JP6797182B2 - カンプトテシン類高分子誘導体を含有する医薬製剤 - Google Patents
カンプトテシン類高分子誘導体を含有する医薬製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6797182B2 JP6797182B2 JP2018503048A JP2018503048A JP6797182B2 JP 6797182 B2 JP6797182 B2 JP 6797182B2 JP 2018503048 A JP2018503048 A JP 2018503048A JP 2018503048 A JP2018503048 A JP 2018503048A JP 6797182 B2 JP6797182 B2 JP 6797182B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- block copolymer
- camptothecin derivative
- substituent
- pharmaceutical preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
- A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
高分子化抗腫瘍剤として、ポリエチレングリコールセグメントとポリグルタミン酸セグメントを連結させたブロック共重合体を高分子担体として、該ポリグルタミン酸セグメントの側鎖カルボン酸に、様々な抗腫瘍剤を結合させた高分子化抗腫瘍剤が報告されている。特許文献1には、該ブロック共重合体に7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンを結合させた医薬品が開示されている。また、他の抗腫瘍剤としてシチジン系抗腫瘍剤のブロック共重合体結合体(特許文献2)、コンブレタスタチンA4のブロック共重合体結合体(特許文献3)、HSP90阻害剤のブロック共重合体結合体(特許文献4)などが知られている。これらの高分子化抗腫瘍剤は、有効成分として用いられている低分子の抗腫瘍性化合物と比較して、抗腫瘍効果が増強されることが記載されている。
また、これらの抗腫瘍剤が結合したブロック共重合体は、該抗腫瘍剤が結合したブロック領域が疎水性である場合は、水溶液中において該抗腫瘍剤結合領域が疎水性相互作用に基づく会合性を示し、複数の該ブロック共重合体同士による会合性凝集体を形成する物性を有する。
この会合性凝集体は、レーザー光等を用いた光散乱測定により、会合性凝集体の物性を測定することができる。すなわち、光散乱強度を測定値として会合性凝集体の物性規定ができる。
これらの高分子化抗腫瘍剤は、生体内においてナノ粒子として挙動して、前記のような薬物動態を発揮して腫瘍組織へ高濃度で分布し、そこで抗腫瘍剤を遊離させることにより、高い抗腫瘍効果が発揮されるものである。したがって、これらの高分子化抗腫瘍剤は、ナノ粒子化される物性がその性能発揮のための重要因子である。
薬剤−高分子結合医薬品において、保存安定性を考慮した製剤として、例えば、特許文献5及び6には、カルボキシル基を有する多糖類とカンプトテシン誘導体の結合体が、糖又は糖アルコール及びpH調整剤を含む医薬製剤とすることで、高分子担体の分子量変化やカンプトテシン誘導体の遊離を抑制することが開示されている。
これらの薬剤−高分子結合医薬品は会合体を形成しないと考えられ、高分子担体の分子量が性能発揮因子であると考えられる。このため、該担体の化学結合の開裂等の化学的分解反応による低分子化が問題となり、その抑制が必要である。しかしながら、会合性凝集体によるナノ粒子化による高分子化を性能管理因子(性能発揮因子)とするブロック共重合体による高分子化抗腫瘍剤について、ナノ粒子形成能を制御することを課題とした安定な医薬製剤は知られていない。
このようなナノ粒子形成性の高分子化カンプトテシン誘導体を含有する医薬製剤において、その医薬製剤性能の重要因子であるナノ粒子形成性が維持され、分解生成物の生成が抑制された保存安定性に優れた医薬製剤を提供することを課題とする。
前記ブロック共重合体が、一般式(1)
本発明の医薬製剤は、保存中において、前記ブロック共重合体の会合性凝集体の形成性を安定に維持できる。また、高分子担体に結合しているカンプトテシン誘導体の解離を抑制し化学的安定に優れた医薬製剤を提供することができる。
本発明は製剤形として凍結乾燥製剤とすることで、ナノ粒子形成性を安定に制御して維持しやすいことから望ましい製剤形である。また、凍結乾燥製剤とした場合、該医薬製剤を水溶液に再構成する際の溶解速度を高めることができることからより望ましい。
本発明の医薬製剤は、会合凝集体を形成する該ブロック共重合体を有効成分とする医薬製剤において、保存安定性に優れた医薬製剤を提供することができる。すなわち、該医薬製剤の保存下において、所望の会合状態が維持され、又はカンプトテシン誘導体の解離に伴う遊離が少ない、物理的安定性、化学的安定性に優れた医薬製剤を提供することができる。
該ブロック共重合体は、ポリエチレングリコールセグメントと、カンプトテシン誘導体が側鎖にエステル結合したグルタミン酸ユニットを含むポリグルタミン酸セグメントが、適当な結合基を介して連結したブロック共重合体である。
前記アルキル基が有していても良い置換基としては、メルカプト基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素環若しくは複素環アリール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルファモイル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、置換又は無置換アミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、ホルミル基、アシル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基又はシリル基等を挙げることができる。芳香環上の置換位置は、オルト位でも、メタ位でも、パラ位でも良い。アミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ基、カルボキシル基、ホルミル基が好ましい。
該R1として好ましくは、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ベンジル基、2,2−ジメトキシエチル基、2,2−ジエトキシエチル基、2−ホルミルエチル基が挙げられる。無置換の直鎖状、分岐状又は環状の炭素数(C1〜C4)アルキル基が好ましい。特にメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基等が好ましい。
一般式(1)におけるグルタミン酸ユニット総数はd+eで表され、6〜60の整数である。好ましくはd+eが8〜40である。したがって、該ポリグルタミン酸セグメントの平均分子量は、後述する結合するカンプトテシン誘導体及びR3基の構造及び結合基量に依存するが、0.6キロダルトン〜15キロダルトン、好ましくは0.8キロダルトン〜10キロダルトンである。
置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ基、アリール基等を具備していても良い。
R2における置換基を有していてもよい炭素数(C1〜C6)アシル基として、好ましくは、ホルミル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ベンジルカルボニル基、フェネチルカルボニル基、等が挙げられる。置換基を有していてもよい直鎖状、分岐状又は環状の炭素数(C1〜C4)アシル基が好ましく、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基が好ましい。
R2における置換基を有していてもよい炭素数(C1〜C6)アルコキシカルボニル基として、好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
該R6及びR7は、同一でも異なっていてもよく三級アミノ基で置換されていても良い直鎖状、分岐状または環状の炭素数(C1〜C8)アルキル基である。該R6及びR7における炭素数(C1〜C8)アルキル基とは、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、t−ブチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、n−オクチル基等が挙げられる。
三級アミノ基で置換されていても良い直鎖状、分岐状または環状の炭素数(C1〜C8)アルキル基とは、2−ジメチルアミノエチル基、3−ジメチルアミノプロピル基等を挙げることができる。
該R6及びR7はとしては、好ましくはエチル基、イソプロピル基、シクロへキシル基、3−ジメチルアミノプロピル基が挙げられる。より好ましくは、該R6及びR7がいずれもイソプロピル基、該R6及びR7がいずれもシクロへキシル基、又は該R6及びR7がエチル基と3−ジメチルアミノプロピル基である場合を挙げることができる。
R4における置換基を有していてもよい炭素数(C1〜C6)アルキル基としては、置換基を有していてもよい直鎖状、分岐状または環状の炭素数(C1〜C6)アルキル基が挙げられる。置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ基、アリール基等を具備していても良い。R4における置換基を有していてもよい炭素数(C1〜C6)アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ベンジル基等が挙げられ、置換基を有していてもよい直鎖状、分岐状または環状の炭素数(C1〜C4)アルキル基が好ましく、特にエチル基が好ましい。
R4における置換基を有していてもよいシリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、t−ブチルジフェニルシリル基等が挙げられる。t−ブチルジメチルシリル基が好ましい。
R5における置換基を有していてもよい炭素数(C1〜C6)アルキル基としては、置換基を有していてもよい直鎖状、分岐状または環状の炭素数(C1〜C6)アルキル基が挙げられる。置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ基、アリール基等を具備していても良い。R5における置換基を有していてもよい炭素数(C1〜C6)アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ベンジル基、ジメチルアミノメチル基等が挙げられる。
該R5としては、水素原子又はアミノ基を有する炭素数(C1〜C6)アルキル基が好ましい。水素原子又はジメチルアミノメチル基が特に好ましい。
一方、前記R3基結合グルタミン酸ユニットは任意のセグメント構成である。すなわち、前記カンプトテシン誘導体が結合していないグルタミン酸ユニットが当該R3基結合グルタミン酸ユニットである。一般式(1)において該R3基結合グルタミン酸ユニットはeでその存在量が表され、該グルタミン酸セグメントの総重合数における0〜99%を占める。該eのポリグルタミン酸セグメント中の存在比率は、30〜80%であることが好ましい。
該R3基は水酸基及び/又は−N(R6)CONH(R7)である。該−N(R6)CONH(R7)は任意の置換基であり、前記カンプトテシン誘導体が結合していないグルタミン酸ユニットは、水酸基が主な置換基であることが好ましい。ポリグルタミン酸セグメントのグルタミン酸総重合数(d+e)において、R3が水酸基であるグルタミン酸ユニットの存在比率は15〜80%であることが好ましく、R3が−N(R6)CONH(R7)であるグルタミン酸ユニットの存在比率は0〜65%であることが好ましい。
当該ブロック共重合体は、「ポリエチレングリコールセグメントと遊離型ポリグルタミン酸セグメントが連結したブロック共重合体」に、10位に水酸基を有するカンプトテシン誘導体をエステル化反応により結合させることで調製することができる。任意に、R3に係る−N(R6)CONH(R7)基を結合反応させることで、本発明に係るカンプトテシン誘導体が結合したブロック共重合体を調製することができる。この10位に水酸基を有するカンプトテシン誘導体と、任意の該−N(R6)CONH(R7)基の結合反応方法は特に限定されるものではなく、先に10位に水酸基を有するカンプトテシン誘導体を結合反応させ、その後、該−N(R6)CONH(R7)基を結合反応させても、その逆工程でも良く、同時に結合反応させても良い。
より具体的には、片末端にメトキシ基、他方片末端にアミノ基を修飾したポリエチレングリコール化合物に対し、γ−ベンジル−N−カルボニルグルタミン酸無水物を順次反応させ、遂次重合により、ポリエチレングリコールセグメントとポリグルタミン酸セグメントを有するブロック共重合体を調製する方法を挙げることができる。この際、γ−ベンジル−N−カルボニルグルタミン酸無水物の使用当量を調整することで、ポリグルタミン酸セグメントのグルタミン酸重合数を制御することができる。
その後、適当な方法により、ポリグルタミン酸セグメントのベンジル基を脱保護することにより、該「ポリエチレングリコールセグメントとポリグルタミン酸セグメントが連結したブロック共重合体」を調製できる。ベンジル基の脱保護反応としては、アルカリ条件による加水分解反応、水素添加還元反応が挙げられる。
該カンプトテシン誘導体及び該−N(R6)CONH(R7)基の結合したグルタミン酸ユニットを除く、側鎖カルボキシ基が化学修飾されていない残部グルタミン酸ユニットが、前記R3が水酸基であるグルタミン酸ユニットとなる。カンプトテシン誘導体及びカルボジイミド縮合剤の使用当量により、該R3が水酸基であるグルタミン酸ユニット量を制御することができる。
一般的に臨床に用いられている低分子薬剤は、投与直後に薬剤の最高血中濃度を示し、その後比較的速やかに体外に排出される。これに対し、当該カンプトテシン誘導体結合ブロック共重合体は、有効成分である7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンを徐放的に解離させるため、投与後の血中において有効成分の血中濃度をあまり上げず、持続的な血中濃度推移を示すことを特徴とする製剤である。
また、光散乱強度から、ポリエチレングリコール等の高分子量標準品を基準とした該会合性凝集体の総分子量を概算することができる。該ブロック共重合体は水溶液において会合凝集体を形成させた場合、該会合凝集体は、光散乱強度分析の結果から、総分子量として数100万以上の会合性凝集体であることを算出することができる。したがって、ミセル様会合体は数10〜数100分子の複数の該ブロック共重合体が会合して形成されると考えられる。
また、該ブロック共重合体の水溶液は、動的光散乱分析による粒径分析によると、数ナノメートル〜数100ナノメートルの粒子径を有するナノ粒子体を形成する物性である。
したがって、当該ブロック共重合体は、特定の会合性により形成される所望の会合分子量及び粒径に制御されたナノ粒子であることで、抗腫瘍剤として好ましい体内動態及び組織内分布を得ることが肝要であり、所望の会合分子量及び粒径のナノ粒子形成が、その性能発揮のための重要な品質管理項目として挙げられる。また、該ブロック共重合体からのカンプトテシン誘導体の結合開裂に伴う遊離カンプトテシン誘導体の生成を抑制することが副作用発現の低減に寄与し、同様に重要な品質管理項目として挙げられる。
当該ブロック共重合体は、会合性凝集体の形成性に係る物理的安定性、並びに遊離カンプトテシン誘導体の生成抑制に係る化学的安定性が、品質管理項目として重要である。
用いられるヒスチジン、アルギニン及び塩化ナトリウムは、医薬品製剤として用いられる純度であれば特に制限されることなく用いることができる。ヒスチジン及びアルギニンは、L体であっても良く、D体であって良く、これらの混合物であっても良い。また、ヒスチジン、アルギニン及び塩化ナトリウムは単独で用いても良く、これらを2種以上で混合して用いても良い。
本発明の医薬製剤は、添加剤として前記ヒスチジン、アルギニン及び塩化ナトリウムを用いることで、遮光下、40℃で4週間保存しても該水溶液で分析される会合体形成率において安定性に優れ、及び/又は結合開裂に伴う遊離カンプトテシン誘導体生成が抑制された医薬製剤を提供することができる。
本発明の医薬製剤の前記水溶液のpHを3.0〜5.0にするためには、該医薬製剤にpH調整剤を使用することが挙げられる。pH調整剤としては、医薬品添加剤として用いることができる酸であれば、特に限定されることなく用いることができ、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸等を挙げることができる。これらの酸性添加剤を主成分として、これにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩を含んだ緩衝剤を用いても良い。好ましくは、塩酸、リン酸、クエン酸、酒石酸であり、該医薬製剤の水溶液としてpHが3.0〜5.0に設定されるよう適当な添加量にて用いることが好ましい。pH調整剤として塩酸、リン酸、クエン酸又は酒石酸を用いpH3.0〜5.0に調整された医薬製剤がより好ましい。
本発明の医薬製剤は、一般式(1)で示されるブロック共重合体の会合体形成安定性及び化学的安定性を考慮すると、凍結乾燥製剤であることが好ましい。
本発明の医薬製剤の他の添加剤として、糖類、ポリオール類、ポリエチレングリコール類、他のアミノ酸類、無機塩類等を用いることが好ましい。
医薬製剤における糖類は、一般に賦形剤としても機能するものであり、本発明における糖類も賦形剤として用いられる。
糖類としては、アラビノース、イソマルトース、ガラクトサミン、ガラクトース、キシロース、グルコサミン、グルコース、ゲンチオビオース、コージビオース、ショ糖、セロビオース、ソホロース、チオグルコース、ツラノース、デオキシリボース、トレハロース、ニゲロース、パラチノース、フコース、フルクトース、マルトース、マンノース、メリビオース、ラクトース、ラムノース、ラミナリビオースが挙げられる。
ポリオール類としては、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、メグルミン等が挙げられる。
ポリエチレングリコール類としては、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール600、ポリエチレングリコール4000等が挙げられる。
他のアミノ酸類としてはグリシン、プロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、リジン塩酸塩等が挙げられる。
無機塩類としては塩化カルシウム、酸化カルシウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。
本発明の医薬製剤において、任意の他の添加剤を用いる場合、前記ブロック共重合体における結合カンプトテシン誘導体含有量が1質量部に対して0.1〜50質量部で用いることが好ましい。より好ましくは0.5〜30質量部で用いることが望ましい。1〜25質量部で用いることが特に好ましい。
凍結乾燥製剤とする場合は、医薬有効成分であるカンプトテシン誘導体が結合したブロック共重合体を、任意の製剤用添加剤と共に水溶液を調製し、該水溶液のpHを調整された薬液とする。これを好ましくは濾過滅菌を施した後、製剤バイアルに分注し、凍結乾燥することで凍結乾燥製剤を作成することができる。pHの調整には、pH調整剤を用いても良く、有効成分として側鎖が遊離カルボン酸のグルタミン酸ユニットを含む該カンプトテシン誘導体結合ブロック共重合体を用いて、有効成分自体でpH調整を行っても良い。
一方、注射液製剤とする場合は、該ブロック共重合体に任意の製剤用添加剤と共に水溶液を調製する。その後、pHを調整した薬液として、これを好ましくは濾過滅菌を施した後、製剤容器に分注することで、注射液製剤を作成することができる。pHの調整には、pH調整剤を用いても良く、有効成分自体でpH調整を行っても良い。
医薬製剤を調製する場合、通常、医薬品として許容される添加剤を用い、有効成分の化学安定性を考慮して長期保存に耐用できるような製剤処方が検討される。本発明の前記カンプトテシン誘導体が結合したブロック共重合体を有効成分とした医薬製剤の場合、水溶液とした際のナノ粒子形成性が重要品質管理項目であることから、ナノ粒子形成性の安定性も考慮した製剤化の処方を行う必要がある。
散乱光強度分析の測定機器としては、例えば、大塚電子社製ダイナミック光散乱光度計DLS−8000DLを用いて測定することができる。
当該ブロック共重合体のカンプトテシン誘導体の遊離を指標としたカンプトテシン誘導体遊離率変化比率を評価した場合、該医薬製剤を遮光下、40℃で4週間保存した場合において、該ブロック共重合体のカンプトテシン誘導体結合変化比率が7.0倍以下であることが好ましく,5.0倍以下であることがより好ましい。なお、前記カンプトテシン誘導体遊離比率はイニシャル時のカンプトテシン誘導体遊離率に対する40℃で4週間保存した後のカンプトテシン誘導体遊離率の比率で表す。
本発明の医薬製剤の用途は、該カンプトテシン誘導体が治療効果を奏する癌腫であれば特に限定されないが、具体的には小細胞肺癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、有棘細胞癌、悪性リンパ腫、小児悪性固形腫瘍、膵臓癌、多発性骨髄腫等が挙げられる。
本発明の医薬製剤の投与量は、患者の性別、年齢、生理的状態、病態等により当然変更されうるが、非経口的に、通常、成人1日当たり、該カンプトテシン誘導体として0.01〜500mg/m2(体表面積)、好ましくは0.1〜250mg/m2を投与する。注射による投与は、静脈、動脈、患部(例えば、腫瘍組織)等に行われることが好ましい。
一般式(1)においてR1=メチル基、R2=アセチル基、A=トリメチレン基、R6=R7=イソプロピル基、d+e=24、t=273、d+eに対するdの割合が44%、eの割合が56%(R3が水酸基であるグルタミン酸ユニット含有率が30%、−N(R6)CONH(R7)であるグルタミン酸ユニット含有率が26%)である7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン結合ブロック共重合体(化合物1)の合成。
国際公開WO2004/39869号の記載に基づき化合物1を合成した。すなわち、メトキシポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸ブロック共重合体(分子量12キロダルトンの片末端がメチル基、他片末端がアミノプロピル基であるメトキシポリエチレングリコール構造部分とN末端がアセチル基で修飾された重合数が24のポリグルタミン酸構造部分であり、結合基がトリメチレン基であるブロック共重合体に、7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン(EHC)をジイソプロピルカルボジイミド(DIPCI)及びN,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)を用いて反応させ、次いでイオン交換樹脂(ダウケミカル製ダウエックス50(H+)にて処理し、凍結乾燥することで化合物1を得た。
得られた化合物1を、水酸化ナトリウム水溶液を用い、室温にて10分間加水分解した後、遊離するEHCをHPLC法により定量分析してEHC含量を求めたところ、21.0質量%であった。
注射用水を用いて、化合物1をEHC含量として1mg/mL、アルギニン含量として50mg/mLの薬液を調製した。その液にリン酸を用いてpHを4に調整した後、滅菌濾過し、ガラスバイアルに3mLずつ充填して凍結乾燥した。その後、ゴム栓にて密栓し、実施例1とした。
実施例1の調製方法において、アルギニンに換わりヒスチジンを含量50mg/mLとして、それ以外は同様の操作により薬液を調製し、凍結乾燥した。この凍結乾燥製剤をゴム栓にて密栓し、実施例2とした。
実施例1の調製方法において、アルギニンに換わり塩化ナトリウムを含量50mg/mLとして、それ以外は同様の操作により薬液を調製し、凍結乾燥した。この凍結乾燥製剤をゴム栓にて密栓し、実施例3とした。
注射用水を用いて、化合物1をEHC含量として1mg/mLの薬液を調製した。その液にリン酸を用いてpHを4に調整した後、滅菌濾過し、ガラスバイアルに3mLずつ充填して凍結乾燥した。その後、ゴム栓にて密栓し、比較例1とした。
実施例1の調製方法において、アルギニンに換えてグリシンを含量50mg/mLとして、それ以外は同様の操作により薬液を調製し、凍結乾燥した。この凍結乾燥製剤をゴム栓にて密栓し、比較例2とした。
実施例1の調製方法において、アルギニンに換えてプロリンを含量50mg/mLとして、それ以外は同様の操作により薬液を調製し、凍結乾燥した。この凍結乾燥製剤をゴム栓にて密栓し、比較例3とした。
実施例1の調製方法において、アルギニンに換えてポリエチレングリコール4000を含量50mg/mLとして、それ以外は同様の操作により薬液を調製し、凍結乾燥した。この凍結乾燥製剤をゴム栓にて密栓し、比較例4とした。
実施例1〜3及び比較例1〜4の凍結乾燥直後の製剤に注射用水3mLを加え、各EHC含量として1mg/mL溶液を調製した。この溶液のpHを測定した。その後、更に注射用水を3mL添加した。この溶液中の会合性凝集体の散乱光量を静的光散乱法(SLS法)により測定した。これをイニシャル時の散乱光量とした。測定機器及び測定条件を以下に示した。
別に、実施例1〜3及び比較例1〜4の凍結乾燥製剤を、遮光下40℃で4週間保存した。その後、各実施例及び比較例に注射用水3mLを加え,溶液pHを測定した。その後、上記イニシャル時と同様の試料調製を行い、各凍結乾燥製剤の溶液中の会合性凝集体の散乱光量を測定した。
イニシャル時の溶液pH及び散乱光量、並びに40℃/4週間保存後の溶液pH及び散乱光量の測定結果と、それぞれの試料の散乱光量変化率を表1にまとめた。
光散乱光度計:DLS−8000DL(大塚電子社製)
コントラローラ:LS−81(大塚電子社製)
ポンプコントラローラ:LS−82(大塚電子社製)
高感度示差屈折計:DRM−3000(大塚電子社製)
循環恒温槽:LAUDA E200
波長:632.8nm(He−Ne)
角度:90°
Ph1:OPEN
Ph2:SLIT
ND Filter:10%
ダストカット設定:10
試験例1に従い各サンプルを40℃/4週間保存した後に各凍結乾燥製剤の溶液中の会合性凝集体の散乱光量を測定した結果、実施例1〜3は溶液中の40℃/4週間保存の保存を経過しても散乱光量に変化が少なく、会合性凝集体の形成性に変化が生じていないことが明らかとなった。一方、比較例1〜4は、40℃/4週間の保存後において、散乱光量が13.1〜29.6%と変化しており、会合性凝集体の形成性に変化が生じていることが示唆される。
これより、ブロック共重合体(化合物1)を有効成分とする医薬製剤において、アルギニン、ヒスチジン又は塩化ナトリウムを添加剤として用いることで、製剤保存下において有効成分であるカンプトテシン誘導体結合ブロック共重合体の会合性凝集体の形成性に変化が少なく安定な製剤を調製できることが認められた。
実施例1〜3及び比較例1〜4の凍結乾燥製剤を遮光下、40℃で4週間保存した。その後、各医薬組成物の遊離EHCをHPLC法により定量分析し、製剤安定性を評価した。結果を表2にまとめた。なお遊離EHCの度合いは40℃で4週間保存した後の遊離EHC量をイニシャル時の値で割った遊離EHC変化比率として表した。測定結果を表2にまとめた。
Claims (2)
- ポリエチレングリコールセグメントとカンプトテシン誘導体が結合したグルタミン酸ユニットを含むポリグルタミン酸セグメントが連結したブロック共重合体、並びにアルギニン及びヒスチジンからなる群から選択される1種以上の添加剤を含有する医薬製剤であって、
前記ブロック共重合体が、一般式(1)
- 前記医薬製剤が凍結乾燥製剤である請求項1に記載の医薬製剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016038943 | 2016-03-01 | ||
JP2016038943 | 2016-03-01 | ||
PCT/JP2017/006192 WO2017150256A1 (ja) | 2016-03-01 | 2017-02-20 | カンプトテシン類高分子誘導体を含有する医薬製剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2017150256A1 JPWO2017150256A1 (ja) | 2018-12-27 |
JP6797182B2 true JP6797182B2 (ja) | 2020-12-09 |
Family
ID=59743985
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018503048A Active JP6797182B2 (ja) | 2016-03-01 | 2017-02-20 | カンプトテシン類高分子誘導体を含有する医薬製剤 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190046653A1 (ja) |
EP (1) | EP3424513A4 (ja) |
JP (1) | JP6797182B2 (ja) |
KR (1) | KR20180114027A (ja) |
CN (1) | CN108697806A (ja) |
AU (1) | AU2017226131A1 (ja) |
CA (1) | CA3015459A1 (ja) |
RU (1) | RU2018129760A (ja) |
TW (1) | TW201731510A (ja) |
WO (1) | WO2017150256A1 (ja) |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6815435B2 (en) | 2000-07-13 | 2004-11-09 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions containing DDS compounds |
TW200306314A (en) | 2002-04-16 | 2003-11-16 | Tanabe Seiyaku Co | Liquid preparation comprising camptothecin derivative and pharmaceutical composition producible by lyophilizing the preparation |
CN1309763C (zh) * | 2002-10-31 | 2007-04-11 | 日本化药株式会社 | 喜树碱的高分子衍生物 |
US20060029551A1 (en) * | 2004-08-05 | 2006-02-09 | Kui Liu | Stable particle formulations of erythropoietin receptor agonists |
WO2008010463A1 (fr) | 2006-07-19 | 2008-01-24 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Conjugué polymère d'une combrétastatine |
CA2664852A1 (en) | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of resorcinol derivatives |
US8334364B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-12-18 | Nipon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite |
CN101156854A (zh) * | 2007-09-19 | 2008-04-09 | 哈尔滨峰源高科技开发有限公司 | 喜树碱类药物缓释微胶囊的制备方法 |
US20110293515A1 (en) * | 2009-01-13 | 2011-12-01 | The Uab Research Foundation | Heterofunctional segment-poly (ethylene glycol) polymers as delivery vehicles |
EP2918292B1 (en) * | 2012-11-08 | 2019-12-11 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymeric compound having camptothecin compound and anti-cancer effect enhancer bound thereto, and use of same |
JP6461088B2 (ja) * | 2014-02-19 | 2019-01-30 | 日本化薬株式会社 | 高分子化カンプトテシン誘導体及び高分子化hsp90阻害剤誘導体を含む医薬組成物 |
WO2015125640A1 (ja) * | 2014-02-19 | 2015-08-27 | 日本化薬株式会社 | カンプトテシン誘導体とhsp90阻害剤の結合した高分子化合物及びその用途 |
CA2969196C (en) * | 2014-12-26 | 2021-04-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical preparation of camptothecin-containing polymer derivative |
AU2016224760B2 (en) * | 2015-02-23 | 2021-01-28 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Block copolymer conjugate of physiologically active substance |
RU2726415C2 (ru) * | 2015-09-03 | 2020-07-14 | Ниппон Каяку Кабусики Каися | Фармацевтическая композиция, содержащая полимерное производное камптотецина |
-
2017
- 2017-02-20 EP EP17759722.6A patent/EP3424513A4/en not_active Withdrawn
- 2017-02-20 JP JP2018503048A patent/JP6797182B2/ja active Active
- 2017-02-20 CA CA3015459A patent/CA3015459A1/en not_active Abandoned
- 2017-02-20 RU RU2018129760A patent/RU2018129760A/ru unknown
- 2017-02-20 AU AU2017226131A patent/AU2017226131A1/en not_active Abandoned
- 2017-02-20 WO PCT/JP2017/006192 patent/WO2017150256A1/ja active Application Filing
- 2017-02-20 KR KR1020187022546A patent/KR20180114027A/ko unknown
- 2017-02-20 CN CN201780013411.6A patent/CN108697806A/zh active Pending
- 2017-02-20 US US16/078,303 patent/US20190046653A1/en not_active Abandoned
- 2017-02-23 TW TW106106163A patent/TW201731510A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2017150256A1 (ja) | 2017-09-08 |
RU2018129760A (ru) | 2020-04-01 |
EP3424513A4 (en) | 2019-10-23 |
TW201731510A (zh) | 2017-09-16 |
EP3424513A1 (en) | 2019-01-09 |
CA3015459A1 (en) | 2017-09-08 |
CN108697806A (zh) | 2018-10-23 |
RU2018129760A3 (ja) | 2020-04-01 |
US20190046653A1 (en) | 2019-02-14 |
KR20180114027A (ko) | 2018-10-17 |
JPWO2017150256A1 (ja) | 2018-12-27 |
AU2017226131A1 (en) | 2018-10-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6590995B2 (ja) | カンプトテシン類高分子誘導体の医薬製剤 | |
EP1792927A1 (en) | Novel block copolymer, micelle preparation, and anticancer agent containing the same as active ingredient | |
US20140072604A1 (en) | Block Copolymer For Intraperitoneal Administration Containing Anti-Cancer Agent, Micelle Preparation Thereof, And Cancer Therapeutic Agent Comprising The Micelle Preparation As Active Ingredient | |
JP6735759B2 (ja) | カンプトテシン類高分子誘導体を含有する医薬組成物 | |
JP6797182B2 (ja) | カンプトテシン類高分子誘導体を含有する医薬製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191121 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200908 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201027 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201110 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201117 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6797182 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |