ES2584840T3 - Compuesto de un derivado de resorcinol con un polímero - Google Patents
Compuesto de un derivado de resorcinol con un polímero Download PDFInfo
- Publication number
- ES2584840T3 ES2584840T3 ES07828587.1T ES07828587T ES2584840T3 ES 2584840 T3 ES2584840 T3 ES 2584840T3 ES 07828587 T ES07828587 T ES 07828587T ES 2584840 T3 ES2584840 T3 ES 2584840T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- substituent
- resorcinol derivatives
- integer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000005207 1,3-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 title claims abstract description 93
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 38
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 82
- -1 carbamoyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 68
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 30
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims abstract description 7
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 21
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005304 joining Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 12
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 229960001755 resorcinol Drugs 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 8
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- QXQARJUOSUZHQD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dihydroxy-5-propan-2-ylphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)NN=C1C1=CC(C(C)C)=C(O)C=C1O QXQARJUOSUZHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMMRPROEOZSCPB-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dihydroxy-5-propan-2-ylphenyl)-4-propan-2-yl-1H-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(C=2N(C(=O)NN=2)C(C)C)=C1O YMMRPROEOZSCPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 2
- QTQAWLPCGQOSGP-VKNBREQOSA-N [(3r,5r,6s,7r,8e,10r,11r,12z,14e)-6-hydroxy-5,11,21-trimethoxy-3,7,9,15-tetramethyl-16,20,22-trioxo-17-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),8,12,14,18-pentaen-10-yl] carbamate Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-VKNBREQOSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000000061 acid fraction Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 2
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N=CN=N1 MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYQQHZNGAKGNHN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)N1N=CNC1=O SYQQHZNGAKGNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NYKFLHYRDPLWHN-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-1h-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound CC(C)N1N=CNC1=O NYKFLHYRDPLWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006027 3-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003836 4-phenylbutoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101001016865 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-alpha Proteins 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241001662443 Phemeranthus parviflorus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002350 geranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N monorden Natural products CC1CC2OC2C=C/C=C/C(=O)CC3C(C(=CC(=C3Cl)O)O)C(=O)O1 VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006548 oncogenic transformation Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N radicicol Chemical compound C1CCCC(=O)C[C@H]2[C@H](Cl)C(=O)CC(=O)[C@H]2C(=O)O[C@H](C)C[C@H]2O[C@@H]21 AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N 0.000 description 1
- 229930192524 radicicol Natural products 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- RODXRVNMMDRFIK-UHFFFAOYSA-N scopoletin Chemical class C1=CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 RODXRVNMMDRFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
- A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
- C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
- C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
- C08G73/10—Polyimides; Polyester-imides; Polyamide-imides; Polyamide acids or similar polyimide precursors
- C08G73/1092—Polysuccinimides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G2650/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G2650/28—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type
- C08G2650/38—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type containing oxygen in addition to the ether group
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
Abstract
Conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol, que consiste en un compuesto representado por la fórmula general (1):**Fórmula** en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente; R2 representa un grupo de unión; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 representa el residuo del grupo hidroxilo del derivado del resorcinol; R5 representa un grupo escogido entre el conjunto formado por un grupo alcoxilo de 1 a 30 átomos de carbono, un grupo aralquiloxilo de 7 a 30 átomos de carbono, un grupo alquilamino de 1 a 30 átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo di(C1-C30)alquilamino que puede tener un sustituyente, un aminoácido con un grupo carboxilo protegido, y -N(R6)CONH(R7), en la que R6 y R7, que pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que puede estar sustituido con un grupo amino terciario; t representa un número entero de 5 a 11500; d representa un número entero de 1 a 200, e y f representan, cada uno de ellos, un número entero de 0 a 200, y d+e+f representa un número entero de 3 a 200; y las respectivas unidades constituyentes del ácido poliglutámico están unidas en cualquier orden, en el que los derivados del resorcinol son derivados del resorcinol representados por la fórmula general (2): en la que el anillo A representa un grupo arilo heterocíclico formado por cinco átomos, que puede tener un sustituyente; X representa un grupo mercapto, un grupo hidroxilo, un átomo halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, o un grupo alquilo, grupo alquenilo o grupo alquinilo que pueden tener un sustituyente, un grupo arilo carbocíclico o heterocíclico que puede tener un sustituyente, un grupo alquiltio, un grupo ariltio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo sulfamoilo, un grupo alcoxilo, un grupo ariloxilo, un grupo aciloxilo, un grupo alcoxicarboniloxilo o grupo carbamoiloxilo, o un grupo escogido entre un grupo amino, un grupo acilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo ureido, un grupo sulfonilamino, un grupo sulfamoilamino, un grupo formilo, un grupo acilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo y un grupo sililo que pueden tener un sustituyente; y R8 representa un grupo arilo carbocíclico o heterocíclico que puede tener un sustituyente, un grupo alquilo, grupo alquenilo o grupo alquinilo que pueden tener un sustituyente, o un grupo amino o grupo acilamino que pueden tener un sustituyente, en el que los residuos de los derivados del resorcinol están unidos mediante un grupo hidroxilo a un grupo carboxilo en la cadena lateral del copolímero a través de un enlace de tipo éster.
Description
DESCRIPCION
Compuesto de un derivado de resorcinol con un poKmero.
5 Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol, en el que un grupo carboxilo en un copolfmero con una fraccion de polietilenglicol y una fraccion polimerica basada en acido poliglutamico con un grupo carboxilo en la cadena lateral esta unido a un grupo hidroxilo de un derivado de 10 resorcinol a traves de un enlace de tipo ester, a un procedimiento de fabricacion del mismo y a un antineoplasico en el que esta comprendido.
Antecedentes de la tecnica
15 Se sabe que los derivados del resorcinol presentan una actividad antitumoral gracias a su union con protemas de la familia de las protemas de choque termico de 90 kDa (HSP90) que inhibe las funciones de las protemas de la familia HSP90 (documento de no patente 1). Como derivados del resorcinol, se conocen compuestos provistos de un esqueleto pirazolico (documentos de patente 1 a 4), un esqueleto isoxazolico (documento de patente 5) o un esqueleto triazolico (documentos de patente 6 a 8) y similares. Ademas de los derivados del resorcinol, se conocen 20 otros compuestos que se unen a las protemas de la familia HSP90, derivados de productos naturales tales como la geldanamicina, el radicicol (documento de patente 9) y 17-AAG, que es un derivado de la geldanamicina (documento de no patente 2); compuestos de bajo peso molecular tales como PU3, que es un derivado de las purinas, y derivados de los mismos; y similares (documento de no patente 3). No obstante, muchos de estos compuestos no resultan satisfactorios para su uso como productos farmaceuticos por lo que respecta al efecto tumoral; e incluso en 25 lo referente a las propiedades ffsicas, muchos de los compuestos presentan una escasa solubilidad en agua. Por ejemplo, el 17-AAG, que en la actualidad se halla sometido a estudios clmicos, se esta administrando con una gran cantidad de DMSO. Ademas, los compuestos, que se obtienen a partir de productos naturales, tienen un gran peso molecular y a menudo presentan problemas en lo referente a la estabilidad en el organismo.
30 Al mismo tiempo, se conoce una molecula que muestra solubilidad en agua al unir un farmaco a un copolfmero en bloque de polietilenglicol y acido poliaspartico para formar micelas (documento de patente 10), y se conoce un polfmero que sirve como vehmulo polimerico de farmacos, con una sustancia hidrofoba unida a un acido carboxflico de cadena lateral de un copolfmero en bloque de un polietilenglicol y un poli(aminoacido acido) (documentos de patente 11 y 12). En el documento de patente 12, se describe una discrepancia en el efecto tumoral entre el caso en 35 el que el poli(aminoacido acido) es el acido poliglutamico y el caso en el que el poli(aminoacido acido) es el acido poliaspartico. De este modo, se entiende que la seleccion apropiada de la combinacion del vehmulo polimerico y el compuesto incluido resulta esencial para que se manifieste el efecto. Ademas, tambien se conoce un conjugado de una camptotecina de alto peso molecular, en el que un grupo carboxilo de una cadena lateral de un copolfmero en bloque de polietilenglicol y acido poliglutamico esta unido a un grupo hidroxilo fenolico de la camptotecina 40 (documento de patente 13). No obstante, los documentos 9 a 12 no proporcionan ninguna descripcion acerca de los conjugados de alto peso molecular de derivados del resorcinol. El documento de patente 14 se refiere a un conjugado de alto peso molecular de un oligopeptido polimerico multicarboxflico y una molecula de un farmaco, que es, entre otros, un derivado de la escopoletina.
45 Documento de patente 1: WO 03/055860 Documento de patente 2: WO 04/050087 Documento de patente 3: WO 04/056782 Documento de patente 4: WO 04/096212 Documento de patente 5: WO 04/072051 50 Documento de patente 6: WO 05/000300 Documento de patente 7: WO 06/055760 Documento de patente 8: WO 05/018674 Documento de patente 9: WO 06/095783 Documento de patente 10: Patente japonesa n.° 2694923 55 Documento de patente 11: Patente japonesa n.° 3268913 Documento de patente 12: Patente japonesa n.° 3310000 Documento de patente 13: WO 04/039869 Documento de patente 14: EP 1 489 125 A1
Documento de no patente 1: Hsp90 inhibitors as novel cancer chemotherapeutic agents. Trends Mol. Med. 2002; 8(4
supl.): pp. S55-61.
Documento de no patente 2: The clinical applications of heat shock protein inhibitors in cancer—present and future. Curr. Cancer Drug Targets. Octubre de 2003; 3(5): pp. 385-390.
Documento de no patente 3: Vilenchik, M. y col. Targeting wide-range oncogenic transformation via PU24FCI, A 5 specific inhibitor of tumor Hsp90. Chem. Biol. 11, 787-797 (2004).
Descripcion de la invencion
Problemas que resuelve la invencion
10
Tal como se describe anteriormente, es sabido que los inhibidores de la familia HSP90 muestran actividad antitumoral y similar. Aunque algunos compuestos se encuentran en fase de desarrollo clmico, no se han obtenido compuestos que presenten solubilidad en agua y estabilidad, propiedades exigidas a los medicamentos, y que muestren actividad antitumoral. Por tanto, se ha observado una demanda de inhibidores de HSP90 que se puedan 15 usar en la practica medica.
Medios para resolver los problemas
Para resolver los problemas mencionados anteriormente, los inventores de la presente invencion llevaron a cabo 20 una minuciosa investigacion que les permitio descubrir un conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol, en el que un grupo hidroxilo de los derivados de resorcinol esta unido a un grupo carboxilo de un copolfmero de una fraccion de polietilenglicol y una fraccion polimerica basada en acido poliglutamico que posee un grupo de acido carboxflico en la cadena lateral, a traves de un enlace de tipo ester, y, de este modo, llegaron a la presente invencion.
25
Concretamente, la presente invencion se refiere a los siguientes elementos (1) a (7).
(1) Un conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol, que consiste en un compuesto representado 30 por la formula general (1):
en la que R1 representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono que puede tener un 35 sustituyente; R2 representa un grupo de union; R3 representa un atomo de hidrogeno, un grupo acilo de 1 a 6 atomos de carbono o un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 atomos de carbono; R4 representa el residuo del grupo hidroxilo del derivado del resorcinol; R5 representa un grupo escogido entre el conjunto formado por un grupo alcoxilo de 1 a 30 atomos de carbono, un grupo aralquiloxilo de 7 a 30 atomos de carbono, un grupo alquilamino de 1 a 30 atomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo di(C1-C30)alquilamino que puede tener un sustituyente, un 40 aminoacido con un grupo carboxilo protegido, y -N(R6)CONH(R7), en la que R6 y R7, que pueden ser identicos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo dclico de 3 a 6 atomos de carbono, o un grupo alquilo de 1 a 5 atomos de carbono que puede estar sustituido con un grupo amino terciario; t representa un numero entero de 5 a 11500; d representa un numero entero de 1 a 200, e y f representan, cada uno de ellos, un numero entero de 0 a 200, y d+e+f representa un numero entero de 3 a 200; y las respectivas unidades constituyentes del acido 45 poliglutamico estan unidas en cualquier orden, en el que los derivados del resorcinol son derivados del resorcinol representados por la formula general (2):
en la que el anillo A representa un anillo heteroaromatico consistente en cinco atomos, que puede tener un sustituyente; X representa un grupo mercapto, un grupo hidroxilo, un atomo halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, o un grupo alquilo, grupo alquenilo o grupo alquinilo que pueden tener un sustituyente, un grupo arilo 5 carbodclico o heterodclico que puede tener un sustituyente, un grupo alquiltio, un grupo ariltio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo sulfamoilo, un grupo alcoxilo, un grupo ariloxilo, un grupo aciloxilo, un grupo alcoxicarboniloxilo o grupo carbamoiloxilo, o un grupo amino, un grupo acilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo ureido, un grupo sulfonilamino, un grupo sulfamoilamino, un grupo formilo, un grupo acilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo y un grupo sililo 10 que pueden tener un sustituyente; y R8 representa un grupo arilo carbodclico o heterodclico que puede tener un sustituyente, un grupo alquilo, grupo alquenilo o grupo alquinilo que pueden tener un sustituyente, o un grupo amino o grupo acilamino que pueden tener un sustituyente,
en el que los residuos de derivados del resorcinol estan unidos mediante un grupo hidroxilo a un grupo carboxilo en 15 la cadena lateral del copolfmero a traves de un enlace de tipo ester.
(2) El conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol de acuerdo con el anterior elemento (1), en el que Ri es un grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono que puede tener un sustituyente; R2 es un grupo alquileno de 2 a 6 atomos de carbono; R3 es un grupo acilo de 1 a 6 atomos de carbono o un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6
20 atomos de carbono; t es un numero entero de 100 a 300; d es un numero entero de 1 a 100, e y f son, cada uno de ellos, un numero entero de 0 a 100, y d+e+f es un numero entero de 6 a 100; y R5 es un grupo escogido entre el conjunto formado por un aminoacido con un grupo carboxilo protegido, y -N(R6)CONH(R7).
(3) El conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol de acuerdo con el anterior elemento (2), en el 25 que R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo trimetileno, R3 es un grupo acetilo y R5 es un grupo
isopropilaminocarbonilisopropilamino.
(4) El conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores elementos (1) a (3), en el que el anillo A definido en el anterior elemento (1) es uno cualquiera de los sustituyentes
30 escogidos entre grupos con las siguientes formulas (3-1) a (3-7):
en las que R8 representa los sustituyentes que se definen en el anterior elemento (8); e Y representa un grupo 35 mercapto, un grupo hidroxilo, un atomo de hidrogeno, un atomo halogeno, un grupo carbamoilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ciano, un grupo alquiltio, un grupo ariltio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo sulfamoilo, un grupo alcoxilo, un grupo ariloxilo, un grupo aciloxilo, un grupo alcoxicarboniloxilo, un grupo carbamoiloxilo, o un grupo amino, un grupo acilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo ureido, un grupo sulfonilamino, un grupo sulfamoilamino, un grupo formilo, un grupo 40 acilo o un grupo sililo que pueden tener un sustituyente.
(5) El conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores elementos (1) a (4), en el que los derivados del resorcinol se escogen entre el conjunto formado por los grupos con formulas (5-1) a (5-21):
(6) Un procedimiento para fabricar un conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol de acuerdo con 5 uno cualquiera de los anteriores elementos (1) a (5), comprendiendo dicho procedimiento la union de un grupo carboxilo de la fraccion polimerica provista de un grupo carboxilo en la cadena lateral y la fraccion de polietilenglicol con un grupo hidroxilo de los derivados del resorcinol a traves de un enlace de tipo ester en un disolvente organico, mediante un agente condensante y deshidratante.
10 (7) Un antineoplasico que comprende, como principio activo, el conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores elementos (1) a (6).
Efectos de la invencion
15 La presente invencion proporciona un conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol, que presenta actividad antitumoral gracias a su accion inhibidora de la familia HSP90, y resulta excelente en lo que respecta a la solubilidad en agua y la farmacocinetica. Se ha mejorado la farmacocinetica en el organismo, la estabilidad y la solubilidad en agua del conjugado de alto peso molecular de la presente invencion, en comparacion con la sustancia simple de los derivados del resorcinol, debido a la apropiada combinacion de un copolfmero y derivados del
20 resorcinol en el conjugado de alto peso molecular. Por este motivo, el efecto antitumoral se mantiene a lo largo de
un periodo de tiempo prolongado, y los derivados del resorcinol se pueden administrar sin emplear DMSO, que, convencionalmente, es necesario para disolver las sustancias simples de derivados del resorcinol (que es el compuesto incluido). En el caso del conjugado de alto peso molecular de la presente invencion, la cantidad total del compuesto incluido que se debe administrar se reduce debido al efecto antitumoral mantenido a lo largo de un 5 periodo de tiempo prolongado y, por tanto, tambien se espera una reduccion de la toxicidad. Ademas, incluso en ausencia de enzimas, el conjugado de alto peso molecular de la presente invencion logra la liberacion mantenida de los derivados del resorcinol que presentan actividad antitumoral.
Mejor modo de llevar a cabo la invencion
10
El conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol de la presente invencion comprende una estructura en la que un grupo hidroxilo de los derivados del resorcinol esta unido a un grupo carboxilo de un copolfmero de una fraccion de polietilenglicol y una fraccion polimerica con un grupo carboxilo en la cadena lateral, a traves de un enlace de tipo ester.
15
En la presente invencion, las fracciones polimericas provistas de grupos carboxilo en la cadena lateral consisten en acido poliglutamico.
De acuerdo con la presente invencion, entre los ejemplos de fraccion de polietilenglicol se incluyen polietilenglicoles 20 modificados en ambos extremos o en un extremo, y en el caso en el que ambos extremos esten modificados, los grupos modificadores pueden ser identicos o diferentes. Entre los ejemplos del grupo modificador terminal se incluye un grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono que puede tener un sustituyente. Entre los ejemplos concretos, se incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo Z-propilo, un grupo n-butilo, un grupo s-butilo, un grupo f-butilo, un grupo bencilo, un grupo dimetoxietilo, un grupo dietoxietilo, y similares. Se prefiere un grupo 25 alquilo de 1 a 4 atomos de carbono que puede tener un sustituyente, y entre los ejemplos concretos se incluye un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo Z-propilo, un grupo n-butilo, un grupo s-butilo, un grupo f- butilo, un grupo dimetoxietilo y similares. Se prefiere un alcoxipolietilenglicol, y se prefiere aun mas el metoxipolietilenglicol.
30 El peso molecular de la fraccion de polietilenglicol es generalmente de aproximadamente 300 a 500.000, preferentemente, de aproximadamente 500 a 100.000 y, mas preferentemente, de aproximadamente 1000 a 50.000.
El promedio del numero de grupos carboxilo por molecula del copolfmero de una fraccion de polietilenglicol y una fraccion polimerica basada en acido poliglutamico con un grupo carboxilo en la cadena lateral es de 35 aproximadamente 1 a 300, preferentemente de 3 a 200 y, mas preferentemente, de 6 a 60. El numero de grupos carboxilo se determina mediante una valoracion de neutralizacion con alcalis.
De acuerdo con la presente invencion, el copolfmero de una fraccion de polietilenglicol y una fraccion polimerica basada en acido poliglutamico con un grupo carboxilo en la cadena lateral incluye polfmeros de injerto y polfmeros 40 en bloque, y se prefieren los polfmeros en bloque.
Entre los ejemplos del copolfmero que contiene una fraccion estructural de polietilenglicol y una fraccion polimerica basada en acido poliglutamico con un grupo carboxilo en la cadena lateral se incluye alcoxipolietilenglicol-acido poliglutamico.
45
El peso molecular del copolfmero que contiene una fraccion estructural de polietilenglicol y una fraccion polimerica basada en acido poliglutamico con un grupo carboxilo en la cadena lateral de acuerdo con la presente invencion es generalmente de aproximadamente 550 a 50.000, preferentemente de aproximadamente 600 a 100.000 y, mas preferentemente, de 800 a 80.000. De acuerdo con la presente invencion, el peso molecular, tal como se emplea en 50 la presente memoria, se refiere a una media ponderada de los pesos moleculares determinada mediante un procedimiento de GPC (cromatograffa de penetracion en gel).
De acuerdo con la presente invencion, la cantidad de derivados del resorcinol unidos al copolfmero que contiene una fraccion de polietilenglicol y una fraccion polimerica basada en acido poliglutamico con un grupo carboxilo en la 55 cadena lateral no esta limitada especialmente, siempre que se trate de una cantidad eficaz, pero la cantidad del derivado unida al copolfmero es generalmente del 1 al 100%, preferentemente del 10 al 90%, del numero total de grupos carboxilo.
A continuacion se expondran las definiciones de los respectivos grupos usadas en la presente invencion. No
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
obstante, en el caso de que se especifique otra cosa, se hara la excepcion.
El atomo halogeno representa un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo o un atomo de yodo.
El grupo alquilo representa, salvo que se especifique otra cosa, un grupo alquilo lineal, ramificado o dclico de 1 a 20 atomos de carbono, preferentemente de 1 a 8 atomos de carbono. Entre los ejemplos del grupo alquilo lineal, se incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo n-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo, y similares. Entre los ejemplos del grupo alquilo ramificado, se incluyen un grupo isopropilo, un grupo terc-butilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo y similares. Entre los ejemplos del grupo alquilo dclico, se incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo adamantilo, y similares.
El grupo alquenilo posee un doble enlace carbono-carbono en uno o mas sitios cualesquiera y representa, salvo que se especifique otra cosa, un grupo alquenilo lineal, ramificado o dclico de 2 a 20 atomos de carbono, preferentemente de 2 a 8 atomos de carbono. Entre los ejemplos del grupo alquenilo lineal, se incluyen un grupo etenilo; un grupo 1 -alquenilo tal como un grupo 1-propenilo o un grupo 1 -butenilo; un grupo 2-alquenilo tal como un grupo 2-butenilo o un grupo 2-pentenilo; y similares. Entre los ejemplos del grupo alquenilo ramificado, se incluyen un grupo isopropenilo, un grupo 3-metil-1-butenilo, un grupo geranilo, y similares.
El grupo alquinilo posee un triple enlace carbono-carbono en uno o mas sitios cualesquiera y representa, salvo que se especifique otra cosa, un grupo alquinilo de 2 a 20 atomos de carbono, preferentemente de 2 a 8 atomos de carbono. Entre los ejemplos del mismo, se incluyen un grupo etinilo; un grupo 1 -alquinilo tal como un grupo 1- propinilo o un grupo 3,3-dimetil-1 -butinilo; un grupo 2-alquinilo tal como un grupo 2-propinilo, un grupo 2-butinilo, un grupo 3-fenil-2-propinilo, un grupo 4,4-dimetil-2-pentinilo, un grupo 3-trimetilsilil-2-propinilo; y similares.
Entre los ejemplos de grupo arilo carbodclico se incluyen un grupo fenilo, un grupo naftilo y similares.
Entre los ejemplos del grupo arilo heterodclico, se incluyen un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo quinolilo, un grupo quinazolilo, un grupo naftiridinilo, un grupo furilo, un grupo pirrolilo, un grupo indolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo triazolilo, y similares.
Entre los ejemplos del sustituyente en el caso definido por la expresion «que puede tener un sustituyente», se incluyen un atomo de hidrogeno, un grupo mercapto, un grupo hidroxilo, un atomo halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, o un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo carbodclico o heterodclico, un grupo alquiltio, un grupo ariltio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo sulfamoilo, un grupo alcoxilo, un grupo ariloxilo, un grupo aciloxilo, un grupo alcoxicarboniloxilo un grupo carbamoiloxilo, un grupo amino, un grupo acilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo ureido, un grupo sulfonilamino, un grupo sulfamoilamino, un grupo formilo, un grupo acilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo sililo, y similares.
La posicion de la sustitucion en un anillo aromatico puede ser cualquiera de entre la posicion orfo, posicion meta y posicion para.
El grupo alquiltio representa, salvo que se especifique otra cosa, un grupo alquiltio de 1 a 8 atomos de carbono, y entre los ejemplos se incluyen un grupo metiltio, un grupo isopropiltio, un grupo benciltio y similares. Entre los ejemplos del grupo ariltio, se incluyen un grupo feniltio, un grupo naftiltio, un grupo piridiltio, y similares. El grupo alquilsulfinilo representa, salvo que especifique otra cosa, un grupo alquilsulfinilo de 1 a 8 atomos de carbono, y entre los ejemplos se incluyen un grupo metilsulfinilo, un grupo isopropilsulfinilo, un grupo bencilsulfinilo, y similares. Entre los ejemplos del grupo arilsulfinilo, se incluyen un grupo fenilsulfinilo, un grupo naftilsulfinilo, un grupo piridilsulfinilo, y similares. Entre los ejemplos del grupo sulfonilo que puede tener un sustituyente, se incluyen un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, o similares. El grupo alquilsulfonilo representa, salvo que se especifique otra cosa, un grupo alquilsulfonilo de 1 a 8 atomos de carbono, y entre los ejemplos se incluyen un grupo metilsulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo, un grupo bencilsulfonilo, y similares. Entre los ejemplos del grupo arilsulfonilo, se incluyen un gripo fenilsulfonilo, un grupo naftilsulfonilo, un grupo piridilsulfonilo, y similares. Entre los ejemplos del grupo sulfamoilo, se incluyen un grupo dimetilsulfamoilo, un grupo fenilsulfamoilo, y similares.
El grupo alcoxilo representa, salvo que se especifique otra cosa, un grupo alcoxilo de 1 a 8 atomos de carbono, y entre los ejemplos se incluyen un grupo metoxilo, un grupo isopropoxilo, un grupo benciloxilo, y similares. Entre los ejemplos del grupo ariloxilo, se incluyen un grupo fenoxilo, un grupo naftiloxilo, un grupo piridiloxilo, y similares. El
grupo aciloxilo representa, salvo que se especifique otra cosa, un grupo aciloxilo de 1 a 8 atomos de carbono, y entre los ejemplos del mismo se incluyen un grupo acetoxilo, un grupo benzoiloxilo, y similares. El grupo alcoxicarboniloxilo representa, a menos que se especifique otra cosa, un grupo alcoxicarboniloxilo de 1 a 8 atomos de carbono, y entre los ejemplos se incluyen un grupo metoxicarboniloxilo, un grupo trifluorometoxicarbonilo, y 5 similares. Entre los ejemplos del grupo carbamoiloxilo, se incluyen un grupo dimetilcarbamoiloxilo, un grupo fenilcarbamoiloxilo, y similares.
Entre los ejemplos del grupo amino, se incluyen un grupo amino no sustituido, un grupo dimetilamino, un grupo morfolino, un grupo piperidinilo, un grupo 4-metilpiperacin-1 -ilo, un grupo fenilamino, y similares. Entre los ejemplos 10 del grupo acilamino, se incluyen un grupo acetilamino, un grupo benzoilamino, y similares. Entre los ejemplos del grupo alcoxicarbonilamino, se incluyen un grupo metoxicarbonilamino, un grupo etoxicarbonilamino, un grupo benciloxicarbonilamino, y similares. Entre los ejemplos del grupo ureido, se incluyen un grupo trimetilureido, un grupo 1-metil-3-fenilureido, y similares. Entre los ejemplos del grupo sulfonilamino, se incluyen un grupo metanosulfonilamino, un grupo bencenosulfonilamino, y similares. Entre los ejemplos del grupo sulfamoilamino, se 15 incluyen un grupo dimetilsulfonilamino y similares.
Entre los ejemplos del grupo acilo, se incluyen un grupo acetilo, un grupo pivaloilo, un grupo benzoilo, un grupo piridinocarbonilo, y similares. Entre los ejemplos del grupo alcoxicarbonilo, se incluyen un grupo metoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo y similares. Entre los ejemplos del grupo carbamoilo, se incluyen un grupo 20 dimetilcarbamoilo, un grupo fenilcarbamoilo, y similares.
Entre los ejemplos del grupo sililo, se incluyen un grupo trimetilsililo, un grupo triisopropilsililo, un grupo terc- butildifenilsililo, y similares.
25 Preferentemente, X en la formula (2) es un atomo halogeno, un grupo alquilo que puede tener un sustituyente, un grupo carbamoilo, o un grupo sulfamoilo, y se prefiere especialmente un atomo de cloro, un atomo de bromo, un grupo etilo o un grupo isopropilo. El sustituyente para X en la formula (2) es preferentemente un atomo de hidrogeno o un grupo hidroxilo.
30 Preferentemente, Re en la formula (2) es un grupo fenilo que puede tener un sustituyente, un grupo naftilo, un grupo pirrolilo o un grupo indolilo. El sustituyente para Re en la formula (2) es, preferentemente, un grupo hidroxilo, un atomo halogeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxilo, o un grupo amino que puede tener un sustituyente.
Preferentemente, el anillo A de la formula (2) es preferentemente un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo 35 triazolilo o un grupo isoxazolilo. El sustituyente para el anillo A de la formula (2) es preferentemente un atomo de hidrogeno, un grupo mercapto, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo carbamoilo o un grupo alcoxicarbonilo, y se prefiere especialmente un atomo de hidrogeno, un grupo mercapto, un grupo hidroxilo o un grupo metilo.
40 De acuerdo con la presente invencion, los derivados del resorcinol no estan especialmente limitados, siempre que posean un esqueleto de resorcinol y presenten actividad antitumoral o similar. Los derivados del resorcinol tambien incluyen sales y profarmacos farmacologicamente aceptables de los mismos. Los derivados del resorcinol consisten preferentemente en un compuesto con la estructura representada por la formula (2). Mas preferentemente, se puede incluir una estructura en la que el anillo A de la formula (2) esta representado, por ejemplo, por las formulas (3-1) a 45 (3-7), o similares, y tambien se incluyen tautomeros de las mismas.
Los tautomeros corresponden al mismo compuesto, cuyos respectivos isomeros se pueden convertir el uno en el otro rapidamente, y guardan la relacion que se representa mediante las siguientes formulas (4-1) y (4-2), por ejemplo.
50
Los ejemplos espedficos de derivados del resorcinol de acuerdo con la presente invencion incluyen, no
exclusivamente, estructuras representadas por las siguientes formulas:
5
Entre los ejemplos del conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol de la presente invencion, se incluye un compuesto representado por la formula (1) mencionada anteriormente, en la que R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono que puede tener un sustituyente; R2 representa un grupo de union; R3 representa un atomo de hidrogeno, un grupo acilo de 1 a 6 atomos de carbono o un grupo 10 alcoxicarbonilo de 1 a 6 atomos de carbono; R4 representa el residuo de un grupo hidroxilo de los derivados del resorcinol; R5 representa un grupo escogido entre el conjunto formado por un grupo alcoxilo de 1 a 30 atomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo aralquiloxilo de 7 a 30 atomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo alquilamino de 1 a 30 atomos de carbono que puede tener un sustituyente, un aminoacido con un grupo carboxilo protegido, y -N(R6)CONH(R7), en la que R6 y R7, que pueden ser identicos o diferentes, 15 representan cada uno un grupo alquilo ciclico de 3 a 6 atomos de carbono, o un grupo alquilo de 1 a 5 atomos de carbono que puede estar sustituido con un grupo amino terciario; t representa un numero entero de 5 a 11500; d representa un numero entero de 1 a 200, e y f representan, cada uno de ellos, un numero entero de 0 a 200, y d+e+f representa un numero entero de 3 a 200.
20 El grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono para el R1 de la formula (1) puede ejemplificarse con un grupo alquilo
de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 atomos de carbono que puede tener un sustituyente, y entre los ejemplos del mismo, se incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo /-propilo, un grupo n-butilo, un grupo f-butilo, y similares. Se prefiere un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 atomos de carbono, y se prefiere especialmente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 3 atomos de carbono, por ejemplo, un 5 grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo o un grupo /-propilo, y se prefiere aun mas un grupo metilo. Se prefiere un grupo alquilo no sustituido o un grupo alquilo con un grupo alquilo como sustituyente.
Entre los ejemplos del grupo de union representado por R2 en la formula (1), se incluye, no exclusivamente, un grupo alquileno de 2 a 6 atomos de carbono. Se prefiere un grupo alquileno de 2 a 4 atomos de carbono, y entre los 10 ejemplos del mismo se incluyen un grupo etileno, un grupo trimetileno, un grupo butileno y similares, y se prefiere especialmente un grupo trimetileno.
El grupo acilo de 1 a 6 atomos de carbono para R3 de la formula (1) no esta especialmente limitado, y entre los ejemplos del mismo se incluyen un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo pivaloilo, y 15 similares. Se prefiere un grupo acilo de 1 a 3 atomos de carbono, y se prefiere especialmente un grupo acetilo.
El grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 atomos de carbono para R3 de la formula (1) no esta especialmente limitado, y entre los ejemplos del mismo se incluyen un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, y un grupo f- butoxicarbonilo.
20
En relacion con el residuo de derivados del resorcinol, representado por R4 en la formula (1), los ejemplos de derivados del resorcinol incluyen los derivados del resorcinol citados anteriormente, y los derivados del resorcinol no estan especialmente limitados, siempre que incluyan un grupo hidroxilo capaz de unirse a una fraccion de acido carboxflico del polfmero a traves de un enlace de tipo ester mediante un agente deshidratante y condensante, y que 25 presenten actividad antitumoral.
En la formula (1), R5 representa un grupo escogido entre el conjunto formado por un grupo alcoxilo de 1 a 30 atomos de carbono, un grupo aralquiloxilo de 7 a 30 atomos de carbono, un grupo alquilamino de 1 a 30 atomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo di(C1-C30)alquilamino que puede tener un sustituyente, un aminoacido 30 con un grupo carboxilo protegido, y -N(R6)CONH(Rz), en la que R6 y R7, que pueden ser identicos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo cfclico de 3 a 6 atomos de carbono, o un grupo alquilo de 1 a 5 atomos de carbono que puede estar sustituido con un grupo amino terciario. R5 de la formula (1) puede ser identico o diferente en una molecula, y el polfmero usado para el conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol puede ser una unica sustancia, o tambien puede consistir en una mezcla.
35
El grupo alcoxilo de 1 a 30 atomos de carbono para R5 de la formula (1) puede ejemplificarse con un grupo alcoxilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 30 atomos, y se prefiere un grupo alcoxilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 atomos de carbono, y entre los ejemplos del mismo se incluyen un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo n- propoxilo, un grupo /-propoxilo, un grupo n-butoxilo, un grupo f-butoxilo, y similares. Entre los ejemplos de grupo 40 aralquiloxilo de 7 a 30 atomos de carbono, se incluye un grupo aralquiloxilo de cadena lineal o ramificada de 7 a 30 atomos de carbono, y se prefiere un grupo aralquiloxilo de cadena lineal o ramificada de 7 a 20 atomos de carbono, y entre los ejemplos del mismo se incluyen un grupo 4-fenilbutoxilo y similares.
Para R5 de la formula (1), el grupo alquilamino de 1 a 30 atomos de carbono que puede tener un sustituyente o el 45 grupo di(C1-C30)alquilamino que puede tener un sustituyente pueden ejemplificarse con un grupo alquilamino de cadena lineal o ramificada de 1 a 30 atomos de carbono o un grupo di(C1-C30)alquilamino. Se prefiere un grupo alquilamino de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 atomos de carbono o un grupo di(C1-C20)alquilamino, y entre los ejemplos se incluyen un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo n-propilamino, un grupo /-propilamino, un grupo n-butilamino, un grupo f-butilamino, un grupo bencilamino, un grupo acetilamino, un grupo dimetilamino, un 50 grupo dietilamino, un grupo dipropilamino, un grupo diisopropilamino, un grupo dibutilamino, un grupo dibencilamino, un grupo metilbencilamino, y similares. Se prefiere un grupo alquilamino no sustituido o un grupo alquilamino con un grupo alquilo como sustituyente.
Para R5 de la formula (1), el aminoacido con un grupo carboxilo protegido se puede ejemplificar con un aminoacido 55 usado en la smtesis convencional de peptidos, en el que un grupo carboxilo esta protegido, y entre los ejemplos se incluyen ester bendlico de fenilalanina, y similares.
Para R5 de la formula (1), el grupo -N(R6)CONH(R7), en el que R6 y R7, que pueden ser identicos o diferentes, son, cada uno de ellos, un grupo alquilo dclico de 3 a 6 atomos de carbono, o un grupo alquilo de 1 a 5 atomos de
carbono que puede estar sustituido con un grupo amino terciario, no esta limitado especialmente, y entre los ejemplos se incluyen un grupo ciclohexilaminocarbonilcidohexilamino, un grupo
isopropilaminocarbonilisopropilamino, y similares.
5 El numero total de acido glutamico en el conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol representado por la formula (1) viene representado por d+e+f, y el numero es aproximadamente de 3 a 200, preferentemente aproximadamente de 6 a 100 y, mas preferentemente, aproximadamente de 6 a 40.
La proporcion entre la cantidad de acido glutamico unido a los derivados del resorcinol, d, y la cantidad total de acido 10 glutamico (d+e+f) es del 1 al 100%, preferentemente del 10 al 90%.
En la formula (1), t es un numero entero de aproximadamente 5 a 11500, pero es preferentemente un numero entero de aproximadamente 8 a 2300, y mas preferentemente un numero entero de aproximadamente 100 a 300.
15 El conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol representado por la formula (1) puede formar micelas en el agua, con la fraccion de polietilenglicol formando la corona externa de la micela.
El conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol de la presente invencion se puede obtener mediante la union de un grupo carboxilo de una fraccion polimerica basada en acido poliglutamico provista de un grupo 20 carboxilo en la cadena lateral y una fraccion de polietilenglicol, con un grupo hidroxilo de los derivados del resorcinol a traves de un enlace de tipo ester, en un disolvente organico, mediante un agente deshidratante y condensante, y este procedimiento de fabricacion tambien se incluye en la presente invencion. Es decir, se trata de un procedimiento de fabricacion en el que, por ejemplo, un copolfmero en bloque de una fraccion de polietilenglicol- acido poliglutamico preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento de patente 11 y derivados 25 del resorcinol, en los que grupos funcionales distintos a los grupos que se van a hacer reaccionar se protegen segun sea necesario, se someten a una reaccion en un disolvente, preferentemente en un disolvente polar aprotico tal como la N,N-dimetilformamida (DMF), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) o N-metilpirrolidona (NMP), a entre 0 y 180° C, y preferentemente entre 5 y 50° C, mediante un agente deshidratante y condensante tal como la diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIPC), clorhidrato de 1-etil-3-(3- 30 dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), o 1-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroxiquinolinona (EEDQ). Ademas, durante la reaccion de condensacion, tambien se puede usar una sustancia auxiliar de la reaccion tal como la N,N- dimetilaminopiridina (DMAP). Despues de la reaccion de condensacion, se lleva a cabo la desproteccion en caso de que sea necesario y se efectuan operaciones convencionales tales como la separacion y la purificacion para producir el conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol.
35
Ademas, mediante una reaccion en la que se emplean las carbodiimidas citadas anteriormente como agente condensante, tambien se puede obtener un conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol en el que R5 es el grupo -N(R6)CONh(R7), en el que R6 y R7, que pueden ser identicos o diferentes, son cada uno de ellos un grupo alquilo dclico de 3 a 6 atomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 5 atomos de carbono que puede estar 40 sustituido con un grupo amino terciario.
Como procedimiento para introducir un grupo alcoxilo de 1 a 30 atomos de carbono, un grupo aralquiloxilo de 7 a 30 atomos de carbono, un grupo alquilamino de 1 a 30 atomos de carbono, un grupo di(C1-C30)alquilamino o un aminoacido con el grupo carboxilo protegido, en R5 del compuesto de formula (1), cabe mencionar un procedimiento 45 en el que el grupo carboxilo del polfmero se activa en primer lugar mediante el procedimiento descrito anteriormente, y despues se hace reaccionar con una cantidad que se desea unir de un alcohol correspondiente, una amina correspondiente, un aminoacido con un grupo carboxilo protegido o similares en condiciones basicas; un procedimiento en el que un alcohol correspondiente, una amina correspondiente, un aminoacido con un grupo carboxilo protegido o similares se activan en primer lugar y despues se someten a la reaccion de condensacion con 50 el polfmero; o similar. Tras la purificacion del polfmero, es posible reactivar los grupos de acido carboxflico que quedan sin reaccionar en el poifmero mediante la misma reaccion, y se pueden condensar los grupos hidroxilo de derivados del resorcinol con los grupos de acido carboxflico reactivados. Otra posibilidad consiste en hacer reaccionar repetidamente diferentes alcoholes, aminas y similares para sintetizar una mezcla de polfmeros en la que R5 este sustituido con diversos sustituyentes, con la que posteriormente se pueden condensar los grupos hidroxilo 55 de los derivados del resorcinol. Ademas, tras la condensacion de los derivados del resorcinol, se puede introducir un grupo alcoxilo de 1 a 30 atomos de carbono, un grupo aralquiloxilo de 7 a 30 atomos de carbono, un grupo alquilamino de 1 a 30 atomos de carbono, un grupo di(C1-C30)alquilamino, un aminoacido con un grupo carboxilo protegido o similares. No obstante, el procedimiento de fabricacion del conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol de la presente invencion no se limitara a los procedimientos mencionados anteriormente.
La presente invencion tambien incluye un antineoplasico que comprende el conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol de la presente invencion como principio activo. El conjugado de alto peso molecular se puede usar en una forma de dosificacion de uso convencional, incluidos, por ejemplo, inyecciones, comprimidos y 5 polvos. Se pueden usar veldculos farmaceuticamente aceptables usados de manera convencional en los procedimientos de formulacion, por ejemplo, aglutinantes, lubricantes, disgregantes, disolventes, excipientes, solubilizantes, un dispersante, estabilizantes, agentes de suspension, conservantes, agentes calmantes, colorantes, aromas y similares. Se prefiere el uso del antineoplasico en forma de inyeccion, y normalmente se usa, por ejemplo, agua, solucion fisiologica, una solucion de manitol o glucosa al 5%, disolventes organicos solubles en agua, por 10 ejemplo, glicerol, etanol, sulfoxido de dimetilo, A/-metilpirrolidona, polietilenglicol, Cremophor o similares, o una mezcla lfquida de los mismos), o una mezcla lfquida de agua y disolventes organicos solubles en agua, y similares.
La dosificacion del conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol de la presente invencion puede variar, de manera natural, en funcion del sexo, edad y estado fisiologico, procesos patologicos y similares del 15 paciente, pero el conjugado de alto peso molecular se suele administrar por via parenteral a una dosis de 0,01 a 500 mg/m2, preferentemente de 0,1 a 250 mg/m2 como principio activo por dfa para un adulto. La administracion mediante inyeccion se lleva a cabo por via intravenosa, intraarterial, en los puntos afectados (lugares donde se encuentran los tumores) y similares.
20 EJEMPLOS
A continuacion, la presente invencion se describira de manera mas espedfica por medio de ejemplos, si bien la presente invencion no se limitara a estos ejemplos.
25 Ejemplo 1: Produccion del compuesto 1 (conjugado de 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-2,4- dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona (formula (5-3)) y un copolfmero en bloque que comprende una fraccion de metoxipolietilenglicol con un peso molecular de 12.000 y una fraccion de acido poliglutamico con un numero de polimerizacion de aproximadamente 23: en la formula (1), R1 = Me (grupo metilo), R2 = grupo trimetileno, R3 = Ac (grupo acetilo), R4 = grupo hidroxilo de derivados del resorcinol, R5 = grupo isopropilaminocarbonilisopropilamino, 30 d+e+f = 23, t = 273).
Un copolfmero en bloque de metoxipolietilenglicol-acido poliglutamico (numero de polimerizacion del acido glutamico: aproximadamente 23; 1,10 g) preparado conforme al procedimiento descrito en el documento de patente 12 (ejemplo de referencia 1) se disolvio en dimetilformamida (47 ml). Despues de agitar la solucion durante un 35 tiempo a temperatura ambiente, se anadieron 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-2,4-dihidro- [1,2,4]triazol-3-ona (260 mg) sintetizada conforme al procedimiento descrito en el documento de patente 8, dimetilaminopiridina (28 mg) y diisopropilcarbodiimida (0,47 ml), y la mezcla se continuo agitando durante 20 horas a 26° C. Tras la conclusion de la reaccion, se anadieron acetato de etilo (70 ml), etanol (70 ml) y eter diisopropflico (564 ml) al lfquido de reaccion. Tras agitar a temperatura ambiente, se dejo reposar la mezcla de reaccion hasta que 40 precipitara el producto deseado, y se retiro el sobrenadante. Ademas, el precipitado obtenido se lavo dos veces con etanol/eter diisopropflico (1/4 (v/v); 500 ml), y se recogio mediante filtrado. Los solidos resultantes se disolvieron en acetonitrilo/agua (9/1 (v/v); 100 ml), y despues se hizo pasar la solucion a traves de una columna con una resina de intercambio ionico (Dowex 50 (H+), fabricada por Dow Chemical Inc.; 10 ml) y se eluyo con acetonitrilo/agua (9/1 (v/v); 30 ml). Se anadio agua (50 ml) a la fraccion eluida resultante y, posteriormente, se elimino el acetonitrilo 45 mediante destilacion a presion reducida. A continuacion, el residuo se liofilizo para obtener el compuesto 1 (1,04 g). Tras la medicion del compuesto 1 mediante HPLC (cromatograffa lfquida de alta resolucion), no se detectaron derivados del resorcinol libres en el compuesto 1. El contenido de derivados del resorcinol en el compuesto 1 se puede determinar pesando una porcion del compuesto 1, hidrolizando la porcion en condiciones alcalinas y cuantificando los derivados de resorcinol escindidos del copolfmero en bloque de metoxipolietilenglicol-acido 50 poliglutamico a causa de la HPLC. El contenido en el presente compuesto 1 se determino mediante este procedimiento y se hallo que era del 15,1% (p/p).
Ejemplo 2: Produccion del compuesto 2 (conjugado de 4-{5-hidroxi-4-[4-(morfolin-4-il-)-4H-[1,2,4]triazol-1-3-il}-6- isopropil-benceno-1,3-diol (formula (5-8)) y un copolfmero en bloque que comprende una fraccion de 55 metoxipolietilenglicol con un peso molecular de 12.000 y una fraccion de acido poliglutamico con un numero de polimerizacion de aproximadamente 23: en la formula (1), R1 = Me (grupo metilo), R2 = grupo trimetileno, R3 = Ac (grupo acetilo), R4 = grupo hidroxilo de derivados del resorcinol, R5 = grupo isopropilaminocarbonilisopropilamino, d+e+f = 23, t = 273).
El compuesto 2 (524 mg) se sintetizo siguiendo la misma operacion que en el ejemplo 1, y empleando 4-{5-hidroxi-4- [4-(morfolin-4-il-)-4H-[1,2,4]triazol-1-3-il}-6-isopropil-benceno-1,3-diol (80 mg) en lugar de la 5-(2,4-dihidroxi-5- isopropil-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona del ejemplo 1. Aqm, el contenido de compuesto 2 fue del 14,57% (p/p).
5
Ejemplo 3: Produccion del compuesto 3 (conjugado de 4-(but-2-inil)-6-[4-(4-metoxi-fenil)-5-metil-isoxazol-3-il]- benceno-1,3-diol (formula (5-19)) y un copolfmero en bloque que comprende una fraccion de metoxipolietilenglicol con un peso molecular de 12.000 y una fraccion de acido poliglutamico con un numero de polimerizacion de aproximadamente 23: en la formula (1), R1 = Me (grupo metilo), R2 = grupo trimetileno, R3 = Ac (grupo acetilo), R4 = 10 grupo hidroxilo de derivados del resorcinol, R5 = grupo isopropilaminocarbonilisopropilamino, d+e+f = 23, t = 273).
El compuesto 3 (21,6 mg) se sintetizo siguiendo la misma operacion que en el ejemplo 1, y empleando 4-(but-2-inil)- 6-[4-(4-metoxi-fenil)-5-metil-isoxazol-3-il]-benceno-1,3-diol (3,4 mg) en lugar de la 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4- (4-metoxi-fenil)-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona del ejemplo 1. Aqm, el contenido de compuesto 3 fue del 10,4% (p/p).
15 Ejemplo 4: Produccion del compuesto 4 (conjugado de 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-isopropil-2,4-dihidro- [1,2,4]triazol-3-ona (formula (5-4)) y un copolfmero en bloque que comprende una fraccion de metoxipolietilenglicol con un peso molecular de 12.000 y una fraccion de acido poliglutamico con un numero de polimerizacion de aproximadamente 23: en la formula (1), R1 = Me (grupo metilo), R2 = grupo trimetileno, R3 = Ac (grupo acetilo), R4 = grupo hidroxilo de derivados del resorcinol, R5 = grupo isopropilaminocarbonilisopropilamino, d+e+f = 23, t = 273).
20 El compuesto 4 (1,36 g) se sintetizo siguiendo la misma operacion que en el ejemplo 1, y empleando 5-(2,4- dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-isopropil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona (277,3 mg) en lugar de la 5-(2,4-dihidroxi-5- isopropil-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona del ejemplo 1. Aqm, el contenido de compuesto 4 fue del 11,3% (p/p).
25 Ejemplo de ensayo 1: Liberacion del farmaco incluido del compuesto de la presente invencion en ausencia de enzimas.
El compuesto 1, compuesto 2, compuesto 3 y compuesto 4 se disolvieron respectivamente en PBS (tampon fosfato salino: pH 7,1) hasta obtener una concentracion de 1 mg/ml, y se incubaron las soluciones a 37° C. Los derivados 30 del resorcinol liberados del conjugado de alto peso molecular fueron separados por HPLC y cuantificados mediante una curva estandar. En la fig. 1 se presenta la relacion entre el valor de cuantificacion y la cantidad total del farmaco determinada a partir del contenido del farmaco en el conjugado de alto peso molecular.
Los resultados del ensayo confirmaron que el conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol de la 35 presente invencion logra la liberacion mantenida, durante decenas de horas o mas, de los derivados del resorcinol (el compuesto incluido) que presentan actividad antitumoral, incluso en ausencia de enzimas.
Ejemplo de ensayo 2: efecto antitumoral en ratones a los que se les implanta el cancer de colon de raton Colon26.
40 Se pico tumor de cancer de colon de raton, Colon26, mantenido por cultivo subcutaneo en serie en ratones BALB/cA, para obtener unos bloques cuadrados de aproximadamente 2 mm, y los bloques se implantaron subcutaneamente en la zona dorsal de un raton CDF1 hembra con un trocar. En el septimo dfa tras el implante del tumor, el conjugado de alto peso molecular de un derivado del resorcinol (compuesto 1) de la presente invencion y, como control, el derivado del resorcinol incluido, 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-2,4-dihidro- 45 [1,2,4]triazol-3-ona, se administraron por via intravenosa en la vena caudal de los ratones. El compuesto 1 de la presente invencion se disolvio en una solucion inyectable de glucosa al 5% y se administro una vez. El derivado del resorcinol (el compuesto incluido) usado como control se disolvio en DMSO y se anadio TWEEN80 al mismo, y despues se diluyo la mezcla con una solucion inyectable de glucosa al 5%. La dilucion se administro una vez al dfa durante 5 dfas consecutivos. Tras la administracion, se midieron regularmente el diametro mayor (L, mm) y el 50 diametro menor (A, mm) del tumor, y se calculo el volumen del tumor mediante la formula: (LxA2)/2. A partir del volumen del tumor en el dfa en que se inicio la administracion, se determino el volumen relativo medio del tumor para cada dfa de medicion (tabla 1).
[Tabla 1]
- Efecto antitumoral en ratones a los que se les ha implantado cancer de colon de raton Colon26
- Nombre del compuesto
- Pauta de administracion Cantidad administrada Dfas tras la administracion
- mg/kg/dfa 0 2 3 5 7 9 12 14
- Grupo no tratado
- - - 1,0 2,1 3,1 5,4 7,0 8,1 12 14
- Compuesto de la presente invencion
- una vez 100 1,0 0,48 0,49 0,65 0,49 0,63 0,6 0,68
- Compuesto
- administrado 100 1,0 1,1 0,7 1,0 3,3 5,0 11 12
- incluido
- durante 5 dfas consecutivos 50 1,0 1,6 1,6 2,5 2,5 6,7 10 13
Por consiguiente, el conjugado de alto peso molecular de un compuesto de resorcinol (compuesto 1) de la presente 5 invencion contuvo el crecimiento tumoral durante un periodo de tiempo prolongado con una unica administracion, y el efecto antitumoral se potencia en comparacion con el obtenido mediante la administracion del derivado del resorcinol (compuesto incluido) durante 5 dfas consecutivos. Es decir, esto sugiere que el conjugado de alto peso molecular de un compuesto de resorcinol presenta una mejora en la farmacocinetica y la estabilidad in vivo, y mantiene el efecto antitumoral a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, en comparacion con el derivado del 10 resorcinol. Ademas, ya que es posible reducir la cantidad total administrada del compuesto incluido, tambien se espera obtener una toxicidad reducida. El conjugado de alto peso molecular de un compuesto de resorcinol ha aumentado la solubilidad en agua, en comparacion con el derivado del resorcinol, y es posible administrar el compuesto incluido sin emplear DMSO, que, convencionalmente, es necesario para disolver el compuesto incluido.
15 Ejemplo de referencia 1: Smtesis de copolfmero en bloque W-acetilado de monometoxipolietilenglicol con un peso molecular de aproximadamente 12.000 y acido poliglutamico con un numero de polimerizacion de aproximadamente 28.
Se disolvio polietilenglicol con un grupo metoxilo en un extremo y un grupo 3-aminopropilo en otro extremo 20 (SUNBRIGhT MEPA-12T, fabricado por Nippon Oil and Fat Co., Ltd., peso molecular medio 12.000, 1,0 g) en DMSO (20 ml), y a continuacion se anadio anhfdrido de acido N-carboxflico de Y-bencilo y L-glutamato (0,77 g), y la mezcla se agito durante 20 horas a 35° C. Se anadieron etanol (80 ml) y eter diisopropflico (320 ml) al lfquido de reaccion y la mezcla se agito durante 90 minutos a temperatura ambiente. El precipitado se recogio mediante filtrado y se lavo con etanol/eter diisopropflico (1/4 (v/v), 100 ml). El precipitado resultante se disolvio en DMF (20 ml) y se anadio 25 anhfdrido acetico (0,4 ml), y se agito la mezcla durante 15 horas a temperatura ambiente. Se anadieron etanol (80 ml) y eter diisopropflico (320 ml) al lfquido de reaccion y la mezcla se agito durante 90 minutos a temperatura ambiente. Despues, se recogio el precipitado mediante filtrado y se lavo con etanol/eter diisopropflico (1/4 (v/v), 100 ml), para obtener 1,56 g de un polfmero. El polfmero resultante se disolvio en DMF (47 ml) y despues se anadio paladio sobre carbono al 5% (780 mg). La mezcla se sometio a hidrogenolisis durante 3 horas a 35° C. Se 30 anadieron metanol (90 ml) y Celite (8 g) al lfquido de reaccion y la mezcla se agito durante 2 horas, y despues se separo por filtracion el paladio sobre carbono al 5%. El metanol se elimino por destilacion a presion reducida, y despues se anadieron etanol (90 ml) y eter diisopropflico (360 ml) y la mezcla se agito durante 90 minutos a temperatura ambiente. El precipitado se filtro y se lavo con etanol/eter diisopropflico (1/4 (v/v), 100 ml), y se disolvio el precipitado en solucion salina al 10% (100 ml). El pH de la solucion se ajusto a 10,0 con una disolucion acuosa de 35 hidroxido sodico 1N, y despues se purifico el lfquido por cromatograffa en columna de resina de adsorcion y reparto. La disolucion eluida se concentro a presion reducida y despues se liofilizo para obtener el compuesto deseado (1,18 g). El numero de polimerizacion del acido glutamico en una molecula de este compuesto basado en la valoracion con una solucion acuosa de hidroxido sodico 0,02N fue de aproximadamente 28. Se puede controlar el numero de polimerizacion del acido glutamico en una molecula del compuesto ajustando el equivalente del anhfdrido de acido 40 N-carboxflico de Y-bencilo y L-glutamato.
Breve descripcion de los dibujos
En la fig. 1 se muestra la proporcion entre la cantidad de derivados del resorcinol liberados y la cantidad total de derivados del resorcinol unidos en las soluciones de PBS (pH 7,1; 37° C) del compuesto 1 de la presente invencion (conjugado de alto peso molecular en el que el derivado del resorcinol incluido es 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4- 5 (4-metoxi-fenil)-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona (formula (5-3))), compuesto 2 (conjugado de alto peso molecular en el que el derivado del resorcinol incluido es 4-{5-hidroxi-4-[4-(morfolin-4-il-)-4H-[1,2,4]triazoM-3-il}-6-isopropil-benceno- 1,3-diol (formula (5-8))), compuesto 3 (conjugado de alto peso molecular en el que el derivado del resorcinol incluido es 4-(but-2-inil)-6-[4-(4-metoxi-fenil)-5-metil-isoxazol-3-il]-benceno-1,3-diol (formula (5-19)), y compuesto 4 (conjugado de alto peso molecular en el que el derivado del resorcinol incluido es 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4- 10 isopropil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona (formula (5-4))). En la fig. 1, -•- representa la proporcion de la cantidad liberada de compuesto 1 de la presente invencion; -A-, la proporcion del compuesto 2; -■-, la proporcion del compuesto 3; y -0- la proporcion de compuesto 4.
Claims (7)
- REIVINDICACIONES1. Conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol, que consiste en un compuestorepresentado por la formula general (1):
imagen1 en la que Ri representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono que puede tener un sustituyente; R2 representa un grupo de union; R3 representa un atomo de hidrogeno, un grupo acilo de 1 a 6 atomos 10 de carbono o un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 atomos de carbono; R4 representa el residuo del grupo hidroxilo del derivado del resorcinol; R5 representa un grupo escogido entre el conjunto formado por un grupo alcoxilo de 1 a 30 atomos de carbono, un grupo aralquiloxilo de 7 a 30 atomos de carbono, un grupo alquilamino de 1 a 30 atomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo di(C1-C30)alquilamino que puede tener un sustituyente, un aminoacido con un grupo carboxilo protegido, y -N(R6)CONH(R7), en la que R6 y R7, que pueden ser identicos o 15 diferentes, representan cada uno un grupo alquilo dclico de 3 a 6 atomos de carbono, o un grupo alquilo de 1 a 5 atomos de carbono que puede estar sustituido con un grupo amino terciario; t representa un numero entero de 5 a 11500; d representa un numero entero de 1 a 200, e y f representan, cada uno de ellos, un numero entero de 0 a 200, y d+e+f representa un numero entero de 3 a 200; y las respectivas unidades constituyentes del acido poliglutamico estan unidas en cualquier orden,20en el que los derivados del resorcinol son derivados del resorcinol representados por la formula general (2):imagen2 25 en la que el anillo A representa un grupo arilo heterodclico formado por cinco atomos, que puede tener un sustituyente; X representa un grupo mercapto, un grupo hidroxilo, un atomo halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, o un grupo alquilo, grupo alquenilo o grupo alquinilo que pueden tener un sustituyente, un grupo arilo carbodclico o heterodclico que puede tener un sustituyente, un grupo alquiltio, un grupo ariltio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo sulfamoilo, un grupo 30 alcoxilo, un grupo ariloxilo, un grupo aciloxilo, un grupo alcoxicarboniloxilo o grupo carbamoiloxilo, o un grupo escogido entre un grupo amino, un grupo acilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo ureido, un grupo sulfonilamino, un grupo sulfamoilamino, un grupo formilo, un grupo acilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo y un grupo sililo que pueden tener un sustituyente; y R8 representa un grupo arilo carbodclico o heterodclico que puede tener un sustituyente, un grupo alquilo, grupo alquenilo o grupo alquinilo 35 que pueden tener un sustituyente, o un grupo amino o grupo acilamino que pueden tener un sustituyente, en el que los residuos de los derivados del resorcinol estan unidos mediante un grupo hidroxilo a un grupo carboxilo en la cadena lateral del copolfmero a traves de un enlace de tipo ester. - 2. El conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol de acuerdo con la reivindicacion 1, en 40 el que R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono que puede tener un sustituyente; R2 es un grupo alquilenode 2 a 6 atomos de carbono; R3 es un grupo acilo de 1 a 6 atomos de carbono o un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 atomos de carbono; t es un numero entero de 100 a 300; d es un numero entero de 1 a 100, e y f son, cada uno de ellos, un numero entero de 0 a 100, y d+e+f es un numero entero de 6 a 100; y R5 es un grupo escogido entre el conjunto formado por un aminoacido con un grupo carboxilo protegido, y -N(R6)CONH(R7).45
- 3. El conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol de la reivindicacion 2, en el que R1 esun grupo metilo, R2 es un grupo trimetileno, R3 es un grupo acetilo y R5 es un grupo isopropilaminocarbonilisopropilamino.
- 4. El conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol de acuerdo con una cualquiera de las5 reivindicaciones 1 a 3, en el que el anillo A definido en la reivindicacion 1 es uno cualquiera de los sustituyentes escogidos entre grupos con las formulas (3-1) a (3-7):
imagen3 10 en las que R8 representa los sustituyentes que se definen en la reivindicacion 1; e Y representa un grupo mercapto, un grupo hidroxilo, un atomo de hidrogeno, un atomo halogeno, un grupo carbamoilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ciano, un grupo alquiltio, un grupo ariltio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo sulfamoilo, un grupo alcoxilo, un grupo ariloxilo, un grupo aciloxilo, un grupo alcoxicarboniloxilo, un grupo carbamoiloxilo, o un grupo amino, un grupo acilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un 15 grupo ureido, un grupo sulfonilamino, un grupo sulfamoilamino, un grupo formilo, un grupo acilo o un grupo sililo, que pueden tener un sustituyente. - 5. El conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol de acuerdo con una cualquiera de lasreivindicaciones 1 a 4, en el que los derivados del resorcinol se escogen entre el conjunto formado por los grupos 20 con formulas (5-1) a (5-21):
imagen4 imagen5 - 6. Procedimiento para producir el conjugado de alto peso molecular de derivados del resorcinol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, comprendiendo dicho procedimiento la union del5 copolfmero de una fraccion de polietilenglicol y una fraccion polimerica con un grupo carboxilo en la cadena lateral con los derivados del resorcinol a traves de un enlace de tipo ester en un disolvente organico, mediante un agente condensante y deshidratante.
- 7. Antineoplasico que comprende, como principio activo, el conjugado de alto peso molecular de 10 derivados del resorcinol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006271425 | 2006-10-03 | ||
| JP2006271425 | 2006-10-03 | ||
| PCT/JP2007/068841 WO2008041610A1 (fr) | 2006-10-03 | 2007-09-27 | Mélange d'un dérivé de résorcinol avec un polymère |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2584840T3 true ES2584840T3 (es) | 2016-09-29 |
Family
ID=39268471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07828587.1T Active ES2584840T3 (es) | 2006-10-03 | 2007-09-27 | Compuesto de un derivado de resorcinol con un polímero |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20090239782A1 (es) |
| EP (1) | EP2070971B1 (es) |
| JP (1) | JP5548364B2 (es) |
| CA (1) | CA2664852A1 (es) |
| ES (1) | ES2584840T3 (es) |
| TW (1) | TW200835510A (es) |
| WO (1) | WO2008041610A1 (es) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101203475B1 (ko) * | 2004-09-22 | 2012-11-21 | 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 | 신규 블록 공중합체, 미셀 제제물 및 이를 유효성분으로함유하는 항암제 |
| US7662813B2 (en) | 2005-08-18 | 2010-02-16 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Triazole compounds that modulate HSP90 activity |
| US8323669B2 (en) | 2006-03-28 | 2012-12-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of taxane |
| RU2447095C2 (ru) | 2006-05-18 | 2012-04-10 | Ниппон Каяку Кабусики Кайся | Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов |
| WO2008056596A1 (en) | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist |
| US8188222B2 (en) | 2006-11-08 | 2012-05-29 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite |
| TW200904417A (en) * | 2007-02-20 | 2009-02-01 | Synta Pharmaceuticals Corp | Triazole compounds that modulate Hsp90 activity |
| WO2009026658A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | The University Of Sydney | Ppar agonists |
| CN101808651B (zh) * | 2007-09-28 | 2013-03-27 | 日本化药株式会社 | 类固醇类的高分子结合物 |
| US8920788B2 (en) * | 2008-03-18 | 2014-12-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of physiologically active substances |
| US9149540B2 (en) | 2008-05-08 | 2015-10-06 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative |
| EP2431403B1 (en) | 2009-05-15 | 2016-09-28 | Nipponkayaku Kabushikikaisha | Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group |
| CA2816997A1 (en) | 2010-11-17 | 2012-05-24 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel polymer derivative of cytidine metabolic antagonist |
| ME02144B (me) * | 2010-12-20 | 2015-10-20 | Sigma Tau Res Switzerland Sa | Jedinjenja aril triazola sa antitumorskom aktivnošću |
| CA2847114C (en) | 2011-09-11 | 2018-08-21 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Method for manufacturing block copolymer |
| JP2015124162A (ja) * | 2013-12-26 | 2015-07-06 | 日本化薬株式会社 | フェノール性水酸基を有するｈｓｐ９０阻害剤のアクティブターゲティング型高分子誘導体及びその用途 |
| JP6580030B2 (ja) * | 2014-02-19 | 2019-09-25 | 日本化薬株式会社 | カンプトテシン誘導体とｈｓｐ９０阻害剤の結合した高分子化合物及びその用途 |
| WO2015125641A1 (ja) * | 2014-02-19 | 2015-08-27 | 日本化薬株式会社 | 高分子化カンプトテシン誘導体及び高分子化ｈｓｐ９０阻害剤誘導体を含む医薬組成物 |
| WO2015167211A1 (ko) * | 2014-04-30 | 2015-11-05 | 경북대학교 산학협력단 | 3-아릴-1,2,4-트라이아졸 유도체 및 이의 용도 |
| KR101711732B1 (ko) * | 2014-04-30 | 2017-03-02 | 경북대학교 산학협력단 | 3-아릴-1,2,4-트라이아졸 유도체 및 이의 용도 |
| WO2016103867A1 (ja) | 2014-12-26 | 2016-06-30 | 日本化薬株式会社 | カンプトテシン類高分子誘導体の医薬製剤 |
| AU2016224760B2 (en) * | 2015-02-23 | 2021-01-28 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Block copolymer conjugate of physiologically active substance |
| KR20180039628A (ko) | 2015-09-03 | 2018-04-18 | 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 | 캄프토테신류 고분자 유도체를 함유하는 의약 조성물 |
| JP6851977B2 (ja) * | 2015-11-18 | 2021-03-31 | 日本化薬株式会社 | マクロライド系免疫抑制剤の高分子誘導体 |
| US10945997B2 (en) | 2016-01-08 | 2021-03-16 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer derivative of macrolide immunosuppressant |
| AU2017226131A1 (en) | 2016-03-01 | 2018-10-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical preparation containing camptothecin-based polymeric derivative |
| JP2018012694A (ja) * | 2016-07-12 | 2018-01-25 | 日本化薬株式会社 | ラパマイシン類結合ブロック共重合体 |
| WO2018025657A1 (ja) | 2016-07-30 | 2018-02-08 | 日本化薬株式会社 | 新規な高分子誘導体、及びそれらを用いた新規な高分子誘導体イメージングプローブ |
| EP3495406A4 (en) | 2016-08-02 | 2020-04-01 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | ACTIVE TARGETING TYPE POLYMER DERIVATIVE, COMPOSITION CONTAINING SAID POLYMER DERIVATIVE, AND USES OF SAID POLYMER DERIVATIVE AND COMPOSITION THEREOF |
| CN111040180B (zh) * | 2020-01-15 | 2021-12-07 | 重庆大学 | 一种生物级联反应式光动力集成生物聚合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (84)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1467587A (en) * | 1974-07-11 | 1977-03-16 | Nestle Sa | Preparation of an asparagine or a glutamine |
| US5234829A (en) * | 1984-08-07 | 1993-08-10 | Carnegie Mellon University | Purification method for materials having nick translation ability |
| GB8500209D0 (en) * | 1985-01-04 | 1985-02-13 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Synthetic polymeric drugs |
| US4734512A (en) * | 1985-12-05 | 1988-03-29 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
| CH667874A5 (fr) * | 1985-12-19 | 1988-11-15 | Battelle Memorial Institute | Polypeptide synthetique biodegradable et son utilisation pour la preparation de medicaments. |
| US5182203A (en) * | 1989-03-29 | 1993-01-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Bifunctional compounds useful in catalyzed reporter deposition |
| JP2517760B2 (ja) * | 1989-05-11 | 1996-07-24 | 新技術事業団 | 水溶性高分子化医薬製剤 |
| US5543390A (en) * | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
| JP3310000B2 (ja) * | 1990-11-07 | 2002-07-29 | 靖久 桜井 | 水溶性高分子抗癌剤及び薬物担持用担体 |
| US5614549A (en) * | 1992-08-21 | 1997-03-25 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| JP3268913B2 (ja) | 1992-10-27 | 2002-03-25 | 日本化薬株式会社 | 高分子担体 |
| FR2698543B1 (fr) * | 1992-12-02 | 1994-12-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions à base de taxoides. |
| US5985548A (en) * | 1993-02-04 | 1999-11-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Amplification of assay reporters by nucleic acid replication |
| DE4307114A1 (de) * | 1993-03-06 | 1994-09-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Umsetzungsprodukten aus Polyasparaginsäureamid und Aminosäuren und ihre Verwendung |
| JP2894923B2 (ja) * | 1993-05-27 | 1999-05-24 | 日立造船株式会社 | ウォータージェット式双胴船のジェット水吸込口部構造 |
| US5840900A (en) * | 1993-10-20 | 1998-11-24 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US5571889A (en) * | 1994-05-30 | 1996-11-05 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Polymer containing monomer units of chemically modified polyaspartic acids or their salts and process for preparing the same |
| US5552517A (en) * | 1995-03-03 | 1996-09-03 | Monsanto Company | Production of polysuccinimide in an organic medium |
| JP2694923B2 (ja) | 1995-08-21 | 1997-12-24 | 科学技術振興事業団 | 水溶性高分子化医薬製剤 |
| CA2250295C (en) * | 1996-03-12 | 2008-12-30 | Pg-Txl Company L.P. | Water soluble paclitaxel prodrugs |
| EP0895784B1 (en) * | 1996-04-15 | 2005-11-23 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Drug complexes comprising taxane compounds or steroids |
| US5877205A (en) * | 1996-06-28 | 1999-03-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation |
| CN1097044C (zh) * | 1996-07-15 | 2002-12-25 | 亚库尔特株式会社总社 | 紫杉烷衍生物以及含有该衍生物的药物 |
| GB9625895D0 (en) * | 1996-12-13 | 1997-01-29 | Riley Patrick A | Novel compound useful as therapeutic agents and assay reagents |
| DK0879604T3 (da) * | 1997-05-09 | 2003-08-04 | Deutsches Krebsforsch | Konjugat omfattende en folinsyreantagonist og en bærer |
| AU1825299A (en) * | 1997-12-17 | 1999-07-05 | Enzon, Inc. | Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents |
| US6824766B2 (en) * | 1998-04-17 | 2004-11-30 | Enzon, Inc. | Biodegradable high molecular weight polymeric linkers and their conjugates |
| US6153655A (en) * | 1998-04-17 | 2000-11-28 | Enzon, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same |
| IN191203B (es) * | 1999-02-17 | 2003-10-04 | Amarnath Prof Maitra | |
| US6207832B1 (en) * | 1999-04-09 | 2001-03-27 | University Of Pittsburgh | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
| US20010041189A1 (en) * | 1999-04-13 | 2001-11-15 | Jingya Xu | Poly(dipeptide) as a drug carrier |
| US6713454B1 (en) * | 1999-09-13 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Prodrugs of etoposide and etoposide analogs |
| US6376470B1 (en) * | 1999-09-23 | 2002-04-23 | Enzon, Inc. | Polymer conjugates of ara-C and ara-C derivatives |
| US20030054977A1 (en) * | 1999-10-12 | 2003-03-20 | Cell Therapeutics, Inc. | Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates |
| JP3523821B2 (ja) * | 2000-02-09 | 2004-04-26 | ナノキャリア株式会社 | 薬物が封入されたポリマーミセルの製造方法および該ポリマーミセル組成物 |
| WO2001070275A2 (en) * | 2000-03-17 | 2001-09-27 | Cell Therapeutics, Inc. | Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation |
| US20020161062A1 (en) * | 2001-11-06 | 2002-10-31 | Biermann Paul J. | Structure including a plurality of cells of cured resinous material, method of forming the structure and apparatus for forming the structure |
| US6743937B2 (en) * | 2000-07-17 | 2004-06-01 | Oxigene, Inc. | Efficient method of synthesizing combretastatin A-4 prodrugs |
| US20020099013A1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-07-25 | Thomas Piccariello | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| DE60233137D1 (de) * | 2001-02-16 | 2009-09-10 | Univ R | Transporter mit beabstandeten arginin-teilchen |
| EP1362053B1 (en) * | 2001-02-20 | 2007-11-14 | Enzon, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same |
| JP4462928B2 (ja) * | 2001-06-20 | 2010-05-12 | 日本化薬株式会社 | 不純物含有量の低減したブロック共重合体、高分子担体及び高分子医薬製剤並びにその製造方法 |
| JP2005507912A (ja) * | 2001-10-26 | 2005-03-24 | オキシジーン， インコーポレイテッド | 改良型血管標的化剤としての官能化スチルベン誘導体 |
| ATE374753T1 (de) * | 2001-12-21 | 2007-10-15 | Vernalis Cambridge Ltd | 3-(2,4)dihydroxyphenyl-4-phenylpyrazole und deren medizinische verwendung |
| JP4477881B2 (ja) * | 2002-03-01 | 2010-06-09 | ジ アドミニストレイターズ オブ ザ チューレン エデュケイショナル ファンド | 治療剤または細胞毒性剤と生物活性ペプチドとの抱合体 |
| CN100475269C (zh) * | 2002-03-05 | 2009-04-08 | 北京键凯科技有限公司 | 亲水性聚合物-谷氨酸寡肽与药物分子的结合物、包含该结合物的组合物及用途 |
| UA80552C2 (en) * | 2002-03-26 | 2007-10-10 | Combined drug of the antitumoral derivative indolopyrrolocarbazole and other antitumoral agent and its application at cancer treatment | |
| US6596757B1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-07-22 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising polyethylene glycol-containing taxanes and their therapeutic use |
| JP2003342168A (ja) * | 2002-05-24 | 2003-12-03 | Nano Career Kk | 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法 |
| JP2004010479A (ja) * | 2002-06-03 | 2004-01-15 | Japan Science & Technology Corp | ブロック共重合体とアンスラサイクリン系抗癌剤を含む新規固型製剤及びその製造法 |
| PT1580216E (pt) * | 2002-10-31 | 2014-07-31 | Nippon Kayaku Kk | Derivados de elevado peso molecular de camptotecinas |
| GB0228417D0 (en) * | 2002-12-05 | 2003-01-08 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrazole compounds |
| GB0229618D0 (en) | 2002-12-19 | 2003-01-22 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrazole compounds |
| US7169892B2 (en) * | 2003-01-10 | 2007-01-30 | Astellas Pharma Inc. | Lipid-peptide-polymer conjugates for long blood circulation and tumor specific drug delivery systems |
| EA009919B1 (ru) * | 2003-02-11 | 2008-04-28 | Вернэлис (Кембридж) Лимитед | Соединения изоксазола |
| PL1604687T3 (pl) * | 2003-03-20 | 2011-04-29 | Nippon Kayaku Kk | Preparat micelarny zawierający słabo rozpuszczalny w wodzie lek przeciwnowotworowy oraz nowy kopolimer blokowy |
| AU2004224530A1 (en) * | 2003-03-26 | 2004-10-07 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | Intravenous nanoparticles for targenting drug delivery and sustained drug release |
| GB0309637D0 (en) * | 2003-04-28 | 2003-06-04 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrazole compounds |
| GB0315111D0 (en) * | 2003-06-27 | 2003-07-30 | Cancer Rec Tech Ltd | Substituted 5-membered ring compounds and their use |
| EP1666064A4 (en) * | 2003-08-22 | 2008-12-17 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | MEANS FOR THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO IMMUNOGLOBULIN GEN TRANSLATION |
| EP1680073B1 (en) * | 2003-10-21 | 2013-01-02 | IGF Oncology, LLC | Compounds and method for treating cancer |
| FR2862536B1 (fr) * | 2003-11-21 | 2007-11-23 | Flamel Tech Sa | Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques |
| US7176185B2 (en) * | 2003-11-25 | 2007-02-13 | Tsrl, Inc. | Short peptide carrier system for cellular delivery of agent |
| EP1710257A4 (en) * | 2004-01-07 | 2011-03-23 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | HYALURONIC ACID DERIVATIVE AND MEDICAMENT CONTAINING THEREOF |
| KR101203475B1 (ko) * | 2004-09-22 | 2012-11-21 | 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 | 신규 블록 공중합체, 미셀 제제물 및 이를 유효성분으로함유하는 항암제 |
| DK1828447T3 (da) * | 2004-11-16 | 2011-03-21 | Hyperion Catalysis Int | Fremgangsmåde til at fremstille understøttede katalysatorer fra metalpåførte kulstof-nanorør |
| ES2399241T3 (es) | 2004-11-18 | 2013-03-26 | Synta Pharmaceuticals Corporation | Compuestos de triazol que modulan la actividad de HSP90 |
| US8399464B2 (en) * | 2005-03-09 | 2013-03-19 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | HSP90 inhibitor |
| KR20070112400A (ko) * | 2005-03-09 | 2007-11-23 | 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 | 신규의 ｈｓｐ90 저해제 |
| KR101243689B1 (ko) * | 2005-03-09 | 2013-03-14 | 도레이 카부시키가이샤 | 미립자 및 의약품 조성물 |
| JP2008137894A (ja) * | 2005-03-22 | 2008-06-19 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規なアセチレン誘導体 |
| CN101218280B (zh) * | 2005-05-11 | 2012-06-27 | 日本化药株式会社 | 胞苷代谢拮抗剂的聚合衍生物 |
| US20090275732A1 (en) * | 2005-05-12 | 2009-11-05 | Ichiro Hirotsu | Agent for improving circulatory disorder |
| JP2009504783A (ja) * | 2005-08-19 | 2009-02-05 | エンドサイト，インコーポレイテッド | ビンカアルカロイド、類似体および誘導体のリガンド結合体 |
| US8323669B2 (en) * | 2006-03-28 | 2012-12-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of taxane |
| RU2447095C2 (ru) * | 2006-05-18 | 2012-04-10 | Ниппон Каяку Кабусики Кайся | Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов |
| EP2042195A1 (en) * | 2006-07-19 | 2009-04-01 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of combretastatin |
| WO2008056596A1 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist |
| US8188222B2 (en) * | 2006-11-08 | 2012-05-29 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite |
| CN101808651B (zh) * | 2007-09-28 | 2013-03-27 | 日本化药株式会社 | 类固醇类的高分子结合物 |
| US8920788B2 (en) * | 2008-03-18 | 2014-12-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of physiologically active substances |
| US9149540B2 (en) * | 2008-05-08 | 2015-10-06 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative |
| EP2431403B1 (en) * | 2009-05-15 | 2016-09-28 | Nipponkayaku Kabushikikaisha | Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group |
-
2007
- 2007-09-27 JP JP2008537500A patent/JP5548364B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-27 CA CA002664852A patent/CA2664852A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-27 EP EP07828587.1A patent/EP2070971B1/en not_active Not-in-force
- 2007-09-27 US US12/311,086 patent/US20090239782A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-27 ES ES07828587.1T patent/ES2584840T3/es active Active
- 2007-09-27 WO PCT/JP2007/068841 patent/WO2008041610A1/ja active Application Filing
- 2007-10-02 TW TW096136886A patent/TW200835510A/zh unknown
-
2014
- 2014-09-26 US US14/497,703 patent/US20150011715A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-05-20 US US15/159,947 patent/US20160279164A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5548364B2 (ja) | 2014-07-16 |
| US20090239782A1 (en) | 2009-09-24 |
| WO2008041610A1 (fr) | 2008-04-10 |
| US20150011715A1 (en) | 2015-01-08 |
| EP2070971B1 (en) | 2016-06-22 |
| JPWO2008041610A1 (ja) | 2010-02-04 |
| EP2070971A4 (en) | 2013-06-05 |
| US20160279164A1 (en) | 2016-09-29 |
| CA2664852A1 (en) | 2008-04-10 |
| EP2070971A1 (en) | 2009-06-17 |
| TW200835510A (en) | 2008-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2584840T3 (es) | Compuesto de un derivado de resorcinol con un polímero | |
| JP5249016B2 (ja) | タキサン類の高分子結合体 | |
| ES2488841T3 (es) | Derivados de alto peso molecular de camptotecinas | |
| JP5544357B2 (ja) | 水酸基を有する生理活性物質の高分子結合体 | |
| EP2042195A1 (en) | Polymer conjugate of combretastatin | |
| WO2009116509A1 (ja) | 生理活性物質の高分子結合体 | |
| JP5856069B2 (ja) | 新規なシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体 | |
| TW200836751A (en) | Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist | |
| WO2007135910A1 (ja) | ポドフィロトキシン類の高分子結合体 | |
| JPWO2008056654A1 (ja) | 核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体 | |
| KR20170120568A (ko) | 생리활성물질결합 블록 공중합체 | |
| JP6817956B2 (ja) | 新規なグルタミン酸誘導体とブロック共重合体を含有する組成物及びその用途 | |
| WO2017086235A1 (ja) | マクロライド系免疫抑制剤の高分子誘導体 | |
| JP6830907B2 (ja) | マクロライド系免疫抑制剤の高分子誘導体 |