖和糖醇。
[5]如上述[1]～[4]中任一项所述的药物制剂，其中，上述糖类为选自由麦芽糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖、蔗糖组成的组中的1种以上的糖和糖醇。
[6]如上述[1]～[5]中任一项所述的药物制剂，其中，相对于上述嵌段共聚物的喜树碱衍生物含量1质量份，含有10～500质量份上述糖类。
[7]如上述[1]～[6]中任一项所述的药物制剂，其为冷冻干燥制剂。
发明的效果
对于本发明的聚乙二醇链段与包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元的聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物来说，基于缔合凝聚物的纳米颗粒形成在药效发挥方面为重要的性能，在制剂保存期间中，能够维持所期望的缔合物的形成能力是很重要的。本发明的药物制剂能够提供以形成缔合物的该嵌段共聚物作为有效成分的药物制剂，该药物制剂的与其缔合性能相关的保存稳定性优异。即，在制剂保存中，该嵌段共聚物可维持所期望的缔合性能，能够作为所期望的喜树碱衍生物结合型的缔合性纳米颗粒形成体来使用，能够提供作为药品的有效性得到保证的药物制剂。
具体实施方式
本发明在制备作为聚乙二醇链段与包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元的聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物的药品而保证了长期稳定性的药物制剂时，通过在上述嵌段共聚物中使用糖类作为添加剂，能够制备出一种含有该嵌段共聚物的药物制剂，将上述药物制剂在遮光下于40℃保存4周后，上述药物制剂的该缔合物的形成变化率少，该缔合物形成得以稳定维持。下面，对本发明进行详细说明。
本发明使用一种嵌段共聚物，其为聚乙二醇链段与包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元的聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物，该嵌段共聚物由下述通式(1)表示。
[化2]
[式中，R1表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基，A为碳原子数(C1～C6)亚烷基，R2表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)酰基和具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷氧基羰基组成的组中的1种，R3表示羟基和/或-N(R6)CONH(R7)，上述R6和上述R7可以相同也可以不同，表示可以被叔氨基取代的碳原子数(C1～C8)烷基，R4表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基和具有或不具有取代基的甲硅烷基组成的组中的1种，R5表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基，t表示45～450的整数，d和e分别为整数，d+e表示6～60的整数，相对于d+e，d的比例为1～100％，e的比例为0～99％，上述聚谷氨酸链段为结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元和结合有R3基的谷氨酸单元各自独立地随机排列而成的聚谷氨酸链段结构。]
该嵌段共聚物是聚乙二醇链段和聚谷氨酸链段藉由适当的连结基团连结而成的嵌段共聚物，该聚谷氨酸链段包含在侧链上以酯键键合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元。
上述R1中的具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基可以举出具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数(C1～C6)烷基。例如，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、新戊基、环戊基、正己基、环己基等。
作为上述具有或不具有的取代基，可以举出巯基、羟基、卤原子、硝基、氰基、碳环或杂环芳基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨磺酰基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、氨基甲酰基氧基、取代或无取代氨基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、脲基、磺酰基氨基、氨磺酰基氨基、甲酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基或甲硅烷基等。芳香环上的取代位置可以为邻位、间位或对位。优选氨基、二烷基氨基、烷氧基、羧基、甲酰基。
作为该R1，优选可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、苄基、2,2-二甲氧基乙基、2,2-二乙氧基乙基、2-甲酰基乙基。优选无取代的直链状、支链状或环状的碳原子数(C1～C4)烷基。特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
通式(1)中，聚乙二醇链段优选使用其链段中的聚乙二醇部分的分子量为2千道尔顿～20千道尔顿的聚乙二醇链段，更优选聚乙二醇部分的分子量为4千道尔顿～15千道尔顿。即，作为亚乙基氧基(-OCH2CH2)的单元重复结构数的通式(1)的t为45～450的整数。优选t为90～340的整数。需要说明的是，聚乙二醇链段的分子量使用通过利用聚乙二醇标准品的GPC法求出的峰值分子量。
作为连接聚乙二醇链段和聚谷氨酸链段的连结基团的通式(1)中的A是碳原子数(C1～C6)的亚烷基。例如，可以举出亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,6-亚己基等。其中，优选为亚乙基或1,3-亚丙基，特别优选为1,3-亚丙基。
通式(1)所表示的本发明的高分子化合物的聚谷氨酸链段是谷氨酸单元以α-酰胺键型聚合而成的结构。但是，该氨基酸聚合结构中，也可以在一部分中包含以γ-酰胺键型聚合而成的谷氨酸单元。在该聚谷氨酸链段中，各谷氨酸单元可以为L型也可以为D型，还可以混杂有这两种。
通式(1)中的谷氨酸单元总数用d+e表示，为6～60的整数。优选d+e为8～40。因此，该聚谷氨酸链段的平均分子量取决于后述的所结合的喜树碱衍生物和R3基的结构及连结基团量，为0.6千道尔顿～15千道尔顿、优选为0.8千道尔顿～10千道尔顿。
上述聚谷氨酸链段的谷氨酸单元总数可以通过基于1H-NMR的谷氨酸单元数的计算法、氨基酸分析法、侧链羧基的酸-碱滴定法等求出。优选采用通过使用在侧链上结合喜树碱衍生物和上述R3基之前的聚谷氨酸链段，对侧链羧基进行酸-碱滴定法而求出的谷氨酸单元数。
R2中的具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)酰基可以举出具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数(C1～C6)酰基。例如，可以举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等。
作为取代基，可以具备羟基、卤原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳基等。
优选可以举出甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、新戊酰基、苄基羰基、苯乙基羰基等。优选具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数(C1～C4)酰基，优选乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基。
作为R2中的具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷氧基羰基，可以举出具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数(C1～C6)烷氧基羰基。作为取代基，可以具备羟基、卤原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳基等。
优选可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基等。
该R2优选使用氢原子或者具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数(C1～C4)酰基。作为R2，特别优选氢原子、乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基。
通式(1)中，R3为羟基和/或-N(R6)CONH(R7)。即，侧链羧基为该R3的谷氨酸单元是侧链未经修饰的谷氨酸单元和/或侧链上结合有脲衍生物的谷氨酸单元。
该R6和R7可以相同也可以不同，为可以被叔胺基取代的直链状、支链状或环状的碳原子数(C1～C8)烷基。该R6和R7中的碳原子数(C1～C8)烷基可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环己基、正辛基等。
可以被叔胺基取代的直链状、支链状或环状的碳原子数(C1～C8)烷基可以举出2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基等。
作为该R6和R7，优选可以举出乙基、异丙基、环己基、3-二甲氨基丙基。更优选可以举出该R6和R7均为异丙基、该R6和R7均为环己基、或者该R6和R7为乙基和3-二甲氨基丙基的情况。
如后所述，该R3中的-N(R6)CONH(R7)是在合成通式(1)的结合有喜树碱衍生物的嵌段共聚物时，通过使用碳二亚胺系缩合剂而副生成的谷氨酸侧链修饰基团。因此，该R6和R7与所使用的碳二亚胺系缩合剂的烷基取代基相同。即，作为碳二亚胺缩合剂，在使用二异丙基碳二亚胺(DIPCI)的情况下，该R6和R7均成为异丙基。在使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC)的情况下，该R6和R7成为乙基和3-二甲氨基丙基的混合取代基。这种情况下，存在该R3为乙基、该R7为3-二甲氨基丙基的情况和与此相反的情况，也可以是在一分子中混杂有这些情况的-N(R6)CONH(R7)基。
通式(1)中，R3也可以为羟基。即，本发明中的聚谷氨酸链段也可以存在未结合有喜树碱衍生物和上述-N(R6)CONH(R7)基中的任意一者的游离型谷氨酸单元。该R3为羟基的该谷氨酸单元中的侧链羧酸以游离酸型表示，但也可以是可用作药品的盐的方式，碱金属或碱土金属盐型的方式也包含于本发明中。作为碱金属盐或碱土金属盐的盐，例如可以举出锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐。本发明的药物制剂在作为抗癌剂以非经口给药的方式提供的情况下，利用作为药品可接受的溶解液来进行溶液制备。这种情况下，该游离型谷氨酸单元的方式依赖于其溶液的pH和缓冲溶液等的盐的存在，可以采取任意的谷氨酸盐的方式。
通式(1)所示的嵌段共聚物在聚谷氨酸链段的侧链羧基上以酯键具备有喜树碱衍生物。该喜树碱衍生物是在10位上具有提供给上述酯键的羟基、进而在7位上具备R4基并在9位上具备R5基的喜树碱衍生物。R4和R5可以均为氢原子，但优选该R4和R5中的任意一者为氢原子以外的取代基。
该R4为氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基或者具有或不具有取代基的甲硅烷基。
作为R4中的具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基，可以举出具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数(C1～C6)烷基。作为取代基，可以具备羟基、卤原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳基等。例如，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、苄基等。优选具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数(C1～C4)烷基，特别优选乙基。
作为R4中的具有或不具有取代基的甲硅烷基，可以举出三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。优选叔丁基二甲基甲硅烷基。
作为该R4，优选氢原子或无取代的碳原子数(C1～C6)烷基。特别优选氢原子或乙基。
R5表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基。
作为R5中的具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基，可以举出具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数(C1～C6)烷基。作为取代基，可以具备羟基、卤原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳基等。例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、苄基、二甲氨基甲基等。
作为该R5，优选氢原子或具有氨基的碳原子数(C1～C6)烷基。特别优选氢原子或二甲氨基甲基。
作为通式(1)中结合的喜树碱衍生物，优选为7-乙基-10-羟基喜树碱和/或拓扑替康(9-二甲氨基甲基-10-羟基喜树碱)的结合残基。即，优选为上述R4为乙基、上述R5为氢原子的7-乙基-10-羟基喜树碱以酯键进行键合的结合残基。或者，优选为上述R4为氢原子、上述R5为二甲氨基甲基的拓扑替康(9-二甲氨基甲基-10-羟基喜树碱)以酯键进行键合的结合残基。特别优选为上述R4为乙基、上述R5为氢原子的7-乙基-10-羟基喜树碱以酯键进行键合的结合残基。
本发明的通式(1)中记载的嵌段共聚物优选具备两个以上的喜树碱衍生物。这种情况下，结合于该嵌段共聚物的同一分子链中的该喜树碱衍生物可以为同一化合物，也可以混杂有两种以上的化合物。但是，在该嵌段共聚物的同一分子链中结合的喜树碱衍生物优选为同一化合物。
通式(1)中，上述聚谷氨酸链段是在各谷氨酸单元中在侧链羧基上结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元、在侧链羧基上结合有上述R3基的谷氨酸单元各自独立地以随机的配置存在的聚谷氨酸链段。由于该R3基可以为羟基和/或-N(R6)CONH(R7)，因而是结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元、结合有上述-N(R6)CONH(R7)的谷氨酸单元以及侧链为游离羧基或其盐的谷氨酸单元各自独立地以随机的配置存在的聚谷氨酸链段。
本发明中，上述结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元是必要的链段构成。通式(1)中该结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元以d表示其存在量，其占谷氨酸链段的总聚合数中的1～100％。该d在聚谷氨酸链段中的存在比例优选为20～70％。该喜树碱衍生物的结合量在该嵌段共聚物作为药品使用时决定有效成分的含量，并且对给药后的生物体内的药代动力学产生大幅影响，与药效及副作用的表现有关。
另一方面，上述R3基结合谷氨酸单元是任选的链段构成。即，上述未结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元为该R3基结合谷氨酸单元。通式(1)中，该R3基结合谷氨酸单元以e表示其存在量，占该谷氨酸链段的总聚合数中的0～99％。该e在聚谷氨酸链段中的存在比例优选为30～80％。
另外，在通式(1)的嵌段共聚物中，喜树碱衍生物的含量优选为10～60质量％。该喜树碱衍生物的含量可以通过对利用水解使与谷氨酸单元结合的酯键断裂而游离出的喜树碱衍生物进行定量分析来测定。更优选喜树碱衍生物含量为10～50质量％，特别优选为15～40质量％。
该R3基为羟基和/或-N(R6)CONH(R7)。该-N(R6)CONH(R7)是任选的取代基，上述未结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元优选羟基为主要的取代基。在聚谷氨酸链段的谷氨酸总聚合数(d+e)中，R3为羟基的谷氨酸单元的存在比例优选为15～60％，R3为-N(R6)CONH(R7)的谷氨酸单元的存在比例优选为0～50％。
在R3基为-N(R6)CONH(R7)基的情况下，该-N(R6)CONH(R7)基的含量优选为1～15质量％，该-N(R6)CONH(R7)基的含量可以通过利用水解使与谷氨酸单元结合的酰胺键断裂并对游离脲残基进行定量分析来测定的方法、或者通过1H-NMR测定该N(R6)CONH(R7)基含量而求出。更优选该-N(R6)CONH(R7)基的含量为2～10质量％。
需要说明的是，本发明的通式(1)的上述嵌段共聚物具有在水溶液中形成缔合性凝聚物的物性。为了得到稳定的缔合性凝聚物形成能力，可以通过上述聚乙二醇链段的亲水性与上述聚谷氨酸链段的疏水性的平衡而适当设定。优选的是，使用通式(1)中的聚乙二醇链段的t为90～340的整数、谷氨酸单元总数(d+e)为8～40的整数的该嵌段共聚物，使用上述结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元的存在量d在聚谷氨酸链段中的存在比例为20～70％的该嵌段共聚物。
接着，举例对本发明中的通式(1)所表示的嵌段共聚物的制造方法进行说明。
该嵌段共聚物可以通过利用酯化反应使10位上具有羟基的喜树碱衍生物结合于“聚乙二醇链段与游离型聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物”上来制备。通过任选地使R3的-N(R6)CONH(R7)基进行结合反应，可以制备本发明的结合有喜树碱衍生物的嵌段共聚物。该10位上具有羟基的喜树碱衍生物与任选的该-N(R6)CONH(R7)基的结合反应方法没有特别限定，可以先使10位上具有羟基的喜树碱衍生物进行结合反应，之后使该-N(R6)CONH(R7)基进行结合反应，也可以为相反的工序，还可以同时进行结合反应。
上述“聚乙二醇链段与游离型聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物”的构建方法可以举出使聚乙二醇链段与聚谷氨酸链段结合的方法、在聚乙二醇链段上逐次聚合聚谷氨酸的方法等，任意一种方法均可。
以喜树碱衍生物为7-乙基-10-羟基喜树碱、该喜树碱衍生物的10位羟基与该嵌段共聚物的谷氨酸链段的羧基进行了酯键键合的例子来说明本发明中的通式(1)所表示的嵌段共聚物的合成方法。需要说明的是，该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物可以利用国际公开WO2004/039869号中公开的方法来制造。下面，对该文献中记载的制造方法进行概述。
上述“聚乙二醇链段与游离型聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物”的合成方法可以举出使N-羰基谷氨酸酐与在一个末端修饰有烷氧基、在另一个末端修饰有氨基的聚乙二醇化合物进行连续反应，在聚乙二醇链段的一个末端侧构建聚谷氨酸结构部位的方法。这种情况下，优选为在N-羰基谷氨酸酐中谷氨酸侧链的羧基由适当的羧酸保护基进行了修饰的谷氨酸衍生物。作为该羧酸保护基，没有特别限定，优选酯保护基。
更具体而言，可以举出下述方法：对于在一个末端修饰有甲氧基、在另一个末端修饰有氨基的聚乙二醇化合物，使γ-苄基-N-羰基谷氨酸酐进行连续反应，通过逐次聚合制备具有聚乙二醇链段和聚谷氨酸链段的嵌段共聚物。此时，通过调整γ-苄基-N-羰基谷氨酸酐的使用当量，能够控制聚谷氨酸链段的谷氨酸聚合数。
之后，利用适当的方法，对聚谷氨酸链段的苄基进行脱保护，由此可以制备该“聚乙二醇链段与聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物”。作为苄基的脱保护反应，可以举出基于碱性条件的水解反应、氢化还原反应。
接着，在碳二亚胺缩合剂的共存下使7-乙基-10-羟基喜树碱与上述“聚乙二醇链段与游离型聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物”进行缩合反应。通过使用该方法，能够使7-乙基-10-羟基喜树碱和-N(R6)CONH(R7)基同时结合于该嵌段共聚物上，因而是有利的反应。需要说明的是，在该缩合反应中，通过调整7-乙基-10-羟基喜树碱的使用当量，能够控制该喜树碱衍生物的结合量。另外，通过调整碳二亚胺缩合剂的使用当量，能够控制-N(R6)CONH(R7)基的导入量。
除了结合有该喜树碱衍生物和该-N(R6)CONH(R7)基的谷氨酸单元外，侧链羧基未经化学修饰的其余谷氨酸单元是上述R3为羟基的谷氨酸单元。通过喜树碱衍生物和碳二亚胺缩合剂的使用当量，能够控制该R3为羟基的谷氨酸单元量。
需要说明的是，所使用的碳二亚胺缩合剂只要是能够使上述喜树碱衍生物以酯键键合于谷氨酸单元的侧链羧基上的缩合剂，就可以没有特别限定地使用。优选可以举出二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIPCI)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC)。在上述缩合反应时，也可以使用N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)等反应助剂。需要说明的是，在使用DCC作为碳二亚胺缩合剂的情况下，该R6和R7为环己基，在使用DIPCI的情况下，该R6和R7为异丙基，在使用WSC的情况下，该R6和R7为乙基与3-二甲氨基丙基的混合物。
通过上述反应对“聚乙二醇链段与游离型聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物”的谷氨酸侧链结合了适当量的7-乙基-10-羟基喜树碱、以及作为R3的任选取代基-N(R6)CONH(R7)基后，适当经由纯化工序，由此可以合成本发明的结合有喜树碱衍生物的嵌段共聚物。作为纯化工序，优选在利用阳离子交换树脂等除去残存胺成分的同时将聚谷氨酸的侧链羟基体制备成游离酸型。
通式(1)所表示的结合有喜树碱衍生物的嵌段共聚物具有在磷酸缓冲生理盐水(PBS)溶液中缓慢地解离并持续释放出喜树碱衍生物的性能。例如，在该喜树碱衍生物为7-乙基-10-羟基喜树碱、且为通过10位的羟基形成的酯键合体的情况下，将其给药至生物体内时，具备以缓释的方式释放出7-乙基-10-羟基喜树碱的物性。临床上通常使用的低分子药剂在刚给药后显示出药剂的最高血药浓度，之后比较快速地被排出到体外。与此相对，该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物以缓释的方式使作为有效成分的7-乙基-10-羟基喜树碱解离，因而是具有下述特征的制剂：在给药后的血中有效成分的血药浓度不太升高，显示出持续性的血药浓度推移。
另外，该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物中的聚乙二醇链段为亲水性。另一方面，聚谷氨酸链段具备疏水性的喜树碱衍生物，因而在水溶液中基于该聚谷氨酸链段彼此的疏水性相互作用而具有缔合性。因此，该嵌段共聚物的水溶液形成核-壳型的胶束样缔合物，其中，疏水性的聚谷氨酸链段利用缔合性凝聚物形成核部，亲水性的聚乙二醇链段覆盖其周围而构成外壳，从而形成了壳层。
该胶束样缔合物可以通过使用激光等的散射光强度测定来确认缔合物形成，可以基于散射光强度值来评价缔合物形成性。例如，可以直接使用散射光强度作为缔合性凝聚物的形成性的物性值。该嵌段共聚物的水溶液例如以该嵌段共聚物0.01～100mg/mL的水溶液中的散射光强度值计显示为几千～几十万cps，可以确认其为缔合性凝聚物。另外，可以由散射光强度估算以聚乙二醇等高分子量标准品为基准的该缔合性凝聚物的分子量。可以计算出该嵌段共聚物的水溶液是总分子量为100万以上的缔合性凝聚物。因此，认为该纳米颗粒是几十～几百分子的多个该嵌段共聚物缔合形成的。另外，根据基于动态光散射分析的粒径分析，该嵌段共聚物的水溶液具有形成几纳米～几百纳米的纳米颗粒物的物性。
在水溶液中以缔合性凝聚物的形式形成纳米颗粒的上述嵌段共聚物在给药至生物体内时，在血中以上述缔合性纳米颗粒的状态分布于体内。与以往使用的低分子药剂相比，高分子量的化合物或纳米颗粒状物体在生物体内的药代动力学行为、组织分布大不相同。因此，已知形成缔合性纳米颗粒的上述喜树碱衍生物结合嵌段共聚物根据纳米颗粒的缔合分子量、粒径而决定体内停留性和组织内分布，特别是停留、分布于肿瘤组织中。由此，该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物在药学上的药效表现特性和副作用表现特性与现有的低分子喜树碱制剂完全不同，是能够提供喜树碱衍生物的临床上新疗法的抗肿瘤性制剂。因此，该嵌段共聚物通过作为利用特定的缔合性形成的、控制为所期望的缔合分子量和粒径的纳米颗粒而获得作为抗肿瘤剂优选的体内动态和组织内分布这一点是很重要的，作为用于发挥其性能的重要的品质管理项目，可以举出所期望的缔合分子量和粒径的纳米颗粒形成。
本发明的特征在于，在以上述嵌段共聚物作为有效成分的药物制剂中，使用糖类作为添加剂。该糖类可以使用被用作药品添加剂的单糖类和二糖类以及糖醇类。
作为单糖类和二糖类，可以举出麦芽糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖、蔗糖、阿拉伯糖、异麦芽糖、半乳糖胺、半乳糖、木糖、葡萄糖胺、龙胆二糖、曲二糖、纤维二糖、槐糖、硫代葡萄糖、松二糖、脱氧核糖、黑曲霉二糖、帕拉金糖、岩藻糖、甘露糖、蜜二糖、鼠李糖、昆布二糖等。
作为糖醇类，可以举出甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、木糖醇、葡萄糖酸镁、麦芽糖醇、葡甲胺等。
作为所使用的糖类添加剂，只要是作为药品制剂使用的纯度，就可以没有特别限制地使用。它们可以仅使用1种，也可以以它们的混合物的形式使用。
作为本发明中的糖类，优选使用选自由麦芽糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、木糖醇、葡萄糖酸镁组成的组中的1种以上的单糖类和二糖类以及糖醇类。这些糖类在以该嵌段共聚物为有效成分的药物制剂中是能够长时间维持其缔合性的糖类添加剂。特别优选为单糖类和二糖类，优选使用选自由麦芽糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖、蔗糖组成的组中的1种以上。
本发明的药物制剂中，上述糖类优选相对于上述嵌段共聚物的喜树碱衍生物含量1质量份以10～500质量份使用。相对于喜树碱衍生物，该糖类的用量低于10质量份时，有可能无法充分得到该嵌段共聚物的缔合性维持的稳定化效果。另一方面，从稳定化效果的方面考虑，该糖类的用量的上限没有特别问题，从作为药物制剂的用量的妥当性的方面出发，优选为500质量份左右。更优选相对于上述嵌段共聚物的喜树碱衍生物含量1质量份为20～500质量份，特别优选以20～300质量份使用。
另外，上述糖类优选相对于上述嵌段共聚物1质量份以2～100质量份使用。更优选相对于上述嵌段共聚物1质量份为4～100质量份，特别优选以4～60质量份使用。
本发明是涉及含有上述喜树碱衍生物结合嵌段共聚物作为有效成分的药物制剂的发明，该药物制剂是将该嵌段共聚物以任意的含量填充至规定的剂型而成的药物单元制剂。
在制备药物制剂的情况下，使用通常作为药品可接受的添加剂，考虑有效成分的化学稳定性来研究可耐受长期保存的制剂配方。在以本发明的上述喜树碱衍生物结合嵌段共聚物作为有效成分的药物制剂的情况下，制成水溶液时的纳米颗粒形成性是重要的品质管理项目，因而需要将纳米颗粒形成性的稳定性也考虑在内的制剂化的配方。
以本发明的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物作为有效成分的药物制剂的缔合物形成性例如可以利用能够测量激光散射光强度的测定设备，以其散射光强度为指标来评价该缔合物的形成性。
具体而言，可以使用含有喜树碱衍生物结合嵌段共聚物的该药物制剂的水溶液作为测定试样，将该试样的散射光强度的测定值用作该缔合物形成性的物性值。
作为散射光强度分析的测定设备，例如，可以使用大塚电子公司制造的动态光散射光度计DLS-8000DL来测定。
作为以该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物为有效成分的药物制剂的保存稳定性的评价方法，在遮光下将该药物制剂于40℃保存4周，进行该药物制剂的散射光强度分析，将该散射光强度值的变化程度视为该缔合物形成性的变化率来进行评价。
以本发明的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物为有效成分的药物制剂的特征在于，在将该药物制剂在遮光下于40℃保存4周的情况下，以缔合物分子量为指标的缔合物形成变化比例为20％以下。以缔合物形成性为特征的药品在制剂保存中缔合物形成性显著降低、无法形成所期望的缔合性纳米颗粒的情况下，会产生该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物的有效性降低的问题。因此，作为药品制剂，需要在保存状态下缔合物形成性不降低的制剂。
本发明中的缔合物形成变化率是指在40℃保存4周后的散射光强度测定值相对于含有该嵌段共聚物的药物制剂的散射光强度值的初期值的增减率的绝对值。本发明中，缔合物形成变化比例由所使用的糖类的种类和用量来决定。因此，可以以散射光强度分析值为指标，对糖类的种类和用量进行适当调整，来制备本发明的药物制剂。本发明的药物制剂更优选缔合物形成变化比例为10％以下。
另外，本发明的药物制剂具有显示出该嵌段共聚物的结合喜树碱衍生物的游离受到抑制的化学稳定性的效果。即，在该药物制剂中，结合喜树碱衍生物解离而生成的游离喜树碱衍生物相当于杂质，希望尽量使其减少。本发明的药物制剂具有抑制结合喜树碱衍生物的解离的化学稳定性优异、抑制有效成分含量降低、制剂保存稳定性优异的性能。
本发明的药物制剂在以该嵌段共聚物的喜树碱衍生物的游离量为指标对喜树碱衍生物游离变化比例进行评价的情况下，在将该药物制剂在遮光下于40℃保存4周的情况下，该嵌段共聚物的喜树碱衍生物结合变化比例为8.0倍以下。上述喜树碱衍生物游离比例以在40℃保存4周后的喜树碱衍生物游离率相对于初始时的喜树碱衍生物游离率的比例来表示。需要说明的是，喜树碱衍生物的游离量可以将该药物制剂作为试样利用高效液相色谱(HPLC)法来进行定量分析。本发明中，喜树碱衍生物游离变化比例由所使用的糖类的种类和用量来决定。因此，可以以游离喜树碱衍生物量为指标，对糖类的种类和用量进行适当调整，来制备本发明的药物制剂。本发明的药物制剂更优选喜树碱衍生物游离变化比例为5.0倍以下。
作为以本发明的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物为有效成分的药物制剂，为了制备缔合物变化率少、制剂保存稳定性优异的药物制剂，在将上述药物制剂制成以上述喜树碱衍生物含量浓度计为1mg/mL的水溶液的情况下，优选该水溶液的pH为3.0～6.0。
为了使本发明的药物制剂的pH为3.0～6.0，可以举出pH调节剂的使用。作为pH调节剂，只要是能够作为药品添加剂使用的酸，就可以没有特别限定地使用，例如可以举出盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等。也可以使用以这些酸性添加剂作为主要成分、并在其中包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐的缓冲剂。
优选为盐酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸，优选以适当的添加量使用，使得该药物制剂的水溶液的pH被设定为3.0～5.0。
本发明的药物制剂优选为注射用或点滴用的血管内给药的制剂，优选为能够进行静脉内给药的注射用制剂。作为剂型，优选为冷冻干燥制剂、在使用时进行稀释而能够制备注射溶液的注射液制剂、能够直接给药的稀释溶液制剂等剂型。
即，在作为药品进行给药的情况下，通常使用水、生理盐水、5％葡萄糖或甘露醇水溶液、水溶性有机溶剂(例如甘油、乙醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油类(cremophor)等单一溶剂或它们的混合溶剂)等，以该药物制剂的溶液的形式使用。
若考虑该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物的化学稳定性和缔合物形成稳定性，则优选为冷冻干燥制剂。
在本发明的药物制剂中可以含有通常使用的药学上可接受的添加剂。作为添加剂，例如可以使用粘结剂、润滑剂、崩解剂、溶剂、赋形剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、助悬剂、防腐剂、舒缓剂、色素、香料。
在制成冷冻干燥制剂的情况下，将作为药物有效成分的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物与任意的制剂用添加剂一同制备水溶液，制成调节了该水溶液的pH的药液。优选对其实施过滤灭菌，然后分注到制剂小瓶中，进行冷冻干燥，由此可以制成冷冻干燥制剂。pH的调节可以使用pH调节剂，也可以使用包含侧链为游离羧酸的谷氨酸单元作为有效成分的该喜树碱衍生物结合嵌段共聚物，利用有效成分本身进行pH调节。
另一方面，在制成注射液制剂的情况下，将该嵌段共聚物与制剂用糖类添加剂一同制备水溶液。之后，制成调节了pH的药液，优选对其实施过滤灭菌，然后分注到制剂容器中，由此可以制成注射液制剂。pH的调节可以使用pH调节剂，也可以利用有效成分本身进行pH调节。
该药物制剂即使在遮光下于40℃保存4周，利用该水溶液分析得到的散射光强度的变化率也小，是缔合物形成率稳定、喜树碱衍生物的游离低、主药稳定性优异的药物制剂。
含有本发明的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物作为有效成分的药物制剂可以作为以喜树碱衍生物为有效成分的药品来使用。特别优选作为用于癌症化学疗法的抗肿瘤剂来使用。
本发明的药物制剂的用途没有特别限定，只要是该喜树碱衍生物可发挥治疗效果的癌或肿瘤即可，具体可以举出小细胞肺癌、非小细胞肺癌、子宫颈癌、卵巢癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、鳞状细胞癌、恶性淋巴瘤、儿童恶性实体肿瘤、胰腺癌、多发性骨髓瘤等。
本发明的药物制剂的给药量当然可以根据患者的性别、年龄、生理状态、病情等进行变更，在非经口的情况下，通常成人每1天以该喜树碱衍生物计给药0.01～500mg/m2(体表面积)、优选给药0.1～250mg/m2。经由注射的给药优选对静脉、动脉、患部(肿瘤部)等进行。
实施例
[合成例1]
通式(1)中R1＝甲基、R2＝乙酰基、A＝1,3-亚丙基、R6＝R7＝异丙基、d+e＝24、t＝273、d相对于d+e的比例为44％、e的比例为56％(R3为羟基的谷氨酸单元含量为30％，R3为-N(R6)CONH(R7)的谷氨酸单元含量为26％)的7-乙基-10-羟基喜树碱结合嵌段共聚物(化合物1)的合成。
基于国际公开WO2004/39869号的记载，合成了化合物1。即，使用二异丙基碳二亚胺(DIPCI)和N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)，使甲氧基聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段共聚物(分子量为12千道尔顿的嵌段共聚物，其包含一个末端为甲基、另一个末端为氨基丙基的甲氧基聚乙二醇结构部分和N末端用乙酰基进行了修饰的聚合数为24的聚谷氨酸结构部分，连结基团为1,3-亚丙基)与7-乙基-10-羟基喜树碱(EHC)进行反应，接着利用离子交换树脂(DowChemical制造的DOWEX 50(H+)进行处理，冷冻干燥，由此得到化合物1。
将所得到的化合物1使用氢氧化钠水溶液在室温下水解10分钟后，利用HPLC法对游离的EHC进行定量分析，求出EHC含量，结果为21.0质量％。
[实施例1]
使用注射用水，将化合物1制备成以EHC含量计为1mg/mL、以麦芽糖含量计为50mg/mL的药液。使用磷酸将该药液的pH调节为4后，灭菌过滤，在小玻璃瓶中各填充3mL，冷冻干燥。之后，用橡胶塞密封，作为实施例1。
[实施例2]
利用与实施例1相同的方法制备了葡萄糖含量为50mg/mL的药液，冷冻干燥。用橡胶塞对该冷冻干燥制剂进行密封，作为实施例2。
[实施例3]
利用与实施例1相同的方法制备了乳糖含量为50mg/mL的药液，冷冻干燥。用橡胶塞对该冷冻干燥制剂进行密封，作为实施例3。
[实施例4]
利用与实施例1相同的方法制备了果糖含量为50mg/mL的药液，冷冻干燥。用橡胶塞对该冷冻干燥制剂进行密封，作为实施例4。
[实施例5]
利用与实施例1相同的方法制备了海藻糖含量为50mg/mL的药液，冷冻干燥。用橡胶塞对该冷冻干燥制剂进行密封，作为实施例5。
[实施例6]
利用与实施例1相同的方法制备了蔗糖含量为50mg/mL的药液，冷冻干燥。用橡胶塞对该冷冻干燥制剂进行密封，作为实施例6。
[实施例7]
利用与实施例1相同的方法制备了甘露糖醇含量为50mg/mL的药液，冷冻干燥。用橡胶塞对该冷冻干燥制剂进行密封，作为实施例7。
[实施例8]
利用与实施例1相同的方法制备了山梨糖醇含量为50mg/mL的药液，冷冻干燥。用橡胶塞对该冷冻干燥制剂进行密封，作为实施例8。
[实施例9]
利用与实施例1相同的方法制备了肌醇含量为50mg/mL的药液，冷冻干燥。用橡胶塞对该冷冻干燥制剂进行密封，作为实施例9。
[实施例10]
利用与实施例1相同的方法制备了木糖醇含量为50mg/mL的药液，冷冻干燥。用橡胶塞对该冷冻干燥制剂进行密封，作为实施例10。
[实施例11]
利用与实施例1相同的方法制备了葡萄糖酸镁含量为50mg/mL的药液，冷冻干燥。用橡胶塞对该冷冻干燥制剂进行密封，作为实施例11。
[实施例12]
使用注射用水，将化合物1制备成以EHC含量计为1mg/mL、以麦芽糖含量计为50mg/mL的药液。使用磷酸将该药液的pH调节为3后，灭菌过滤，在小玻璃瓶中各填充3mL，冷冻干燥。之后，用橡胶塞密封，作为实施例12。
[实施例13]
使用注射用水，将化合物1制备成以EHC含量计为1mg/mL、以麦芽糖含量计为50mg/mL的药液。使用磷酸将该药液的pH调节为5后，灭菌过滤，在小玻璃瓶中各填充3mL，冷冻干燥。之后，用橡胶塞密封，作为实施例13。
[实施例14]
使用注射用水，将化合物1制备成以EHC含量计为1mg/mL、以麦芽糖含量计为25mg/mL的药液。使用磷酸将该药液的pH调节为4后，灭菌过滤，在小玻璃瓶中各填充3mL，冷冻干燥。之后，用橡胶塞密封，作为实施例14。
[实施例15]
使用注射用水，将化合物1制备成以EHC含量计为1mg/mL、以麦芽糖含量计为100mg/mL的药液。使用磷酸将该药液的pH调节为4后，灭菌过滤，在小玻璃瓶中各填充3mL，冷冻干燥。之后，用橡胶塞密封，作为实施例15。
[比较例1]
使用注射用水，将化合物1制备成以EHC含量计为1mg/mL的药液。使用磷酸将该药液的pH调节为4后，灭菌过滤，在小玻璃瓶中各填充3mL，冷冻干燥。之后，用橡胶塞密封，作为比较例1。
试验例1：40℃/4周保存条件下的实施例和比较例的缔合性凝聚物的散射光强度变化
向实施例1～15和比较例1的冷冻干燥后不久的制剂中加入注射用水3mL，制备出以各EHC含量计为1mg/mL的溶液。测定该溶液的pH。之后，进一步添加注射用水3mL。利用静态光散射法(SLS法)测定该溶液中的缔合性凝聚物的散射光量。将其作为初始时的散射光量。测定设备和测定条件如下所示。
另外，将实施例1～15和比较例1的冷冻干燥制剂在遮光下于40℃保存4周。之后，对各实施例和比较例加入注射用水3mL，测定溶液pH。之后，进行与上述初始时同样的试样制备，测定各冷冻干燥制剂的溶液中的缔合性凝聚物的散射光量。
将初始时的溶液pH和散射光量、以及40℃/4周保存后的溶液pH和散射光量的测定结果汇总于表1。
测定设备和测定条件
光散射光度计：DLS-8000DL(大塚电子公司制造)
逆向辊(Contra-roller)：LS-81(大塚电子公司制造)
泵逆向辊(Pump contra-roller)：LS-82(大塚电子公司制造)
高灵敏度差示折射计：DRM-3000(大塚电子公司制造)
循环恒温槽：LAUDA E200
波长：632.8nm(He-Ne)
角度：90°
Ph1：开启(OPEN)
Ph2：狭缝(SLIT)
ND滤光片：10％
防尘设定：10
[表1]
[表1]各再溶解胶束试样的散射光量的变化率(％)
根据试验例1的结果，添加有糖类、糖醇和糖衍生物的实施例1～15的散射光量的变化率在40℃/4周保存时为14.2％以下，无添加剂的比较例1的散射光量的变化率在40℃/4周保存时大，为24.7％。由此可以确认，通过添加糖类或糖醇，能够制备在制剂保存中作为有效成分的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物的缔合性凝聚物的形成性变化少的稳定的制剂。
试验例2：制剂稳定性试验(喜树碱衍生物游离比例)
将实施例1～15和比较例的冷冻干燥制剂在遮光下于40℃保存4周。之后，利用HPLC法对各药物组合物的游离EHC进行定量分析，评价制剂稳定性。将结果汇总于表2。需要说明的是，游离EHC的程度以在40℃保存4周后的游离EHC量除以初始时的值所得到的游离EHC变化比例来表示。将测定结果汇总于表2。
[表2]
[表2]试验例2的结果
根据试验例2的结果，作为结合有EHC的嵌段共聚物的化合物1通过甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、木糖醇、葡萄糖酸镁等糖醇和糖衍生物的添加，EHC的解离得到抑制，作为稳定化制剂是优选的。通过麦芽糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖、蔗糖等糖类的添加，EHC的解离进一步得到抑制，作为稳定化制剂是更优选的。另外表明，相对于化合物1使糖类、糖醇和糖衍生物为5～21质量倍的添加量时，发挥出显著的稳定化效果。

Claims (7)

1.一种药物制剂，其为含有聚乙二醇链段与包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元的聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物以及糖类的药物制剂，
所述嵌段共聚物为通式(1)所表示的嵌段共聚物，
[化1]
式中，R1表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基，A为碳原子数(C1～C6)亚烷基，R2表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)酰基和具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷氧基羰基组成的组中的1种，R3表示羟基和/或-N(R6)CONH(R7)，所述R6和所述R7可以相同也可以不同，表示可以被叔氨基取代的碳原子数(C1～C8)烷基，R4表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基和具有或不具有取代基的甲硅烷基组成的组中的1种，R5表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基，t表示45～450的整数，d和e分别为整数，d+e表示6～60的整数，相对于d+e，d的比例为1～100％，e的比例为0～99％，所述聚谷氨酸链段为结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元和结合有R3基的谷氨酸单元各自独立地随机排列而成的聚谷氨酸链段结构，
所述药物制剂具有在水溶液中由两个以上的所述嵌段共聚物形成缔合物的物性，将所述药物制剂在遮光下于40℃保存4周后，所述药物制剂的所述缔合物的散射光强度变化率为20％以下。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其中，在将所述药物制剂制成以所述喜树碱衍生物含量浓度计为1mg/mL的水溶液的情况下，该水溶液的pH为3.0～6.0。
3.如权利要求1或2所述的药物制剂，其中，含有pH调节剂。
4.如权利要求1～3中任一项所述的药物制剂，其中，所述糖类为选自由麦芽糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、木糖醇、葡萄糖酸镁组成的组中的1种以上的糖和糖醇。
5.如权利要求4所述的药物制剂，其中，所述糖类为选自由麦芽糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖、蔗糖组成的组中的1种以上的糖和糖醇。
6.如权利要求1～5中任一项所述的药物制剂，其中，相对于所述嵌段共聚物的喜树碱衍生物含量1质量份，含有10～500质量份所述糖类。
7.如权利要求1～6中任一项所述的药物制剂，其为冷冻干燥制剂。
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