JP2008137894A - 新規なアセチレン誘導体 - Google Patents
新規なアセチレン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008137894A JP2008137894A JP2005081820A JP2005081820A JP2008137894A JP 2008137894 A JP2008137894 A JP 2008137894A JP 2005081820 A JP2005081820 A JP 2005081820A JP 2005081820 A JP2005081820 A JP 2005081820A JP 2008137894 A JP2008137894 A JP 2008137894A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- general formula
- phenyl
- acceptable salt
- acetylene derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 35
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 sulfamoylamino group Chemical group 0.000 claims description 108
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 23
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 23
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 18
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229960001755 resorcinol Drugs 0.000 claims description 15
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 8
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 abstract description 38
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 abstract description 36
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 14
- MCAHMSDENAOJFZ-UHFFFAOYSA-N Herbimycin A Natural products N1C(=O)C(C)=CC=CC(OC)C(OC(N)=O)C(C)=CC(C)C(OC)C(OC)CC(C)C(OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N herbimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 9
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTQAWLPCGQOSGP-VKNBREQOSA-N [(3r,5r,6s,7r,8e,10r,11r,12z,14e)-6-hydroxy-5,11,21-trimethoxy-3,7,9,15-tetramethyl-16,20,22-trioxo-17-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),8,12,14,18-pentaen-10-yl] carbamate Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-VKNBREQOSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000005207 1,3-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N radicicol Chemical compound C1CCCC(=O)C[C@H]2[C@H](Cl)C(=O)CC(=O)[C@H]2C(=O)O[C@H](C)C[C@H]2O[C@@H]21 AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- KTLFENNEPHBKJD-UHFFFAOYSA-K benzyl(trimethyl)azanium;tribromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KTLFENNEPHBKJD-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N monorden Natural products CC1CC2OC2C=C/C=C/C(=O)CC3C(C(=CC(=C3Cl)O)O)C(=O)O1 VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N 0.000 description 4
- 229930192524 radicicol Natural products 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- JBGLNZUZSASUHD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-[4-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-3-yl]benzene-1,3-diol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC(Br)=C(O)C=C1O JBGLNZUZSASUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZXITMKNTPHTAL-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=NO1)C2=C(C=C(C=C2)O)O)C3=CC=C(C=C3)OC Chemical compound CC1=C(C(=NO1)C2=C(C=C(C=C2)O)O)C3=CC=C(C=C3)OC MZXITMKNTPHTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100023038 WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- QBNOPZJAURRQCE-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-yne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC#[C-] QBNOPZJAURRQCE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 3
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 3
- WFWKNGZODAOLEO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-Methoxyphenyl)-2-propanone Chemical compound COC1=CC=C(CC(C)=O)C=C1 WFWKNGZODAOLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMYYTMVFUMDOGC-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(phenylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DMYYTMVFUMDOGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUMCMYMKECWGHO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=CON=1 CUMCMYMKECWGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 101710163595 Chaperone protein DnaK Proteins 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical compound C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710178376 Heat shock 70 kDa protein Proteins 0.000 description 2
- 101710152018 Heat shock cognate 70 kDa protein Proteins 0.000 description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 101001016865 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-alpha Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 2
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 2
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDDOQHLJFOUQMW-UHFFFAOYSA-N lithium;ethynyl(trimethyl)silane Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)C#[C-] WDDOQHLJFOUQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical group C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 2
- YUGKOMHSFBEPSM-UHFFFAOYSA-N n-[[2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]methylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C=NO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YUGKOMHSFBEPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006027 3-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCGIIOJWRLQBRP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole Chemical compound O1C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 UCGIIOJWRLQBRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038222 60 kDa heat shock protein, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- KCIOVTSUEXGUFJ-UHFFFAOYSA-N 8-(2-chloro-3,4,5-trimethoxybenzyl)-2-fluoro-9-pent-4-yn-1-yl-9H-purin-6-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2N(C3=NC(F)=NC(N)=C3N=2)CCCC#C)=C1Cl KCIOVTSUEXGUFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010058432 Chaperonin 60 Proteins 0.000 description 1
- 101100342473 Drosophila melanogaster Raf gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004447 HSP40 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010042283 HSP40 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101100523543 Rattus norvegicus Raf1 gene Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 101100523549 Xenopus laevis raf1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150037250 Zhx2 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005861 gene abnormality Effects 0.000 description 1
- 125000002350 geranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- GNSLYOGEBCFYDE-UHFFFAOYSA-N lithium;ethynylbenzene Chemical compound [Li+].[C-]#CC1=CC=CC=C1 GNSLYOGEBCFYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#C LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XWCCTMBMQUCLSI-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(CC)CCC XWCCTMBMQUCLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000006548 oncogenic transformation Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical group OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N rifabutin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC(=C2N3)C(=O)C=4C(O)=C5C)C)OC)C5=C1C=4C2=NC13CCN(CC(C)C)CC1 ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
【課題】 HSP90阻害活性を有する新規なアセチレン誘導体の提供。
【解決手段】 下記一般式(1A)、一般式(1B)、または、一般式(1C)
[式中、Aは、酸素原子、硫黄原子、または、NR1を示し、Xは置換基を有しても良いメチレン基を示し、nは0−3を示し、Y及びYcは各々独立して水素原子、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基等を示し、Zは、水素原子、置換基を有していてもよい、アルキル基、置換基を有していてもよい炭素環等を示す。]で表されるアセチレン誘導体、そのプロドラッグ、またはそれらの薬理学的に許容される塩、および、それらを有効成分とする、HSP90阻害剤。
【選択図】なし
【解決手段】 下記一般式(1A)、一般式(1B)、または、一般式(1C)
[式中、Aは、酸素原子、硫黄原子、または、NR1を示し、Xは置換基を有しても良いメチレン基を示し、nは0−3を示し、Y及びYcは各々独立して水素原子、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基等を示し、Zは、水素原子、置換基を有していてもよい、アルキル基、置換基を有していてもよい炭素環等を示す。]で表されるアセチレン誘導体、そのプロドラッグ、またはそれらの薬理学的に許容される塩、および、それらを有効成分とする、HSP90阻害剤。
【選択図】なし
Description
本発明は、新規なアセチレン誘導体及びアセチレン誘導体を有効成分とするHSP90阻害剤に関する。これは、HSP90のATP結合部位に結合することで、その機能を阻害し、HSP90と標的蛋白質の結合を阻害し、最終的に細胞増殖を抑制する。
分子シャペロンとは、蛋白質の機能的高次構造形成を促進するため標的蛋白質と一時的に複合体を形成する蛋白質の総称である。蛋白質の折り畳みや会合を助け、凝集を抑止する活性を持つ蛋白質を幅広く指して分子シャペロンと呼んでおり、その分子量によって幾つかのファミリーに分類される(HSP90、 HSP70、 HSP60、 HSP40、 small HSPsなど)。特にHSP90は細胞内のシグナル伝達系に関わる多数の分子と相互作用することが知られており、HSP90が細胞周期制御および癌化・増殖・生存シグナルに深く関与していることが明らかになりつつある。
HSP90は細胞内に豊富に存在する(全可溶性蛋白質の1〜2%を占めている)分子シャペロンであり、細胞質に一様に分布しており、おもに2量体として存在する。蛋白質の折り畳みにおけるHSP90単独の活性は弱く、折り畳み活性を持つ他の分子シャペロン(以下co−シャペロンという。HSP70、 p23など)と共同で機能している。HSP90は複合体を形成した標的蛋白質の機能発現に必要な場合が多く、HSP90が不安定な折り畳み状態にある蛋白質を特異的に認識して結合するという生化学的特性に基づいている。HSP90はATPに依存して変性または折り畳み状態にない蛋白質の(再)折り畳みを行う。特に、癌関連のシグナル伝達に関わる多様なkey蛋白質(steroid receptor、 Raf serine kinase、 tyrosine kinases)の構造構築に必要とされる。最近の知見によると、ヒト腫瘍では多くのkeyシグナル分子の調節が失われており、これらは機能を維持するためにHSP90を必要としている。(非特許文献1)
Geldanamycin(GM)は当初チロシンキナーゼ阻害剤として微生物から見出されたアンサマイシン系天然物であるが、チロシンキナーゼに対する直接の阻害活性は弱く、その後この薬剤がHSP90に特異的に作用することが見出された。GMとは構造の異なるマクロライド系天然物であるRadicicol(RD)もやはりHSP90に作用しその機能を阻害する。GMやRDはin vitroで癌関連のシグナル伝達にかかわる多様なkey蛋白質(steroid receptorや Raf、Her2など)の分解を引き起こすこと、各種癌細胞の増殖抑制を引き起こすことが知られている。HSP90はN末端にシャペロン機能の調節に重要な役割を果たすATP/ADP結合部位を含んでいる。この部位はHSP90 family に特異的でよく保存されており、他の分子シャペロンには存在しない。GMやRDなどはこのATP/ADP結合部位に直接結合することが結晶構造解析において明らかにされている。(非特許文献2、3)また、上記アンタゴニストがATP/ADP結合領域へ結合することにより、p23などのco−シャペロンとの会合が阻害されることが知られている。その結果、標的蛋白質とHSP90を含むシャペロン複合体の構成が変化し、最終的に標的蛋白質は複合体から離脱して、主にユビキチン・プロテアソ−ム系で分解される。したがって、HSP90アンタゴニストによる癌細胞の増殖抑制作用は、HSP90の標的蛋白質量の減少とそれに伴う下流へのシグナル伝達の遮断によるものと考えられる。
HSP90アンタゴニストはHSP90に折り畳まれ、機能を発現する標的蛋白質に対して選択的に作用し、それ以外の蛋白質の機能および発現量には全く影響を及ぼさない。癌化する過程では複数の遺伝子異常が蓄積されており、腫瘍細胞では変異蛋白質は正常蛋白質よりもシャペロン活性を必要としているという報告、HSP90の発現量が種々の癌で増加しているという報告、GM誘導体である17−AAGの動物モデルにおける薬物動態の解析からは、正常組織と比較して癌部により17−AAGの蓄積性が高いという報告がなされている。これらのことから、HSP90アンタゴニストは正常細胞ではなく癌細胞に特異的に作用することが期待できる。また、異常な蛋白質発現や低酸素、栄養飢餓といった一種ストレス状態下にある癌細胞がHSP90に依存している度合いが高いため、癌細胞の感受性がより高いと考えられる。
HSP90アンタゴニストのうち、17−AAGは第I/II層臨床試験進行中であり、RD誘導体研究も行われているが(非特許文献4)、医薬品として使用するには、何れも分子量、安定性、水溶性等の物性面で問題がある。医薬品として有用な水溶性低分子HSP90阻害剤が求められている。低分子のHSP90阻害剤として、アデノシン誘導体であるPU3およびその誘導体(特許文献1、非特許文献5、非特許文献6、非特許文献7)が報告されている。また、5員環が結合した1,3−ジヒドロキシベンゼン誘導体がHSP90阻害剤として報告されている(特許文献2、特許文献3、特許文献4、特許文献5、特許文献6、特許文献7)が、in vitroにおける癌細胞増殖抑制活性も弱い。一方、本発明のアセチレン誘導体がHSP90阻害活性を有することは文献上知られていない。
Hsp90 inhibitors as novel cancer chemotherapeutic agents.Trends Mol Med.2002; 8(4 Suppl.): p.S55−61.
Inhibition of heat shock protein HSP90−pp60v−src heteroprotein complex formation by benzoquinone ansamycins: essential role for stress proteins in oncogenic transformation.Proc Natl Acad Sci U.S.A.1994; 91(18): p.8324−8328.
Crystal structure of an Hsp90−geldanamycin complex: targeting of a protein chaperone by an antitumor agent.Cell 1997 Apr 18; 89(2): p.239−250.
The clinical applications of heat shock protein inhibitors in cancer − present and future. Curr.Cancer Drug Targets.2003 Oct;.3(5): p.385−390.
A small molecule designed to bind to the adenine nucleotide pocket of Hsp90 causes Her2 degradation and the growth arrest and differentiation of breast cancer cells.G.Chiosis et al.,Chem.Biol.2001 Mar;8(3):p.289−299.
Targeting Wide−Range Oncogenic Transformation via PU24FCl,a Specific Inhibitor of Tumor Hsp90.M.Vilenchik et al.,Chem.Biol.,11,p.787−797(2004).
Adenine derived inhibitors of the molecular chaperone HSP90−SAR explained through multiple X−ray structures.D.Dymock et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,14(02),p.325−328(2004).
細胞増殖に関与しているHSP90の阻害剤は上述のように癌細胞選択的に効果を表すことが期待されており、開発が進められているものもあるが、医薬として求められる安定性や効果を十分に発揮するものは得られておらず、医薬として使用可能なHSP90阻害剤が望まれている。
上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、下記一般式(1A)、一般式(1B)、または、一般式(1C)
で表されるアセチレン誘導体、そのプロドラッグ、または、その薬理学的に許容されうる塩が、HSP90を阻害することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
(1)下記一般式(1A)、一般式(1B)、または、一般式(1C)
(1)下記一般式(1A)、一般式(1B)、または、一般式(1C)
[式中、Aは、酸素原子、硫黄原子、または、NR1を示し、Xは置換基を有しても良いメチレン基を示し、nは0−3を示し、Yは、水素原子、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、メルカプト基、水酸基、ハロゲン原子、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルキルスルフォニル基、アリールスルフォニル基、スルファモイル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、置換もしくは無置換アミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルフォニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、ホルミル基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、またはシリル基を示し、Ycは、水素原子、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、またはカルバモイル基を示す。Zは、水素原子、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環若しくは複素環アリール基、ハロゲン原子、スルファモイル基、ホルミル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、またはシリル基を示し、Rは、置換基を有していてもよい炭素環若しくは複素環アリール基、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、アルキルスルフォニル基、アリールスルフォニル基、スルファモイル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、置換もしくは無置換アミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルフォニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、ホルミル基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、またはシリル基を示す。ただし、AがNR1の時、Rは、置換基を有していてもよい炭素環若しくは複素環アリール基、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、アルキルスルフォニル基、アリールスルフォニル基、スルファモイル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、ホルミル基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、またはシリル基を示す。R1は水素原子、もしくは、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6の、アルケニル基、もしくはアルキニル基を示す。]
で表されるアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(2)下記一般式(1A−O)
で表されるアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(2)下記一般式(1A−O)
[式中、X、Y、Z、R、およびnは、一般式(1A)のX、Y、Z、R、およびnと同じ意味を表す。]
で表される(1)に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(3)下記一般式(1B−O)
で表される(1)に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(3)下記一般式(1B−O)
[式中、X、Y、Z、R、およびnは、一般式(1B)のX、Y、Z、R、およびnと同じ意味を表す。]
で表される(1)に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(4)下記一般式(1C)
で表される(1)に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(4)下記一般式(1C)
[式中、X、Z、R、Ycおよびnは、一般式(1C)のX、Z、R、Ycおよびnと同じ意味を表す。]
で表される(1)に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(5)一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、Xで表される置換基を有しても良いメチレン基の置換基が、水素原子、または、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6の、アルケニル基若しくはアルキニル基である、(1)ないし(4)のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(6)一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、Xが無置換メチレン基である、(1)ないし(5)のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(7)一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、nが1である、(1)ないし(6)のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(8)一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、nが0である、(1)ないし(6)のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(9)一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、Zが、水素原子、置換基を有していてもよい、炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素環若しくは複素環アリール基、またはシリル基である、(1)ないし(8)のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(10)一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、Zが水素原子若しくは炭素数1〜4のアルキル基である、(1)ないし(9)のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(11)一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、YまたはYcが、水素原子もしくは炭素数1〜6の非環状アルキル基である、(1)ないし(10)のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(12)一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、YまたはYcがカルバモイル基である、(1)ないし(10)のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(13)一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、Rが置換基を有していてもよい炭素環若しくは複素環アリール基である、(1)ないし(12)のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(14)一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、Rが下記一般式(2)
で表される(1)に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(5)一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、Xで表される置換基を有しても良いメチレン基の置換基が、水素原子、または、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6の、アルケニル基若しくはアルキニル基である、(1)ないし(4)のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(6)一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、Xが無置換メチレン基である、(1)ないし(5)のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(7)一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、nが1である、(1)ないし(6)のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(8)一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、nが0である、(1)ないし(6)のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(9)一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、Zが、水素原子、置換基を有していてもよい、炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素環若しくは複素環アリール基、またはシリル基である、(1)ないし(8)のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(10)一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、Zが水素原子若しくは炭素数1〜4のアルキル基である、(1)ないし(9)のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(11)一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、YまたはYcが、水素原子もしくは炭素数1〜6の非環状アルキル基である、(1)ないし(10)のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(12)一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、YまたはYcがカルバモイル基である、(1)ないし(10)のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(13)一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、Rが置換基を有していてもよい炭素環若しくは複素環アリール基である、(1)ないし(12)のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(14)一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、Rが下記一般式(2)
[式中、n’は0〜3を表す。R3は、環状でも非環状でも良く置換基を有しても良い、アルコキシル基、アミノ基、アシルアミノ基、または、スルフォニルアミノ基示す。]
で表される、(1)ないし(13)のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(15)一般式(2)において、n’が0または1であり、R3が環状アミノ基である、(14)に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(16)一般式(2)において、n’ が0であり、R3がアルコキシル基である、(14)に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(17)一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)で表される化合物が、下記一般式(1A−O1)、一般式(1B−O1)、又は、一般式(1C−1)
で表される、(1)ないし(13)のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(15)一般式(2)において、n’が0または1であり、R3が環状アミノ基である、(14)に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(16)一般式(2)において、n’ が0であり、R3がアルコキシル基である、(14)に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(17)一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)で表される化合物が、下記一般式(1A−O1)、一般式(1B−O1)、又は、一般式(1C−1)
[上記式中、Ya、Yb、Yc1は、各々独立して、水素原子、メチル基またはN−エチルカルバモイル基を示し、Za、Zb、Zcは、各々独立して、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基又はトリメチルシリル基を示し、Ra、Rb、Rcは、各々独立して、メトキシ基、モルフォリン−4−イルメチル基、または、モルフォリノ基を示す。]で表される(1)ないし(15)のいずれか一項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
(18)4−(ブチン−2−イル)−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−29)、
4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−6−(プロピン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−30)、
4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−6−(3−トリメチルシラニル−プロピン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−33)、
4−(4,4−ジメチルペンチン−2−イル)−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−34)、
4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−6−(3−フェニル−プロピン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−35)、
(19)4−(ブチン−2−イル)−6−[5−メチル−4−(4−モルフォリン−4−イルメチル−フェニル)−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール、
4−(ブチン−2−イル)−6−[5−メチル−4−(4−モルフォリン−4−イル−フェニル)−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール、
(20)5−[5−(ブチン−2−イル)−2,4−ジヒドロキシ−フェニル]−4−(4−モルフォリン−4−イルメチル−フェニル)−イソキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド、
(21)(1)ないし(20)記載のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体のプロドラッグ、またはそのプロドラッグの薬理学的に許容される塩、
(22)(1)ないし(21)のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、HSP90阻害剤、
(23)(1)ないし(21)のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、抗癌剤、
に関する。
(18)4−(ブチン−2−イル)−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−29)、
4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−6−(プロピン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−30)、
4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−6−(3−トリメチルシラニル−プロピン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−33)、
4−(4,4−ジメチルペンチン−2−イル)−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−34)、
4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−6−(3−フェニル−プロピン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−35)、
(19)4−(ブチン−2−イル)−6−[5−メチル−4−(4−モルフォリン−4−イルメチル−フェニル)−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール、
4−(ブチン−2−イル)−6−[5−メチル−4−(4−モルフォリン−4−イル−フェニル)−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール、
(20)5−[5−(ブチン−2−イル)−2,4−ジヒドロキシ−フェニル]−4−(4−モルフォリン−4−イルメチル−フェニル)−イソキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド、
(21)(1)ないし(20)記載のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体のプロドラッグ、またはそのプロドラッグの薬理学的に許容される塩、
(22)(1)ないし(21)のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、HSP90阻害剤、
(23)(1)ないし(21)のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、抗癌剤、
に関する。
本発明により、優れたHSP90阻害活性を有する本発明記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する薬剤組成物、特に癌治療剤を提供することができる。
以下に本発明の詳細を述べる。
本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。
本発明において、アルキル基とは、特に記載しない場合は炭素数1〜20、好ましくは炭素数1〜8の鎖状、分岐状、または、炭素数3〜20、好ましくは炭素数3〜8の環状アルキル基を示す。鎖状アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、n−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基等が挙げられる。分岐状アルキル基としては、例えば、イソプロピル基、tert−ブチル基、2,2−ジメチルプロピル基等が挙げられる。環状アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基等が挙げられる。
本発明において、アルケニル基とは、いずれか1カ所以上に炭素―炭素二重結合を有する、炭素数2〜20、好ましくは炭素数2〜8の鎖状、分岐状、または炭素数3〜20、好ましくは炭素数3〜8の環状アルケニル基を示す。鎖状アルケニル基としては、例えば、エテニル基、1−プロペニル基、または、1−ブテニル基等の1−アルケニル基、2−ブテニル基、または、2−ペンテニル基等の2−アルケニル基等が挙げられる。分岐状アルケニル基としては、例えば、イソプロペニル基、3−メチル−1−ブテニル基、または、ゲラニル基等が挙げられる。
本発明において、アルキニル基とは、いずれか1カ所以上に炭素―炭素三重結合を有する、炭素数2〜20、好ましくは炭素数2〜8のアルキニル基を示す。例えば、エチニル基、1−プロピニル基、3,3−ジメチル−1−ブチニル基等の1−アルキニル基、2−プロピニル基、2−ブチニル基、3−フェニル−2−プロピニル基、4,4−ジメチル−2−ペンチニル基、3−トリメチルシリル−2−プロピニル基等の2−アルキニル基等が挙げられる。
本発明において、炭素環アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。複素環アリール基としては、例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、キノリル基、キナゾリル基、ナフチリジニル基、フリル基、ピロリル基、インドリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基等が挙げられる。
本発明において、置換基を有しても良い、と記載した場合の置換基としては、例えば、メルカプト基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環若しくは複素環アリール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルキルスルフォニル基、アリールスルフォニル基、スルファモイル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、置換もしくは無置換アミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ウレイド基、スルフォニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、ホルミル基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、またはシリル基等が挙げられる。芳香環上の置換位置は、オルト位でも、メタ位でも、パラ位でも良い。
本発明において、アルキルチオ基としては炭素数1〜8のアルキルチオ基を示し、例えば、メチルチオ基、イソプロピルチオ基、ベンジルチオ基等が挙げられる。アリールチオ基としては、例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基、ピリジルチオ基等が挙げられる。アルキルスルフィニル基としては炭素数1〜8のアルキルスルフィニル基を示し、例えば、メチルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ベンジルスルフィニル基等が挙げられる。アリールスルフィニル基としては、例えば、フェニルスルフィニル基、ナフチルスルフィニル基、ピリジルスルフィニル基等が挙げられる。アルキルスルフォニル基としては炭素数1〜8のアルキルスルフォニル基を示し、例えば、メチルスルフォニル基、イソプロピルスルフォニル基、ベンジルスルフォニル基等が挙げられる。アリールスルフォニル基としては、例えば、フェニルスルフォニル基、ナフチルスルフォニル基、ピリジルスルフォニル基等が挙げられる。スルファモイル基としては、例えば、ジメチルスルファモイル基、フェニルスルファモイル基等が挙げられる。
本発明において、アルコキシル基としては炭素数1〜8のアルコキシル基を示し、例えば、メトキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルオキシ基等が挙げられる。アリールオキシ基としては、例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基、ピリジルオキシ基等が挙げられる。アシルオキシ基としては炭素数1〜8のアシルオキシ基を示し、例えば、アセトキシル基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。アルコキシカルボニルオキシ基としては炭素数1〜8のアルコキシカルボニルオキシ基を示し、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、トリフルオロメトキシカルボニル基等が挙げられる。カルバモイルオキシ基としては、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ基、フェニルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
本発明において、アミノ基としては、例えば、無置換アミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基、ピペリジニル基、フェニルアミノ基等が挙げられる。アシルアミノ基としては、例えば、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等が挙げられる。アルコキシカルボニルアミノ基としては炭素数1〜8のアルコキシカルボニルアミノ基を示し、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。ウレイド基としては、例えば、トリメチルウレイド基、1−メチル−3−フェニル−ウレイド基等が挙げられる。スルフォニルアミノ基としては、例えば、メタンスルフォニルアミノ基、ベンゼンスルフォニルアミノ基等が挙げられる。スルファモイルアミノ基としては、例えば、ジメチルスルファモイルアミノ基等が挙げられる。
本発明において、アシル基としては、例えば、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ピリジンカルボニル基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。カルバモイル基としては、例えば、ジメチルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基等が挙げられる。
本発明において、シリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert−ブチル−ジフェニル−シリル基等が挙げられる。
本発明において、Aで表される置換基としては、酸素原子、硫黄原子、または置換基を有しても良い窒素原子が挙げられる。Aで表される置換基としては、なかでも、酸素原子が好ましい。
本発明においてAで表される置換基がNR1である場合、R1で表される置換基としては、水素原子、または、置換基を有していてもよい、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6の、アルケニル基もしくはアルキニル基が挙げられる。R1で表される置換基としては、なかでも、水素原子が好ましい。
本発明においてRとしては、置換基を有していてもよい炭素環若しくは複素環アリール基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、アルキルスルフォニル基、アリールスルフォニル基、スルファモイル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、置換もしくは無置換アミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルフォニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、ホルミル基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、及びシリル基が挙げられ、この中では置換基を有しても良い炭素環および複素環アリール基が好ましい。Rで表される置換基を有しても良い炭素環アリ−ル基としては、例えば、フェニル基、メトキシフェニル基、ブロモフェニル基、アミノフェニル基、メチルフェニル基、ジメトキシフェニル基、一般式(2)
[式中、n’は0〜3を表す。R3は、環状でも非環状でも良く置換基を有しても良い、アルコキシル基、アミノ基、アシルアミノ基、または、スルフォニルアミノ基示す。]で表される置換基等が好ましく、なかでも、一般式(2)で表される置換基が特に好ましい。
一般式(2)で表される置換基中、n’としては、0または1が特に好ましい。R3としては、アルコキシル基、アミノ基、アシルアミノ基、及びスルフォニルアミノ基を挙げることができ、アルコキシル基としては例えば、メトキシ基、エトキシ基等が、アミノ基としては環状アミノ基、非環状アミノ基、又は芳香族アミノ基が挙げられ、環状アミノ基としては例えばモルフォリノ基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基等が、非環状アミノ基としては例えばジメチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、2−ヒドロキシエチルアミノ基、2−メトキシエチルアミノ基等が、芳香族アミノ基としては例えばフェニルアミノ基等がそれぞれ挙げられる。また、アシルアミノ基としては例えばアセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等が、スルフォニルアミノ基としてはメタンスルフォニルアミノ基、ベンゼンスルフォニルアミノ基等がそれぞれ挙げられる。R3としては中でも、メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシル基、モルフォリノ基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基等の環状アミノ基が特に好ましい。
一般式(2)で表される置換基としては、4−メトキシフェニル基、4−(モルフォリン−4−イル)−フェニル基、および、4−(モルフォリン−4−イルメチル)−フェニル基が特に好ましい。
一般式(1A)、一般式(1B)、及び、一般式(1C)で表される化合物において、Zで表される置換基としては、水素原子、置換基を有していてもよい、若しくは炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基若しくはアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環若しくは複素環アリール基、ハロゲン原子、スルファモイル基、ホルミル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、及びシリル基を挙げることができ、水素原子、置換基を有しても良い炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素環アリール基、カルバモイル基およびシリル基が好ましく、なかでも、水素原子、メチル基、tert−ブチル基、フェニル基、トリメチルシリル基が特に好ましい。
一般式(1A)、及び、一般式(1B)で表される化合物において、Yで表される置換基としては、水素原子、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、メルカプト基、水酸基、ハロゲン原子、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルキルスルフォニル基、アリールスルフォニル基、スルファモイル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、置換もしくは無置換アミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルフォニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、ホルミル基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、またはシリル基を挙げることができる。一般式(1A)及び一般式(1B)で表される化合物において、Yで表される置換基としては、水素原子、置換基を有しても良い炭素数1〜6のアルキル基、および、カルバモイル基が好ましい。
一般式(1C)で表される化合物において、Ycで表される置換基としては、水素原子、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、またはカルバモイル基を挙げることができる。一般式(1C)で表される化合物において、Ycで表される置換基としては、水素原子、置換基を有しても良い炭素数1〜6のアルキル基、および、カルバモイル基が好ましい。
本発明においてXで表される置換基としては、置換基を有しても良いメチレン基をあげることができるが、この置換基としては、例えば、水素原子、または、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6の、アルケニル基若しくはアルキニル基が挙げられる。なかでも水素原子が好ましい。
一般式(1A)、一般式(1B)、及び、一般式(1C)で表される化合物において、nは0ないし3のいずれかの整数を表し、0および1が好ましい。
本発明の化合物としては、なかでも、下記一般式(1A−O1)、一般式(1B−O1)、及び、一般式(1C−1)
[上記式中、Ya、Yb、Yc1は、各々独立して、水素原子、メチル基またはN−エチルカルバモイル基を示し、Za、Zb、Zcは、各々独立して、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基又はトリメチルシリル基を示し、Ra、Rb、Rcは、各々独立して、メトキシ基、モルフォリン−4−イルメチル基、または、モルフォリノ基を示す。]で表される化合物が好ましい。
一般式(1A−O1)、一般式(1B−O1)、及び、一般式(1C−1)で表される化合物中、Za、Zb、Zcで表される置換基としては、水素原子、メチル基が特に好ましい。一般式(1A−O1)、一般式(1B−O1)、及び、一般式(1C−1)で表される化合物中、Ra、Rb、Rcで表される置換基としては、メトキシ基、モルフォリン−4−イルメチル基が特に好ましい。
一般式(1)もしくは一般式(1A−O1)、一般式(1B−O1)、及び、一般式(1C−1)で示される化合物の具体例は以下の通りである。
4−(ブチン−2−イル)−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−29)、
4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−6−(プロピン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−30)、
4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−6−(3−トリメチルシラニル−プロピン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−33)、
4−(4,4−ジメチルペンチン−2−イル)−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−34)、
4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−6−(3−フェニル−プロピン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−35)、
4−(ブチン−2−イル)−6−[5−メチル−4−(4−モルフォリン−4−イルメチル−フェニル)−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール、
4−(ブチン−2−イル)−6−[5−メチル−4−(4−モルフォリン−4−イル−フェニル)−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール、
5−[5−(ブチン−2−イル)−2,4−ジヒドロキシ−フェニル]−4−(4−モルフォリン−4−イルメチル−フェニル)−イソキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド。
4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−6−(プロピン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−30)、
4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−6−(3−トリメチルシラニル−プロピン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−33)、
4−(4,4−ジメチルペンチン−2−イル)−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−34)、
4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−6−(3−フェニル−プロピン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−35)、
4−(ブチン−2−イル)−6−[5−メチル−4−(4−モルフォリン−4−イルメチル−フェニル)−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール、
4−(ブチン−2−イル)−6−[5−メチル−4−(4−モルフォリン−4−イル−フェニル)−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール、
5−[5−(ブチン−2−イル)−2,4−ジヒドロキシ−フェニル]−4−(4−モルフォリン−4−イルメチル−フェニル)−イソキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド。
本発明のプロドラッグとしては、例えば一般式(1A−L)、一般式(1B−L)、及び、一般式(1C−L)
[上記式中、L1、L2は、生体内でO−L1結合若しくはO−L2結合が解離して水酸基を遊離し易い置換基を示す。L1、L2の何れか一方は水素原子でも良い。X、Y、Yc、Z、R及びnは前記した通り。]で表される化合物が挙げられる。L1、L2で表される置換基としては、アシル基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、フォスフォリル基、及びアルコキシメチル基等が挙げられる。アシル基としては例えば、アセチル基、トリフロロアセチル基等が、カルバモイル基としては例えばジメチルカルバモイル基等が、アルコキシカルボニル基としては例えばメトキシカルボニル基等が、フォスフォリル基としては(MeO)2P(=O)−等が、アルコキシメチル基としてはメトキシメチル基等が挙げられる。
本発明におけるアセチレン誘導体は、酸、または塩基と塩を形成する場合もあり、本発明は一般式(1A)、一般式(1B)、または、一般式(1C)で表される化合物の塩を有効成分とするHSP90阻害剤および癌治療薬も含有する。酸との塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩や、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩を挙げることができる。塩基との塩としては、例えばナトリウム塩等を挙げることができる。これらの塩は、定法によって製造することができる。
本発明の化合物は、例えば、スキーム(1)のようにして製造することができる。
スキーム(1)中、Ra、Ya、およびZaは、一般式(1A−O1)のRa、Ya、およびZaと同じ意味を表す。Pro2は、水酸基の保護基を表す。以下に各工程を説明する。
工程A:一般式(IM−1)で表されるホルミル置換レゾルシノール誘導体のホルミル基にアルキニル金属を付加させることにより、一般式(IM−2)で表されるアルコール誘導体を合成する工程である。アルキニル金属としては、例えば、3,3−ジメチル−1−ブチニルリチウム、リチウムフェニルアセチリド、リチウム(トリメチルシリル)アセチリド等のアルキニルリチウム、1−プロピニルマグネシウムブロマイド、エチニルマグネシウムブロマイド等のアルキニルマグネシウムハライド等を用いることができる。本工程は、好ましくは、アルキニル金属として、例えばリチウム(トリメチルシリル)アセチリド、1−プロピニルマグネシウムブロマイド等を用い、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒中、−20度から50度、好ましくは−10度から20度で15分〜24時間反応させることにより実施できる。
工程B:一般式(IM−2)で表されるベンジルアルコール誘導体のベンジル位の水酸基を還元的に除去する工程である。本工程は、例えば還元剤としてトリエチルシラン等のハイドロシランを用い酸触媒の存在下還元反応を行うか、または、パラジウム触媒存在下塩化第一錫を用いる還元反応等により実施できる。本工程は、好ましくは、アセトニトリル溶媒中、還元剤としてトリエチルシランを用い、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体存在下、−10度から20度で30分〜3時間反応させることにより実施できる。
工程C:一般式(IM−3)で表される水酸基が保護されたレゾルシノール誘導体の、水酸基の保護基を脱保護し、一般式(1A−O1)で表されるアセチレン誘導体を製造する工程である。水酸基の保護基がメトキシメチル基の場合、酸性条件下実施することができる。酸触媒としては、塩酸、硫酸等の無機酸、トルエンスルホン酸、メタンスルフォン酸、トリフロロスルフォン酸等のスルフォン酸、酢酸、トリフロロ酢酸等のカルボン酸、ピリジニウムパラトルエンスルフォネート等の強酸―弱塩基塩等、その他、メトキシメチル基を脱保護できることが知られている触媒で保護基以外の部分に影響を与えない触媒であれば、何でも使用できる。保護基がメトキシメチル基の場合、例えば、酸触媒として3.0―8.0規定塩酸を用い、メタノール中、10度から40度で、5時間から3日間の反応時間で実施するのが好ましい。
スキーム(1)の原料化合物である、一般式(IM−1)で表されるホルミルレゾルシノール誘導体は、例えば、スキーム(2)のようにして製造することができる。スキーム(2)中、RaおよびYaは、一般式(1A−O1)のRaおよびYaと同じ意味を表す。Pro1およびPro2は、水酸基の保護基を表す。Halはハロゲン原子を示す。以下に各工程を説明する。
工程D:一般式(IM−4)で表されるレゾルシノール誘導体の水酸基を保護する工程である。本工程で使用できる保護基Pro1としては、例えば、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等のアルコキシメチル基、置換または無置換ベンジル基、シリル基等が挙げられる。Pro1がベンジル基の場合、例えば、ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、または、エーテル系溶媒等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基共存下、20度から100度で30分〜24時間反応させることにより実施できる。
工程E:一般式(IM−5)で表されるレゾルシノール誘導体のホルミル基をオキシムに変換する工程である。本工程は、例えば、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等の塩基存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、0度から100度で2時間〜48時間反応させることにより実施できる。
工程F:一般式(IM−6)で表されるオキシム誘導体を、一般式(IM−7)で表されるニトリルオキシドに変換する工程である。本工程は、例えば、クロロフォルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒中、ピリジン等の塩基共存下、N−クロロスクシンイミドと0度から50度で30分〜10時間反応させることにより実施できる。
工程G:一般式(IM−8)で表されるベンジルケトン誘導体を塩基処理することにより一般式(IM−8’)で表されるエノールエーテルとし(工程G−1)、次いで一般式(IM−7)で表されるニトリルオキシドと反応させる(工程G−2)ことにより、一般式(IM−9)で表されるジヒドロイソキサゾール誘導体を合成する工程である。エノールエーテルの生成に用いられる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ソジウムビス(トリメチルシリル)アミド、ポタシウムビス(トリメチルシリル)アミド、ポタシウムtert−ブトキシド等が挙げられる。なかでも、リチウムジイソプロピルアミドが好ましい。反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性高極性溶媒等が使用できる。本工程は、例えば、一般式(IM−8)で表されるベンジルケトン誘導体を、テトラヒドロフラン中、リチウムジイソプロピルアミドを用いて−10度から15度で、30分〜3時間反応させてエノールエーテルとし、次いで、一般式(IM−7)で表されるニトリルオキシドを加えて、0度から40度で、5時間〜48時間反応させて実施することができる。
工程H:一般式(IM−9)で表されるジヒドロイソキサゾール誘導体の脱水反応により、一般式(IM−10)で表される芳香族イソキサゾール誘導体へ変換する反応である。本工程は、例えば、硫酸、トルエンスルフォン酸、メタンスルフォン酸等の酸触媒を用い、実施できる。本工程は、好ましくは、トルエンスルフォン酸水和物を1当量用い、メタノール、エタノール等の極性溶媒中、30度〜溶媒沸点で、15分〜5時間処理することにより実施できる。
工程I:一般式(IM−10)で表される水酸基が保護されたレゾルシノール誘導体の、水酸基の保護基を除去する工程である。例えば保護基がベンジル基の場合、水素雰囲気中、パラジウム−炭素等の触媒の存在下、メタノール、エタノール等のアルコール性溶媒中撹拌すること等により、実施できる。
工程J:一般式(IM−11)で表されるレゾルシノール誘導体をハロゲン化する工程である。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子が挙げられ、中でも、臭素原子が好ましい。ハロゲン原子が臭素原子の場合、臭素化剤としては、N−ブロモスクシンイミド、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド、臭素等が挙げられ、中でも、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイドが好ましい。本工程は、ハロゲン化剤としてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイドを用い、ハロゲン系溶媒中、0度から50度で実施するのが好ましい。
工程K:一般式(IM−12)で表されるレゾルシノール誘導体の水酸基を保護する工程である。本工程で使用できる保護基Pro2としては、例えば、アルコキシメチル基、置換または無置換ベンジル基、シリル基等が挙げられる。なかでも、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等のアルコキシメチル基が好ましく、メトキシメチル基が特に好ましい。Pro2がメトキシメチル基の場合、例えば、メトキシメチル化剤としてメトキシメチルクロライドを用い、ハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、または、エーテル系溶媒等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、または、炭酸カリウム等の塩基共存下、−10度から30度で30分〜24時間反応させることにより実施できる。
工程L:一般式(IM−13)で表されるハロゲン置換レゾルシノール誘導体のハロゲン原子をリチウム等の金属原子と交換し、次いでホルミル基に変換する工程である。例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒中、n−ブチルリチウムを用い、−100度から0度、好ましくは−80度から−30度ででハロゲンーリチウム交換反応を行い、次いでジメチルホルムアミドを加え、−50度から50度で反応させることにより実施できる。
一般式(1B−O1)で表される化合物は、例えば、スキーム(3)のようにして製造することができる。
スキーム(3)中、Rb、Yb、およびZbは、一般式(1B−O1)のRb、Yb、およびZbと同じ意味を表す。Pro4は、水酸基の保護基を表す。
工程Ab、工程Bb、工程Cbは、スキーム(1)の工程A、工程B、工程Cに準じて実施できる。工程Lbは、スキーム(2)の工程Lに準じて実施できる。原料化合物1B−O1−IM1は、WO 2004/072051に記載の方法に準じて合成できる。
一般式(1C−1)で表される化合物、例えばYc1が水素原子である1C−1Hは、例えば、スキーム(4)のようにして製造することができる。
スキーム(4)中、RcおよびZcは、一般式(1C)のRcおよびZcと同じ意味を表す。スキーム(4)中、Pro3は、水酸基の保護基を表す。
工程Ac、工程Bc、工程Ccは、スキーム(1)の工程A、工程B、工程Cに準じて実施できる。工程Lcは、スキーム(2)の工程Lに準じて実施できる。
本発明のアセチレン誘導体、そのプロドラッグ、またはその製薬上許容し得る塩を制癌剤として使用する場合は、単独または担体、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、コーティング剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、矯味剤、着香剤、希釈剤、溶解補助剤等の製薬上許容し得る添加剤と混合して粉剤、顆粒剤、錠剤、カブレット剤、カプセル剤、注射剤、座剤、軟膏剤等の製剤形態で、経口または非経口的(全身投与、局所投与等)に安全に投与される。製剤中の本発明のアセチレン誘導体、そのプロドラッグ、または製薬上許容し得る塩の含量は、製剤により種々異なるが、通常0.1〜100重量%であることが好ましい。投与量は投与経路、患者の年齢並びに予防または治療すべき実際の症状等により異なるが、例えば成人に経口投与する場合、有効成分として1日0.01mg〜2000mg、好ましくは0.1mg〜1000mgとすることができ、1日1回又は数回に分けて投与できる。
本発明のアセチレン誘導体、そのプロドラッグ、およびその薬理学的に許容される塩は、HSP90阻害作用を有し、癌治療剤として有用である。
次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら制限されるものではない。また、本発明の化合物の有効性を示す本発明の代表的な化合物の薬理試験結果を、表1に示す。
実施例化合物のLC/MS測定条件は次のとおりである。
1)
機種:島津 LCMS−QP8000アルファ
カラム:Inertsil ODS−III、2.1mm i.d.x100mm、
移動相A:アセトニトリル/ギ酸 (99.9/0.1)
移動相B:水/ギ酸 (99.9/0.1)
グラジェント:時間(分) 0.0 5.5 5.51 10.0
A濃度 a 100 a a
流速:0.3mL/分
測定条件1)a=20; 測定条件2)a=60
2)
機種:島津 LCMS−2010A
カラム:Inertsil ODS−III、2.1mm i.d.x100mm、
移動相A:アセトニトリル/ギ酸 (99.9/0.1)
移動相B:水/ギ酸 (99.9/0.1)
グラジェント:時間(分) 0.0 5.5 6.5 6.51 10.0
A濃度 a 90 90 a a
流速:0.3mL/分
測定条件3)a=20; 測定条件4)a=60
実施例化合物のLC/MS測定条件は次のとおりである。
1)
機種:島津 LCMS−QP8000アルファ
カラム:Inertsil ODS−III、2.1mm i.d.x100mm、
移動相A:アセトニトリル/ギ酸 (99.9/0.1)
移動相B:水/ギ酸 (99.9/0.1)
グラジェント:時間(分) 0.0 5.5 5.51 10.0
A濃度 a 100 a a
流速:0.3mL/分
測定条件1)a=20; 測定条件2)a=60
2)
機種:島津 LCMS−2010A
カラム:Inertsil ODS−III、2.1mm i.d.x100mm、
移動相A:アセトニトリル/ギ酸 (99.9/0.1)
移動相B:水/ギ酸 (99.9/0.1)
グラジェント:時間(分) 0.0 5.5 6.5 6.51 10.0
A濃度 a 90 90 a a
流速:0.3mL/分
測定条件3)a=20; 測定条件4)a=60
(1A−O1−29)および(1A−O1−30)の製造
(1A−O1−29)および(1A−O1−30)を以下のスキーム(5)に従って合成した。
(1A−O1−29)および(1A−O1−30)を以下のスキーム(5)に従って合成した。
実施例1
4−(ブチン−2−イル)−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−29)の製造
4−(ブチン−2−イル)−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−29)の製造
第一工程
1−{2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−フェニル}−2−ブチン−1−オール(IM−2−29)
アルゴン雰囲気中、氷冷撹拌下、1−プロピニルマグネシウムブロマイド(0.5Mテトラヒドロフラン溶液0.6mL)に、2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンズアルデヒド(IM−1a、49.6mg、0.12mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を加え、1時間15分攪拌した。氷冷攪拌下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、1−{2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−フェニル}−2−ブチン−1−オール(IM−2−29)を含む黄色油状物質(57.1mg)を得た。
1−{2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−フェニル}−2−ブチン−1−オール(IM−2−29)
アルゴン雰囲気中、氷冷撹拌下、1−プロピニルマグネシウムブロマイド(0.5Mテトラヒドロフラン溶液0.6mL)に、2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンズアルデヒド(IM−1a、49.6mg、0.12mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を加え、1時間15分攪拌した。氷冷攪拌下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、1−{2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−フェニル}−2−ブチン−1−オール(IM−2−29)を含む黄色油状物質(57.1mg)を得た。
第二工程
3−{5−(ブチン−2−イル)−2,4−ビス−メトキシメトキシ−フェニル}−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール(IM−3−29)
アルゴン雰囲気中、室温攪拌下、前工程で得られた1−{2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−フェニル}−2−ブチン−1−オール(IM−2−29)を含む粗生成物(34.4mg)のアセトニトリル(1mL)溶液中にトリエチルシラン(0.0133mL、0.0834mmol)を加えた。氷冷下とした後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.0106mL、0.0834mmol)を加え、1時間攪拌した。反応溶液に炭酸カリウムを加え5分ほど攪拌後、水を加え攪拌した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、3−{5−(ブチン−2−イル)−2,4−ビス−メトキシメトキシ−フェニル}−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール(IM−3−29)を含む褐色油状物質(32.8mg)を得た。
3−{5−(ブチン−2−イル)−2,4−ビス−メトキシメトキシ−フェニル}−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール(IM−3−29)
アルゴン雰囲気中、室温攪拌下、前工程で得られた1−{2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−フェニル}−2−ブチン−1−オール(IM−2−29)を含む粗生成物(34.4mg)のアセトニトリル(1mL)溶液中にトリエチルシラン(0.0133mL、0.0834mmol)を加えた。氷冷下とした後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.0106mL、0.0834mmol)を加え、1時間攪拌した。反応溶液に炭酸カリウムを加え5分ほど攪拌後、水を加え攪拌した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、3−{5−(ブチン−2−イル)−2,4−ビス−メトキシメトキシ−フェニル}−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール(IM−3−29)を含む褐色油状物質(32.8mg)を得た。
第三工程
4−(ブチン−2−イル)−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−29)
室温攪拌下、前工程で得られた3−{5−(ブチン−2−イル)−2,4−ビス−メトキシメトキシ−フェニル}−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール(IM−3−29)を含む粗生成物(32.8mg)のメタノール(2.5mL)溶液中に、5N塩酸(0.5mL、2.5mmol)を加え、3日間攪拌した。反応溶液を氷冷下とした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく攪拌した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、黒褐色油状物質を得た。分取用薄相クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、4−(ブチン−2−イル)6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−29、白色固体、13.2mg、0.038mmol)を得た。
LC/MS(測定条件 3):m/z(ESI、POS):350[M+H]+。;保持時間:6.77分。
1H−NMR(400MHz,CDCl3、TMS)ppm:0.97(t,J=2.5Hz,3H),2.36(s,3H),3.18(q,J=2.5Hz,2H),3.88(s,3H),5.79(s,1H),6.53(s,1H),6.91(s,1H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),9.76(S,1H).
4−(ブチン−2−イル)−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−29)
室温攪拌下、前工程で得られた3−{5−(ブチン−2−イル)−2,4−ビス−メトキシメトキシ−フェニル}−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール(IM−3−29)を含む粗生成物(32.8mg)のメタノール(2.5mL)溶液中に、5N塩酸(0.5mL、2.5mmol)を加え、3日間攪拌した。反応溶液を氷冷下とした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく攪拌した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、黒褐色油状物質を得た。分取用薄相クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、4−(ブチン−2−イル)6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−29、白色固体、13.2mg、0.038mmol)を得た。
LC/MS(測定条件 3):m/z(ESI、POS):350[M+H]+。;保持時間:6.77分。
1H−NMR(400MHz,CDCl3、TMS)ppm:0.97(t,J=2.5Hz,3H),2.36(s,3H),3.18(q,J=2.5Hz,2H),3.88(s,3H),5.79(s,1H),6.53(s,1H),6.91(s,1H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),9.76(S,1H).
実施例2
4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−6−(プロピン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−30)の製造
実施例1と同様にして、標題化合物を合成した。
収率44.7%(3工程)
LC/MS(測定条件 3):m/z(ESI,POS):336[M+H]+;保持時間:6.50分。
1H−NMR(400MHz,CDCl3、TMS)ppm:1.87(t,J=2.8Hz,1H),2.35(s,3H),3.27(d,J=2.8Hz,2H),3.86(s,3H),5.31(s,1H),6.47(s,1H),6.98(d,J=8.6Hz,2H),7.10(s,1H),7.19(d,J=8.6Hz,2H),9.86(s,1H).
4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−6−(プロピン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−30)の製造
実施例1と同様にして、標題化合物を合成した。
収率44.7%(3工程)
LC/MS(測定条件 3):m/z(ESI,POS):336[M+H]+;保持時間:6.50分。
1H−NMR(400MHz,CDCl3、TMS)ppm:1.87(t,J=2.8Hz,1H),2.35(s,3H),3.27(d,J=2.8Hz,2H),3.86(s,3H),5.31(s,1H),6.47(s,1H),6.98(d,J=8.6Hz,2H),7.10(s,1H),7.19(d,J=8.6Hz,2H),9.86(s,1H).
(1A−O1−33)、(1A−O1−34)、および、(1A−O1−35)の製造
1A−O1−33)、(1A−O1−34)、および、(1A−O1−35)を以下のスキーム(6)に従って合成した。
1A−O1−33)、(1A−O1−34)、および、(1A−O1−35)を以下のスキーム(6)に従って合成した。
実施例3
4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−6−(3−フェニル−プロピン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−35)の製造
4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−6−(3−フェニル−プロピン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−35)の製造
第一工程
1−{2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−フェニル}−3−フェニル−2−プロピン−1−オール(IM−2−35)
アルゴン雰囲気中、−78度で撹拌下、エチニルベンゼン(0.026mL、0.24mmol)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液中に、ノルマルブチルリチウム(1.59Mノルマルヘキサン溶液0.15mL、0.24mmol)をゆっくり加えた。20分攪拌後、反応溶液に2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンズアルデヒド(IM−1a、39.5mg、0.096mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を加えた。氷冷下とした後、1時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、1−{2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−フェニル}−3−フェニル−2−プロピン−1−オール(IM−2−35)を含む淡黄色油状物質(57.1mg)を得た。
1−{2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−フェニル}−3−フェニル−2−プロピン−1−オール(IM−2−35)
アルゴン雰囲気中、−78度で撹拌下、エチニルベンゼン(0.026mL、0.24mmol)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液中に、ノルマルブチルリチウム(1.59Mノルマルヘキサン溶液0.15mL、0.24mmol)をゆっくり加えた。20分攪拌後、反応溶液に2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンズアルデヒド(IM−1a、39.5mg、0.096mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を加えた。氷冷下とした後、1時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、1−{2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−フェニル}−3−フェニル−2−プロピン−1−オール(IM−2−35)を含む淡黄色油状物質(57.1mg)を得た。
第二工程
3−[2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−(3−フェニル−プロピン−2−イル)−フェニル]−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール(IM−3−35)
アルゴン雰囲気中、室温攪拌下、前工程で得られた1−{2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−フェニル}−3−フェニル−2−プロピン−1−オール(IM−2−35)を含む粗生成物(54.4mg)のアセトニトリル(1mL)溶液中にトリエチルシラン(0.0185mL、0.116mmol)を加えた。氷冷下とした後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.0147mL、0.116mmol)を加え、1時間半攪拌した。反応溶液に炭酸カリウムを加え5分ほど攪拌後、水を加え攪拌した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、3−[2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−(3−フェニル−プロピン−2−イル)−フェニル]−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール(IM−3−35)を含む褐色油状物質(51.2mg)を得た。
3−[2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−(3−フェニル−プロピン−2−イル)−フェニル]−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール(IM−3−35)
アルゴン雰囲気中、室温攪拌下、前工程で得られた1−{2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−フェニル}−3−フェニル−2−プロピン−1−オール(IM−2−35)を含む粗生成物(54.4mg)のアセトニトリル(1mL)溶液中にトリエチルシラン(0.0185mL、0.116mmol)を加えた。氷冷下とした後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.0147mL、0.116mmol)を加え、1時間半攪拌した。反応溶液に炭酸カリウムを加え5分ほど攪拌後、水を加え攪拌した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、3−[2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−(3−フェニル−プロピン−2−イル)−フェニル]−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール(IM−3−35)を含む褐色油状物質(51.2mg)を得た。
第三工程
4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−6−(3−フェニル−プロピン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−35)
室温攪拌下、前工程で得られた3−[2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−(3−フェニル−プロピン−2−イル)−フェニル]−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール(IM−3−35)を含む粗生成物(51.2mg)のメタノール(2.0mL)溶液中に、8N塩酸(0.3mL、2.4mmol)を加え、3日間攪拌した。反応溶液を氷冷下とした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく攪拌した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、赤褐色油状物質を得た。分取用薄相クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−6−(3−フェニル−プロピン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−35、赤色固体、23.4mg、0.057mmol、3工程59.4%)を得た。
LC/MS(測定条件 3):m/z(ESI,POS):412[M+H]+;保持時間:7.44分。
1H−NMR(400MHz,CDCl3、TMS)ppm:2.35(s,3H),3.47(s,2H),3.73(s,3H),5.63(s,1H),6.54(s,1H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),7.02(s,1H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),7.27−7.33(m,5H),9.72(s,1H).
4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−6−(3−フェニル−プロピン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−35)
室温攪拌下、前工程で得られた3−[2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−(3−フェニル−プロピン−2−イル)−フェニル]−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール(IM−3−35)を含む粗生成物(51.2mg)のメタノール(2.0mL)溶液中に、8N塩酸(0.3mL、2.4mmol)を加え、3日間攪拌した。反応溶液を氷冷下とした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく攪拌した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、赤褐色油状物質を得た。分取用薄相クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−6−(3−フェニル−プロピン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−35、赤色固体、23.4mg、0.057mmol、3工程59.4%)を得た。
LC/MS(測定条件 3):m/z(ESI,POS):412[M+H]+;保持時間:7.44分。
1H−NMR(400MHz,CDCl3、TMS)ppm:2.35(s,3H),3.47(s,2H),3.73(s,3H),5.63(s,1H),6.54(s,1H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),7.02(s,1H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),7.27−7.33(m,5H),9.72(s,1H).
実施例4
4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−6−(3−トリメチルシラニル−プロピン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−33)の製造
実施例3と同様にして、標題化合物を合成した。
収率58.6%(3工程)
LC/MS(測定条件 3):m/z(ESI、POS):408[M+H]+;保持時間:7.61分。
1H−NMR(400MHz,CDCl3、TMS)ppm:0.14(s,9H),2.36(s,3H),3.22(s,2H),3.88(s,3H),6.14(s,1H),6.57(s,1H),6.76(s,1H),6.97(d,J=8.3Hz,2H),7.17(d,J=8.3Hz,2H),9.69(s,1H).
4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−6−(3−トリメチルシラニル−プロピン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−33)の製造
実施例3と同様にして、標題化合物を合成した。
収率58.6%(3工程)
LC/MS(測定条件 3):m/z(ESI、POS):408[M+H]+;保持時間:7.61分。
1H−NMR(400MHz,CDCl3、TMS)ppm:0.14(s,9H),2.36(s,3H),3.22(s,2H),3.88(s,3H),6.14(s,1H),6.57(s,1H),6.76(s,1H),6.97(d,J=8.3Hz,2H),7.17(d,J=8.3Hz,2H),9.69(s,1H).
実施例5
4−(4,4−ジメチルペンチン−2−イル)−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−34)の製造
実施例3と同様にして、標題化合物を合成した。
収率46.3%(3工程)
LC/MS(測定条件 3):m/z(ESI,POS):392[M+H]+;保持時間:7.47分。
1H−NMR(400MHz,CDCl3、TMS)ppm:1.17(s,9H),2.36(s,3H),3.15(s,2H),3.88(s,3H),6.41(s,1H),6,57(s,1H),6,74(s,1H),6.97(d,J=8.3Hz,2H),7.17(d,J=8.3Hz,2H),9.68(s,1H).
4−(4,4−ジメチルペンチン−2−イル)−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−34)の製造
実施例3と同様にして、標題化合物を合成した。
収率46.3%(3工程)
LC/MS(測定条件 3):m/z(ESI,POS):392[M+H]+;保持時間:7.47分。
1H−NMR(400MHz,CDCl3、TMS)ppm:1.17(s,9H),2.36(s,3H),3.15(s,2H),3.88(s,3H),6.41(s,1H),6,57(s,1H),6,74(s,1H),6.97(d,J=8.3Hz,2H),7.17(d,J=8.3Hz,2H),9.68(s,1H).
実施例6
2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンズアルデヒド(IM−1a)の製造
2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンズアルデヒド(IM−1a)を以下のスキーム(7)に従って合成した。
2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンズアルデヒド(IM−1a)の製造
2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンズアルデヒド(IM−1a)を以下のスキーム(7)に従って合成した。
第一工程 2,4−ビス−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド(IM−5a)の製造
500mLのナス型フラスコに、2,4−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド(IM−4、24g、181mmol)、炭酸カリウム(100.1g、724mol)、アセトニトリル(250mL)を入れ、反応液を0度まで冷却し、そこにベンジルブロマイド(47.4mL)をゆっくり加えた。滴下終了後、1.5時間加熱還流した。反応終了後、炭酸カリウムをろ別し、酢酸エチル(350mL)を加え、有機層を飽和食塩水で2回洗浄した。水層を再度、酢酸エチルで抽出し、先ほどの有機層と合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサン(500mL)を加えることで固化させ、懸濁精製した。得られた固体をろ取、減圧乾燥することで標題化合物(54.21g、94.1%)を得た。
LC/MS(測定条件 2):m/z(ESI,POS):319[M+H]+;保持時間:5.53分;1H−NMR(200MHz,CDCl3,TMS)ppm:10.4(1H,s),7.84(1H,d,J=8.5Hz),7.36−7.45(10H,m)、6.58−6.68(2H,m),5.14(2H,s),5.11(2H,s)。
500mLのナス型フラスコに、2,4−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド(IM−4、24g、181mmol)、炭酸カリウム(100.1g、724mol)、アセトニトリル(250mL)を入れ、反応液を0度まで冷却し、そこにベンジルブロマイド(47.4mL)をゆっくり加えた。滴下終了後、1.5時間加熱還流した。反応終了後、炭酸カリウムをろ別し、酢酸エチル(350mL)を加え、有機層を飽和食塩水で2回洗浄した。水層を再度、酢酸エチルで抽出し、先ほどの有機層と合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサン(500mL)を加えることで固化させ、懸濁精製した。得られた固体をろ取、減圧乾燥することで標題化合物(54.21g、94.1%)を得た。
LC/MS(測定条件 2):m/z(ESI,POS):319[M+H]+;保持時間:5.53分;1H−NMR(200MHz,CDCl3,TMS)ppm:10.4(1H,s),7.84(1H,d,J=8.5Hz),7.36−7.45(10H,m)、6.58−6.68(2H,m),5.14(2H,s),5.11(2H,s)。
第二工程 2,4−ビス−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドオキシム(IM−6a)の製造
500mLのナス型フラスコに、2,4−ビス−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド(IM−5a、54.21g、170mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(23.7g、340mmol)、エタノール(300mL)を加え、反応液を0度に冷却し、トリエチルアミン(47.7mL)をゆっくり加えた。滴下終了後、液温を75度にし、3.5時間撹拌した。
反応終了後、酢酸エチルを用い抽出操作を行い、有機層を減圧濃縮し、得られた固体をヘキサンで懸濁精製した。得られた固体をろ取、減圧乾燥することで標題化合物(56.5g、99.5%)を得た。
LC/MS(測定条件4):m/z(ESI,POS):334[M+H]+;保持時間:4.23分;1H−NMR(200MHz,CDCl3,TMS)ppm:8.50(1H,s),7.69(1H,d,J=9.3Hz),7.28−7.47(10H,m),7.34−7.43(2H,m),5.06(4H,s)。
500mLのナス型フラスコに、2,4−ビス−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド(IM−5a、54.21g、170mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(23.7g、340mmol)、エタノール(300mL)を加え、反応液を0度に冷却し、トリエチルアミン(47.7mL)をゆっくり加えた。滴下終了後、液温を75度にし、3.5時間撹拌した。
反応終了後、酢酸エチルを用い抽出操作を行い、有機層を減圧濃縮し、得られた固体をヘキサンで懸濁精製した。得られた固体をろ取、減圧乾燥することで標題化合物(56.5g、99.5%)を得た。
LC/MS(測定条件4):m/z(ESI,POS):334[M+H]+;保持時間:4.23分;1H−NMR(200MHz,CDCl3,TMS)ppm:8.50(1H,s),7.69(1H,d,J=9.3Hz),7.28−7.47(10H,m),7.34−7.43(2H,m),5.06(4H,s)。
第三工程
2,4−ビス−ベンジルオキシ−ベンゾニトリル N−オキシド(IM−7a)
アルゴン雰囲気中、氷冷撹拌下、2,4−ビス−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドオキシム(IM−6a、25g、75.0mmol)のクロロホルム(250mL)溶液中に、ピリジン(3.62mL、45.0mmol)を加えしばらく攪拌した。N−クロロスクシンイミド(10.0g、74.9mmol)を少量ずつ加え、その後、室温で4時間撹拌した。反応液に水を加え反応をとめた後、塩化メチレンで抽出し、抽出液を水で4回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、褐色シロップを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し得られた淡黄色シロップにヘキサンを加え結晶化し、濾別後、ヘキサンで洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、2,4−ビス−ベンジルオキシベンゾニトリル N−オキシド(IM−7a、淡黄色固体、20.7g、83%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3、TMS)ppm:5.04(s,2H),5.11(s,2H),6.55−6.58(m,2H),7.34−7.41(m,11H).
2,4−ビス−ベンジルオキシ−ベンゾニトリル N−オキシド(IM−7a)
アルゴン雰囲気中、氷冷撹拌下、2,4−ビス−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドオキシム(IM−6a、25g、75.0mmol)のクロロホルム(250mL)溶液中に、ピリジン(3.62mL、45.0mmol)を加えしばらく攪拌した。N−クロロスクシンイミド(10.0g、74.9mmol)を少量ずつ加え、その後、室温で4時間撹拌した。反応液に水を加え反応をとめた後、塩化メチレンで抽出し、抽出液を水で4回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、褐色シロップを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し得られた淡黄色シロップにヘキサンを加え結晶化し、濾別後、ヘキサンで洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、2,4−ビス−ベンジルオキシベンゾニトリル N−オキシド(IM−7a、淡黄色固体、20.7g、83%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3、TMS)ppm:5.04(s,2H),5.11(s,2H),6.55−6.58(m,2H),7.34−7.41(m,11H).
第四工程
3−(2,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソキサゾール−5−オール(IM−9a)
アルゴン雰囲気中、氷冷撹拌下、リチウムジイソプロピルアミド(1.8Mヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン溶液、44.3mL、79.7mmol)のテトラヒドロフラン(240mL)溶液中に、4−メトキシフェニルアセトン(11.1mL、72.3mmol)のテトラヒドロフラン(240mL)溶液をゆっくり加え、1時間攪拌した。2,4−ビス−ベンジルオキシベンゾニトリル N−オキシド(IM−7a、24.0g、72.4mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液を加えた後、室温にて終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止後、減圧下溶媒を留去し濃縮した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をジエチルエーテルで懸濁精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、3−(2,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソキサゾール−5−オール(IM−9a、白色固体、17.9g、36.1mmol、49.9%)を得た。
LC/MS(測定条件 4):m/z(ESI,POS):496[M+H]+,518[M+Na]+;保持時間:4.76分。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,TMS)ppm:1.18,1.65(s,total 3H),2.40,2.82(s,total 1H),3.74,3.75(s,total 3H),4.66−4.77(m,1H),4.90−5.06(m,2H),6.40,6.46(d,J=2.4Hz,total 1H),6.54,6.61(dd,J=2.4,8.8Hz,total 1H),6.74,6.75(d,J=8.8Hz,total 2H),6.79,6.81(d,J=8.8Hz,total 2H),7.16−7.20(m,1H),7.28−7.38(m,9H),7.69,7.78(d,J=8.8Hz,total 1H).
3−(2,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソキサゾール−5−オール(IM−9a)
アルゴン雰囲気中、氷冷撹拌下、リチウムジイソプロピルアミド(1.8Mヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン溶液、44.3mL、79.7mmol)のテトラヒドロフラン(240mL)溶液中に、4−メトキシフェニルアセトン(11.1mL、72.3mmol)のテトラヒドロフラン(240mL)溶液をゆっくり加え、1時間攪拌した。2,4−ビス−ベンジルオキシベンゾニトリル N−オキシド(IM−7a、24.0g、72.4mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液を加えた後、室温にて終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止後、減圧下溶媒を留去し濃縮した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をジエチルエーテルで懸濁精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、3−(2,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソキサゾール−5−オール(IM−9a、白色固体、17.9g、36.1mmol、49.9%)を得た。
LC/MS(測定条件 4):m/z(ESI,POS):496[M+H]+,518[M+Na]+;保持時間:4.76分。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,TMS)ppm:1.18,1.65(s,total 3H),2.40,2.82(s,total 1H),3.74,3.75(s,total 3H),4.66−4.77(m,1H),4.90−5.06(m,2H),6.40,6.46(d,J=2.4Hz,total 1H),6.54,6.61(dd,J=2.4,8.8Hz,total 1H),6.74,6.75(d,J=8.8Hz,total 2H),6.79,6.81(d,J=8.8Hz,total 2H),7.16−7.20(m,1H),7.28−7.38(m,9H),7.69,7.78(d,J=8.8Hz,total 1H).
第五工程
3−(2,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール(IM−10a)
3−(2,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソキサゾール−5−オール(IM−9a、17.5g、35.3mmol)のメタノール(400mL)溶液にパラトルエンスルホン酸一水和物(6.72g、35.3mmol)を加え、60度で50分攪拌した。室温下、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、白色固体を得た。得られた白色固体を懸濁精製(ヘキサン、ジエチルエーテル)し、3−(2,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール(IM−10a、白色固体、16.1g、33.7mmol、95.5%)を得た。
LC/MS(測定条件 4):m/z(ESI,POS):478[M+H]+,500[M+Na]+。;保持時間:6.67分。
1H−NMR(200MHz,CDCl3,TMS)ppm:2.47(s,3H),3.80(s,3H),4.68(s,2H),5.01(s,2H),6.45(d,J=2.3Hz,1H),6.63(dd,J=2.3,8.4Hz,1H),6.77(d,J=9.0Hz,2H),6.90−6.97(m,2H),6.95(d,J=9.0Hz,2H),7.21−7.24(m,3H),7.32−7.41(m,6H).
3−(2,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール(IM−10a)
3−(2,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソキサゾール−5−オール(IM−9a、17.5g、35.3mmol)のメタノール(400mL)溶液にパラトルエンスルホン酸一水和物(6.72g、35.3mmol)を加え、60度で50分攪拌した。室温下、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、白色固体を得た。得られた白色固体を懸濁精製(ヘキサン、ジエチルエーテル)し、3−(2,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール(IM−10a、白色固体、16.1g、33.7mmol、95.5%)を得た。
LC/MS(測定条件 4):m/z(ESI,POS):478[M+H]+,500[M+Na]+。;保持時間:6.67分。
1H−NMR(200MHz,CDCl3,TMS)ppm:2.47(s,3H),3.80(s,3H),4.68(s,2H),5.01(s,2H),6.45(d,J=2.3Hz,1H),6.63(dd,J=2.3,8.4Hz,1H),6.77(d,J=9.0Hz,2H),6.90−6.97(m,2H),6.95(d,J=9.0Hz,2H),7.21−7.24(m,3H),7.32−7.41(m,6H).
第六工程
4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(IM−11a)
室温下、反応容器に3−(2,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール(IM−10a、8.02g、16.8mmol)とメタノール(400mL)を加えた。窒素置換後、パラジウムカーボン(10%パラジウム、0.8g)を加えた。水素置換後、室温で6時間攪拌した。再び窒素置換した後、パラジウムカーボンを濾去した。減圧下溶媒を留去し、暗緑色油状物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン、酢酸エチル)で精製し、4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(IM−11a、淡黄色固体、4.52g、15.2mmol、90.5%)を得た。
LC/MS(測定条件 4):m/z(ESI,POS):298[M+H]+;保持時間:2.42分。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,TMS)ppm:2.35(s,3H),3.88(s,3H),4.89(s,1H),6.14(dd,J=2.5,8.6Hz,1H),6.51(d,J=2.5Hz,1H),6.90(d,J=8.6Hz,1H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),7.17(d,J=8.8Hz,2H),9.88(s,1H).
4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(IM−11a)
室温下、反応容器に3−(2,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール(IM−10a、8.02g、16.8mmol)とメタノール(400mL)を加えた。窒素置換後、パラジウムカーボン(10%パラジウム、0.8g)を加えた。水素置換後、室温で6時間攪拌した。再び窒素置換した後、パラジウムカーボンを濾去した。減圧下溶媒を留去し、暗緑色油状物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン、酢酸エチル)で精製し、4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(IM−11a、淡黄色固体、4.52g、15.2mmol、90.5%)を得た。
LC/MS(測定条件 4):m/z(ESI,POS):298[M+H]+;保持時間:2.42分。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,TMS)ppm:2.35(s,3H),3.88(s,3H),4.89(s,1H),6.14(dd,J=2.5,8.6Hz,1H),6.51(d,J=2.5Hz,1H),6.90(d,J=8.6Hz,1H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),7.17(d,J=8.8Hz,2H),9.88(s,1H).
第七工程
4−ブロモ−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(IM−12a)
アルゴン雰囲気中、氷冷撹拌下、4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(IM−11a、3.81g、12.8mmol)の塩化メチレン(150mL)溶液にベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(5.0g、12.8mmol)を加え、室温で1時間15分攪拌した。反応溶液に水を加えてしばらく攪拌後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、赤色タール状物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム、ジエチルエーテル)で精製し、4−ブロモ−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(IM−12a、淡紅色固体、4.73g、12.6mmol、98.1%)を得た。
LC/MS(測定条件 3):m/z(ESI,POS):376,378[M+H]+;保持時間:6.48分。
1H−NMR(400MHz,CDCl3、TMS)ppm:2.37(s,3H),3.89(s,3H),5.52(s,1H),6.71(s,1H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),7.09(s,1H),7.17(d,J=8.8Hz,2H),9.87(s,1H).
4−ブロモ−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(IM−12a)
アルゴン雰囲気中、氷冷撹拌下、4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(IM−11a、3.81g、12.8mmol)の塩化メチレン(150mL)溶液にベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(5.0g、12.8mmol)を加え、室温で1時間15分攪拌した。反応溶液に水を加えてしばらく攪拌後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、赤色タール状物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム、ジエチルエーテル)で精製し、4−ブロモ−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(IM−12a、淡紅色固体、4.73g、12.6mmol、98.1%)を得た。
LC/MS(測定条件 3):m/z(ESI,POS):376,378[M+H]+;保持時間:6.48分。
1H−NMR(400MHz,CDCl3、TMS)ppm:2.37(s,3H),3.89(s,3H),5.52(s,1H),6.71(s,1H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),7.09(s,1H),7.17(d,J=8.8Hz,2H),9.87(s,1H).
第八工程
3−(5−ブロモ−2,4−ビス−メトキシメトキシ−フェニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール(IM−13a)
アルゴン雰囲気中、氷冷撹拌下、4−ブロモ−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(IM−12a、4.66g、12.4mmol)のジメチルホルムアミド(25mL)溶液中にジイソプロピルエチルアミン(10.6mL、60.9mmol)を加え5分攪拌後、メトキシメチルクロライド(4.7mL、61.9mmol)を加え氷冷下1時間20分攪拌した。氷冷撹拌下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、淡黄色油状物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、3−(5−ブロモ−2,4−ビス−メトキシメトキシ−フェニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール(IM−13a、白色固体、5.58g、12.0mmol、96.8%)を得た。
LC/MS(測定条件 1):m/z(ESI,POS):464,466[M+H]+;保持時間:7.73分。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,TMS)ppm:2.49(s,3H),3.08(s,3H),3.52(s,3H),3.79(s,3H),4.57(s,2H),5.24(s,2H),6.84(d,J=9.0Hz,2H),6.98(s,1H),7.03(d,J=9.0Hz,2H),7.64(s,1H).
3−(5−ブロモ−2,4−ビス−メトキシメトキシ−フェニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール(IM−13a)
アルゴン雰囲気中、氷冷撹拌下、4−ブロモ−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(IM−12a、4.66g、12.4mmol)のジメチルホルムアミド(25mL)溶液中にジイソプロピルエチルアミン(10.6mL、60.9mmol)を加え5分攪拌後、メトキシメチルクロライド(4.7mL、61.9mmol)を加え氷冷下1時間20分攪拌した。氷冷撹拌下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、淡黄色油状物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、3−(5−ブロモ−2,4−ビス−メトキシメトキシ−フェニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール(IM−13a、白色固体、5.58g、12.0mmol、96.8%)を得た。
LC/MS(測定条件 1):m/z(ESI,POS):464,466[M+H]+;保持時間:7.73分。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,TMS)ppm:2.49(s,3H),3.08(s,3H),3.52(s,3H),3.79(s,3H),4.57(s,2H),5.24(s,2H),6.84(d,J=9.0Hz,2H),6.98(s,1H),7.03(d,J=9.0Hz,2H),7.64(s,1H).
第九工程
2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンズアルデヒド(IM−1a)
アルゴン雰囲気中、−78度で撹拌下、3−(5−ブロモ−2,4−ビス−メトキシメトキシ−フェニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール(IM−13a、1.00g、2.15mmol)のジエチルエーテル(20mL)溶液中に、ノルマルブチルリチウム(1.59Mノルマルヘキサン溶液1.75mL、2.78mmol)をゆっくり加えた。2時間攪拌後、ジメチルホルムアミド(0.5mL、6.50mmol)を加え30分攪拌した。さらに室温下、2時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン、酢酸エチル)で精製し、2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンズアルデヒド(IM−1a、黄色固体、0.75g、1.81mmol、84.4%)を得た。
LC/MS(測定条件 3):m/z(ESI,POS):414[M+H]+;保持時間:6.57分。
1H−NMR(200MHz,CDCl3,TMS)ppm:2.50(s,3H),3.08(s,3H),3.54(s,3H),3.78(s,3H),4.75(s,2H),5.30(s,2H),6.83(d,J=8.9Hz,2H),6.95(s,1H),7.02(d,J=8.9Hz,2H),7.99(s,1H),10.37(s,1H).
2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンズアルデヒド(IM−1a)
アルゴン雰囲気中、−78度で撹拌下、3−(5−ブロモ−2,4−ビス−メトキシメトキシ−フェニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール(IM−13a、1.00g、2.15mmol)のジエチルエーテル(20mL)溶液中に、ノルマルブチルリチウム(1.59Mノルマルヘキサン溶液1.75mL、2.78mmol)をゆっくり加えた。2時間攪拌後、ジメチルホルムアミド(0.5mL、6.50mmol)を加え30分攪拌した。さらに室温下、2時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン、酢酸エチル)で精製し、2,4−ビス−メトキシメトキシ−5−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンズアルデヒド(IM−1a、黄色固体、0.75g、1.81mmol、84.4%)を得た。
LC/MS(測定条件 3):m/z(ESI,POS):414[M+H]+;保持時間:6.57分。
1H−NMR(200MHz,CDCl3,TMS)ppm:2.50(s,3H),3.08(s,3H),3.54(s,3H),3.78(s,3H),4.75(s,2H),5.30(s,2H),6.83(d,J=8.9Hz,2H),6.95(s,1H),7.02(d,J=8.9Hz,2H),7.99(s,1H),10.37(s,1H).
参考例1
4−クロロ−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(18E970)の合成
アルゴン雰囲気中、氷冷撹拌下、4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(スキーム7:IM−11a、1.50g、5.05mmol)の四塩化炭素(200mL)溶液にN−クロロスクシンイミド(674mg、5.05mmol)を加え、その後4日間加熱還流した。室温に戻した後、ろ過を行った。ろ液をクロロホルムで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、減圧下溶媒を留去し、淡黄色油状物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム、ジエチルエーテル)で精製し、4−クロロ−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(18E970、白色固体、806.4mg、2.43mmol、48.1%)を得た。
LC/MS(測定条件 3):m/z(ESI、POS):332[M+H]+。;保持時間:6.38分。
1H−NMR(200MHz,CDCl3、TMS)ppm:2.37(s,3H),3.89(s,3H),5.58(s,1H),6.71(s,1H),6.97(s,1H),7.01(d,J=8.9Hz,2H),7.18(d,J=8.9Hz,2H),9.87(s,1H).
4−クロロ−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(18E970)の合成
アルゴン雰囲気中、氷冷撹拌下、4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(スキーム7:IM−11a、1.50g、5.05mmol)の四塩化炭素(200mL)溶液にN−クロロスクシンイミド(674mg、5.05mmol)を加え、その後4日間加熱還流した。室温に戻した後、ろ過を行った。ろ液をクロロホルムで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、減圧下溶媒を留去し、淡黄色油状物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム、ジエチルエーテル)で精製し、4−クロロ−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(18E970、白色固体、806.4mg、2.43mmol、48.1%)を得た。
LC/MS(測定条件 3):m/z(ESI、POS):332[M+H]+。;保持時間:6.38分。
1H−NMR(200MHz,CDCl3、TMS)ppm:2.37(s,3H),3.89(s,3H),5.58(s,1H),6.71(s,1H),6.97(s,1H),7.01(d,J=8.9Hz,2H),7.18(d,J=8.9Hz,2H),9.87(s,1H).
参考例2
4−エチル−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(18E490)の合成
4−エチル−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(18E490)を以下のスキーム(8)に従って合成した。
4−エチル−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(18E490)の合成
4−エチル−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(18E490)を以下のスキーム(8)に従って合成した。
LC/MS(測定条件 1):m/z(ESI、POS):326[M+H]+。;保持時間:7.16分。
合成例1
蛍光標識した17−(6−アミノヘキシルアミノ)ハービマイシンAの製造
蛍光標識した17−(6−アミノヘキシルアミノ)ハービマイシンA(17(A))を以下のスキーム(9)に従って合成した。
蛍光標識した17−(6−アミノヘキシルアミノ)ハービマイシンAの製造
蛍光標識した17−(6−アミノヘキシルアミノ)ハービマイシンA(17(A))を以下のスキーム(9)に従って合成した。
ハービマイシンA(472mg、0.82mmol)をクロロホルム(42mL)に溶かし、これにヘキサメチレンジアミン(691mg、11.9mmol)を加え室温にて18時間、撹拌した。反応液に水(50mL)とクロロホルム(50mL)を加え分液し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(150mL、クロロホルム:メタノール:酢酸=30:6:1)を行い粗化合物(80mg)を得た。さらに、NH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(40mL、クロロホルム、富士シリシア化学株式会社)を行い17−(6−アミノヘキシルアミノ)ハービマイシンA(17(A))(48mg、収率8.5%)を得た。
LC/MS(ESI,POS):689[M+H]+
1H−NMR(200MHz,CDCl3)ppm:9.52(1H,br),7.70(1H,br),7.00(1H,s,H−19),7.00(1H,d,J=11.3Hz),651(1H,t、J=10.9Hz,H−4),5.84(1H,dd、J=10.9and7.3Hz,H−5),5.4−5.6(2H,br,H−7andH9),4.75(2H,br,CONH2),4.71(1H,s,H−15),4.48(1H,d、J=7.3Hz,H−6),3.68(2H,m),3.52(3H,OMe),3.35(3H,OMe),3.33(3H,OMe),3.32(3H,OMe),2.00(3H,s),1.95−1.22(11H,m),1.68(3H,s,Me),1.07(3H,d,J=6.8Hz),0.96(3H,d,J=6.5Hz)
1H−NMR(200MHz,CDCl3)ppm:9.52(1H,br),7.70(1H,br),7.00(1H,s,H−19),7.00(1H,d,J=11.3Hz),651(1H,t、J=10.9Hz,H−4),5.84(1H,dd、J=10.9and7.3Hz,H−5),5.4−5.6(2H,br,H−7andH9),4.75(2H,br,CONH2),4.71(1H,s,H−15),4.48(1H,d、J=7.3Hz,H−6),3.68(2H,m),3.52(3H,OMe),3.35(3H,OMe),3.33(3H,OMe),3.32(3H,OMe),2.00(3H,s),1.95−1.22(11H,m),1.68(3H,s,Me),1.07(3H,d,J=6.8Hz),0.96(3H,d,J=6.5Hz)
実施例7
本発明の化合物がHSP90に結合することを確認するため、BIACORE(表面プラズモン共鳴(Surface Plasmon Resonance=SPR)を応用して、生体分子の結合をセンサーチップ上で再現し、リアルタイムに測定する生体分子結合活性測定装置)を用いたHSP90 binding assay系を構築した(Adamczyk,M.,Moore,J.A.,Yu,Z.(2000)Methods, 20, 319−328参照)。
本発明の化合物がHSP90に結合することを確認するため、BIACORE(表面プラズモン共鳴(Surface Plasmon Resonance=SPR)を応用して、生体分子の結合をセンサーチップ上で再現し、リアルタイムに測定する生体分子結合活性測定装置)を用いたHSP90 binding assay系を構築した(Adamczyk,M.,Moore,J.A.,Yu,Z.(2000)Methods, 20, 319−328参照)。
HSP90 binding assay系はカルボキシメチルデキストランが導入してあるセンサーチップ(CM5,BIACORE)上のカルボキシル基を介して、17−(6-アミノへキシルアミノ)ハービマイシンAを固定化し、BIACORE−Xにより、センサーチップ表面に固定されたハービマイシンAとrHSP90の結合により生じる質量変化をSPRシグナルとして検出する系であり、方法はBIACOREのプロトコールに従った。
ハービマイシンAを固定化したセンサーチップ表面に50μg/mLのrHSP90(Stressgen Biotechnologies Corp.,Victoria, BC Canada)を、10秒間添加し、SPRシグナル(相互作用を数値化した値を検出した。その結果、SPRシグナル上昇が認められ、rHSP90とセンサーチップ上の固定化ハービマイシンAとの結合が確認できた。
rHSP90蛋白質(5×10−7M (50μg/mL))を、本発明のアセチレン誘導体と混合後、ハービマイシンAを固定化したセンサーチップ表面に10秒間添加し、BIACORE−XによりSPRシグナルを測定した。
次いで下記の式(1)を用いて、本発明のアセチレン誘導体のrHSP90と固定化ハービマイシンAとの結合に対する阻害活性(結合阻害率(%))を求めた。
式(1):結合阻害率(%)=((b−s)/s)×100
(上記式において、b:本発明化合物非添加サンプルのSPRシグナル;s:本発明化合物添加サンプルのSPRシグナル。)
(上記式において、b:本発明化合物非添加サンプルのSPRシグナル;s:本発明化合物添加サンプルのSPRシグナル。)
本発明のアセチレン誘導体の濃度と阻害活性から、HSP90蛋白質と固定化ハービマイシンAとの結合を50%阻害する濃度を求め、IC50値とした。
本発明のアセチレン誘導体は濃度依存的にSPRシグナルを低下させ、本発明の化合物がHSP90と固定化ハービマイシンAとの結合を阻害することが示された。表1に結合阻害のIC50値を示す。
比較例1
比較例として以下に示す18E540、18E490、18E970、18F210についても本発明のアセチレン誘導体と同様にrHSP90と固定化ハービマイシンAとの結合に対する阻害活性(結合阻害率(%))を求めた。表2に結合阻害のIC50値を示す。なお、18E970,18E490の合成は、各々、参考例1、参考例2に示した。18E540(IM−11a)、18F210(IM−12a)の合成は、実施例6に示した。
比較例として以下に示す18E540、18E490、18E970、18F210についても本発明のアセチレン誘導体と同様にrHSP90と固定化ハービマイシンAとの結合に対する阻害活性(結合阻害率(%))を求めた。表2に結合阻害のIC50値を示す。なお、18E970,18E490の合成は、各々、参考例1、参考例2に示した。18E540(IM−11a)、18F210(IM−12a)の合成は、実施例6に示した。
実施例8
本実施例は、本発明の化合物が細胞増殖に与える影響を確認するため、ヒト乳癌細胞(MCF7)に本発明化合物および比較例の化合物の各濃度サンプルを72時間処理した。薬剤処理後の細胞の割合はメチレンブルー法による染色を行い、660nmの吸光度をマイクロプレートリーダー(BioRad)にて測定した。
本実施例は、本発明の化合物が細胞増殖に与える影響を確認するため、ヒト乳癌細胞(MCF7)に本発明化合物および比較例の化合物の各濃度サンプルを72時間処理した。薬剤処理後の細胞の割合はメチレンブルー法による染色を行い、660nmの吸光度をマイクロプレートリーダー(BioRad)にて測定した。
96well plateに細胞を2千個/well散布し、24時間後に薬剤処理した。さらに72時間後、培地を除去し、50μLのメタノールを添加して室温で2分間放置し、細胞を固定した。メタノールを除去後、100μLの染色液を添加し、30分間染色した。200μLの蒸留水で3回洗浄を行い3%HCl溶液を添加し、メチレンブルーの660nmの吸光度をマイクロプレートリーダー(BioRad)にて測定した。
次いで下記の式(2)を用いて細胞増殖阻害率(%)を求めた。
式(2):細胞増殖阻害率(%)=((B−A)/B)×100
(上記式において、B:本発明化合物非添加サンプルの660nmの吸光度;A:本発明化合物添加サンプルの660nmの吸光度。)
式(2):細胞増殖阻害率(%)=((B−A)/B)×100
(上記式において、B:本発明化合物非添加サンプルの660nmの吸光度;A:本発明化合物添加サンプルの660nmの吸光度。)
本発明のアセチレン誘導体の濃度と細胞増殖阻害率から、コントロールと比較して細胞増殖を50%阻害する濃度を上記の式を用いて求め、IC50値とした。
本発明のアセチレン誘導体の細胞増殖阻害作用のIC50値を表1に示す。
比較例2
上記18E540、18E490、18E970、18F210についても本発明のアセチレン誘導体と同様に細胞増殖阻害率(%)を求めた。表2に細胞増殖阻害のIC50値を示す。
上記18E540、18E490、18E970、18F210についても本発明のアセチレン誘導体と同様に細胞増殖阻害率(%)を求めた。表2に細胞増殖阻害のIC50値を示す。
以上の結果より、本発明のアセチレン誘導体はMCF7細胞に対する増殖抑制効果を有し、その増殖抑制効果は比較例の化合物に比べて優れていることが明らかとなった。
以上の結果より、本発明のアセチレン誘導体はHSP90阻害活性を有して癌細胞の増殖抑制効果を有し、癌の治療薬として有用であることがわかった。
Claims (23)
- 下記一般式(1A)、一般式(1B)、または、一般式(1C)
で表されるアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - 一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、Xで表される置換基を有しても良いメチレン基の置換基が、水素原子、または、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6の、アルケニル基若しくはアルキニル基である、請求項1ないし請求項4のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、Xが無置換メチレン基である、請求項1ないし請求項5のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、nが1である、請求項1ないし請求項6のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、nが0である、請求項1ないし請求項6のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、Zが、水素原子、置換基を有していてもよい、炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素環若しくは複素環アリール基、またはシリル基である、請求項1ないし請求項8のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、Zが水素原子若しくは炭素数1〜4のアルキル基である、請求項1ないし請求項9のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、YまたはYcが、水素原子もしくは炭素数1〜6の非環状アルキル基である、請求項1ないし請求項10のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、YまたはYcがカルバモイル基である、請求項1ないし請求項10のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 一般式(1A)、(1B)、(1C)、(1A−O)、または(1B−O)において、Rが置換基を有していてもよい炭素環若しくは複素環アリール基である、請求項1ないし請求項12のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 一般式(2)において、n’が0または1であり、R3が環状アミノ基である、請求項14に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 一般式(2)において、n’ が0であり、R3がアルコキシル基である、請求項14に記載のアセチレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 4−(ブチン−2−イル)−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−29)、
4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−6−(プロピン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−30)、
4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−6−(3−トリメチルシラニル−プロピン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−33)、
4−(4,4−ジメチルペンチン−2−イル)−6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−34)、
4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−3−イル]−6−(3−フェニル−プロピン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジオール(1A−O1−35)。 - 4−(ブチン−2−イル)−6−[5−メチル−4−(4−モルフォリン−4−イルメチル−フェニル)−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール、
4−(ブチン−2−イル)−6−[5−メチル−4−(4−モルフォリン−4−イル−フェニル)−イソキサゾール−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール。 - 5−[5−(ブチン−2−イル)−2,4−ジヒドロキシ−フェニル]−4−(4−モルフォリン−4−イルメチル−フェニル)−イソキサゾール−3−カルボン酸 エチルアミド。
- 請求項1ないし請求項20記載のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体のプロドラッグ、またはそのプロドラッグの薬理学的に許容される塩。
- 請求項1ないし請求項21のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、HSP90阻害剤。
- 請求項1ないし請求項21のいずれか1項に記載のアセチレン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、抗癌剤。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005081820A JP2008137894A (ja) | 2005-03-22 | 2005-03-22 | 新規なアセチレン誘導体 |
PCT/JP2006/305410 WO2006101052A1 (ja) | 2005-03-22 | 2006-03-17 | 新規なアセチレン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005081820A JP2008137894A (ja) | 2005-03-22 | 2005-03-22 | 新規なアセチレン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008137894A true JP2008137894A (ja) | 2008-06-19 |
Family
ID=37023713
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005081820A Pending JP2008137894A (ja) | 2005-03-22 | 2005-03-22 | 新規なアセチレン誘導体 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2008137894A (ja) |
WO (1) | WO2006101052A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018504413A (ja) * | 2015-01-22 | 2018-02-15 | 正大天晴薬業集団股▲分▼有限公司Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Hsp90阻害剤としてのレゾルシノール誘導体 |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1792927B1 (en) | 2004-09-22 | 2013-03-06 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel block copolymer, micelle preparation, and anticancer agent containing the same as active ingredient |
JP4954083B2 (ja) | 2004-11-18 | 2012-06-13 | シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション | Hsp90活性を調節するトリアゾール化合物 |
JP5181347B2 (ja) | 2006-05-18 | 2013-04-10 | 日本化薬株式会社 | ポドフィロトキシン類の高分子結合体 |
JP5548364B2 (ja) * | 2006-10-03 | 2014-07-16 | 日本化薬株式会社 | レゾルシノール誘導体の高分子結合体 |
FR2907453B1 (fr) | 2006-10-24 | 2008-12-26 | Sanofi Aventis Sa | Nouveaux derives du fluorene,compositions les contenant et utilisation |
PL2118077T3 (pl) * | 2007-02-08 | 2015-05-29 | Synta Pharmaceuticals Corp | Związki triazolowe modulujące aktywność hsp90 |
USRE46190E1 (en) | 2007-09-28 | 2016-11-01 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of steroids |
KR101589582B1 (ko) | 2008-03-18 | 2016-01-28 | 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 | 생리활성물질의 고분자량 결합체 |
US9149540B2 (en) | 2008-05-08 | 2015-10-06 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative |
CN102438988B (zh) | 2009-04-21 | 2015-06-24 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | 作为hsp90抑制剂的间苯二酚衍生物 |
JP5544357B2 (ja) | 2009-05-15 | 2014-07-09 | 日本化薬株式会社 | 水酸基を有する生理活性物質の高分子結合体 |
AR077405A1 (es) | 2009-07-10 | 2011-08-24 | Sanofi Aventis | Derivados del indol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y utilizacion de los mismos para el tratamiento del cancer |
FR2949467B1 (fr) | 2009-09-03 | 2011-11-25 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation |
EP2560640A1 (en) | 2010-04-19 | 2013-02-27 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor |
WO2012067138A1 (ja) | 2010-11-17 | 2012-05-24 | 日本化薬株式会社 | 新規なシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体 |
EP2545964A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-16 | Phenex Pharmaceuticals AG | Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds |
US9346923B2 (en) | 2011-09-11 | 2016-05-24 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Method for manufacturing block copolymer |
CA2853799A1 (en) | 2011-11-02 | 2013-05-10 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors |
CA2853806C (en) | 2011-11-02 | 2020-07-14 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents |
CA2854188A1 (en) | 2011-11-14 | 2013-05-23 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors |
ES2921432T3 (es) | 2016-06-13 | 2022-08-25 | Gilead Sciences Inc | Derivados de azetidina como moduladores de FXR (NR1H4) |
CA2968836A1 (en) | 2016-06-13 | 2017-12-13 | Gilead Sciences, Inc. | Fxr (nr1h4) modulating compounds |
ES2927019T3 (es) | 2017-03-28 | 2022-11-02 | Gilead Sciences Inc | Combinaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades hepáticas |
DK3911647T3 (da) | 2019-01-15 | 2024-02-26 | Gilead Sciences Inc | Isoxazol-forbindelse som FXR-agonist og farmaceutiske sammensætninger, der omfatter en sådan |
CN113439078B (zh) | 2019-02-19 | 2024-04-23 | 吉利德科学公司 | Fxr激动剂的固体形式 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1104758B1 (en) * | 1999-12-03 | 2003-07-23 | Pfizer Products Inc. | Acetylene derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents |
NZ541479A (en) * | 2003-02-11 | 2008-11-28 | Vernalis Cambridge Liimited | Isoxazole compounds as inhibitors of heat shock proteins |
JP2005225787A (ja) * | 2004-02-12 | 2005-08-25 | Nippon Kayaku Co Ltd | Hsp90阻害剤 |
-
2005
- 2005-03-22 JP JP2005081820A patent/JP2008137894A/ja active Pending
-
2006
- 2006-03-17 WO PCT/JP2006/305410 patent/WO2006101052A1/ja active Application Filing
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018504413A (ja) * | 2015-01-22 | 2018-02-15 | 正大天晴薬業集団股▲分▼有限公司Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Hsp90阻害剤としてのレゾルシノール誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2006101052A1 (ja) | 2006-09-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2008137894A (ja) | 新規なアセチレン誘導体 | |
JP5044730B2 (ja) | 新規なhsp90阻害剤 | |
KR102604876B1 (ko) | Mcl-1 억제제의 합성 | |
Sun et al. | Discovery of a series of 1, 3, 4-oxadiazole-2 (3H)-thione derivatives containing piperazine skeleton as potential FAK inhibitors | |
EP3763367A1 (en) | Pyridine-pyrazole derivatives as histone demethylase inhibitors | |
JP2021536428A (ja) | 置換インドール及びその使用方法 | |
JPH05301838A (ja) | スチレン誘導体 | |
EP1764075A1 (en) | Tissue factor production inhibitor | |
WO2021020429A1 (ja) | Lpa1受容体を拮抗するウレア化合物 | |
EP2013184A1 (en) | Sulfonamide compounds useful as edg receptor modulators | |
WO2008092352A1 (fr) | Composés antitumoraux et procédé permettant de les préparer | |
Song et al. | Discovery of bazedoxifene analogues targeting glycoprotein 130 | |
EP1551828B1 (en) | Pyrazole derivatives | |
JP2006306755A (ja) | 新規なピラゾール誘導体とそれを有効成分とするhsp90阻害剤 | |
JP2005225787A (ja) | Hsp90阻害剤 | |
HRP20050222A2 (en) | 4-(3,5-dicyanophenoxy) pyrazole derivatives for use as reverse transcriptase modulators in the treatment of i.a. hiv | |
WO2007004733A1 (ja) | ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤 | |
BR112021005274A2 (pt) | métodos para produção de compostos de pirazol | |
CN111247137A (zh) | 一种嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途 | |
CN110372627B (zh) | 一种1,3,4-噁二唑衍生物及其制备方法和应用 | |
CN110511197B (zh) | 一种n-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物及其合成方法和应用 | |
WO2006041197A1 (ja) | ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤 | |
CN113336703A (zh) | 1,3,4,5-四取代1h-吡唑衍生物的合成 | |
WO2020140894A1 (zh) | 一类含氟取代的苯并噻吩类化合物及其药物组合物及应用 | |
KR102406248B1 (ko) | Hsp90 억제제로서의 1,2,3-트리아졸 유도체 화합물 |