JP5044730B2 - 新規なｈｓｐ９０阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、新規トリアゾール誘導体及びトリアゾール誘導体を有効成分とするＨＳＰ９０阻害剤に関する。本発明のトリアゾール誘導体は、ＨＳＰ９０のＡＴＰ結合部位に結合することで、その機能を阻害し、ＨＳＰ９０と標的蛋白質の結合を阻害し、最終的に細胞増殖を抑制する。
分子シャペロンとは、蛋白質の機能的高次構造の形成を促進するため標的蛋白質と一時的に複合体を形成する蛋白質の総称である。蛋白質の折り畳みや会合を助け、凝集を抑止する活性を持つ蛋白質を幅広く指して分子シャペロンと呼んでおり、その分子量によって幾つかのファミリーに分類される（ＨＳＰ９０、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ６０、ＨＳＰ４０、ｓｍａｌｌ ＨＳＰｓなど）。特にＨＳＰ９０は細胞内のシグナル伝達系に関わる多数の分子と相互作用することが知られており、ＨＳＰ９０が細胞周期の制御及び細胞の癌化・増殖・生存シグナルに深く関与していることが明らかになりつつある。
ＨＳＰ９０は細胞内に豊富に存在する（全可溶性蛋白質の１〜２％を占めている）分子シャペロンであり、細胞質に一様に分布しており、おもに２量体として存在する。蛋白質の折り畳みにおけるＨＳＰ９０単独の活性は弱く、折り畳み活性を持つ、ＨＳＰ７０、ｐ２３など他の分子シャペロン（以下コシャペロンという。）と共同で機能している。ＨＳＰ９０は複合体を形成した標的蛋白質の機能発現に必要な場合が多く、その作用機作は、ＨＳＰ９０が不安定な折り畳み状態にある蛋白質を特異的に認識して結合するという生化学的特性に基づいている。ＨＳＰ９０はＡＴＰに依存して変性又は折り畳み状態にない蛋白質の（再）折り畳みを行う。特に、癌関連のシグナル伝達に関わる多様なｋｅｙ蛋白質（ステロイドレセプター、Ｒａｆ セリンキナーゼ、チロシンキナーゼ類）の構造構築に必要とされる。最近の知見によると、ヒト腫瘍では多くのｋｅｙシグナル分子の調節が失われており、これらは機能を維持するためにＨＳＰ９０を必要としている（非特許文献１）。
ゲルダナマイシン（Ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）（以下ＧＭという）は当初チロシンキナーゼ阻害剤として微生物から見出されたアンサマイシン系天然物であるが、チロシンキナーゼに対する直接の阻害活性は弱く、その後この薬剤がＨＳＰ９０に特異的に作用することが見出された。ＧＭとは構造の異なるマクロライド系天然物であるラディシコール（Ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）（以下ＲＤという）もやはりＨＳＰ９０に作用しその機能を阻害する。ＧＭやＲＤはｉｎ ｖｉｔｒｏで癌関連のシグナル伝達に関わる多様なｋｅｙ蛋白質（ステロイドレセプターやＲａｆ、Ｈｅｒ２など）の分解を引き起こすこと、各種癌細胞の増殖抑制を引き起こすことが知られている。ＨＳＰ９０はＮ末端にシャペロン機能の調節に重要な役割を果たすＡＴＰ／ＡＤＰ結合部位を含んでいる。この部位はＨＳＰ９０ ファミリーに特異的でよく保存されており、他の分子シャペロンには存在しない。ＧＭやＲＤなどはこのＡＴＰ／ＡＤＰ結合部位にアンタゴニストとして直接結合することが結晶構造解析において明らかにされている（非特許文献２及び３）。また、これらのアンタゴニストがＡＴＰ／ＡＤＰ結合領域へ結合することにより、ｐ２３などのコシャペロンとの会合が阻害されることが知られている。その結果、標的蛋白質とＨＳＰ９０を含むシャペロン複合体の構成が変化し、最終的に標的蛋白質は複合体から離脱して、主にユビキチン・プロテアソ−ム系で分解される。したがって、ＨＳＰ９０アンタゴニストによる癌細胞の増殖抑制作用は、ＨＳＰ９０の標的蛋白質量の減少とそれに伴う下流へのシグナル伝達の遮断によるものと考えられる。
ＨＳＰ９０アンタゴニストはＨＳＰ９０中に折り畳まれ、機能を発現する標的蛋白質に対して選択的に作用し、それ以外の蛋白質の機能及び発現量には全く影響を及ぼさない。癌化する過程では複数の遺伝子異常が蓄積されており、腫瘍細胞では変異蛋白質は正常蛋白質よりもシャペロン活性を必要としているという報告、ＨＳＰ９０の発現量が種々の癌で増加しているという報告、ＧＭ誘導体である１７−ＡＡＧの動物モデルにおける薬物動態の解析からは、正常組織と比較して癌部により１７−ＡＡＧの蓄積性が高いという報告がなされている。これらのことから、ＨＳＰ９０アンタゴニストは正常細胞ではなく癌細胞に特異的に作用することが期待できる。また、異常な蛋白質発現や低酸素、栄養飢餓といった一種ストレス状態下にある癌細胞がＨＳＰ９０に依存している度合いが高いため、ＨＳＰ９０アンタゴニストに対する癌細胞の感受性がより高いと考えられる。
ＨＳＰ９０アンタゴニストのうち、１７−ＡＡＧは第Ｉ／ＩＩフェーズの臨床試験が進行中であり、ＲＤ誘導体の研究も行われているが（非特許文献４）、医薬品として使用するには、何れも分子量、安定性、水溶性等の物性面で問題がある。医薬品として有用な水溶性の低分子ＨＳＰ９０阻害剤が求められている。低分子のＨＳＰ９０阻害剤として、アデニン誘導体であるＰＵ３及びその誘導体（特許文献１、非特許文献５、非特許文献６、及び非特許文献７）が報告されている。また、５員環が結合した１，３−ジヒドロキシベンゼン誘導体がＨＳＰ９０阻害剤として報告されている（特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、及び特許文献７）が、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける癌細胞増殖抑制活性は弱い（特許文献２）。さらに、５員環が結合したベンゼン誘導体がＨＳＰ９０アンタゴニストとして特許文献８に記載されているが、５員環がトリアゾール骨格である誘導体のＨＳＰ９０阻害活性のデータは開示されていない。一方、本発明のトリアゾール誘導体がＨＳＰ９０阻害活性を有することは文献上知られていない。
国際公開第０２／０３６０７５号公報 国際公開第０３／０５５８６０号公報 国際公開第０４／０５００８７号公報 国際公開第０４／０５６７８２号公報 国際公開第０４／０９６２１２号公報 国際公開第０４／０７２０５１号公報 国際公開第０５／０００３００号公報 国際公開第０５／０４１８７９号公報
Ｈｓｐ９０ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ． ２００２； ８（４ Ｓｕｐｐｌ．）： ｐ．Ｓ５５−６１． Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ＨＳＰ９０−ｐｐ６０ｖ−ｓｒｃ ｈｅｔｅｒｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｙ ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ ａｎｓａｍｙｃｉｎｓ： ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｓｔｒｅｓｓ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ．Ｓ．Ａ． １９９４； ９１（１８）： ｐ．８３２４−８３２８． Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａｎ Ｈｓｐ９０−ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ： ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｈａｐｅｒｏｎｅ ｂｙ ａｎ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔ．Ｃｅｌｌ １９９７ Ａｐｒ １８； ８９（２）： ｐ．２３９−２５０． Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ − ｐｒｅｓｅｎｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ．Ｃｕｒｒ． Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ． ２００３ Ｏｃｔ； ３（５）： ｐ．３８５−３９０． Ａ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｄｅｓｉｇｎｅｄ ｔｏ ｂｉｎｄ ｔｏ ｔｈｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｃｋｅｔ ｏｆ Ｈｓｐ９０ ｃａｕｓｅｓ Ｈｅｒ２ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ａｒｒｅｓｔ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ． Ｇ．Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００１ Ｍａｒ；８（３）：ｐ．２８９−２９９． Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｗｉｄｅ−Ｒａｎｇｅ Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｖｉａ ＰＵ２４ＦＣｌ， ａ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ Ｈｓｐ９０． Ｍ．Ｖｉｌｅｎｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，１１，ｐ．７８７−７９７（２００４）． Ａｄｅｎｉｎｅ ｄｅｒｉｖｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｐｅｒｏｎｅ ＨＳＰ９０−ＳＡＲ ｅｘｐｌａｉｎｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｘ−ｒａｙ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ． Ｄ．Ｄｙｍｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４（０２），ｐ．３２５−３２８（２００４）．
細胞増殖に関与しているＨＳＰ９０の阻害剤は上述のように癌細胞に選択的に効果を表すことが期待されており、開発が進められているものもあるが、医薬として求められる安定性や効果を十分に発揮するものは得られておらず、医薬として使用可能なＨＳＰ９０阻害剤が望まれている。
上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）

で表されるトリアゾール誘導体、そのプロドラッグ、又は、その薬理学的に許容されうる塩が、ＨＳＰ９０を阻害することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）下記一般式（１）
［式中、Ｎは窒素原子を示し、Ｘは、メルカプト基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環若しくは複素環アリール基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアリールスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、置換基を有していてもよいスルファモイル基、置換基を有していてもよいアルコキシル基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアシルアミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニルアミノ基、置換基を有していてもよいウレイド基、置換基を有していてもよいスルホニルアミノ基、置換基を有していてもよいスルファモイルアミノ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいアシル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、又は置換基を有していてもよいシリル基を示し、Ｙは、メルカプト基、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよいスルホニル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアリールスルフィニル基、置換基を有していてもよいスルファモイル基、置換基を有していてもよいアルコキシル基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアシルアミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニルアミノ基、置換基を有していてもよいウレイド基、置換基を有していてもよいスルホニルアミノ基、置換基を有していてもよいスルファモイルアミノ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいアシル基、又は置換基を有していてもよいシリル基を示し、Ｒは、置換基を有していてもよい、炭素環若しくは複素環アリール基、又は置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基若しくはアミノ基を示す］
で表されるトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
（２）前記（１）に記載の一般式（１）において、Ｘの位置が、１位でトリアゾール環と結合している２，４−ジヒドロキシフェニル基の５位である、前記（１）に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
（３）前記（１）に記載の一般式（１）において、Ｘが、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、又は、ハロゲン原子である、前記（１）又は（２）に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
（４）前記（１）に記載の一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（１−１）
［式中、Ｒ及びＹは、前記（１）に記載の一般式（１）のＲ及びＹと同じ意味を表す。Ｘａは、置換基を有していてもよいメチレン基を示す。ｎは、０ないし３のいずれかの整数を示す。Ｘｂは、水素原子、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、置換基を有していてもよい、炭素環若しくは複素環アリール基、ハロゲン原子、スルファモイル基、ホルミル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、又はシリル基を示す。］で表されるアセチレン誘導体である、前記（１）ないし（３）のいずれか１項に記載のトリアゾール誘導体、又はその薬理学的に許容される塩、
（５）前記（４）に記載の一般式（１−１）において、ｎが１である、前記（４）に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
（６）前記（１）に記載の一般式（１）又は前記（４）に記載の一般式（１−１）において、Ｙが、メルカプト基、水酸基、置換基を有していてもよいスルホニル基、又はアルキルチオ基のいずれかである、前記（１）ないし（５）のいずれか１項に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
（７）前記（１）に記載の一般式（１）又は前記（４）に記載の一般式（１−１）において、Ｙが、アルキル基上に置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、又はアリール基上に置換基を有していてもよいアリールスルホニル基である、前記（１）ないし（６）のいずれか１項に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
（８）前記（１）に記載の一般式（１）又は前記（４）に記載の一般式（１−１）において、Ｙがメルカプト基である、前記（１）ないし（６）のいずれか１項に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
（９）前記（１）に記載の一般式（１）又は前記（４）に記載の一般式（１−１）において、Ｙが水酸基である、前記（１）ないし（６）のいずれか１項に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
（１０）前記（１）に記載の一般式（１）又は前記（４）に記載の一般式（１−１）において、Ｒが置換基を有していてもよい、炭素環若しくは複素環アリール基である、前記（１）ないし（９）のいずれか１項に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
（１１）前記（１）に記載の一般式（１）において、Ｒが下記一般式（２）
［式中、ｍは０ないし５のいずれかの整数を表す。Ａは置換基を有していてもよい、環状若しくは非環状のアミノ基、アシルアミノ基、又は、スルホニルアミノ基を示す。］
で表される、前記（１）ないし（１０）のいずれか１項に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
（１２）前記（１１）に記載の一般式（２）において、ｍが０又は１であり、Ａが環状アミノ基である、前記（１１）に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
（１３）前記（１）に記載の一般式（１）又は前記（４）に記載の一般式（１−１）において、Ｒが下記一般式（２−２）
［式中、ｎａは１ないし５のいずれかの整数を表す。Ａａは、置換基を有していてもよく、ｎａが２ないし５の場合は隣接する置換基同士で環を形成してもよい、炭素数１ないし６のアルキル基を示す。］で表される、前記（１）ないし（１０）のいずれか１項に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
（１４）前記（１）に記載の一般式（１）又は前記（４）に記載の一般式（１−１）において、Ｒが置換基を有していてもよいアルキル基である、前記（１）ないし（９）のいずれか１項に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
（１５）前記（１）に記載の一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（４）
［式中、Ｘは、塩素原子、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−プロピニル基、又は、２−ブチニル基を示す。Ｙは、メルカプト基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、又は水酸基を示す。ｍは０又は１を示す。Ａは環状アミノ基を示す。］で表される前記（１）ないし（１２）のいずれか１項に記載のトリアゾール誘導体、又はその薬理学的に許容される塩、
（１６）前記（１）に記載の一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（１−２）
［式中、Ｘは、塩素原子、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−プロピニル基、又は、２−ブチニル基を示す。Ａｒａは、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、又は、３，４−メチレンジオキシフェニル基を示す。］で表される前記（１）ないし（１０）、（１５）のいずれか１項に記載のトリアゾール誘導体、又はその薬理学的に許容される塩、
（１７）前記（１）に記載の一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（１−３）
［式中、Ｘは、塩素原子、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−プロピニル基、又は、２−ブチニル基を示す。Ａｌｋは置換基を有していてもよいアルキル基を示す。］で表される１）ないし（１０）及び（１４）のいずれか１項に記載のトリアゾール誘導体、又はその薬理学的に許容される塩、
（１８）
４−イソプロピル−６−｛５−メルカプト−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＨ−ａ０１）、
４−イソプロピル−６−｛５−メルカプト−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＨ−ａ０２）、
４−［４−（４−ブロモ−フェニル）−５−メルカプト−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＨ−ａ０３）、
４−｛５−ヒドロキシ−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（ＯＨ−ａ０１）、
４−｛５−ヒドロキシ−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（ＯＨ−ａ０２）、
５−［５−（ブタ−２−イニル）−２，４−ジヒドロキシ−フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ｃ０２）、
４−（ブタ−２−イニル）−６−｛５−メルカプト−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＨ−ｃ０２）、
４−ブロモ−６−｛５−メルカプト−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＨ−ｄ０１）
４−イソプロピル−６−｛５−メタンスルホニル−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ−ａ０２）
４−イソプロピル−６−［５−メチルスルフィニル−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＸ−ａ０８）、
４−イソプロピル−６−［５−メタンスルホニル−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ−ａ０８）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（プロパ−２−イニル）−フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ｅ０２）、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ０８）、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ０９）、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ１０）、
４−［ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］−５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ１１）、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−［２−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−５−イル）］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ１７）、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ１３）、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−イソプロピル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ２１）、
４−［５−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ２−ａ０８）、
４−イソプロピル−６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−（３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−スルホニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ３−ａ０８）、及び
Ｎ−［５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メタンスルホンアミド（Ｎ１−ａ０８）、
からなる群から選択される、前記（１）に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
（１９）前記（１）ないし前記（１８）のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体のプロドラッグ、又はそのプロドラッグの薬理学的に許容される塩、
（２０）前記（１）ないし前記（１８）のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体のプロドラッグ、又はそのプロドラッグの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、医薬。
（２１）前記（１）ないし前記（１８）のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体、そのプロドラッグ、又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、ＨＳＰ９０阻害剤、
（２２）前記（１）ないし前記（１８）のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体、そのプロドラッグ、又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、抗癌剤、
に関する。
本発明により、優れたＨＳＰ９０阻害活性を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する薬剤組成物、特に癌治療剤を提供することができる。
以下に本発明の詳細を述べる。
本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。
本発明において、アルキル基とは、特に記載しない場合は炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜８の鎖状、分岐状、又は、環状アルキル基を示す。鎖状アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。分岐状アルキル基としては、例えば、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。環状アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基等が挙げられる。
本発明において、アルケニル基とは、いずれか１カ所以上に炭素−炭素二重結合を有する、炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜８の鎖状、分岐状、又は環状アルケニル基を示す。鎖状アルケニル基としては、例えば、エテニル基、１−プロペニル基、又は、１−ブテニル基等の１−アルケニル基、２−ブテニル基、又は、２−ペンテニル基等の２−アルケニル基等が挙げられる。分岐状アルケニル基としては、例えば、イソプロペニル基、３−メチル−１−ブテニル基、又は、ゲラニル基等が挙げられる。
本発明において、アルキニル基とは、いずれか１カ所以上に炭素−炭素三重結合を有する、炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜８のアルキニル基を示す。例えば、エチニル基、１−プロピニル基、３，３−ジメチル−１−ブチニル基等の１−アルキニル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−フェニル−２−プロピニル基、４，４−ジメチル−２−ペンチニル基、３−トリメチルシリル−２−プロピニル基等の２−アルキニル基等が挙げられる。
本発明において、炭素環アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。複素環アリール基としては、例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、キノリル基、キナゾリル基、ナフチリジニル基、フリル基、ピロリル基、インドリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基等が挙げられる。
本発明において、置換基を有していてもよい、と記載した場合の置換基としては、例えば、水素原子、メルカプト基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環若しくは複素環アリール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルファモイル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、置換若しくは無置換アミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、ホルミル基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はシリル基等が挙げられる。芳香環上の置換位置は、オルト位でも、メタ位でも、パラ位でもよい。
本発明において、アルキルチオ基としては炭素数１〜８のアルキルチオ基を示し、例えば、メチルチオ基、イソプロピルチオ基、ベンジルチオ基等が挙げられる。アリールチオ基としては、例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基、ピリジルチオ基等が挙げられる。アルキルスルフィニル基としては炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基を示し、例えば、メチルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ベンジルスルフィニル基等が挙げられる。アリールスルフィニル基としては、例えば、フェニルスルフィニル基、ナフチルスルフィニル基、ピリジルスルフィニル基等が挙げられる。置換基を有していてもよいスルホニル基としては例えば、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、アリールスルホニル基等が挙げられる。アルキルスルホニル基としては炭素数１〜８のアルキルスルホニル基を示し、例えば、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ベンジルスルホニル基等が挙げられる。アリールスルホニル基としては、例えば、フェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基、ピリジルスルホニル基等が挙げられる。スルファモイル基としては、例えば、ジメチルスルファモイル基、フェニルスルファモイル基等が挙げられる。
本発明において、アルコキシル基としては炭素数１〜８のアルコキシル基を示し、例えば、メトキシル基、イソプロポキシル基、ベンジルオキシ基等が挙げられる。アリールオキシ基としては、例えば、フェノキシル基、ナフチルオキシ基、ピリジルオキシ基等が挙げられる。アシルオキシ基としては炭素数１〜８のアシルオキシ基を示し、例えば、アセトキシル基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。アルコキシカルボニルオキシ基としては炭素数１〜８のアルコキシカルボニルオキシ基を示し、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、トリフロロメトキシカルボニル基等が挙げられる。カルバモイルオキシ基としては、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ基、フェニルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
本発明において、アミノ基としては、例えば、無置換アミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基、ピペリジニル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、フェニルアミノ基等が挙げられる。アシルアミノ基としては、例えば、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等が挙げられる。アルコキシカルボニルアミノ基としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。ウレイド基としては、例えば、トリメチルウレイド基、１−メチル−３−フェニル−ウレイド基等が挙げられる。スルホニルアミノ基としては、例えば、メタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基等が挙げられる。スルファモイルアミノ基としては、例えば、ジメチルスルファモイルアミノ基等が挙げられる。
本発明において、アシル基としては、例えば、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ピリジンカルボニル基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。カルバモイル基としては、例えば、ジメチルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基等が挙げられる。
本発明において、シリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シリル基等が挙げられる。
本発明においてＲとしては、置換基を有していてもよい、炭素環若しくは複素環アリール基、又は、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、置換若しくは無置換アミノ基が挙げられる。Ｒで表される置換基を有していてもよい炭素環アリール基としては、例えば、フェニル基、ブロモフェニル基、アミノフェニル基、メチルフェニル基、下記一般式（２）で表される基

［式中、ｍは０ないし５のいずれかの整数を表す。Ａは置換基を有していてもよい、環状若しくは非環状のアミノ基、アシルアミノ基、又は、スルホニルアミノ基を示す。］、及び下記一般式（２−２）で表される基

［式中、ｎａは１ないし５のいずれかの整数を表す。Ａａは、置換基を有していてもよく、ｎａが２ないし５の場合は隣接する置換基同士で環を形成してもよい、炭素数１ないし６のアルキル基を示す。］等が挙げられる。
一般式（２）で表される置換基中、ｍとしては、０又は１が特に好ましい。Ａとしてはアミノ基、アシルアミノ基、スルホニルアミノ基等が挙げられる。アミノ基としては環状アミノ基、非環状アミノ基、又は芳香族アミノ基が挙げられ、環状アミノ基としては例えばモルホリノ基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、ピロリジニル基等が、非環状アミノ基としては例えばジメチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、２−メトキシエチルアミノ基等が、芳香族アミノ基としては例えばフェニルアミノ基等が、アシルアミノ基としては例えばアセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等が、スルホニルアミノ基としては例えばメタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基等がそれぞれ挙げられ、中でも、モルホリノ基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、ピロリジニル基等の環状アミノ基が特に好ましい。
一般式（２）で表される置換基としては、４−（モルホリン−４−イル）−フェニル基、及び、４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル基、及び、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル基が特に好ましい。
一般式（２−２）で表される置換基中、ｎａとしては、１及び２が好ましい。Ａａとしては、メチル基、エチル基、メチレン基等が挙げられ、中でもメチル基が特に好ましい。一般式（２−２）で表されるアルコキシフェニル基としては、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基が好ましく、中でも４−メトキシフェニル基が特に好ましい。
Ｒで表される複素環アリール基としては、例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、キノリル基、キナゾリル基、ナフチリジニル基、フリル基、ピロリル基、インドリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基等が挙げられ、なかでも、ピリジル基、ピリミジニル基が好ましい。置換基を有する複素環アリール基としては、例えば、２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル基等が挙げられる。
Ｒで表されるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の鎖状アルキル基、イソプロピル基、２−メチルプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の分岐状アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の環状アルキル基が挙げられる。Ｒで表される置換基を有してもよいアルキル基の置換基としては、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の鎖状アルコキシル基、テトラヒドロフリル基等の環状アルコキシル基、モルホリノ基等のアミノ基、２−オキソ−ピロリジン−１−イル基等の環状アシルアミノ基等が挙げられる。Ｒで表されるアルキル基としては、なかでも、イソプロピル基が特に好ましい。
Ｒで表されるアミノ基としては、例えば、ジメチルアミノ基等の鎖状アミノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基等の環状アミノ基が挙げられ、なかでもピペリジノ基等の環状アミノ基が好ましい。
本発明において、Ｒで表される置換基としては、置換基を有していてもよい炭素環及び複素環アリール基、及び、置換基を有してもよいアルキル基が好ましい。なかでも、一般式（２）及び一般式（２−２）で表される置換基を有していてもよい炭素環アリール基、及び、置換基を有してもよいアルキル基が好ましく、４−メトキシフェニル基、４−（モルホリン−４−イル）−フェニル基、及び、４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル基、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル基、及び、イソプロピル基が、特に好ましい。
本発明においてＹで表される置換基としては、メルカプト基、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよいスルホニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、スルファモイル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、置換若しくは無置換アミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、ホルミル基、アシル基、又はシリル基が挙げられる。
Ｙで表される置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基としては、例えば、３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホニル基、３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−スルホニル基、ピリジン−３−イル−メタンスルホニル基、ジメチルカルバモイルメチル基、テトラヒドロ−ピラン−２−イルメタンスルホニル基、２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタンスルホニル基等が挙げられ、なかでも、３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホニル基、３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−スルホニル基が好ましい。
Ｙで表されるスルホニルアミノ基としては、例えば、メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基等が挙げられ、なかでも、メタンスルホニルアミノ基が好ましい。
本発明において、Ｙで表される置換基としては、水酸基、メルカプト基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、又はスルホニルアミノ基が好ましく、なかでも水酸基が特に好ましい。
一般式（１）で表される化合物中、Ｙで表される置換基がＹ'−Ｈ（Ｙ'はＳ：硫黄原子、Ｏ：酸素原子、又はＮ：窒素原子を示し、Ｈは水素原子を示す）である一般式（１−Ｙ'Ｈ）の化合物は、一般式（１'−Ｙ'Ｈ）のように記載されることが多い。（１−Ｙ'Ｈ）と（１'−Ｙ'Ｈ）は互変異性体であり、同一化合物である。
前記一般式（１）においてＸは、メルカプト基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、置換基を有していてもよい、炭素環若しくは複素環アリール基、アルキルチオ基、アリールチオ基，アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルファモイル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、置換若しくは無置換アミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、ホルミル基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はシリル基をとることができる。
Ｘで表される、置換基を有していてもよいアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、シクロプロピル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル基、モルホリニルメチル基、ピペリジニルメチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル基、メトキシエチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、ピリジルメチル基等が挙げられ、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、及び、２，２−ジメチルプロピル基が好ましい。
Ｘで表されるアシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等が挙げられ、なかでも、アセチル基が好ましい。
Ｘで表されるカルバモイル基としては、ジメチルカルバモイル基、１−ピペリジンカルボニル基、４−モルホリンカルボニル基等が挙げられ、中でもジメチルカルバモイル基が好ましい。
Ｘで表される、置換基を有していてもよいアルケニル基としては１−アルケニル基、２−アルケニル基等が挙げられ、１−アルケニル基としては例えば、エテニル基、イソプロペニル基、３−ヒドロキシ−１−プロペニル基、２−アセチル−エテニル基、２−フェニル−エテニル基等が、２−アルケニル基としては例えば、アリル基、２−ブテニル基等が挙げられる。
Ｘで表される、置換基を有していてもよいアルキニル基としては、１−アルキニル基、２−アルキニル基等が挙げられ、１−アルキニル基としては例えば、エチニル基、３，３−ジメチル−１−ブチニル基、２−フェニル−エチニル基、２−トリメチルシリル−１−エチニル基等が、２−アルキニル基としては例えば、２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−フェニル−２−プロピニル基、４，４−ジメチル−２−ペンチニル基、３−トリメチルシリル−２−プロピニル基等が挙げられ、２−プロピニル基、及び、２−ブチニル基が好ましい。
Ｘで表される、置換基を有していてもよい炭素環アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、クロロフェニル基、メトキシフェニル基等が挙げられる。
Ｘで表される、置換基を有していてもよい複素環芳香族置換基としては、例えば、ピリジル基、キノリル基、ピリミジニル基、フリル基等が挙げられる。
２，４−ジヒドロキシフェニル基上のＸの位置は、３、５、６位の何れでもよく、モノ置換、ジ置換、トリ置換のいずれでもよい。例えば、２，４−ジヒドロキシフェニル基の５位にＸが置換しているものは下記一般式（３）で表される５−モノ置換体を意味する。
［式中、Ｘ、Ｒ、及びＹは、前記一般式（１）記載のＸ、Ｒ、及びＹに等しい。］
一般式（１−１）で表される化合物としては、例えば、下記一般式（３−１）
［式中、Ｒ、及びＹは、上記一般式（１）記載のＲ、及びＹに等しい。Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して、上記一般式（１）記載のＸと同じ意味を表す］で表される化合物、又は、
下記一般式（３−２）
［式中、Ｒ、及びＹは、上記一般式（１）記載のＲ、及びＹに等しい。Ｘ４は、上記一般式（１）記載のＸと同じ意味を表す］で表される化合物が挙げられる。
上記一般式（３−１）及び一般式（３−２）においてＸ１、及びＸ２は同一でも異なってもよく、水素原子、メチル基、又は１−プロピニル基が好ましい。Ｘ３、及びＸ４としては、水素原子又はメチル基が好ましい。
上記一般式（１）記載のＸで表される置換基としては、塩素原子、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−プロピニル基、又は、２−ブチニル基が特に好ましい。
一般式（１）で表される化合物としては、なかでも、下記一般式（４）
［式中、Ｘは、塩素原子、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−プロピニル基、又は、２−ブチニル基を示す。Ｙは、メルカプト基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、又は水酸基を示す。ｍは０又は１を示す。Ａは環状アミノ基を示す。］で表される化合物、下記一般式（１−２）
［式中、Ｘは、塩素原子、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−プロピニル基、又は、２−ブチニル基を示す。Ａｒａは、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、又は、３，４−メチレンジオキシフェニル基を示す。］で表される化合物、及び、下記一般式（１−３）
［式中、Ｘは、塩素原子、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−プロピニル基、又は、２−ブチニル基を示す。Ａｌｋは置換基を有していてもよいアルキル基を示す。］で表される化合物が好ましい。
一般式（１）で示される化合物の具体例は表１〜表３−２に示す通りである。
本発明のプロドラッグとしては、例えば下記一般式（５）
［上記式中、Ｒ１、及びＲ２は、生体内でＯ−Ｒ１結合及びＯ−Ｒ２結合が解離して水酸基を遊離し易い置換基を示す。Ｒ１、及びＲ２の何れか一方は水素原子でもよい。］で表される化合物が挙げられる。Ｒ１、及びＲ２としては、例えば、アセチル基、トリフロロアセチル基等のアシル基、ジメチルカルバモイル基等のカルバモイル基、メトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、（ＭｅＯ）２Ｐ（＝Ｏ）−等のホスホリル基、メトキシメチル基等のアルコキシメチル基等が挙げられる。
本発明のトリアゾール誘導体は、酸、又は塩基と塩を形成する場合もあり、本発明は一般式（１）で表される化合物の塩を有効成分とするＨＳＰ９０阻害剤及び癌治療薬も含有する。酸との塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩や、トリフロロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩を挙げることができる。塩基との塩としては、例えばナトリウム塩等を挙げることができる。これらの塩は、定法によって製造することができ、具体例としては例えば、以下の化合物等を挙げることができる。
４−｛５−ヒドロキシ−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（ＯＨ−ａ０１）塩酸塩、
４−｛５−ヒドロキシ−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（ＯＨ−ａ０２）塩酸塩、
５−［５−（ブタ−２−イニル）−２，４−ジヒドロキシ−フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ｃ０２）塩酸塩、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（プロパ−２−イニル）−フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ｅ０２）塩酸塩、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ１３）２塩酸塩、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−［２−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−５−イル）］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ１７）塩酸塩、
４−イソプロピル−６−｛５−メタンスルホニル−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ−ａ０２）塩酸塩、
４−［５−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ２−ａ０８）塩酸塩、
４−イソプロピル−６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−（３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−スルホニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ３−ａ０８）塩酸塩、
４−（ブタ−２−イニル）−６−｛５−メルカプト−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール トリフロロ酢酸塩（ＳＨ−ｃ０２−ＴＦ）、
４−イソプロピル−６−｛５−メチルスルファニル−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール トリフロロ酢酸塩（ＳＭｅ−ａ０２−ＴＦ）、
４−イソプロピル−６−｛５−メチルスルフィニル−４−［４−（モルホリン−４−オキシド−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール トリフロロ酢酸塩（ＳＦＸ−ａ０７−ＴＦ）、及び
４−ブロモ−６−｛５−メチルスルファニル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール トリフロロ酢酸塩（ＳＭｅ−ｄ０１−ＴＦ）。
本発明の化合物は、例えば以下のように製造することができる。
スキーム（１）中、Ｘ及びＲは、一般式（１）のＸ及びＲと同じ意味を表す。Ｈａｌはハロゲン原子を表す。Ｐｒｏは、水酸基の保護基を表す。Ｚは酸素原子若しくは硫黄原子を表す。Ｒ３は、アルキル基を表す。Ｒ４は、アルキル基若しくはアリール基を表す。以下に各工程を説明する。
工程Ａ：一般式（ＩＭ０）で表されるレゾルシノール誘導体をハロゲン化する工程である。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられ、中でも、臭素原子が好ましい。ハロゲン原子が臭素原子の場合、臭素化剤としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド、臭素等が挙げられ、中でも、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミドが好ましい。本工程は、ハロゲン化剤としてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミドを用い、ハロゲン系溶媒中、０℃から５０℃の温度で実施するのが好ましい。
工程Ｂ：一般式（ＩＭ１）で表されるレゾルシノール誘導体の水酸基を保護する工程である。本工程で使用できる保護基Ｐｒｏとしては、例えば、アルコキシメチル基、置換又は無置換ベンジル基、シリル基等が挙げられる。なかでも、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等のアルコキシメチル基が好ましく、メトキシメチル基が特に好ましい。Ｐｒｏがメトキシメチル基の場合、例えば、メトキシメチル化剤としてメトキシメチルクロリドを用い、ハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、又は、エーテル系溶媒等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、又は、炭酸カリウム等の塩基共存下、−２０℃から６０℃の温度で実施できる。
工程Ｃ：一般式（ＩＭ２）で表されるハロゲン置換レゾルシノール誘導体のハロゲン原子をリチウム等の金属原子と交換し、次いでカルボキシル基に変換する工程である。例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒中、ｎ−ブチルリチウムを用い、−１００℃から０℃、好ましくは−６０℃から−３０℃の温度でハロゲン−リチウム交換反応を行い、次いでドライアイスを加え、−８０℃から５０℃の温度で反応させることにより実施できる。
工程Ｄ：一般式（ＩＭ３）で表されるカルボン酸誘導体とヒドラジンを反応させることにより、一般式（ＩＭ４）で表されるアシルヒドラジド誘導体を合成する工程である。本工程は、例えば、カルボニルジイミダゾール等を用い、テトラヒドロフラン溶液中、必要に応じベンジルブロミド等を添加し１−アシル−３−ベンジルイミダゾリウム塩とした後に、ヒドラジンと反応させることにより実施できる。或いは、縮合剤としてジシクロヘキシルカーボジイミド、又は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカーボジイミド等のカーボジイミドを用い、必要に応じ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性化剤の共存下、ジメチルホルムアミド等の溶媒中でヒドラジンと反応させることにより実施できる。
一般式（ＩＭ５−Ｓ）、及び一般式（ＩＭ５−Ｏ）で表される化合物は、一般式（ＩＭ４）で表されるアシルヒドラジド誘導体から工程Ｅ若しくは工程Ｇにより合成するか、又は、一般式（ＩＭ３）で表されるカルボン酸誘導体から工程Ｆにより合成することができる。
工程Ｅ：一般式（ＩＭ４）で表されるアシルヒドラジド誘導体と一般式（ＩＭ８、Ｚ＝硫黄原子）で表されるイソチオシアネート誘導体又は一般式（ＩＭ８、Ｚ＝酸素原子）で表されるイソシアネート誘導体とを反応させることにより、一般式（ＩＭ５−Ｓ）、又は一般式（ＩＭ５−Ｏ）で表される誘導体を合成する工程である。本工程は、例えば、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、アシルヒドラジド誘導体とイソチオシアネート、又は、イソシアネートとを、０℃から１５０℃、好ましくは５０℃から１００℃の温度で反応させることにより実施できる。
工程Ｆ：一般式（ＩＭ３）で表されるカルボン酸誘導体と一般式（ＩＭ９）で表される化合物とを反応させることにより、一般式（ＩＭ５）で表される誘導体を合成する工程である。本工程は、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はＮ−メチルピロリドン等の溶媒中、縮合剤として例えば、ジシクロヘキシルカーボジイミド、又は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカーボジイミド等のカーボジイミドを用い、必要に応じ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性化剤の共存下、−２０℃から５０℃、好ましくは０℃から３０℃の温度で反応させることにより実施できる。
工程Ｇ：一般式（ＩＭ４）で表されるアシルヒドラジド誘導体と一般式（ＩＭ１０）で表されるチオカーバメート誘導体又はカーバメート誘導体とを反応させることにより、一般式（ＩＭ５−Ｓ）、又は一般式（ＩＭ５−Ｏ）で表される誘導体を合成する工程である。本工程は、例えば、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、アシルヒドラジド誘導体と、一般式（ＩＭ１０）で表されるチオカーバメート誘導体若しくはカーバメート誘導体とを、０℃から１５０℃、好ましくは５０℃から１００℃で反応させることにより実施できる。
一般式（ＩＭ６−Ｓ）又は一般式（ＩＭ６−Ｏ）で表される化合物は、一般式（ＩＭ５−Ｓ）又は一般式（ＩＭ５−Ｏ）で表される化合物から工程Ｈにより合成することができる。
工程Ｈ：一般式（ＩＭ５−Ｓ）又は一般式（ＩＭ５−Ｏ）で表される化合物の閉環反応により、一般式（ＩＭ６−Ｓ）又は一般式（ＩＭ６−Ｏ）で表されるトリアゾール誘導体を合成する工程である。本工程は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基存在下、水、エタノール等の溶媒中、２０℃から１５０℃、好ましくは７０℃から１２０℃の温度で反応させることにより実施できる。
工程Ｉ：一般式（ＩＭ６−Ｓ）で表されるトリアゾールチオン誘導体をアルキル化剤を用いてアルキル化することにより、一般式（ＩＭ７−ＳＲ３）で表されるアルキルスルファニルトリアゾール誘導体を合成する工程である。アルキル化剤としては、ヨウ化メチル等のアルキルハライド、スルホン酸アルキルエステル等が挙げられる。本工程は、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、又は、トルエン等の炭化水素系溶媒等の溶媒中、一般式（ＩＭ６−Ｓ）で表されるトリアゾールチオン誘導体とヨウ化メチル等のアルキルハライドとを反応させることにより実施できる。
工程Ｊ、及び工程Ｋ：一般式（ＩＭ６−Ｓ）、（ＩＭ６−Ｏ）、又は（ＩＭ７−ＳＲ３）で表される水酸基が保護された化合物の、水酸基の保護基を脱保護し、一般式（１）−ＳＨ、（１）−ＯＨ、又は（１）−ＳＲ３、で表されるベンゼン１，３−ジオール誘導体を製造する工程である。水酸基の保護基がメトキシメチル基の場合、酸性条件下で工程を実施することができる。酸触媒としては、塩酸、硫酸等の無機酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフロロスルホン酸等のスルホン酸、酢酸、トリフロロ酢酸等のカルボン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネート等の強酸−弱塩基塩等、その他、メトキシメチル基を脱保護できることが知られている触媒で保護基以外の部分に影響を与えない触媒であれば、何でも使用できる。保護基がメトキシメチル基の場合、例えば、酸触媒として０．５−５．０規定塩酸を用い、水とエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、１０℃から４０℃の温度で、３時間から３日間の反応時間で実施するのが好ましい。
工程Ｅで用いられるイソシアネート誘導体（ＩＭ８：Ｚ＝酸素原子）は、例えばＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２６，８９４（１９８７）に記載の方法に準じて合成することができる。
工程Ｅで用いられるイソチオシアネート誘導体（ＩＭ８：Ｚ＝硫黄原子）は、例えばＷＯ９９２１８４５に記載の方法に準じて合成することができる。
工程Ｆで用いられる誘導体（ＩＭ９）及び工程Ｇで用いられるカーバメート誘導体（ＩＭ１０）は、例えばＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４８（１２）１９３５−１９４６（２０００）に記載の方法に準じて合成することができる。
本発明のトリアゾール誘導体、そのプロドラッグ、又はその製薬上許容し得る塩を制癌剤として使用する場合は、単独又は担体、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、コーティング剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、矯味剤、着香剤、希釈剤、溶解補助剤等の製薬上許容し得る添加剤と混合して粉剤、顆粒剤、錠剤、カブレット剤、カプセル剤、注射剤、座剤、軟膏剤等の製剤形態で、経口又は非経口的（全身投与、局所投与等）に安全に投与される。製剤中の本発明のトリアゾール誘導体、そのプロドラッグ、又は製薬上許容し得る塩の含量は、製剤により種々異なるが、通常０．１〜１００重量％であることが好ましい。投与量は投与経路、患者の年齢並びに予防又は治療すべき実際の症状等により異なるが、例えば成人に経口投与する場合、有効成分として１日０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１０００ｍｇとすることができ、１日１回又は数回に分けて投与できる。
本発明のトリアゾール誘導体、そのプロドラッグ、及びその薬理学的に許容される塩は、ＨＳＰ９０阻害作用を有し、癌治療剤として有用である。
次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら制限されるものではない。また、本発明の化合物の有効性を示す本発明の代表的な化合物の薬理試験結果を、表４−１〜６−４に示す。
実施例化合物のＬＣ／ＭＳ測定条件は次のとおりである。
１）
機種：島津 ＬＣＭＳ−ＱＰ８０００アルファ
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−ＩＩＩ、２．１ｍｍ ｉ．ｄ．ｘ１００ｍｍ、
移動相Ａ：アセトニトリル／ギ酸 （９９．９／０．１）
移動相Ｂ：水／ギ酸 （９９．９／０．１）
グラジェント：時間（分） ０．０ ５．５ ５．５１ １０．０
Ａ濃度 ａ １００ ａ ａ
流速：０．３ｍＬ／分
測定条件１）ａ＝２０； 測定条件２）ａ＝５
２）
機種：島津 ＬＣＭＳ−２０１０Ａ
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−ＩＩＩ、２．１ｍｍ ｉ．ｄ．ｘ１００ｍｍ、
移動相Ａ：アセトニトリル／ギ酸 （９９．９／０．１）
移動相Ｂ：水／ギ酸 （９９．９／０．１）
グラジェント：時間（分） ０．０ ５．５ ６．５ ６．５１ １０．０
Ａ濃度 ａ ９０ ９０ ａ ａ
流速：０．３ｍＬ／分
測定条件３）ａ＝２０； 測定条件４）ａ＝５； 測定条件５）ａ＝４０； 測定条件 ６） ａ＝０；測定条件７）ａ＝６０．
実施例１−１
４−イソプロピル−６−｛５−メルカプト−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＨ−ａ０１）、及び、そのトリフロロ酢酸塩（ＳＨ−ａ０１−ＴＦ）の製造
第一工程 ４−ブロモー６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（ＩＭ１−ａ）の製造
５００ｍＬの三頚フラスコに４−イソプロピルーベンゼンー１，３−ジオール（ＩＭ０−ａ：９．１３ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（２４．６ｇ、６３ｍｍｏｌ）、塩化メチレン２５０ｍＬを入れ、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水で２回、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（ＩＭ１−ａ： １０．５ｇ、７６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：２２９，２３１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：５．６８分。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）ｐｐｍ：７．２１（１Ｈ、ｓ）、６．４８（１Ｈ、ｓ）、５．３３（１Ｈ、ｓ）、４．８７（１Ｈ、ｓ）、３．１０（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２２（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
原料化合物である４−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（ＩＭ０−ａ）は、ＷＯ０４／０７２０５１（特許文献６）に記載の方法で合成した。
第二工程 １−ブロモ−５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−ベンゼン（ＩＭ２−ａ）の製造
１００ｍＬナス型フラスコに、４−ブロモ−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（ＩＭ１−ａ：１０．５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、エチルジイソプロピルアミン（３９．６ｍＬ、２２７ｍｍｏｌ）を入れ、溶液を０℃まで冷却し、メトキシメチルクロリド（１７．３ｍＬ、２２７ｍｍｏｌ）を加えた後、ゆっくり室温に戻し１２時間撹拌した後、液温を５０℃まで上昇させ、更に６時間半撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で４回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（ＩＭ２−ａ： １２．１ｇ、８３．１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３１８，３２０［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：７．７２分。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）ｐｐｍ：７．３２（１Ｈ、ｓ）、６．９３（１Ｈ、ｓ）、５．２１（２Ｈ、ｓ）、５．１８（２Ｈ、ｓ）、３．５３（３Ｈ、ｓ）、３．４９（３Ｈ、ｓ）、３．２４（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１９（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
第三工程 ５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−安息香酸（ＩＭ３−ａ）の製造
３００ｍＬの三頚フラスコに１−ブロモ−５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−ベンゼン（ＩＭ２−ａ：１２．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を加え、−６０℃まで冷却し、ノルマルブチルリチウムのヘキサン溶液（２４ｍＬ、１．５９Ｍ）をゆっくり加えた後、液温を−４０℃とし、１時間撹拌した。反応液にドライアイスの粉末を加え、ゆっくり室温へ戻した。反応終了後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンで懸濁精製し、標題化合物（ＩＭ３−ａ： ６．６ｇ、６２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：５．８３分。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）ｐｐｍ：１０．６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）、７．２７（１Ｈ、ｓ）、５．４０（２Ｈ、ｓ）、５．２７（２Ｈ、ｓ）、３．５７（３Ｈ、ｓ）、３．５０（３Ｈ、ｓ）、３．２６（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２３（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
第四工程 ５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−安息香酸ヒドラジド（ＩＭ４−ａ）の製造
３００ｍＬナス型フラスコに５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−安息香酸（ＩＭ３−ａ：２．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン１００ｍＬを加え、室温で４時間撹拌した。反応液にベンジルブロミド（１．１９ｍＬ、１０ｍＬ）を加え、室温で更に４時間撹拌した後、ヒドラジン一水和物（０．６３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応終了後、反応液を大部分減圧除去し、残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（ＩＭ４−ａ： ２．４４ｇ、８２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋； 保持時間：４．５４分。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）ｐｐｍ：８．８５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．０５（１Ｈ、ｓ）、６．９３（１Ｈ、ｓ）、５．３０（２Ｈ、ｓ）、５．２４（２Ｈ、ｓ）、３．５２（３Ｈ、ｓ）、３．５０（３Ｈ、ｓ）、３．２６（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２３（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
第五工程 ４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−１−（５−イソプロピル−２，４−ビスメトキシメトキシ−ベンゾイル）チオセミカルバジド（ＩＭ５−Ｓ−ａ０１）の製造
試験管に５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−安息香酸ヒドラジド（ＩＭ４−ａ ： ２９．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−（４−イソチオシアネート−フェニル）−モルホリン（２３．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びエタノール（１ｍＬ）を加え、２時間加熱還流をした。反応終了後、半応液を減圧濃縮し、４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１−（５−イソプロピル−２，４−ビスメトキシメトキシ−ベンゾイル）チオセミカルバジド（ＩＭ５−Ｓ−ａ０１）の粗結晶を得た。この粗結晶は特に精製することなしに、次反応に付すこととした。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 １）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：６．５４分。
第六工程 ５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−チオン（ＩＭ６−Ｓ−ａ０１）の製造
試験管に４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−１−（５−イソプロピル−２，４−ビスメトキシメトキシ−ベンゾイル）チオセミカルバジド（ＩＭ５−Ｓ−ａ０１）の粗結晶、及び、５％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、２時間還流した。反応終了後、塩化メチレンで抽出し、有機層を合して硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（ＩＭ６−Ｓ−ａ０１）の粗結晶を得た。この粗結晶は特に精製することなしに、次反応に付すこととした。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 １）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＮＥＧ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］−；保持時間：６．４４分。
第七工程
４−イソプロピル−６−｛５−メルカプト−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＨ−ａ０１）、及び、そのトリフロロ酢酸塩（ＳＨ−ａ０１−ＴＦ）の製造
試験管に５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（ＩＭ６−Ｓ−ａ０１）の粗結晶、及び、５．０規定塩酸水溶液（１ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）混合溶媒を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応終了後、１０規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、塩化メチレンで抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにて精製し、標題化合物（ＳＨ−ａ０１： ７．６ｍｇ、１７％：ＩＭ４−ａより三工程）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 １）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：５．５１分。
また、分取ＨＰＬＣによる精製過程で、溶媒として０．１％トリフロロ酢酸−アセトニトリル／水を用いることにより、同様にしてトリフロロ酢酸塩（ＳＨ−ａ０１−ＴＦ）を得た。
実施例１−２
４−イソプロピル−６−｛５−メルカプト−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール、（ＳＨ−ａ０２）の製造
第一工程 ４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−１−（５−イソプロピル−２，４−ビスメトキシメトキシ−ベンゾイル）チオセミカルバジド（ＩＭ５−Ｓ−ａ０２）の製造
１００ｍＬナス型フラスコに、５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−安息香酸ヒドラジド（ＩＭ４−ａ：１．９９ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、４−（４−イソチオシアネート−ベンジル）−モルホリン（１．７２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）及びエタノール（３０ｍＬ）を加え、２時間加熱還流をした。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−１−（５−イソプロピル−２，４−ビスメトキシメトキシ−ベンゾイル）チオセミカルバジド（ＩＭ５−Ｓ−ａ０２）を得た。この粗生成物は特に精製することなしに、次反応に付すこととした。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：３．７２分。
第二工程 ５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−チオン（ＩＭ６−Ｓ−ａ０２）の製造
１００ｍＬナス型フラスコに、４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−１−（５−イソプロピル−２，４−ビスメトキシメトキシ−ベンゾイル）チオセミカルバジド（ＩＭ５−Ｓ−ａ０２）の粗結晶、及び、５％水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、２時間還流した。反応終了後、塩化メチレンで抽出し、有機層を合せて硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（ＩＭ６−Ｓ−ａ０２： １．４３ｇ、４１．６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：３．４２分。
第三工程 ４−イソプロピル−６−｛５−メルカプト−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＨ−ａ０２）の製造
１００ｍＬナス型フラスコに、５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−チオン（ＩＭ６−Ｓ−ａ０２）の結晶（１．４３ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、及び、５．０規定塩酸水溶液（１５ｍＬ）とエタノール（１５ｍＬ）混合溶媒を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応終了後、５規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（ＳＨ−ａ０２： ６４７ｍｇ、５４．７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件４）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：３．８３； １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）ｐｐｍ：１３．９（１Ｈ、ｓ）、９．６２（１Ｈ、ｓ）、９．４３（１Ｈ、ｓ）、７．３２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｓ）、６．２３（１Ｈ、ｓ）、３．６２−３．５２（４Ｈ、ｍ）、３．４５（２Ｈ、ｓ）、２．９４（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．４０−２．２５（４Ｈ、ｍ）、０．９４（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
実施例１−３
４−［４−（４−ブロモ−フェニル）−５−メルカプト−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＨ−ａ０３）の製造
実施例１−１と同様にして、標題化合物（ＳＨ−ａ０３）を合成した．
ＬＣ／ＭＳ（測定条件５）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４０６、４０８［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：４．３８分； １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）ｐｐｍ：９．２５（１Ｈ、ｓ）、７．７５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．４３（１Ｈ、ｓ）、６．４２（１Ｈ、ｓ）、２．９１（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．８１（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
実施例１−４
４−（ブタ−２−イニル）−６−｛５−メルカプト−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール トリフロロ酢酸塩（ＳＨ−ｃ０２−ＴＦ）の製造
第一工程 ２，４−ビス−アリルオキシ−５−ブロモ−安息香酸 アリルエステル（ＩＭ０２−ｃ）の製造
窒素気流下、５００ｍＬのフラスコに５−ブロモ−２、４−ジヒドロキシ−安息香酸（ＩＭ０１−ｃ：６．９９ｇ、３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６．５８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を加え、室温撹拌下、アリルブロミド（８．６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３時間攪拌後、反応液に水（６００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（６００ｍＬ）で２回抽出した、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し標題化合物（ＩＭ０２−ｃ：１０．４ｇ、９８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３５５［Ｍ＋２＋Ｈ］＋；保持時間：７．７９分。
第二工程 （２，４−ビス−アリルオキシ−５−ブロモ−フェニル）メタノール（ＩＭ０３−ｃ）の製造
窒素気流下、３００ｍＬの３頸フラスコにＩＭ０２−ｃ（１．４１ｇ、４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、−７８度に冷却し、１．０１Ｍのジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液（８．８ｍＬ）を内温が−７０℃以上に上がらないように、ゆっくりと滴下した。１時間撹拌した後、メタノール（４ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を加えゆっくり室温へ戻し、クロロホルム（５０ｍＬ）で２回抽出した（この際、界面が分離するまで２Ｍの塩酸を加えた）。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製し、標題化合物（ＩＭ０３−ｃ：１．０７ｇ、９０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：６．３分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）ｐｐｍ：７．４２（１Ｈ，ｓ）、６．２３（１Ｈ、ｓ）、５．９７−６．１０（２Ｈ、ｍ）、５．３０−５．５１（４Ｈ、ｍ）、４．６１（２Ｈ、ｓ）、４．６０−４．５５（４Ｈ、ｍ）。
第三工程 ２，４−ビス−アリルオキシ−５−ブロモ−ベンズアルデヒド（ＩＭ０４−ｃ）の製造
３００ｍＬのフラスコにＩＭ０３−ｃ（０．５５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、二酸化マンガン（５．２ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（５０ｍＬ）を加え、室温で７２時間撹拌した。反応液を濾過した後、濾液と洗液を集め減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１〜２：１）で精製し、標題化合物（ＩＭ０４−ｃ：０．４２ｇ、７８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：２９９［Ｍ＋２＋Ｈ］＋；保持時間：７．２分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）ｐｐｍ：１０．２９（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、６．４３（１Ｈ、ｓ）、６．１１−６．０７（２Ｈ、ｍ）、５．５４−５．３４（４Ｈ、ｍ）、４．６６（４Ｈ、ｍ）。
第四工程 １−（２，４−ビス−アリルオキシ−５−ブロモ−フェニル）−ブタ−２−イニル−１−オール（ＩＭ０５−ｃ）の製造
窒素気流下、３０ｍＬの２頸フラスコにＩＭ０４−ｃ（４８６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、０度で１−プロピニルマグネシウム ブロミドの０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（８．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液（４ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、エチルエーテル（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し粗標題化合物（ＩＭ０５−ｃ：０．５５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３２１［Ｍ＋２＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋
；保持時間：６．７９分。
第五工程 １，５−ビス−アリルオキシ−２−ブロモ−４−（ブタ−２−イニル）−ベンゼン（ＩＭ０６−ｃ）の製造
窒素気流下、５０ｍＬの２頸フラスコに粗ＩＭ０５−ｃ（０．５５ｇ）を無水アセトニトリル（４ｍＬ）に溶かし、氷冷下、トリエチルシラン（０．２８ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．２２３ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム（５５３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）と水（７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し粗標題化合物（ＩＭ０６−ｃ：０．５１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
；保持時間：８．２２分。
第六工程 ２，４−ビス−アリルオキシ−５−（ブタ−２−イニル）−安息香酸（ＩＭ０７−ｃ）の製造
窒素気流下、５０ｍＬの２頸フラスコに粗ＩＭ０６−ｃ（０．５１ｇ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶かし、−７８度に冷却後、ｎ−ブチルリチウムの１．５９Ｍヘキサン溶液（１．１ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間攪拌し、ドライアイス（７ｇ）を加えた後さらに１時間攪拌した。反応液に１０％硫酸水素カリウム溶液を加えｐＨ２．５に調整し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製し、標題化合物（ＩＭ０７−ｃ：０．２８ｇ、収率６２％、３工程）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：６．５２分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）ｐｐｍ：１０．６３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）、６．４８（１Ｈ、ｓ）、６．１４−５．９８（２Ｈ、ｍ）、５．５４−５．３２（４Ｈ、ｍ）、４．７６（２Ｈ、ｍ）４．６１（２Ｈ、ｍ）、３．４６（２Ｈ、ｍ）、１．８５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）。
第七工程 ４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−１−［５−（ブタ−２−イニル）−２，４−ビスメトキシメトキシ−ベンゾイル］チオセミカルバジド（Ｆ４６１−ＩＭ０１）の製造
１００ｍＬナス型フラスコに、２，４−ビス−アリルオキシ−５−（ブタ−２−イニル）−安息香酸（ＩＭ０７−ｃ：２８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］チオセミカルバジド（２６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加えた。反応液を０℃に冷却し、そこへ１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）をゆっくり滴下した。滴下終了後、ゆっくり室温に戻しながら４時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で有機層を洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（Ｆ４６１−ＩＭ０１：３０７ｍｇ、５７．５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：４．０６分。
第八工程 ５−［５−（ブタ−２−イニル）−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−チオン（Ｆ４６１−ＩＭ０２）の製造
３０ｍＬナス型フラスコに、４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−１−［５−（ブタ−２−イニル）−２，４−ビスメトキシメトキシ−ベンゾイル］チオセミカルバジド（Ｆ４６１−ＩＭ０１：７１．３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、５％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、２時間３０分加熱還流した。反応終了後、塩化メチレンで抽出し、減圧濃縮した。得られた粗生成物（Ｆ４６１−ＩＭ０２）は特に精製することなしに、次反応に付すこととした。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：３．８５分。
第九工程 ４−ブタ−２−イニル−６−｛５−メルカプト−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール トリフロロ酢酸塩（ＳＨ−ｃ０２−ＴＦ）の製造
３０ｍＬナス型フラスコに、第八工程で得られた、粗５−［５−（ブタ−２−イニル）−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−チオン（Ｆ４６１−ＩＭ０２）、炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィンパラジウム（７．７ｍｇ、０．００６７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、３時間３０分加熱還流した。反応終了後、１規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにて精製し、標題化合物（ＳＨ−ｃ０２−ＴＦ： １０．９ｍｇ、１８．７％：二工程）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件４）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：３．８０分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＴＭＳ）ｐｐｍ：７．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、Ｓ）、６．１７（１Ｈ、Ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｓ）、４．１２−３．９６（２Ｈ、ｂｒ）、３．８０−３．６０（２Ｈ、ｂｒ）、３．５５−３．３５（２Ｈ、ｂｒ）、３．２８−３．２０（２Ｈ、ｍ）、３．１７−３．１５（２Ｈ、ｂｒ）、１．８２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
実施例１−５
４−ブロモ−６−｛５−メルカプト−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＨ−ｄ０１）の製造
第一工程 ５−ブロモ−２，４−ビス−メトキシメトキシ安息香酸メトキシメチルエステル（ＩＭ３−ｄ）の製造
５００ｍＬ四頚フラスコに水素化ナトリウム（６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を入れ、０℃まで冷却した。そこに、５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸一水和物（１２．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）をゆっくり滴下し、０℃を保ちながら３０分撹拌した。その後テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で希釈したメトキシメチルクロリド（１２．４ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。滴下終了後、ゆっくり室温まで戻し、一昼夜撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（ＩＭ３−ｄ：６．９５ｇ、３８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）保持時間：６．２９分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）ｐｐｍ：８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．０３（１Ｈ、ｓ）、５．４４（２Ｈ、ｓ）、５．３０（２Ｈ、ｓ）、５．２６（２Ｈ、ｓ）、３．５５（３Ｈ、ｓ）、３．５３（３Ｈ、ｓ）、３．５２（３Ｈ、ｓ）。
第二工程 ５−ブロモ−２，４−ビス−メトキシメトキシ安息香酸ヒドラジド（ＩＭ４−ｄ）の製造
１００ｍＬナス型フラスコに５−ブロモ−２，４−ビス−メトキシメトキシ安息香酸メトキシメチルエステル（ＩＭ３−ｄ：４．３６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、エタノール（１５ｍＬ）及びヒドラジン一水和物（０．９６ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２７時間撹拌した。反応終了後、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンで懸濁精製し、標題化合物（ＩＭ４−ｄ：１．８ｇ、４６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：４．１０分。
第三工程 ４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−１−（５−ブロモ−２，４−ビスメトキシメトキシ−ベンゾイル）チオセミカルバジド（ＩＭ５−Ｓ−ｄ０１）の製造
５０ｍＬナス型フラスコに、５−ブロモ−２，４−ビス−メトキシメトキシ−安息香酸ヒドラジド（ＩＭ４−ｄ ： ６７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、４−（４−イソチオシアネート−フェニル）−モルホリン（４４１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びエタノール（１０ｍＬ）を加え、２時間加熱還流をした。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−１−（５−ブロモ−２，４−ビスメトキシメトキシ−ベンゾイル）チオセミカルバジド（ＩＭ５−Ｓ−ｄ０１）の粗結晶を得た。この粗結晶は特に精製することなしに、次反応に付すこととした。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：５．８０分。
第四工程 ５−（５−ブロモ−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−チオン（ＩＭ６−Ｓ−ｄ０１）の製造
試験管に４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−１−（５−ブロモ−２，４−ビスメトキシメトキシ−ベンゾイル）チオセミカルバジド（ＩＭ５−Ｓ−ｄ０１）の粗結晶、及び、５％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、２時間還流した。反応終了後、塩化メチレンで抽出し、有機層を合して硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、５−（５−ブロモ−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−チオン（ＩＭ６−Ｓ−ｄ０１）の粗結晶（２工程、３５．６％）を得た。この粗結晶は特に精製することなしに、次反応に付すこととした。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：４．３分。
第五工程
４−ブロモ−６−｛５−メルカプト−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＨ−ｄ０１）の製造
試験管に５−（５−ブロモ−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−チオン（ＩＭ６−Ｓ−ｄ０１）の粗結晶、及び、５．０規定塩酸水溶液（１ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）混合溶媒を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応終了後、１０規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、塩化メチレンで抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにて精製し、標題化合物（ＳＨ−ｄ０１：８．６ｍｇ、３４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件２）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＮＥＧ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］−；保持時間：４．５１分。
実施例１−６
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾ−ル−３−チオン（ＳＨ−ａ０８）の製造
第一工程 ４−メトキシフェニルチオセミカルバジド（Ｆ５３−０２）の製造
１００ｍＬナス型フラスコに４−メトキシフェニルチオイソシアネート（１０ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）、エタノール（１８ｍＬ）を加えた後、反応液を０℃に冷却し、ヒドラジン一水和物（２．９ｍＬ、９０．８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１８ｍＬ）をゆっくり滴下した。反応液を室温まで上げながら４時間撹拌した。反応終了後、析出した固体を減圧濾過し、固体をヘキサンで洗浄し、標題化合物（Ｆ５３−０２：１１．３ｇ、９４．６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 １）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：１９８［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：３．５９分。
第二工程 ４−メトキシフェニル−１−［５−イソプロピル−２，４−ビス（メトキシメトキシ）−ベンゾイル］チオセミカルバジド（Ｆ５３−０３）の製造
５００ｍＬナス型フラスコに、５−イソプロピル−２，４−ビス（メトキシメトキシ）−安息香酸（ＩＭ３−ａ：１６．４ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルチオセミカルバジド（Ｆ５３−０２：１１．３ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（８．１１ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０度に冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカーボジイミド（１１．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）の懸濁液を加え、室温に戻しながら４時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和食塩水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ）で二回抽出した。得られた有機層を、飽和食塩水（５００ｍＬ）で４回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、減圧下溶媒を留去し、得られた固体をヘキサン（１０００ｍＬ）で懸濁精製し、固体をろ取した。得られた個体を減圧乾燥し、標題化合物（Ｆ５３−０３：２１．９ｇ、８３．８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４６４［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：６．４６分。
第三工程 ５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−［４−メトキシ−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−チオン（Ｆ５３−０４）の製造
１Ｌナス型フラスコに４−メトキシフェニル−１−［５−イソプロピル−２，４−ビス（メトキシメトキシ）−ベンゾイル］チオセミカルバジド（Ｆ５３−０３：２４．９ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）、５％水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を加え、1時間加熱還流した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、析出した固体をろ取し、蒸留水で洗浄後、減圧乾燥した。得られた粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンで懸濁精製し、減圧濃縮することによって、標題化合物（Ｆ５３−０４：２０．５ｇ、８５．４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：６．３３分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳ）ｐｐｍ：７．１９（１Ｈ、ｓ）、７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ、ｓ）、５．２０（２Ｈ、ｓ）、４．９４（２Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、３．２１（３Ｈ、ｓ）、３．１４（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０７（６Ｈ、d、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
第四工程
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾ−ル−３−チオン（ＳＨ−ａ０８）の製造
５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オンの代わりに、５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−［４−メトキシ−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−チオン（Ｆ５３−０４、２４．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２−７の第四工程と同様に処理することにより、標題化合物（ＳＨ−ａ０８、１２ｍｇ、６２．２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：５．３１分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＴＭＳ）ｐｐｍ：７．１９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｓ）、６．２６（１Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．０４（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．９４（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
実施例１−７
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−フェニル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾ−ル−３−オン（ＳＨ−ａ１５）の製造
実施例１−６のＦ５３−０１の代わりにフェニルイソチオシアネートを用い、実施例１−６と同様の工程により４工程にて表題化合物（ＳＨ−ａ１５）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３２８［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：５．２７分。
実施例１−８
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−ピリジン−３−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾ−ル−３−オン（ＳＨ−ａ１６）の製造
実施例１−６のＦ５３−０１の代わりに３−イソチオシアネート−ピリジンを用い、実施例１−６と同様の工程により４工程にて表題化合物（ＳＨ−ａ１６）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：４．２９分。
実施例１−９
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−イソプロピル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾ−ル−３−チオン（ＳＨ−ａ２１）の製造
５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オンの代わりに、５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−イソプロピル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−チオン（実施例２−１３の中間体、Ｆ６３−０３）を用い、実施例２−７の第四工程と同様に処理することにより、標題化合物［ＳＨ−ａ２１、１３．８ｍｇ、ＩＭ４−a（実施例１−２の出発原料）より三工程で４７％］を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：５．０４分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＴＭＳ）ｐｐｍ：
６．９６（１Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、４．６３（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．１８（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２１（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）１．１８（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
実施例１−１０
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−イソブチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−チオン（ＳＨ−ａ２２）の製造
実施例２−１３のイソプロピルイソチオシアネートの代わりにイソブチルイソチオシアネートを用い、実施例２−１３と同様の工程により、３工程にて標題化合物（ＳＨ−ａ２２）のビス（メトキシメチル）保護体を得た。このものを、実施例１−６の第四工程と同様の操作により脱保護し、表題化合物（ＳＨ−ａ２２）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：５．３９分。
実施例１−１１
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−シクロヘキシル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−チオン（ＳＨ−ａ２３）の製造
実施例２−１３のイソプロピルイソチオシアネートの代わりにシクロヘキシルイソチオシアネートを用い、実施例２−１３と同様の工程により、３工程にて標題化合物（ＳＨ−ａ２３）のビス（メトキシメチル）保護体を得た。このものを、実施例１−６の第四工程と同様の操作により脱保護し、表題化合物（ＳＨ−ａ２３）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：５．７１分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳ）ｐｐｍ：
６．９５（１Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、４．３０−４．２０（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．３１（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．４０−２．２０（２Ｈ、ｂｒｓ）、１．８５−１．７０（４Ｈ、ｂｒｓ）、１．６６−１．５５（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．３５−１．２０（２Ｈ、ｍ）、１．１８（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１０−１．００（１Ｈ、ｍ）。
実施例１−１２
４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オン（ＳＨ−ａ２５）トリフルオロ酢酸塩の製造
第一工程 ４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１−（５−イソプロピル−２，４−ビスメトキシメトキシ−ベンゾイル）チオセミカルバジド（Ｆ６６−０２）の製造
１０ｍＬナス型フラスコに、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０８６ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、
チオホスゲン（０．０４２ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン（０．１１２ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した後、５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−安息香酸ヒドラジド（ＩＭ４−ａ、１４９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣は、精製することなく次反応へ付すこととした。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：３．９２分。
第二工程 ４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オン（Ｆ６６−０３）の製造
１０ｍＬナス型フラスコに、４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１−（５−イソプロピル−２，４−ビスメトキシメトキシ−ベンゾイル）チオセミカルバジド（前工程の未精製品Ｆ６６−０２）、５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、３時間加熱還流した。反応終了後、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣は、精製することなく次反応へ付すこととした。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：３．９４分。
第三工程４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−オン（ＳＨ−ａ２５）トリフルオロ酢酸塩の製造
試験管に、４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オン（前工程の未精製品Ｆ６６−０３）、エタノール（３ｍＬ）、５規定塩酸（３ｍＬ）を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにて精製することにより、標題化合物（ＳＨ−ａ２５トリフルオロ酢酸塩、４０ｍｇ、１４．９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４２５［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：３．３５分。
実施例１−１３
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−ピリジン−３−イルエチル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−チオン（ＳＨ−ａ２８）の製造
実施例２−２（Ｂ）の４−モルホリン−４−イルメチルフェニルアミン（Ｆ４５−０００）の代わりに３−（２−アミノエチル）ピリジンを用い、実施例２−２（Ｂ）と同様の工程により、４工程にて標題化合物（ＳＨ−ａ２８）のビス（メトキシメチル）保護体を得た。このものを、実施例２−１３の第七工程と同様の操作により脱保護し、表題化合物（ＳＨ−ａ２８）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件６）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。；保持時間：４．３２分。
1Ｈ−ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ（３滴）］δ １．１８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、３．１０−３．２３（ｍ、３Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝４．９、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１−１４
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（ＳＨ−ａ３１）の製造
実施例２−２（Ｂ）の４−モルホリン−４−イルメチルフェニルアミン（Ｆ４５−０００）の代わりにテトラヒドロフルフリルアミンを用い、実施例２−２（Ｂ）と同様の工程により、４工程にて標題化合物（ＳＨ−ａ３１）のビス（メトキシメチル）保護体を得た。このものを、実施例２−１３の第七工程と同様の操作により脱保護し、表題化合物（ＳＨ−ａ３１）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件１）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。；保持時間：５．２１分。
１Ｈ−ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ（３滴）］δ １．２０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．５２−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｔｔ、Ｊ＝７．０、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６−２．０６（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｄｔ、Ｊ＝２．６、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２−４．５２（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）。
実施例１−１５
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（ＳＨ−ａ３２）の製造
実施例２−１２のＧ０６−０２の代わりに（２−メトキシエチル）チオカルバミック アシッド Ｏ−フェニルエステルをＩＭ４−ａと反応させ、順次、実施例２−１２と同様に行い、ＩＭ４−ａから２工程で、標題化合物（ＳＨ−ａ３２）のビス（メトキシメチル）保護体を得た。このものを、実施例１−１の第七工程と同様に脱保護し、標記化合物（ＳＨ−ａ３２）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：４．６５分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝３：１、ｐｐｍ）：７．２４（１Ｈ、ｓ）、６．３７（１ｓ）、４．２３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ）、３．７１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ）、３．２２（１Ｈ、ｍ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、１．２０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ）。
実施例１−１６
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−ピリジン−３−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オン（ＳＨ−ｆ０８）の製造
第一工程 ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−安息香酸（Ｆ７１−０２）の製造
アルゴン雰囲気中、室温攪拌下、２，４−ジヒドロキシ−安息香酸（Ｆ７１−０１：２３１２ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１４．３ｍＬ、１１．１２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）懸濁液中に、トリフロロ酢酸（８．０ｍＬ、１１．８４ｇ、１０３．８ｍｍｏｌ）及び硫酸（０．４３ｍＬ、０．７９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をこの順で加え、室温で１０分、次いで浴温７５度で６時間攪拌した。トリフロロ酢酸（８．０ｍＬ、１１．８４ｇ、１０３．８ｍｍｏｌ）を追加し、浴温８０℃で更に２．５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を氷水（１６０ｍＬ）中に加え、ヘキサン（２０ｍＬ）を加えて攪拌した。析出している固体を濾取し、水及びヘキサンで洗浄して、表題化合物（Ｆ７１−０２：淡桃色固体、２．１３ｇ、６８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＮＥＧ）：２０９［Ｍ−Ｈ］-；保持時間：５．５５分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６、ＴＭＳ）ｐｐｍ：１．３０５（９Ｈ、ｓ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、６．３３０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．５５８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、１０．４３０（１Ｈ、ｓ）、１１．１９２（１Ｈ、ｂｓ）、１２．０−１４．０（ｂ）．
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−ピリジン−３−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オン（ＳＨ−ｆ０８）の製造
ＩＭ３−ａの代わりに５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−安息香酸（Ｆ７１−０２）のビス（メトキシメチル）保護体を用い、実施例１−６と同様に合成した。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：５．７８分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳ）ｐｐｍ：１３．８（１Ｈ、ｓ）、９．６６（１Ｈ、ｓ）、９．４４（１Ｈ、ｓ）、７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９３（２Ｈ、d、Ｊ＝９．０Ｈz）、６．８７（１Ｈ、ｓ）、６．２５（１Ｈ、ｓ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、１．１８（９Ｈ、ｓ）。
実施例２−１Ａ
４−｛５−ヒドロキシ−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール、（ＯＨ−ａ０１）の製造（Ａ法）
第一工程
４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−１−［５−イソプロピル−２，４−ビス（メトキシメトキシ）−ベンゾイル］セミカルバジド（ＩＭ５−Ｏ−ａ０１）の製造
４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］セミカルバジド（ＩＭ９−Ｏ−０１：７０．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び５−イソプロピル−２，４−ビス（メトキシメトキシ）−安息香酸（ＩＭ３−ａ：８５．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液にＮ−メチルピロリドン（０．２ｍＬ）を加え、さらに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６０．８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカーボジイミド（１１５．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）及び５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１〜２０：１）で精製し、標題化合物（ＩＭ５−Ｏ−ａ０１：無色シロップ、１０４．９ｍｇ、７０％｝を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 １）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：５．８８分。
第二工程
５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−オール（ＩＭ６−Ｏ−ａ０１）の製造
４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−１−［５−イソプロピル−２，４−ビス（メトキシメトキシ）−ベンゾイル］セミカルバジド（ＩＭ５−Ｏ−ａ０１：１０４．９ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）に５％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、浴温１０５℃で２時間攪拌した。更に水酸化カリウム（１００ｍｇ）を加え、浴温１３０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、２規定塩酸及び炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール ２０：１）で精製し、標題化合物（ＩＭ６−Ｏ−ａ０１：無色シロップ、１６．３ｍｇ、１６％｝を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 １）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：５．８９分。
第三工程
４−｛５−ヒドロキシ−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール、（ＯＨ−ａ０１）の製造
１，３−ビスメトキシメトキシ−４−｛５−ヒドロキシ−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−６−イソプロピルベンゼン（ＩＭ６−Ｏ−ａ０１：１６．３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、５規定塩酸（１ｍＬ）を加え、室温で４時間反応させた。減圧下溶媒を留去し、残渣を５％炭酸水素ナトリウムで中和し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール ３０：１〜２０：１）で精製し、標題化合物（ＯＨ−ａ０１：白色固体、３．０ｍｇ、２２％｝を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 １）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：５．１０分。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ＝２：１、ＴＭＳ）ｐｐｍ：０．７９（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．１９（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．１５−３．２４（４Ｈ、ｍ）、３．８０−３．９２（４Ｈ、ｍ）、６．３９（１Ｈ、ｓ）、６．５４（１Ｈ、ｓ）、７．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．２１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
実施例２−１Ｂ
４−｛５−ヒドロキシ−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール、（ＯＨ−ａ０１）の製造（Ｂ法）
第一工程
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］ベンズアミド（Ｆ３７０−ＩＭ２）の製造
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル安息香酸（Ｆ３７０−ＩＭ１、２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に，ジメチルホルムアミド（０．０５３ｍＬ、０．０５ｍｍｏＬ）及びオキザリルクロリド（０．６１ｍＬ、６．３８ｍｍｏＬ）を氷冷下加え終夜反応させた。反応液を減圧濃縮し得られる残渣にテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及びピリジン（１０ｍＬ）を加え、溶液とした後に、氷冷下４−（４−モルホリノ）アニリン（１．０４ｇ、５．８４ｍｍｏＬ）を加え室温で１時間反応させた。反応液にジクロロメタン（５０ｍＬ）及び５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し得られる残渣に、酢酸エチル（５ｍＬ）、トルエン（５ｍＬ）及びヘキサン（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間懸濁攪拌させた。結晶を濾取し、標題化合物（Ｆ３７０−ＩＭ２：白色結晶、２．４７ｇ、８７％｝を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：８．６１分。
第二工程
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］チオベンズアミド（Ｆ３７０−ＩＭ３）の製造
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］ベンズアミド（Ｆ３７０−ＩＭ２、２．４５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に懸濁させ、ローソン試薬（２．０５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１時間反応させた。反応の進行に伴い懸濁液から黄色溶液に変化した。反応液を室温まで冷却し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え分液し、得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し得られる残渣にトルエン（２０ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）を加え室温で１時間懸濁攪拌させた。結晶を濾取し、得られた母液は濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン ２：１）で精製した。合わせて約４．１ｇの標題化合物（Ｆ３７０−ＩＭ３）の粗生成物を得、そのまま次反応に用いた。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：８．７２分。
第三工程
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−ベンゼン−カルボヒドラゾンアミド（Ｆ３７０−ＩＭ４）の製造
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−Ｎ−［（４−モルホリン−４−イル）フェニル］チオベンズアミド（Ｆ３７０−ＩＭ３；粗生成物、４．２ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁させ、８０％ヒドラジン水溶液（１５ｍＬ）を加え、４時間加熱還流を行った。この際、着色が消え、均一な溶液になることが観測された。室温まで冷却後、減圧濃縮して得られる残渣（粗Ｆ３７０−ＩＭ４）をそのまま次反応に用いた。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：４．６７分。
第四工程
５−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−オール（Ｆ３７０−ＩＭ５）の製造
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］ベンゼン−カルボヒドラゾンアミド（Ｆ３７０−ＩＭ４：濃縮残渣）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁し、１，１'−カルボニルジイミダゾール（１．１２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）及び５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え分液し、得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル１００％）で精製し、得られた画分を酢酸エチルで懸濁精製し、標題化合物（Ｆ３７０−ＩＭ５：白色結晶、１．２ｇ、４５％ ｉｎ ３ｓｔｅｐｓ｝を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：７．３７分。
第五工程
４−｛５−ヒドロキシ−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール、（ＯＨ−ａ０１）の製造
５−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−オール（１．２ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）、酢酸（５０ｍＬ）及び、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に懸濁し、パラジウム炭素（６０ｍｇ）を加え、水素気流下８０℃で１時間、室温で終夜接触還元反応を行った。反応終了後触媒を濾別し、溶媒を減圧濃縮した。残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、中性とした後クロロホルムで２回抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール １５：１〜１０：１）で精製し得られる画分を、エタノールで懸濁精製し、標題化合物（ＯＨ−ａ０１：白色結晶、４８９ｍｇ、５９％｝を得た。なお各種機器分析データは、実施例２−１Ａで得られた目的物と一致した。
実施例２−２（Ａ）
４−｛５−ヒドロキシ−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール、（ＯＨ−ａ０２）の製造
第一工程
４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−１−［２，４−ビス−アリルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル］セミカルバジド（ＩＭ５−Ｏ−ａ０２−Ａｌｌｙｌ）の製造
４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］セミカルバジドの代わりに、４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］セミカルバジド（ＩＭ９−Ｏ−０２：１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−安息香酸の代わりに、２，４−ビスアリルオキシ、５−イソプロピル−安息香酸（ＩＭ３−ａ−Ａｌｌｙｌ：１５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２−１Ａの第一工程と同様に処理することで、標題化合物（ＩＭ５−Ｏ−ａ０２−Ａｌｌｙｌ：白色結晶、２３２．５ｍｇ、９０％｝を得た。
第二工程
５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−アリルオキシ−フェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−オール（ＩＭ６−Ｏ−ａ０２−Ａｌｌｙｌ）の製造
４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−１−［５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−ベンゾイル］セミカルバジドの代わりに４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−１−［２，４−ビス−アリルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル］セミカルバジド（ＩＭ５−Ｏ−ａ０２−Ａｌｌｙｌ：１６５．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを用い、実施例２−１Ａの第二工程と同様に処理することで、標題化合物（ＩＭ６−Ｏ−ａ０２−Ａｌｌｙｌ：無色シロップ、２８．８ｍｇ、１８％｝を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：３．９６分。
第三工程
４−［５−ヒドロキシ−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール、（ＯＨ−ａ０２）の製造
５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−アリルオキシ−フェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−オール（３７．９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間反応させた。濃縮後得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール １５：１〜１０：１）で精製し、標題化合物（ＯＨ−ａ０２：白色固体、４．５ｍｇ、１４％｝を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：１．１９分。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ＝２：１、ＴＭＳ）ｐｐｍ：０．７９（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．４８−２．５５（４Ｈ、ｂｒ）、２．９９（１Ｈ、ｓｅｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．５８（２Ｈ、ｓ）、３．７４（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ、ｓ）、６．５５（１Ｈ、ｓ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
実施例２−２（Ｂ）
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン （ＯＨ−ａ０２）１塩酸塩の製造
第一工程
４−モルホリン−４−イルメチルフェニルアミン（Ｆ４５−０００）の製造
氷冷撹拌下、塩化スズ２水和物（９７．７ｇ、４０２．７ｍｍｏｌ）の濃塩酸（１１５ｍＬ）溶液中に、４−（４−ニトロベンジル）−モルホリン（２５．６ｇ、１１５．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４００ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下した。室温で終夜撹拌した後、塩基性になるまで水酸化ナトリウムを加えた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、黄色個体を得た。ジエチルエーテルで懸濁精製し、得られた個体を減圧乾燥した。濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマト（ヘキサン、酢酸エチル）で精製した。合わせて４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミン（Ｆ４５−０００、白色固体、１６．２ｇ、７３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件４）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。；保持時間：１．１０分。
第２工程
４−（４−イソチオシアナトベンジル）−モルホリン（Ｆ４５−００）の製造
４−モルホリン−４−イルメチルフェニルアミン（Ｆ４５−０００、５．１６ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４．５ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷した後、チオホスゲン（２．４５ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌後、塩基性になるまで水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、赤色シロップ状物質を得た。シリカゲルカラムクロマト（ヘキサン、酢酸エチル）で精製し、４−（４−イソチオシアナトベンジル）−モルホリン（Ｆ４５−００、褐色オイル、５．７２ｇ、９１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。；保持時間：１．８４分。
第３工程
Ｆ４５−０１の製造
氷冷撹拌下、ヒドラジン１水和物（１．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液中に、４−（４−イソチオシアナトベンジル）−モルホリン（Ｆ４５−００、２．３４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を加え、室温で４０分撹拌した。懸濁溶液から固体を濾取し、ヘキサンで洗浄した。得られた個体を減圧乾燥し、Ｆ４５−０１（淡黄色固体、２．３４ｇ、８８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：２６７［Ｍ＋Ｈ］+。；保持時間：０．９４分。
第４工程
Ｆ４５−０２の製造
室温下、５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ安息香酸（２．２ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）とＦ４５−０１（２．１６ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合溶液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物（ＤＭＴ−ＭＭ、２．５５ｇ）を加え、５時間撹拌した。反応溶液に水を加え反応を止めた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、淡黄色固体を得た。得られた個体を懸濁精製（ヘキサン、酢酸エチル）し、濾取後減圧乾燥することにより、Ｆ４５−０２（白色固体、３．３９ｇ、８２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５３３［Ｍ＋Ｈ］+。；保持時間：３．８０分。
第５工程
５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（Ｆ４５−０３）の製造
室温下、Ｆ４５−０２（３．３９ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）に、１０％水酸化カリウム水溶液（２０ｍＬ）と５％水酸化カリウムエタノール溶液（１２ｍＬ）を加えた。１１時間加熱還流した。室温にした後、飽和食塩水を加えしばらく撹拌した。その後、反応溶液をクロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、淡黄色個体を得た。シリカゲルカラムクロマト（ＮＨシリカ、ヘキサン、酢酸エチル、クロロホルム、メタノール）で精製し、５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（Ｆ４５−０３、白色固体、２．４３ｇ、７４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。；保持時間：３．５６分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．１１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．１９（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）．
第６工程
３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（Ｆ４５−０４）の製造
反応容器に５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（Ｆ４５−０３、２．４３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６５３ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を量りとり、エタノール（３０ｍＬ）を加えた後、ヨウ化メチル（０．２９ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）加えた。８０度で１時間加熱撹拌した後、室温に戻し減圧下溶媒を留去した。反応系に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（Ｆ４５−０４）を含む淡黄色泡状物質（２．１８ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。；保持時間：３．４７分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．１３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）．
第７工程
３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−５−メタンスルホニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（Ｆ４５−０５）の製造
氷冷撹拌下、前工程で得られた３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（Ｆ４５−０４）を含む粗生成物（２．１５ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（３．５４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間半撹拌した後、３−クロロ過安息香酸（７０１ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を追加で加え、さらに１時間半撹拌した。氷冷下とした後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、１０％亜硫酸水素カリウム水溶液を加え、しばらく撹拌した。さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−５−メタンスルホニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（Ｆ４５−０５）を含む赤褐色泡状物質（２．４９ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。；保持時間：３．６３分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．１１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．２０（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）．
第８工程
５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（Ｆ４５−０６）の製造
室温下、前工程で得られた３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−５−メタンスルホニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（Ｆ４５−０５）を含む粗生成物（１．０１ｇ）のジメチルスルホキシド（７ｍＬ）溶液中に水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ水溶液、７ｍＬ）を加えた。９０度で５時間半加熱撹拌した。室温とした後、反応溶液を酢酸エチルで抽出し、水で２回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、淡黄色泡状物質を得た。再沈殿精製（クロロホルム、ジエチルエーテル）を行い、固体をジエチルエーテルで洗浄後減圧乾燥し、５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（Ｆ４５−０６、淡黄色固体、４６９ｍｇ、５３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。；保持時間：３．４１分。
第９工程
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ０２）の製造
５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（Ｆ４５−０６、４６９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液中に、５規定塩酸（２ｍＬ）を加え、室温下３時間撹拌した。５規定塩酸（２ｍＬ）を追加し、終夜撹拌した。反応溶液を氷冷下とした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した。溶液をクロロホルム−メタノール混合溶媒で抽出し、水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、白色個体を得た。得られた固体を、メタノール（２０ｍＬ）、塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、不溶成分をろ別した。ろ過後の母液を減圧濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマト（メタノール：塩化メチレン＝１：９）で精製し、標題化合物（５３７．７ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。；保持時間：１．６９分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．９４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．３３（ｓ、４Ｈ）、２．９６（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、９．４５（ｂｓ、１Ｈ）、９．７０（ｂｓ、１Ｈ）、１１．９３（ｂｓ、１Ｈ）。
第１０工程
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ０２）１塩酸塩 の製造
２００ｍＬナス型フラスコに、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン１（ＯＨ−ａ０２、５３２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（０．３３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、更に２時間、室温で撹拌した。反応終了後、大部分の１，４−ジオキサンを減圧除去し、ジエチルエーテルを加え、懸濁精製を行い、固体をろ取した。得られた固体を減圧乾燥させることにより、標題化合物（ＯＨ−ａ０２・１塩酸塩、５４２．１ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件４）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４１１［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋。；保持時間：３．８１分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．０１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、３．０１（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、１０．８５（ｂｓ、１Ｈ）、１１．９７（ｓ、１Ｈ）。
実施例２−３Ａ及び実施例２−３Ｂ
実施例２−３Ａ
５−［５−（ブタ−２−イニル）−２，４−ジヒドロキシ−フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ｃ０２）の製造（Ａ法）
実施例２−２と同様にして、２，４−ビス−アリルオキシ−５−（ブタ−２−イニル）−安息香酸（ＩＭ０７−ｃ）から、Ｆ４７０−ＩＭ１３を経由し、標題化合物（ＯＨ−ｃ０２）を製造した。標題化合物（ＯＨ−ａ０２）のＭＳ、ＮＭＲデータは実施例２−３Ｂに記載する。
実施例２−３Ｂ
５−［５−（ブタ−２−イニル）−２，４−ジヒドロキシ−フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ｃ０２）の製造（Ｂ法）
第一工程 ２，４−ビス−アリルオキシ−５−（ブタ−２−イニル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−ベンズアミド（Ｆ４７０−ＩＭ０９）の製造
２，４−ビス−アリルオキシ−５−（ブタ−２−イニル）−安息香酸（実施例１−４，ＩＭ０７−ｃ：２８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミン（ＩＭ０８−０２：１９３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かし、氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（１７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（２４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え４時間攪拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：２〜１：５）で精製し、標題化合物（Ｆ４７０−ＩＭ０９：０．４０ｇ、収率８２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）ｐｐｍ：９．９０（１Ｈ、ｓ）、８．３９（１Ｈ、ｓ）、７．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．４６（１Ｈ、ｓ）、６．１８（２Ｈ、ｍ）、６．０５（２Ｈ、ｍ）、５．５７−５．３１（４Ｈ、ｍ）、４．７０（２Ｈ、ｍ）、４．６１（２Ｈ、ｍ）、３．８０（４Ｈ，ｂｒｓ），３．６５（２Ｈ、ｍ）、２．６２（４Ｈ、ｂｒｓ）、４．６１（２Ｈ、ｍ）、３．４６（２Ｈ、ｍ）、１．８５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）。
第二工程 ２，４−ビス−アリルオキシ−５−（ブタ−２−イニル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−チオベンズアミド（Ｆ４７０−ＩＭ１０）の製造
２，４−ビス−アリルオキシ−５−（ブタ−２−イニル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−ベンズアミド（Ｆ４７０−ＩＭ０９：４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）とローソン試薬（３５２ｍｇ、０．８６ ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶かし３時間、加熱還流した。反応液に飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、粗標題化合物（Ｆ４７０−ＩＭ１０：２４０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
第三工程 ２，４−ビス−アリルオキシ−５−（ブタ−２−イニル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−ベンゼン−カルボヒドラゾンアミド（Ｆ４７０−ＩＭ１１）の製造
粗２，４−ビス−アリルオキシ−５−（ブタ−２−イニル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−チオベンズアミド（Ｆ４７０−ＩＭ１０：２４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）とヒドラジン・１水和物（７００ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶かし１時間、加熱還流した後、濃縮し粗標題化合物（Ｆ４７０−ＩＭ１１：２４３ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件４）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：３．８８分。
第四工程 ５−［２，４−ビス−アリルオキシ−５−（ブタ−２−イニル）−フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（Ｆ４７０−ＩＭ１２）の製造
粗２，４−ビス−アリルオキシ−５−（ブタ−２−イニル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−ベンゼン−カルボヒドラゾンアミド（Ｆ４７０−ＩＭ１１：２４３ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、１，１'−カルボニルジイミダゾール（１２１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し粗標題化合物（Ｆ４７０−ＩＭ１２：２０８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件４）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：４．９０分。
第五工程
５−［５−（ブタ−２−イニル）−２，４−ジヒドロキシ−フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ｃ０２）の製造
窒素気流下、粗５−［２，４−ビス−アリルオキシ−５−（ブタ−２−イニル）−フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（Ｆ４７０−ＩＭ１２：２０８ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（３４８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、３時間、加熱還流した。反応液に水（５ｍＬ）を加えた後、２Ｍの塩酸でｐＨを６．５に調整した。これに、シリカゲル（２．０ｇ）を加え濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝３０：１〜１０：１）で精製し、標題化合物（ＯＨ−ｃ０２：３８ｍｇ、収率１０．４％、４工程）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間：１．１５分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ＝４：１、ＴＭＳ）ｐｐｍ：７．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１）、７．２６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１）、６．８３（１Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、３．７５（４Ｈ、ｂｒｓ）、３．４０（２Ｈ、ｓ）、３．１６（２Ｈ、ｍ）、２．５８（４Ｈ、ｂｒｓ）、１．７４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）。
実施例２−４
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（プロパ−２−イニル）−フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ｅ０２）の製造
第一工程 Ｆ５９−０２の製造
窒素気流下、１Ｌのフラスコに２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｆ５９−０１、３．０ ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）に懸濁し、これにベンジルトリメチルアンモニウム トリブロミド（１０．０ ｇ、２５．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）、クロロホルム（１００ｍＬ）を加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過後、減圧濃縮し粗標題化合物（Ｆ５９−０２：５２５０ｍｇ）を得た。
第二工程 Ｆ５９−０３の製造
粗Ｆ５９−０２（５２５０ ｍｇ）を無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かし氷冷下、炭酸カリウム（７．５６ ｇ、５４．６８ｍｍｏｌ）とベンジルブロミド（５．４２ｍＬ、４５．５７ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。反応液に水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝：４：１）で精製し、標題化合物（Ｆ５９−０３：６．２ｇ、収率７２．０％、２工程通算）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３９９［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：７．６２分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：１０．３０（１Ｈ、ｓ）、８．０４（１Ｈ、ｓ）、７．４１―７．３７（１２Ｈ、ｍ）、６．５３（１Ｈ、ｓ）、５．１６（２Ｈ、ｓ）、５．１１（２Ｈ、ｓ）
第三工程 Ｆ５９−０４の製造
窒素気流下、１００ｍＬの３頚フラスコにトリメチルシリルアセチレン（１．０４ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加え、―７８℃に冷却下、ｎ―ブチルリチウム（４．７２ｍＬ、１．５９Ｍ / ヘキサン）を３０分間で滴下した後、Ｆ５９−０３（１９８７ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン(３０ｍＬ)溶液を２０分間で滴下した。氷冷下3時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）と水を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で2回抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過後、減圧濃縮し粗標題化合物（Ｆ５９−０４、２７７０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件７）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４７７［Ｍ―Ｈ2Ｏ］+；保持時間：７．３６分。
第四工程 Ｆ５９−０５の製造
窒素気流下、２００ｍＬの２頸フラスコに粗Ｆ５９−０４（２７７０ｍｇ）を無水アセトニトリル（４ｍＬ）に溶かし、氷冷下、トリエチルシラン（０．８７８ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）、ボロントリフロリド ジエチルエーテル（０．６９７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム（２０００ｍｇ）と水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標題化合物（Ｆ５９−０５：２１３５ｍｇ、収率８９％、２工程）を得た。
第五工程 Ｆ５９−０６の製造
窒素気流下、１００ｍＬの２頸フラスコにＦ５９−０５（２１３５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、―78℃冷却下、ｎ−ブチルリチウム（３．０８ｍＬ、１．５９Ｍ / ヘキサン、４．９０ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下した後、15分間攪拌した。反応液に大過剰量の固体の二酸化炭素を素早く加え、室温で1時間攪拌した。反応液に１０％硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１―２：１）で精製し、標題化合物（Ｆ５９−０６： ３７０ｍｇ、収率１８．７％、）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：８．２６分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：１０．５２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．２８（１Ｈ、ｓ）、７．４０（１０Ｈ、ｓ）、６．５６（１Ｈ、ｓ）、５．１９（２Ｈ、ｓ）、５．１２（２Ｈ、ｓ）、３．５８（２Ｈ、ｓ）、０．１９（９Ｈ、ｓ）
第六工程Ｆ５９−０７の製造
１００ｍＬのフラスコにＦ５９−０６（３７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）とＦ５９−１１（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かし氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（１４６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３´−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（２０７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え２０時間、攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、標題化合物（Ｆ５９−０７： ４４７ｍｇ、収率８７．０％、）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件５）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：６１９［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：８．２６分。
第七工程 Ｆ５９−０８の製造
１００ｍＬのフラスコにＦ５９−０７（４７７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）とローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ´ｓ Ｒｅａｇｅｎｔ）（３８１ｍｇ、０．９４ ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶かし８時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製し、標題化合物（Ｆ５９−０８、３３９ｍｇ、収率７４．１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件５）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：６３５［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：４．５２分。
第八工程 Ｆ５９−０９の製造
Ｆ５９−０８（３３９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とヒドラジン・１水和物（０．７ｍＬ）をエタノール（６ｍＬ）に溶かし、１時間加熱還流した後、濃縮し標題粗化合物（Ｆ５９−０９、３４５ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：６３３［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：３．７９分。
第九工程 Ｆ５９−１０の製造
粗Ｆ５９−０９（３４５ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶かし、１−１´カルボジイミダゾール（１３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：アセトン＝：８：１）で精製し、標題化合物（Ｆ５９−１０： １０１ｍｇ、収率２１．３％、３工程通算）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：６５９［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：４．９９分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：１０．３３（１Ｈ、ｓ）、７．４４（１Ｈ、ｓ）、７．３０―７．０８（１０Ｈ、ｍ）、６．９３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ）、６．８４（２Ｈ、ｍ）、６．１３（１Ｈ、ｓ）、４．８０（２Ｈ、ｓ）、４．４７（２Ｈ、ｓ）、３．５９（４Ｈ、ｓ）、３．４９（２Ｈ、ｓ）、３．３７（２Ｈ、ｓ）、２．３７（４Ｈ、ｓ）、０．０６（９Ｈ、ｓ）
第十工程
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（プロパ−２−イニル）−フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ｅ０２）の製造
５０ｍＬのフラスコにＦ５９−１０（１０１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、テトラブチルアンモニウムフロリド（０．１６ｍＬ、１．０Ｍ / テトラヒドロフラン）を加え１時間、攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濃縮した。残渣を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却下、ボロントリクロリド（３ｍＬ、１．０Ｍ / ジクロロメタン）を加えた後、氷冷下、２時間攪拌した。反応液にメタノール（５ｍＬ）を加えた後、固体の炭酸水素ナトリウムを加え、ｐＨ試験紙でｐＨが７．０になるように調製した。反応液を濾過し、不溶部はクロロホルム：メタノール（３：１）で十分に洗浄した。濾液と洗浄液を併せ濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１―５：１）で精製し、標題化合物（ＯＨ−ｅ０２：２１．５ｍｇ、収率３５．２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件４）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：３．５８分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝３：１、ｐｐｍ）：７．４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０６Ｈｚ）、７．２７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０６Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｓ）、６．３８（１Ｈ、ｓ）、３．７５（４Ｈ、ｂｒｓ）、３．５９（２Ｈ、ｓ）、３．２２（２Ｈ、ｍ）、２．５４（４Ｈ、ｂｒｓ）、１．９４（１Ｈ、ｓ）
実施例２−５
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ１３）２塩酸塩の製造
第１工程
１−メチル−４−（４−ニトロベンジル）−ピペラジン（Ｆ６５２−０１）の製造
２００ｍＬナス型フラスコに、モノメチルピペラジン（１５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら、４−ニトロベンジルクロリド（８．５８ｇ、５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液をゆっくり滴下した。滴下終了後、室温で一昼夜撹拌した。反応終了後、反応液に蒸留水を加え、析出した固体をろ取、減圧乾燥することにより、標題化合物（５．９ｇ、５０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：２３６［Ｍ＋Ｈ］+。；保持時間：１．２８分。
第２工程
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニルアミン（Ｆ６５２−０２）の製造
反応容器に、１−メチル−４−（４−ニトロベンジル）−ピペラジン（Ｆ６５２−０１、４．６７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）、亜鉛粉末（６．５ｇ、９９．３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４．３ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。室温に戻した後、セライトを用いてろ過した。濾液の溶媒を減圧下で留去し、個体を得た。ジエチルエーテルを加え、濾過で不溶成分を取り除いた。濾液の溶媒を留去することにより、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニルアミン（Ｆ６５２−０２、白色固体、３．１６ｇ、７７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件６）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：２０６［Ｍ＋Ｈ］+。；保持時間：１．１５分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｂｓ、８Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
第３工程
１−（４−イソチオシアナトベンジル）−４−メチルピペラジン（Ｆ６５２−０３）の製造
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニルアミン（Ｆ６５２−０２、３．１４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５．１ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷した後、チオホスゲン（１．１１ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、褐色オイル状物質を得た。シリカゲルカラムクロマト（クロロホルム、メタノール）で精製し、１−（４−イソチオシアナトベンジル）−４−メチルピペラジン（Ｆ６５２−０３、褐色オイル、２．６４ｇ、７０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：２４８［Ｍ＋Ｈ］+。；保持時間：２．８７分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｂｓ、８Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
第４工程
Ｆ６５２−０４の製造
氷冷撹拌下、１−（４−イソチオシアナトベンジル）−４−メチルピペラジン（Ｆ６５２−０３、２．６４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液中に、ヒドラジン１水和物（１．０７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。懸濁溶液から固体を濾取し、エタノールとヘキサンで洗浄した。得られた個体を減圧乾燥し、Ｆ６５２−０４（淡黄色固体、２．６９ｇ、９０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件４）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］+。；保持時間：１．３２分。
第５工程
Ｆ６５２−０５の製造
室温下、５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ安息香酸（２．５４ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）と第４工程で得られたＦ６５２−０４（２．６２ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物（ＤＭＴ−ＭＭ、３．２２ｇ）を加え、４時間撹拌した。反応溶液に水を加え反応を止めた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、淡黄色固体を得た。得られた個体を懸濁精製（ジエチルエーテル）し、濾取後減圧乾燥することにより、Ｆ６５２−０５（淡黄色固体、４．０２ｇ、８３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５４６［Ｍ＋Ｈ］+。；保持時間：３．７０分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．０６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｂｓ、８Ｈ）、３．１６（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）。
第６工程
５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（Ｆ６５２−０６）の製造
室温下、第５工程で得られたＦ６５２−０５（４．０２ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）に、１０％水酸化カリウム水溶液（１５ｍＬ）と５％水酸化カリウム−エタノール溶液（５ｍＬ）を加えた。３時間加熱還流し後、減圧下溶媒を留去した。飽和食塩水を加えしばらく撹拌した後、反応溶液をクロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、黄色個体を得た。シリカゲルカラムクロマト（クロロホルム、メタノール）で精製し、５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（Ｆ６５２−０６、淡黄色固体、３．１９ｇ、８２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５２８［Ｍ＋Ｈ］+。；保持時間：３．５４分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．１１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｂｓ、８Ｈ）、３．２０（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
第７工程
３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアゾール（Ｆ６５２−０７）
反応容器に５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（Ｆ６５２−０６、３．１７ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を量りとり、エタノール（３０ｍＬ）を加えた後、ヨウ化メチル（０．３７４ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）加えた。１時間加熱還流した後、室温に戻し減圧下溶媒を留去した。反応系に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、淡黄色泡状物質を得た。ジエチルエーテルを加え、不溶物をろ過で取り除いた。ろ液に水を加え洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアゾール（Ｆ６５２−０７、淡黄色泡状固体、２．０５ｇ、６３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］+。；保持時間：３．６８分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．１４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｂｓ、８Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
第８工程
３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メタンスルホニル［１，２，４］トリアゾール（Ｆ６５２−０８）
３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアゾール（Ｆ６５２−０７、２．０５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（９ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（３．９１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で９時間半撹拌した後、３−クロロ過安息香酸（７１７ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を追加で加え、終夜撹拌した。氷冷下とした後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、１０％亜硫酸水素カリウム水溶液を加え、しばらく撹拌した。さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、クロロホルムで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、淡褐色泡状固体を得た。ジエチルエーテル加えた後、ろ過で固体を除去、ろ液の溶媒を減圧下留去した。得られた個体をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム、メタノール）で精製し、３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メタンスルホニル［１，２，４］トリアゾール（Ｆ６５２−０８、淡黄色泡状固体、１．０８ｇ、５０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５７４［Ｍ＋Ｈ］+。；保持時間：３．６９分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．１２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｂｓ、８Ｈ）、３．２０（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）。
第９工程
５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（Ｆ６５２−０９）
室温下、３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メタンスルホニル［１，２，４］トリアゾール（Ｆ６５２−０８、１．０７ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液中に水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ水溶液、５ｍＬ）を加えた。３時間加熱還流した後、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ水溶液、５ｍＬ）を追加し、再び1時間加熱還流した。室温とした後、反応溶液を酢酸エチル及びクロロホルムで抽出し、水で２回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマト（ＮＨシリカ、クロロホルム、メタノール）で精製し、５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（Ｆ６５２−０９、淡黄色泡状固体、９００ｍｇ、９５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５１２［Ｍ＋Ｈ］+。；保持時間：３．４７分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．１６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｂｒ、８Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、９．９２（ｂｓ、１Ｈ）。
第１０工程
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン ２塩酸塩（Ｆ６５２−１０）
室温下、５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（Ｆ６５２−０９、６４４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）を加えた。４０度で１時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物にメタノールを加え、懸濁精製し、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ１３） ２塩酸塩（白色固体）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件４）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４２４［Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ］ ＋ 。；保持時間：３．８１分。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＰＯＳ）：４２４［Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ］ ＋ ；融点：２７６−２７７度（ｄｅｃ．）。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．０２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．８０（ｂｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｂｒ、４Ｈ）、３．８１（ｂｒ、４Ｈ）、４．２４（ｂｒ、２Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｂｓ、２Ｈ）、９．３４（ｂｓ、１Ｈ）、９．６５（ｂｓ、１Ｈ）、１１．９７（ｓ、１Ｈ）。
実施例２−６
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ１４）の製造
第１工程
Ｆ６１−０２の製造
室温下、２，４−ビスアリロキシ−５−イソプロピル安息香酸（６７６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）とＦ６１−０１（６４６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ｎ水和物（ＨＯＢｔ、４９６ｍｇ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＥＰＣＩ、９３８ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を順に加え、３時間半撹拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、淡黄色アメ状物質を得た。シリカゲルカラムクロマト（ヘキサン、酢酸エチル、クロロホルム、メタノール）で精製し、Ｆ６１−０２（淡黄色泡状固体、１．１４ｇ、８９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５２７［Ｍ＋Ｈ］+。；保持時間：６．１３分。
第２工程
４−［３−（２，４−ビス−アリロキシ−５−イソプロピルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−安息香酸（Ｆ６１−０３）の製造
第一工程で得られたＦ６１−０２（１．１４ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（９９９ｍｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、１４時間加熱還流した。室温とした後、溶液が酸性（ｐＨ４−５）になるまで１規定塩酸を加えた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマト（ヘキサン、酢酸エチル、クロロホルム、メタノール）で精製した後、得られた個体をジエチルエーテルで洗浄し、４−［３−（２，４−ビス−アリロキシ−５−イソプロピルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−安息香酸（Ｆ６１−０３、白色固体、６７．９ｍｇ、７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］+。；保持時間：５．９５分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．２１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、３．２７（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝１．３、１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１．３、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝１．５、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄｄ、Ｊ＝１．５、１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０−５．６２（ｍ、１Ｈ）、５．９８−６．０９（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
第３工程
５−（２，４−ビス−アリロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（Ｆ６１−０４）の製造
室温下、反応容器に４−［３−（２，４−ビス−アリロキシ−５−イソプロピルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−安息香酸（Ｆ６１−０３、３０ｍｇ、６８．９μｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＥＰＣＩ、１４．６ｍｇ、７６．２μｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ｎ水和物（ＨＯＢｔ、１０．３ｍｇ）を量りとり、モルホリン（６．４μＬ、７３．５μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を加えた。トリエチルアミン（１０．６μＬ、７６．１μｍｏｌ）を加え、２時間半撹拌した。反応液に水を加えた後、減圧下溶媒を留去した。溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、褐色オイル状物質を得た。シリカゲルカラムクロマト（クロロホルム、メタノール）で精製し、５−（２，４−ビス−アリロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（Ｆ６１−０４）を含む粗生成物（３４．２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。；保持時間：５．８９分。
第４工程
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ１４）の製造
アルゴン雰囲気、−２０度撹拌下、前工程で得られた５−（２，４−ビス−アリロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（Ｆ６１−０４）を含む粗生成物（１０．２ｍｇ）の塩化メチレン（０．２ｍＬ）溶液に、トリクロロボラン（１．０Ｍ 塩化メチレン溶液、０．２ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。その後、室温で終夜撹拌した。反応溶液にメタノールを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した。溶液をクロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去した。薄相クロマト（クロロホルム、メタノール）で荒く精製後、分取ＨＰＬＣで精製し、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ１４、０．９ｍｇ、１０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。；保持時間：４．１１分。
１Ｈ−ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ（４滴）］δ ０．８３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、３．００（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｂｒ、２Ｈ）、３．６４（ｂｒ、２Ｈ）、３．７９（ｂｒ、４Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
）。
実施例２−７
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オン（ＯＨ−ａ０８）の製造
第一工程 ３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル（Ｆ６０−０１）の製造５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−チオンの代わりに、５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−［４−メトキシ−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−チオン（Ｆ５３−０４：３．２６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例３−１の第一工程と同様に処理することにより、標題化合物（Ｆ６０−０１：２．８７ｇ、８５．３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：６．５４分。
第二工程 ３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル（Ｆ６０−０２）の製造
２００ｍＬのナス型フラスコに３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル（Ｆ６０−０１：２．８７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（６０ｍＬ）を加え、０度に冷却し、メタクロロ過安息香酸（３．７７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を４回に分け徐々に加え、９時間半撹拌した。反応終了後、１０％亜硫酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。その後、有機層を抽出し、1規定の水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で二回洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（Ｆ６０−０２：２．６７ｇ、８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）ｐｐｍ：７．２２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｓ）、６．８６（２Ｈ、d、Ｊ＝９．０Ｈz）、６．８３（１Ｈ、ｓ）、５．１７（２Ｈ、ｓ）、４．８１（２Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．５３（３Ｈ、ｓ）、３．４７（３Ｈ、ｓ）、３．２７（３Ｈ、ｓ）、３．２２（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１５（６Ｈ、d、Ｊ＝７．０Ｈｚ）ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：６．３６分。
第三工程 ５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オン（Ｆ６０−０３）の製造
２００ｍＬのナス型フラスコに３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル（Ｆ６０−０２：２．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）、５％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、１２０度で２時間撹拌した。反応終了後、０度に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、析出した個体をろ取した。得られた固体をヘキサンで懸濁精製し、標題化合物（Ｆ６０−０３：２．０ｇ、９３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：５．８９分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）ｐｐｍ：１２．０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１８（１Ｈ、ｓ）、７．０７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．７５（２Ｈ、ｓ）５．２０（２Ｈ、ｓ）、４．８４（３Ｈ、ｓ）、３．３４（３Ｈ、ｓ）、３．１５（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．１４（３Ｈ、ｓ）、１．１１（６Ｈ、d、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
第四工程 ５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オン（ＯＨ−ａ０８）の製造
２００ｍＬのナス型フラスコに５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オン（Ｆ６０−０３：１．９６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、エタノール（７５ｍＬ）、６規定塩酸（７５ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応終了後、蒸留水（４００ｍＬ）を加え、析出した固体を減圧乾燥することにより、標題化合物（ＯＨ−ａ０８：１．４ｇ、９１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：４．９４分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＴＭＳ）ｐｐｍ：７．１９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．００（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、ｓ）、６．２７（１Ｈ、ｓ）、３．０２（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９１（６Ｈ、d、Ｊ＝６．８Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０８、１６２７、１５１４、１３９４、１３０２、１２５３、１１７４、６０４。融点：２７２℃（分解）
実施例２−８
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オン（ＯＨ−ａ０９）の製造
実施例１−６のＦ５３−０１の代わりに、３−メトキシ−フェニル イソチオシアネートを用い、実施例１−６と同様の工程により、３工程で、５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−［３−メトキシ−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−チオンを得た。 このものを、実施例２−７と同様の工程により、４工程で、表題化合物（ＯＨ−ａ０９）に導いた。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 １）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３４２［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：５．３９分。
実施例２−９
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（３、４−ジメトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オン（ＯＨ−ａ１０）の製造
実施例１−６のＦ５３−０１の代わりに、３，４−ジメトキシ−フェニル イソチオシアネートを用い、実施例１−６と同様の工程により、３工程で、５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−チオンを得た。 このものを、実施例２−７と同様の工程により、４工程で、表題化合物（ＯＨ−ａ１０）に導いた。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 １）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３７３［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：４．９８分。
実施例２−１０
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ１１）
３００ｍＬナス型フラスコに、三臭化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（１１．６５ｇ、３７．２６ｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（２５０ｍＬ）を加えた懸濁液に、５−（２，４−ビス（メトキシメトキシ）−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（Ｆ６０−０３：実施例２−７の中間体）の結晶（３．３０ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間、さらに外温８０℃で１日攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで戻し、ｎ−ヘキサン（２５０ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、ダイヤイオンＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（水〜メタノール勾配溶出）、ついでＣＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、標記化合物（ＯＨ−ａ１１： ３７０ｍｇ、１４．８％）を得た。また、ＣＨＰ−２０カラムクロマトグラフィーにて分離精製が不十分のフラクションについて、分取ＨＰＬＣで精製し、標記化合物（ＯＨ−ａ１１： ３００ｍｇ、合計６７０ｍｇ、２６．８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３２８［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：４．１３分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳ）ｐｐｍ：１１．８４（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．５９（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．４４（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ、ｓ）、６．７３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．２６（１Ｈ、ｓ）、２．９７（１Ｈ、ｍ）、０．９６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
実施例２−１１
４−［３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−安息香酸（ＯＨ−ａ１２）の製造
実施例２−６の中間体である４−［３−（２，４−ビス−アリロキシ−５−イソプロピルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−安息香酸（Ｆ６１−０３、２５ｍｇ、５７μｍｏｌ）に、２５％臭化水素−酢酸（３．５ｍＬ）を加え、室温で１時間半撹拌した。その後、４５度で終夜撹拌した。減圧下溶媒をある程度留去し、トルエン、アセトニトリルを加え共沸させた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム、メタノール）で精製し、４−［３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−安息香酸（ＯＨ−ａ１２：１１．８ｍｇ、５８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］+。；保持時間：４．０９分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝３：１）δ ０．８６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、３．０２（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例２−１２
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−［２−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ１７）の製造
第一工程 Ｇ０６−０２の製造
アルゴン雰囲気中、氷冷攪拌下、Ｇ０６−０１［Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、６巻（１２号）、１９９９−２００４（１９７７）。；１６１ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ］、及び、４−（ジメチル−アミノ）−ベンゾニトリル（２６１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液中に、フェニル クロロチオノ−フォルメート（０．１８０ｍＬ、２３１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１時間攪拌した。反応液に飽和食塩水（５ｍＬ）及び５％炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を合して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、得られた褐色固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール）により精製し、表題化合物（Ｇ０６−０２：黄色固体、２６１ｍｇ、９２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３１７［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：５．８２分。
第二工程 Ｇ０６−０３の製造
アルゴン雰囲気中、室温攪拌下、Ｇ０６−０２［２６１ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ］のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液中に、ＩＭ４−ａ（２７１ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を加え、９０度で４５分間加熱攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を合して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、得られた黄色固体をエーテル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（Ｇ０６−０３：白色固体、３８８ｍｇ、９０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５２１［Ｍ＋Ｈ］+、５４３［Ｍ＋Ｎａ］+。；保持時間：５．９７分。
ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ］ｐｐｍ：１．０００（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．１３４（１Ｈ、ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４９２（３Ｈ、ｓ）、３．５８０（３Ｈ、ｓ）、３．７４−３．８２（８Ｈ、ｍ）、５．２５２（２Ｈ、ｓ）、５．４６８（２Ｈ、ｓ）、７．００４（１Ｈ、ｓ）、７．７４３（１Ｈ、ｓ）、８．３６５（２Ｈ、ｓ）、９．１５３（１Ｈ、ｂｓ）、１１．２６（１Ｈ、ｂ）、１２．０６（１Ｈ、ｂ）。
第三工程 Ｇ０６−０４の製造
Ｇ０６−０３（３８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及び、１．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１．５時間加熱攪拌した。氷冷下、反応液に１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を合して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、得られた黄色固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、表題化合物（Ｇ０６−０４：無色泡状、２２０ｍｇ、６０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］+、５２５［Ｍ＋Ｎａ］+。；保持時間：６．１５分。
1Ｈ−ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ］ｐｐｍ：１．１８１（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２３２（１Ｈ、ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２７１（３Ｈ、ｓ）、３．４８７（３Ｈ、ｓ）、３．７３−３．８３（８Ｈ、ｍ）、４．９０６（２Ｈ、ｓ）、５．１９６（２Ｈ、ｓ）、６．８６１（１Ｈ、ｓ）、７．２１７（１Ｈ、ｓ）、８．２２７（２Ｈ、ｓ）、１１．７４５（１Ｈ、ｓ）。
第四工程 Ｇ０６−０５の製造
アルゴン雰囲気中、室温攪拌下、Ｇ０６−０４（２０８ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、固形炭酸カリウム（５７ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）、及び、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合物中に、ヨウ化メチル（０．０２６ｍＬ、５９ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間攪拌した。氷冷下、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を合して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、得られた無色飴状物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１．ヘキサン−酢酸エチル；２．酢酸エチル−メタノール）により精製し、表題化合物（Ｇ０６−０５：無色泡状、１９３ｍｇ、９０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］+、５３９［Ｍ＋Ｎａ］+。；保持時間：６．２９分。
1Ｈ−ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ］ｐｐｍ：１．１８５（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．７４５（３Ｈ、ｓ）、３．２２８（１Ｈ、ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２４７（３Ｈ、ｓ）、３．４８０（３Ｈ、ｓ）、３．７３−３．８３（８Ｈ、ｍ）、４．８９６（２Ｈ、ｓ）、５．１７９（２Ｈ、ｓ）、６．８２３（１Ｈ、ｓ）、７．３２６（１Ｈ、ｓ）、８．１１７（２Ｈ、ｓ）。
第五工程 Ｇ０６−０６（スルホン）及びＧ０６−０７（スルフォキシド）の製造
アルゴン雰囲気中、氷冷攪拌下、Ｇ０６−０５（１９１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液中に３−クロロ過安息香酸（６５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下５０分間攪拌した。次いで、氷冷攪拌下、３−クロロ過安息香酸（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を追加し、氷冷下７０分間攪拌した。更に、氷冷攪拌下、３−クロロ過安息香酸（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１時間４０分間、更に、室温で３時間攪拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸ナトリウム（１２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加え、氷冷下１０分間攪拌した。最後に、固形炭酸水素ナトリウムを加えてアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を合して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた無色飴状物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１．ヘキサン−酢酸エチル；２．酢酸エチル−メタノール）により精製し、表題スルホン（Ｇ０６−０６：無色泡状、１１９ｍｇ、５９％）、及び、表題スルフォキシド（Ｇ０６−０７：無色泡状、３９ｍｇ、２０％）を得た。
Ｇ０６−０６（スルホン）
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５４９［Ｍ＋Ｈ］+、５７１［Ｍ＋Ｎａ］+。；保持時間：６．２０分。
1Ｈ−ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ］ｐｐｍ：１．１８９（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２３８（１Ｈ、ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２７９（３Ｈ、ｓ）、３．４８８（３Ｈ、ｓ）、３．５６５（３Ｈ、ｓ）、３．７４２（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．８１４（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．９３７（２Ｈ、ｓ）、５．１９９（２Ｈ、ｓ）、６．８６７（１Ｈ、ｓ）、７．２９６（１Ｈ、ｓ）、８．２２６（２Ｈ、ｓ）。
Ｇ０６−０７（スルホキシド）
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５３３［Ｍ＋Ｈ］+。；保持時間：５．６２分。
1Ｈ−ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ］ｐｐｍ：１．１９１（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２４１（１Ｈ、ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２６０（３Ｈ、ｓ）、３．３２０（３Ｈ、ｓ）、３．４８９（３Ｈ、ｓ）、３．７３−３．７７（４Ｈ、ｍ）、３．８０−３．８５（４Ｈ、ｍ）、４．９１７（２Ｈ、ｓ）、５．１９８（２Ｈ、ｓ）、６．８６５（１Ｈ、ｓ）、７．３１８（１Ｈ、ｓ）、８．２３７（２Ｈ、ｓ）。
第六工程 Ｇ０６−０８の製造
室温攪拌下、Ｇ０６−０６（スルホン、１１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．８４ｍＬ）溶液中に、１．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．８４ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、７０度で４０分間加熱攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を合して食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、得られた無色飴状物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、表題化合物（Ｇ０６−０８：無色泡状、８９ｍｇ、８７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４８７［Ｍ＋Ｈ］+。；保持時間：５．６０５分。
1Ｈ−ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ］ｐｐｍ：１．１９４（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２４０（１Ｈ、ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２４５（３Ｈ、ｓ）、３．４８６（３Ｈ、ｓ）、３．７１０−３．７５５（４Ｈ、ｍ）、３．７５５−３．８００（４Ｈ、ｍ）、４．８８４（２Ｈ、ｓ）、５．１９０（２Ｈ、ｓ）、６．８５０（１Ｈ、ｓ）、７．２５４（１Ｈ、ｓ）、８．１６３（２Ｈ、ｓ）、９．５２１（１Ｈ、ｓ）。
第七工程
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−［２−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ１７）の製造
アルゴン雰囲気中、氷冷攪拌下、Ｇ０６−０８（８５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のメタノール（０．８５ｍＬ）溶液中に、塩酸の１，４−ジオキサン溶液（４規定、０．８５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を冷５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）−飽和食塩水中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を合して食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、得られた白色固体をエーテル−ヘキサンで洗浄して、表題化合物（ＯＨ−ａ１７：白色固体、５３ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋、４２１［Ｍ＋Ｎａ］＋。；保持時間：４．４００分。 1Ｈ−ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳ］ｐｐｍ：１．０７１（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．０２２（１Ｈ、ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．６０−３．６８（８Ｈ、ｍ）、６．２４８（１Ｈ、ｓ）、６．９８４（１Ｈ、ｓ）、８．１５０（２Ｈ、ｓ）、９．４０−９．７０（２Ｈ、ｂ）、１１．９４（１Ｈ、ｂ）。
実施例２−１３
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−イソプロピル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ２１）の合成
第１工程
Ｆ６３−０１の合成
氷冷撹拌下、ヒドラジン１水和物（２．８８ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液中に、イソプロピルイソシアネート（２−イソチオシアナト−プロパン）（３．０ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。クロロホルムで抽出し、抽出液を水で２回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去した。得られた個体を減圧乾燥し、Ｆ６３−０１（白色固体、３．５９ｇ、９５．８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：１３４［Ｍ＋Ｈ］+。；保持時間：２．１９分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．２６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、４．４９−４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｂｓ、１Ｈ）、７．２５（ｂｒ、１Ｈ）。
第２工程
Ｆ６３−０２の合成
室温下、５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ安息香酸（２．００ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）と第１工程で得られたＦ６３−０１（９８４．０ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物（ＤＭＴ−ＭＭ、２．３４ｇ）を加え、撹拌した。３時間後、ＤＭＴ−ＭＭ（２５０．４ｍｇ）をさらに加えた。１時間撹拌後、水を加え反応を止め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去した。得られた個体を減圧乾燥し、Ｆ６３−０２（白色固体、２．８２ｇ、１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４００［Ｍ＋Ｈ］+。；保持時間：６．３２分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．２３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、３．２６（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、４．４０−４．４９（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）。
第３工程
４−イソプロピル−５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（Ｆ６３−０３）
室温下、第２工程で得られたＦ６３−０２（２．８１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）に、１０％水酸化カリウム水溶液（２０ｍＬ）と５％水酸化カリウム−エタノール溶液（５ｍＬ）を加えた。９０℃で１３時間撹拌した。室温にした後、クロロホルムと飽和食塩水を加えしばらく撹拌した。その後、反応溶液をクロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、橙色泡状物質を得た。ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で懸濁精製後、固体を濾取し減圧乾燥した。濾液は、減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマト（ヘキサン、酢酸エチル）で精製した。合わせて４−イソプロピル−５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（Ｆ６３−０３、白色固体、１．９６ｇ、７３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］+。；保持時間：６．５９分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．２０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、３．２９（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、４．６２（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、１０．５３（ｓ、１Ｈ）。
第４工程
４−イソプロピル−３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（Ｆ６３−０４）
反応容器に４−イソプロピル−５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（Ｆ６３−０３、１．９６ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７１０．４ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を量りとり、エタノール（３０ｍＬ）を加えた後、ヨウ化メチル（０．３２ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）加えた。８０℃で１時間加熱撹拌した後、室温に戻し減圧下溶媒を留去した。反応系に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、黄色アメ状物質を得た。シリカゲルカラムクロマト（クロロホルム、メタノール）で精製し、４−イソプロピル−３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（Ｆ６３−０４、淡黄色アメ状物質、１．９３ｇ、９５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］+。；保持時間：６．４９分。
第５工程
４−イソプロピル−３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−５−メチルスルホニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（Ｆ６３−０５）
氷冷撹拌下、４−イソプロピル−３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（Ｆ６３−０４、１．９３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（４．２０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、再び氷冷し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。しばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、淡黄色泡状物質を得た。シリカゲルカラムクロマト（ヘキサン、酢酸エチル）で精製し、４−イソプロピル−３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−５−メチルスルホニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（Ｆ６３−０５、無色泡状物質、１．６５ｇ、７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。；保持時間：６．５６分。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．２０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、３．３０（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、４．６９（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）。
第６工程
４−イソプロピル−５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（Ｆ６３−０６）
室温下、４−イソプロピル−３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−５−メチルスルホニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（Ｆ６３−０５、１．６３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１１ｍＬ）溶液中に水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ水溶液、９ｍＬ）を加えた。９０−１００℃で１２時間加熱撹拌した。室温とした後、水を加えた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、水で２回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、白色固体を得た。ジエチルエーテルで懸濁精製後、濾過で得られた固体を減圧乾燥し、４−イソプロピル−５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（Ｆ６３−０６、白色固体、１．０９ｇ、７８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。；保持時間：５．８８分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．２１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、３．２８（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）。
第７工程
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−イソプロピル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ２１）
４−イソプロピル−５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（Ｆ６３−０６、１．０３ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のメタノール（１３ｍＬ）溶液中に、５規定塩酸（７ｍＬ）を加え、終夜撹拌した。反応溶液を氷冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した。溶液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、白色固体を得た。シリカゲルカラムクロマト（クロロホルム、メタノール）で荒く精製した後、シリカゲルカラムクロマト（ＮＨシリカ、ジエチルエーテル、メタノール）で精製し、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−イソプロピル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ２１、白色固体、５８１ｍｇ、７４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。；保持時間：４．３８分。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＰＯＳ）：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋；融点：２６１−２６２度（ｄｅｃ．）。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．１１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、３．０８（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｂｓ、２Ｈ）、１１．４７（ｂｓ、１Ｈ）。
実施例２−１４
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オン（ＯＨ−ａ２４）トリフロロ酢酸塩の製造
第一工程 ２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド（Ｆ６７−０２）の製造
試験管に２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル安息香酸（Ｆ６７−０１：１８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（７２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、１−アミノーピペリジン（０．０５９ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の混合溶液をゆっくり加えた。更に、反応液をゆっくり室温に戻しながら、一昼夜撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（Ｆ６７−０２：１９８ｍｇ、８６．４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ５）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：７．４４分。
第二工程 ２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−チオベンズアミド（Ｆ６７−０３）の製造
試験管に、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド（Ｆ６７−０２：１９８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、ローソン試薬（１５７ｍｇ、２回に分けて加えた）を入れ、２時間半加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた泡状の物質は、精製することなく次反応へ付すこととした。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ５）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：７．８６分。
第三工程 ２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−ベンゼン−カルボヒドラゾンアミド（Ｆ６７−０４）の製造
試験管に、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−チオベンズアミド（前工程の未精製品：Ｆ６７−０３）、エタノール（５ｍＬ）、ヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ）を加え、１時間半、加熱還流した。反応終了後、数回に渡りトルエンを加えながら、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣は、精製することなく次反応へ付すこととした。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ５）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：３．５１分。
第四工程 ５−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−チオン（Ｆ６７−０５）の製造
試験管に、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−ベンゼン−カルボヒドラゾンアミド（前工程の未精製品：Ｆ６７−０４）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、トリホスゲン（４２ｍｇ）を加え、室温で撹拌した。反応終了後、メタノール、炭酸水素ナトリウムを加え、しばらく撹拌した後、固形物をろ別した。得られた母液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物（Ｆ６７−０５：９２ｍｇ、３６．７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ５）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：７．４４分。
第五工程 ５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オン（ＯＨ−ａ２４） トリフルオロ酢酸塩の製造
試験管に、５−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−ピペリジン−１−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−チオン（Ｆ６７−０５：９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２ｍＬ）、三塩化ホウ素の塩化メチレン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、室温で１時間、撹拌した。反応終了後、メタノール、炭酸水素ナトリウムを加え、固形物をろ別した。得られた母液を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、標題化合物（ＯＨ−ａ２４トリフルオロ酢酸塩、９．５ｍｇ、１６．６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：５．７４分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳ）ｐｐｍ：
１１．８（１Ｈ、ｓ）、９．９４（１Ｈ、ｓ）、９．７５（１Ｈ、ｓ）、７．７４（１Ｈ、ｓ）、６．３８（１Ｈ、ｓ）、３．７０−３．４５（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．１２（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．２０−２．９０（２Ｈ、ｂｒｓ）、１．８０−１．４０（６Ｈ、ｂｒｓ）、１．１５（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）
実施例２−１５
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ２６）１塩酸塩 の製造
実施例２−１６のＦ９３-０６の代わりに、（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チオカルバミン酸 Ｏ−フェニル エステルを用い、実施例２−１６と同様にして、表題化合物（ＯＨ−ａ２６・１塩酸塩）を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件６）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３４９［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+。；保持時間：３．８６分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．１３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．９６−３．１４（ｍ、３Ｈ）、３．５９−３．７４（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｂｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．３２（ｂｒ、１Ｈ）、１１．９２（ｓ、１Ｈ）。
実施例２−１６
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ２７）の製造
第一工程 Ｆ９３−０１（ＩＭ４−ａ）の製造
１００ｍＬのフラスコにＩＭ３−ａ（１１３７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ヒドラジン・１水和物（２４０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を加え、これに氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（６５６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３´−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（９３２ｍｇ 、 ４．８６ｍｍｏｌ）を加え２０時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し標題粗化合物（Ｆ９３−０１：１３０２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：４．６９分。
第二工程 Ｆ９３−０２の製造
５０ｍＬのフラスコに粗Ｆ９３−０１（２９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｆ９３−０６（２８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びエタノール（１５ｍＬ）を加え２時間加熱還流した後、反応液を減圧濃縮し標題粗化合物（Ｆ９３−０２）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：３．３６分。
Ｆ９３−０６の製造
１００ｍＬのフラスコに３−モノホリノプロピルアミン（２８８．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、これに氷冷下、Ｏ−フェニル クロロチオノホルメート（３３２μＬ、２、４ｍｍｏｌ）とピリジン（２３２μＬ、２、８８ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えクロロホルム（１５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、標題化合物（Ｆ９３−０６：４２５ｍｇ、収率７５．７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：１．０８分。
第三工程 Ｆ９３−０３の製造
第二工程で得られた粗化合物（Ｆ９３−０２、４６５ｍｇ）を１０％水酸化カリウム水溶液（１２ｍＬ）と５％水酸化カリウムのエタノール溶液（６ｍＬ）に溶解し、１．５時間過熱還流した。反応液を濃縮後、残渣に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標題化合物（Ｆ９３−０３：２４７ｍｇ、収率５２．０％、３工程通算）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：３．３０分。
第四工程 Ｆ９３−０４の製造
Ｆ９３−０３（２４７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、よう化メチル（３３μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え１時間加熱還流した。反応液を濃縮後、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を減圧濃縮し標題粗化合物（Ｆ９３−０４、２３４ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：３．１１分。
第５工程 Ｆ９３−０５の製造
粗Ｆ９３−０４（２３４ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した後、ｍ−クロロ過安息香酸（３４５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え２０時間攪拌した。反応液にクロロホルム（２０ｍＬ）と１０％亜硫酸水素カリウム溶液（３０ｍＬ）を加え１０分間攪拌後、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標題化合物（Ｆ９３−０５：１４７ｍｇ、収率５５．１％、２工程通算）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：３．４０分。
第六工程
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ２７）の製造
Ｆ９３−０５（９１ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）に溶解した後、３規定の水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え９０℃で、１．５時間攪拌した。反応液に水（１５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥後、減圧濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、５規定の塩酸（１．５ｍＬ）を加え５５℃で１時間攪拌した。残渣を濃縮後、メタノール（６ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（３５０ｍｇ）を加え減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１―３：１）で精製し、標題化合物（ＯＨ−ａ２７：５３ｍｇ、収率８２．６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（測定条件４）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：６．４２分。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：７．０６（１Ｈ、ｓ）、６．４３（１Ｈ、ｓ）、４．６１（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．７８（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．７５（４Ｈ、ｂｒｓ）、３．１８（１Ｈ、ｍ）、２．８６（４Ｈ、ｂｒｓ）、１．９８（２Ｈ、ｍ）、１．１９（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９５）
実施例２−１７
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）プロピル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ３０）の製造
実施例２−２（Ｂ）の４−モルホリン−４−イルメチルフェニルアミン（Ｆ４５−０００）の代わりにＮ−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンを用い、実施例２−２（Ｂ）と同様の工程により、１工程にてＮ−（３−イソチオシアナトプロピル）−２−ピロリジノンを得た。このものを用い、実施例２−１３と同様の工程により、７工程にて表題化合物（ＯＨ−ａ３０）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件１）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］+。；保持時間：４．１０分。
１Ｈ−ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ（３滴）］δ １．２０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．８２−２．００（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４−３．２８（ｍ、５Ｈ）、３．６２−３．７０（ｍ、２Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）。
実施例２−１８
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ３２）の製造
実施例３−１４の化合物（ＳＦＮ−ａ３２）のビス（メトキシメチル）保護体から、実施例２−１２の第六工程と同様にして、表題化合物（ＯＨ−ａ３２）のビス（メトキシメチル）保護体を得た。このものを、実施例１−１の第七工程と同様に脱保護し、標記化合物（ＯＨ−ａ３２）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：３．９９分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝３：１、ｐｐｍ）：７．２５（１Ｈ、ｓ）、６．３９（１Ｈ、ｓ）、３．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ）、３．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）、３．２３（１Ｈ、ｍ）、１．２０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ）
実施例２−１９
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ３３）の製造
第一工程 Ｆ７７−０２の製造
文献（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、４４巻、１２号、２２０５−２２１２、１９９６年。）既知の５−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン（Ｆ７７−０１）から、実施例２−１２の第一工程と同様にして合成した。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］+、２１０。；保持時間：６．００７分。
1Ｈ−ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ］ｐｐｍ：１．４６４（３Ｈ、ｓ）、１．５３２（３Ｈ、ｓ）、３．８７５−４．０５０（２Ｈ、ｍ）、４．１５０−４．２７０（３Ｈ、ｍ）、７．０７−７．１３（２Ｈ、ｍ）、７．２１−７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．３８−７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．５９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
第二工程 Ｆ７７−０３の製造
アルゴン雰囲気中、ＩＭ４−ａ（１８０ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）、及び、Ｆ７７−０２［１６１ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ］のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を、油浴上、浴温１００度で１．５時間加熱攪拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を合して食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、得られた黄色飴状物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、表題化合物（Ｆ７７−０３：無色泡状、１９４ｍｇ、６８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］+、４９４［Ｍ＋Ｎａ］+、４１４。；保持時間：６．３１分。
1Ｈ−ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ］ｐｐｍ：１．２２０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４４６（３Ｈ、ｓ）、１．６４１（３Ｈ、ｓ）、３．２４３（１Ｈ、ｓｅｐｔ．、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．４９９（３Ｈ、ｓ）、３．５６４（３Ｈ、ｓ）、３．８５６（２Ｈ、ｍ）、４．１４３（２Ｈ、ｍ）、４．３９９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊｄ＝８．３Ｈｚ、Ｊｔ＝２．５Ｈｚ）、５．２５６（２Ｈ、ｓ）、５．４０８（２Ｈ、ｓ）、６．９６７（１Ｈ、ｓ）、７．４９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．０１１（１Ｈ、ｓ）、８．００−１１．５（２Ｈ、ｂ）。
第三工程 Ｆ７７−０４の製造
Ｆ７７−０３（１６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び、１．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間加熱還流した。氷冷下、反応液に１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液（６．２５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を合して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、得られた無色飴状物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、表題化合物（Ｆ７７−０４：無色泡状、１１３ｍｇ、７１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４５４［Ｍ＋Ｈ］+、３９６。；保持時間：６．７５分。
1Ｈ−ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ］ｐｐｍ：１．２０６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３７０（３Ｈ、ｓ）、１．６８４（３Ｈ、ｓ）、３．２７６（１Ｈ、ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４３５（３Ｈ、ｓ）、３．５３３（３Ｈ、ｓ）、３．７５（２Ｈ、ｍ）、４．３１１（１Ｈ、ｍ）、５．１５９（２Ｈ、ｓ）、５．２８１（２Ｈ、ｓ）、５．４０（２Ｈ、ｍ）、７．０５１（１Ｈ、ｓ）、７．１３３（１Ｈ、ｓ）。
第四工程 Ｆ７７−０５の製造
アルゴン雰囲気中、室温攪拌下、Ｆ７７−０４（１３３ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、及び、固形炭酸カリウム（４０．５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）懸濁液中に、ヨウ化メチル（０．０１８２ｍＬ、４２ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。氷冷下、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を合して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（Ｆ７７−０５：黄色泡状、１２５ｍｇ、９１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ］ｐｐｍ：１．２０６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３６９（３Ｈ、ｓ）、１．５７３（３Ｈ、ｓ）、２．８３７（３Ｈ、ｓ）、３．２７５（１Ｈ、ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．３９４（３Ｈ、ｓ）、３．５２６（３Ｈ、ｓ）、３．８０（２Ｈ、ｍ）、４．３４０（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝１１．０、５．５Ｈｚ）、４．５１０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、５．１０４（２Ｈ、ｓ）、５．２６７（２Ｈ、ｓ）、７．０１７（１Ｈ、ｓ）、７．２３２（１Ｈ、ｓ）。
第五工程 Ｆ７７−０６の製造
アルゴン雰囲気中、氷冷攪拌下、Ｆ７７−０５（１２３ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液中に３−クロロ過安息香酸（９５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。反応液にジクロロメタンを加えて希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、得られた無色泡状物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、表題化合物（Ｆ７７−０６：無色泡状、９８ｍｇ、７５％）を得た。
Ｇ０６−０６（スルホン）
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５００［Ｍ＋Ｈ］+、５２２［Ｍ＋Ｎａ］+。；保持時間：６．７４分。
1Ｈ−ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ］ｐｐｍ：１．２１７（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３５３（３Ｈ、ｓ）、１．５０１（３Ｈ、ｓ）、３．２９６（１Ｈ、ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４１２（３Ｈ、ｓ）、３．５３３（３Ｈ、ｓ）、３．６６０（３Ｈ、ｓ）、３．８４（２Ｈ、ｍ）、４．５７−４．７０（３Ｈ、ｍ）、５．１３８（２Ｈ、ｓ）、５．２８９（２Ｈ、ｓ）、７．０７１（１Ｈ、ｓ）、７．２０８（１Ｈ、ｓ）。
第六工程 Ｆ７７−０７の製造
室温攪拌下、Ｆ７７−０６（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．６ｍＬ）溶液中に、１．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、９０度で１時間１５分間加熱攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を合して食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、得られた無色飴状物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、表題化合物（Ｆ７７−０７：無色泡状、６０ｍｇ、９２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］+、４６０［Ｍ＋Ｎａ］+、３８０。；保持時間：６．０５４分。
1Ｈ−ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ］ｐｐｍ：１．２１０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３６０（３Ｈ、ｓ）、１．６３５（３Ｈ、ｓ）、３．２７１（１Ｈ、ｓｅｐｔ．、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．４５３（３Ｈ、ｓ）、３．５３１（３Ｈ、ｓ）、３．６９−３．８０（２Ｈ、ｍ）、３．９５９（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝１１．２、５．５Ｈｚ）、４．８１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、５．１６９（２Ｈ、ｓ）、５．２６９（２Ｈ、ｓ）、７．０２２（１Ｈ、ｓ）、７．１６１（１Ｈ、ｓ）、９．４４２（１Ｈ、ｓ）。
第七工程
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ３３）の製造
氷冷攪拌下、Ｆ７７−０７（５８ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液中に、６規定塩酸水溶液（０．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７．５時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び飽和食塩を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を合して食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、得られた白色固体をエーテルで洗浄して、表題化合物（ＯＨ−ａ３３：白色固体、３３ｍｇ、８０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 １）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］+、３３２［Ｍ＋Ｎａ］+。；保持時間：２．５４分。
1Ｈ−ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳ］ｐｐｍ：１．１０８（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．０６７（１Ｈ、ｓｅｐｔ．、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．６０−３．８０（５Ｈ、ｍ）、４．８１（２Ｈ、ｂｓ）、６．４２４（１Ｈ、ｓ）、６．９６３（１Ｈ、ｓ）、９．５０−９．７０（１Ｈ、ｂ）、９．６１２（１Ｈ、ｓ）、１１．６２４（１Ｈ、ｓ）。
実施例３−１
４−イソプロピル−６−｛５−メチルスルファニル−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼンー１，３−ジオール トロフロロ酢酸塩（ＳＭｅ−ａ０２−ＴＦ）の製造
第一工程 ４−｛４−［３−（５−イソプロピル−２，４−ビスーメトキシメトキシ−フェニル）−５−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−ベンジル｝−モルホリン（ＩＭ６−ＳＭｅ−ａ０２）の製造
５０ｍＬナス型フラスコに、５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−チオン（ＩＭ６−Ｓ−ａ０２：２９２ｍｇ、０，５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７８．６ｍｇ、０，５７ｍｍｏｌ）及びエタノール（５ｍＬ）を入れ、続いてヨウ化メチル（０．０３５ｍＬ、０，５７ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応液をろ過し、母液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（ＩＭ６−ＳＭｅ−ａ０２：２０６ｍｇ、３９．１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：３．３４分。
第二工程 ４−イソプロピル−６−｛５−メチルスルファニル−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＭｅ−ａ０２−ＴＦ）の製造
５０ｍＬナス型フラスコに、４−｛４−［３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−５−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−ベンジル｝−モルホリン（ＩＭ６−ＳＭｅ−ａ０２：１５０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、エタノール（１．５ｍＬ）、続いて５規定塩酸（１．５ｍＬ）を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応終了後、１０規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにて精製し、標題化合物（ＳＭｅ−ａ０２−ＴＦ：３２．６ｍｇ、２０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件６）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：４．２５分。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＴＭＳ）ｐｐｍ：７．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、４．４８（２Ｈ、ｓ）、４．１０−３．９０（２Ｈ、ｂｒ）、３．９０−３．６０（２Ｈ、ｂｒ）、２．７２（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
実施例３−２
４−イソプロピル−６−｛５−メチルスルフィニル−４−［４−（モルホリン−４−オキシド−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール トリフロロ酢酸塩（ＳＦＸ−ａ０７−ＴＦ）及び４−イソプロピル−６−｛５−メタンスルホニル−４−［４−（モルホリン−４−オキシド−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ−ａ０７）の製造

試験管に４−イソプロピル−６−｛５−メチルスルファニル−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール トリフロロ酢酸塩（ＳＭｅ−ａ０２−ＴＦ：４１．４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２ｍＬ）を入れ、続いてメタクロロ過安息香酸（３８ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにて精製し、標題化合物（ＳＦＸ−ａ０７−ＴＦ：２０．６ｍｇ、３７．８％）及び標題化合物（ＳＦＮ−ａ０７：１５．９ｍｇ、３５％）を得た。
ＳＦＸ−ａ０７−ＴＦ
ＬＣ／ＭＳ（測定条件６）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：３．９９分。
ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）ｍ／ｚ：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋，３７１［Ｍ−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ Ｎ−ｏｘｉｄｅ＋Ｈ］＋．
ＳＦＮ−ａ０７
ＬＣ／ＭＳ（測定条件６）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：４．１６分。
実施例３−３
４−ブロモ−６−｛５−メチルスルファニル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール トリフロロ酢酸塩（ＳＭｅ−ｄ０１−ＴＦ）の製造
第一工程 ４−｛４−［３−（５−ブロモ−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−５−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−フェニル｝−モルホリン（ＩＭ６−ＳＭｅ−ｄ０１）の製造
試験管に５−（５−ブロモ−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−チオン（実施例１−５，ＩＭ６−Ｓ−ｄ０１：５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びエタノール（５ｍＬ）を入れ、続いてヨウ化メチル（１４．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応終了後、炭酸カリウムを濾過し、母液を濃縮した。得られた粗生成物（ＩＭ６−ＳＭｅ−ｄ０１）は特に精製することなしに、次反応に付すこととした。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：５．８６分。
第二工程 ４−ブロモ−６−｛５−メチルスルファニル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール トリフロロ酢酸塩（ＳＭｅ−ｄ０１−ＴＦ）の製造
試験管に４−｛４−［３−（５−ブロモ−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−５−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−フェニル｝−モルホリン（ＩＭ６−ＳＭｅ−ｄ０１）の粗生成物、エタノール（１ｍＬ）、続いて５規定塩酸（１ｍＬ）を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応終了後、１０規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにて精製し、標題化合物（ＳＭｅ−ｄ０１−ＴＦ： １８．５ｍｇ、３２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＮＥＧ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：５．４８分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＴＭＳ）ｐｐｍ：７．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２）、７．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、６．８１（１Ｈ、ｓ）、４．００−３．９５（４Ｈ、ｂｒ）、３．４０−３．３０（４Ｈ、ｂｒ）、２．７０（３Ｈ、ｓ）。
実施例３−４（Ａ）
４−イソプロピル−６−｛５−メタンスルホニル−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ−ａ０２）の製造
試験管に４−イソプロピル−６−｛５−メチルスルファニル−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール トリフロロ酢酸塩（ＳＭｅ−ａ０２−ＴＦ：５６．８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（３ｍＬ）を入れ、続いてメタクロロ過安息香酸（１１２ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間夜撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に、エタノール（３ｍＬ）、ラネーニッケルのエタノール懸濁液（０．３ｍＬ）を加え、反応系中を水素で置換した後、室温で５時間３０分撹拌した。
反応終了後、反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、標題化合物（ＳＦＮ−ａ０２：３．７ｍｇ、６．１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件１）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：１．０７分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３、ＴＭＳ）ｐｐｍ：７．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０）、７．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０）、７．２６（１Ｈ、ｓ）、６．５３（１Ｈ、ｓ）、３．８０−３．７２（４Ｈ、ｍ）、３．６４（２Ｈ、ｓ）、３．５０（３Ｈ、ｓ）、２．９０（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．８）、２．６０−２．５０（４Ｈ、ｂｒ）、０．７５（３Ｈ、ｓ）、０．７３（３Ｈ、ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）ｍ／ｚ：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋，３８７［Ｍ−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ＋Ｈ］＋．
実施例３−４（Ｂ）
４−イソプロピル−６−｛５−メタンスルホニル−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ−ａ０２）の製造
１，３−ビス−ベンジルオキシ−４−イソプロピル−６−｛５−メタンスルホニル−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン（１．０５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ；実施例２−２（Ｂ）の中間体Ｆ４５−０５と同様にして合成した．）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液を−２０度に冷却し、三塩化硼素の１規定塩化メチレン溶液（８ｍL、８．００ｍｍｏＬ）を加え、室温まで２時間かけて昇温し、終夜反応させた。再度−２０度に冷却し、三塩化硼素の１規定塩化メチレン溶液（１ｍＬ、１．００ｍｍｏＬ）を加え、室温まで２時間かけて昇温し反応させた。反応終了後、０℃まで冷却し、炭酸水素ナトリウムを固体でｐＨが７前後になるまで加えた。不溶物を濾別し、塩化メチレン／メタノール（１０／１）混合液３０ｍＬで洗浄した。減圧濃縮後得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１〜２／１）で精製し、表題化合物（ＳＦＮ−ａ０２：６７２ｍｇ、８８．１％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件１）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：２．１９分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３、ＴＭＳ）ｐｐｍ：７．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ、ｓ）、６．４６（１Ｈ、ｓ）、３．７４（４Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．６１（２Ｈ、ｓ）、３．５０（３Ｈ、ｓ）、２．８９（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．５１（４Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、０．７４（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
実施例３−５
４−イソプロピル−６−［５−メチルスルフィニル−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＸ−ａ０８）、及び、４−イソプロピル−６−［５−メタンスルホニル−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ−ａ０８）の製造
実施例１−２及び実施例３−１に準じ、５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ安息香酸ヒドラジド［ＩＭ４−ａ（実施例１−２）］より四工程で４−イソプロピル−６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオールを製造した。
試験管に４−イソプロピル−６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（２１．２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（３ｍＬ）を入れ、続いてメタクロロ過安息香酸（２９．５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、標題化合物（ＳＦＸ−ａ０８：２．０ｍｇ、９．１％）及び標題化合物（ＳＦＮ−ａ０８：４．６ｍｇ、２０．０％）を得た。
ＳＦＸ−ａ０８
ＬＣ／ＭＳ（測定条件１）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：５．１６分。
ＳＦＮ−ａ０８
ＬＣ／ＭＳ（測定条件１）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：５．７７分。
実施例３−７
４−イソプロピル−６−[４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル]−ベンゼン−１，３−ジオールの（ＳＭｅ−ａ０８）製造
５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オンの代わりに、３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル（実施例２−７の中間体、Ｆ６０−０１：７４．５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３−９と同様に処理することにより、標題化合物（ＳＭｅ−ａ０８：２３．７ｍｇ、３９．４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＮＥＧ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：６．１９分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ ３ ＣＮ、ＴＭＳ）ｐｐｍ：７．１９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｓ）、６．２６（１Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、２．９１（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．６３（３Ｈ、ｓ）、０．９４（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
実施例３−８
４−[５−（３−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル]−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＲ２−ａ０８）の製造
｛２−[５−（５−イソプロピル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルファニル]−エチル｝−ジメチル−アミン（Ｆ６９−０１）の製造：実施例３−１６の３−ジメチルアミノ−プロピル クロリド 塩酸塩の代わりに２−ジメチルアミノ−エチル クロリド 塩酸塩を用い、実施例３−１６の第一工程と同様にして、Ｆ６９−０１を合成した。
４−[５−（３−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル]−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＲ２−ａ０８）の製造
Ｆ６９−０１（７２．３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を用い、実施例３−９と同様に処理することにより、標題化合物（ＳＲ２−ａ０８：９．３ｍｇ、１５．５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：３．６６分。
実施例３−９
４−イソプロピル−６−（４−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ−ａ２１）の製造
４−イソプロピル−３−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−５−メチルスルホニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（実施例２−１３の中間体 Ｆ６３−０５：３５ｍｇ、８２μｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、５規定塩酸（０．５ｍＬ）を加え、８時間撹拌した。氷冷下とした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した。溶液を酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去した。得られた個体を減圧乾燥し、４−イソプロピル−６−（４−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ−ａ２１、白色固体、２０．８ｍｇ、７５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。；保持時間：５．１２分。
１Ｈ−ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ（９滴）］δ １．１９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、３．２２（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、４．８０（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）。
実施例３−１０
４−イソプロピル−６−［５−メタンスルホニル−４−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ−ａ２６）の製造
実施例２−２（Ｂ）の４−モルホリン−４−イルメチルフェニルアミン（Ｆ４５−０００）の代わりに４−（２−アミノエチル）−モルホリンを用い、実施例２−２（Ｂ）と同様の工程により、６工程にて標題化合物（ＳＦＮ−ａ２６）のビス（メトキシメチル）保護体を得た。このものを、実施例３−９と同様の操作により脱保護し、表題化合物（ＳＦＮ−ａ２６）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］+。；保持時間：６．５６分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｓｅｐｔ．、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）。
実施例３−１１
４−イソプロピル−６−［５−メタンスルホニル−４−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ−ａ２７）の製造
実施例２−１６の中間体Ｆ９３−０５を、実施例３−９に準じて脱保護し、表題化合物（ＳＦＮ−ａ２７）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件４）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：３．８０分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：７．０９（１Ｈ、ｓ）、６．４７（１Ｈ、ｓ）、４．３７（２Ｈ、ｍ）、３．５４（３Ｈ、ｓ）、３．５２（４Ｈ、ｍ）、３．２０（１Ｈ、ｍ）、２．２４（２Ｈ、ｍ）、２．１６（４Ｈ、ｂｒｓ）、１．８４（２Ｈ、ｍ）、１．１９（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ）
実施例３−１２
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−［２−（１−オキソピリジン−３−イル）エチル］−３−メタンスルホニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（ＳＦＮ−ａ２９）
実施例２−２（Ｂ）の４−モルホリン−４−イルメチルフェニルアミン（Ｆ４５−０００）の代わりに３−（２−アミノエチル）ピリジンを用い、実施例２−２（Ｂ）と同様の工程により、６工程にて標題化合物（ＳＦＮ−ａ２９）のビス（メトキシメチル）保護体を得た。このものを、実施例３−９と同様の操作により脱保護し、表題化合物（ＳＦＮ−ａ２９）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件１）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：４．００分。
１Ｈ−ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ（３滴）］δ １．１９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、３．１５−３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、４．４３−４．５０（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．０６−８．１０（ｍ、１Ｈ）。
実施例３−１３
１−｛３−［３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−５−メタンスルホニル［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−プロピル｝−ピロリジン（ＳＦＮ−ａ３０）の製造
実施例２−２（Ｂ）の４−モルホリン−４−イルメチルフェニルアミン（Ｆ４５−０００）の代わりにＮ−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンを用い、実施例２−２（Ｂ）と同様の工程により、１工程にてＮ−（３−イソチオシアナトプロピル）−２−ピロリジノンを得た。このものを用い、実施例２−１３と同様の工程により、５工程にて標題化合物（ＳＦＮ−ａ３０）のビス（メトキシメチル）保護体を得た。このものを、実施例３−９と同様の操作により脱保護し、表題化合物（ＳＦＮ−ａ３０）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件１）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。；保持時間：４．７３分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ＝５：１）δ １．２０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．９０−２．００（ｍ、４Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６−３．２７（ｍ、５Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、４．１９−４．２６（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）。
実施例３−１４
４−イソプロピル−６−［５−メタンスルホニル−４−（２−メトキシ−エチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ−ａ３２）の製造
実施例１−１５の化合物（ＳＨ−ａ３２）のビス（メトキシメチル）保護体から、実施例２−１２の第四、第五工程と同様にして、表題化合物（ＳＦＮ−ａ３２）のビス（メトキシメチル）保護体を得た。このものを、実施例３−９と同様に脱保護し、標記化合物（ＳＦＮ−ａ３２）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：４．６９分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ＝３：１、ｐｐｍ）：７．２７（１Ｈ、ｓ）、６．４４（１ｓ）、４．５９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ）、３．６３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ）、３．５４（３Ｈ、ｓ）３．２３（１Ｈ、ｍ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、１．２０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７７Ｈｚ）
実施例３−１５
４−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−５−メタンスルホニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ−ａ３３）の製造
実施例２−１９の中間体であるＦ７７−０６を、実施例２−１９の第七工程と同様に脱保護し、表題化合物（ＳＦＮ−ａ３３：白色固体、収率８２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 １）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋、３９４［Ｍ＋Ｎａ］＋。；保持時間：３．４５分。
１Ｈ−ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳ］ｐｐｍ：１．１１５（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．１０１（１Ｈ、ｓｅｐｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．５９８（３Ｈ、ｓ）、３．６７４（４Ｈ、ｂｓ）、４．５８（１Ｈ、ｂ）、５．００７（２Ｈ、ｂｓ）、６．４８０（１Ｈ、ｓ）、７．０１９（１Ｈ、ｓ）、９．７０５（１Ｈ、ｓ）、９．７４７（１Ｈ、ｓ）。
実施例３−１６
４−[５−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル]−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ２−ａ０８）塩酸塩の製造
第一工程 ｛３−[５−（５−イソプロピル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル]−プロピル｝−ジメチルアミン（Ｆ６８−０１）の製造
５００ｍＬナス型フラスコに、５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−［４−メトキシ−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−チオン（Ｆ５３−０４：３．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）を入れ、続いて塩酸３−ジメチルアミノプロピルクロリド（１．４９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。同様の操作を、同じ量の原料を用い行い、反応終了後、放冷し、飽和食塩水（７００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ）で４回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）で精製し、標題化合物（Ｆ６８−０１：５．１ｇ、６１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：４．０７分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ）ｐｐｍ：７．２７（１Ｈ、ｓ）、７．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ、ｓ）、５．１５（２Ｈ、ｓ）、４．７４（２Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．４６（３Ｈ、ｓ）、３．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．２２（３Ｈ、ｓ）、３．２０（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．２２（６Ｈ、ｓ）、１．９６（２Ｈ、ｍ）、１．１６（６Ｈ、d、Ｊ＝７．０Ｈｚ）
第二工程 ｛３−[５−（５−イソプロピル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルファニル]−プロピル｝−ジメチルアミン（Ｆ６８−０２）の製造
１０００ｍＬナス型フラスコに、｛３−[５−（５−イソプロピル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル]−プロピル｝−ジメチルアミン（Ｆ６８−０１：４．７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（３５０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、メタクロロ過安息香酸（１５．３ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を３回に分けて滴下し、反応終了後、１０％亜硫酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。その後、有機層を抽出し、1規定の水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で二回洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、黄色の固体を得た。得られた個体は、精製することなしに、次反応に付すこととした。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５６３［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：４．０３分。
第三工程 ４−[５−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル]−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ２−ａ０８）の製造
２００ｍＬナス型フラスコに、｛３−[５−（５−イソプロピル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル]−プロピル｝−ジメチルアミン（６．８ｇ、前工程で未精製Ｆ６８−０２）、エタノール（５０ｍＬ）、３規定塩酸（５０ｍＬ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）、続いて塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）で精製し、標題化合物（Ｆ６８−０３：１．５ｇ、二工程３５．７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：３．６０分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳ）ｐｐｍ：７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．００（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｓ）、６．３０（１Ｈ、ｓ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．０８（６Ｈ、ｓ）、１．８３（２Ｈ、ｍ）、０．９４（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
第四工程 ４−[５−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル]−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール （ＳＦＮ２−ａ０８）塩酸塩の製造
３００ｍＬナス型フラスコに、４−[５−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル]−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（７００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）を加え、室温で撹拌し、続いて４規定塩酸／ジオキサン溶液をゆっくり加え、２０分撹拌した。反応終了後、析出した固体をろ取し、
ヘキサンで数回洗い、減圧乾燥することで、標題化合物（ＳＦＮ２−ａ０８塩酸塩、７３５ｍｇ、９７．５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４７５［ｆｒｅｅ体Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：３．６０分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳ）ｐｐｍ：１０．３１（１Ｈ、ｂｒｓ）、１０．０１（１Ｈ、ｓ）、９．８３（１Ｈ、ｓ）、６．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．７５（６Ｈ、ｓ）、２．１６（２Ｈ、ｍ）、０．９３（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６１、１６２８、１５１４、１２５４、１１７５、１１４４、６２３、５５６。
融点：２３３℃（分解）
実施例３−１７
４−[５−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルホニル）−４−（４−ヒドロキシーフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル]−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ−ａ１１）トリフルオロ酢酸塩の製造
１０ｍＬナス型フラスコに、４−[５−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル]−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（実施例３−１６、ＳＮＦ２−ａ０８：４７．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（５ｍＬ）を加え、−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（０．４ｍＬ）を加えた。
反応液を７時間かけてゆっくり室温まで昇温した。反応終了後、メタノール、炭酸水素ナトリウムを加え、無機物をろ過後、母液を濃縮し、得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにて精製し、標題化合物（ＳＦＮ−ａ１１・トリフルオロ酢酸塩：４６．９ｍｇ、９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：３．０２分。
実施例３−１８
４−イソプロピル−６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−（３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−スルホニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ３−ａ０８）塩酸塩の製造
実施例３−１６と同様の工程で標題化合物（ＳＦＮ３−ａ０８の塩酸塩）は得ることができる。すなわち、３−ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩の代わりに１−（３−クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩をＦ５３−０４と反応させ、順次、実施例３−１６と同様に反応を行い、Ｆ５３−０４から４工程で標記化合物（ＳＦＮ３−ａ０８の塩酸塩）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５１５［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：３．８６分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝２：１、ｐｐｍ）：７．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９７Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９８Ｈｚ）、６．００（１Ｈ、ｓ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、３．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、３．５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．２７Ｈｚ）、３．２８（２Ｈ、ｍ）、３．０１（１Ｈ、ｍ）、２．９０（２Ｈ、ｍ）、２．４１（２Ｈ、ｍ）、１．９３（５Ｈ、ｍ）、１．５１（１Ｈ、ｍ）、０．８４（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ）
実施例３−１９
４−（４−ヒドロキシーフェニル）−６−[４−イソプロピル−５−（３−ピペリジン−1−イル−プロパン−１−スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ３−ａ１１） トリフルオロ酢酸塩の製造
４−[５−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル]−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ２−ａ０８）の代わりに、４−イソプロピル−６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−（３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−スルホニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ３−ａ０８）を用い、実施例３−１７と同様に反応を行い、表題化合物（ＳＦＮ３−ａ１１のトリフルオロ酢酸塩）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：３．３３分。
実施例３−２０
４−イソプロピル−６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−（ピリジン−３−イルメタンスルホニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ４−ａ０８）の製造
実施例３−２３と同様の工程で標題化合物（ＳＦＮ４−ａ０８）は得ることができる。すなわち、２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに３−（ブロモメチル）ピリジン ヒドルブロミドをＦ５３−０４と反応させ、順次、実施例３−２３と同様に反応を行い、Ｆ５３−０４から２工程で標記化合物（ＳＦＮ４−ａ０８）のビス（メトキシメチル）保護体、及び、実施例３−２１の化合物（ＳＦＮ５−ａ０８）のビス（メトキシメチル）保護体を得た。両者を分離後、表題化合物（ＳＦＮ４−ａ０８）のビス（メトキシメチル）保護体を実施例３−９と同様にして脱保護し、標題化合物（ＳＦＮ４−ａ０８）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］+保持時間：４．３９分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）：８．６８（１Ｈ、ｄ）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７７Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｍ）、７．４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９７Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９７Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、ｓ）、６．４４（１Ｈ、ｓ）、４．９８（２Ｈ、ｍ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、３．００（１Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ）、０．８６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９６）
実施例３−２１
４−イソプロピル−６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−（１−オキシ−ピリジン−３−イルメタンスルホニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ５−ａ０８）の製造
実施例３−２３と同様の工程で標題化合物（ＳＦＮ５−ａ０８）は得ることができる。すなわち、２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに３−（ブロモメチル）ピリジン ヒドルブロミドをＦ５３−０４と反応させ、順次、実施例３−２３と同様に反応を行い、Ｆ５３−０４から２工程で、実施例３−２１の化合物（ＳＦＮ４−ａ０８）のビス（メトキシメチル）保護体、及び、表題化合物（ＳＦＮ５−ａ０８）のビス（メトキシメチル）保護体を得た。両者を分離後、表題化合物（ＳＦＮ５−ａ０８）のビス（メトキシメチル）保護体を実施例３−９と同様にして脱保護し、標題化合物（ＳＦＮ５−ａ０８）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件４）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：５．５５分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）：８．６２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５４（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、５．１３（２Ｈ、ｍ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．００（１Ｈ、ｍ）、０．８８（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７７Ｈｚ）
実施例３−２２
２−［５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（ＳＦＮ６−ａ０８）の製造
第一工程 Ｆ８１−０２の製造
窒素気流下、５０ｍＬのフラスコにＦ５３−０４（８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（５９μL 、 ０．６ｍｍｏｌ）及びメタノール（５ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い標題粗化合物（Ｆ８１−０２： １０１ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５１８［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：６．７８分。
第二工程 Ｆ８１−０３の製造
３０ｍＬのフラスコに粗Ｆ８１−０２（１０１ｍｇ）、メタノール（５ｍＬ）及び１規定の水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）と１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い標題粗化合物（Ｆ８１−０３、１００ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５０４［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：６．０７分。
第三工程 Ｆ８１−０４の製造
３０ｍＬのフラスコに粗Ｆ８１−０３（１００ｍｇ）及びジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加え氷冷下、５０％ジメチルアミン水溶液（２０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３´−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を順次加えた。終夜攪拌した後、反応液に水（３０ｍＬ、）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標題化合物（Ｆ８１−０４： ７６ｍｇ、収率７１．６％、３工程通算）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：６．０６分。
第四工程 Ｆ８１−０５の製造
３０ｍＬのフラスコにＦ８１−０４（７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）を加え氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（９７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え２０時間攪拌した。反応液にクロロホルム（２０ｍＬ）と１０％亜硫酸水素カリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え１０分間攪拌後、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標題化合物（Ｆ８１−０５： ５１ｍｇ、収率６４．２％、）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５６３［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：６．１１分。
第五工程
２−［５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（ＳＦＮ６−ａ０８）の製造
３０ｍＬのフラスコにＦ８１−０５（５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びメタノール（３ｍＬ）を加えた後、５規定の塩酸（２ｍＬ）を加え４１℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、メタノール（３ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（２００ｍｇ）を加え減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１−１０：１）で精製し、標題化合物（ＳＦＮ６−ａ０８： ２５ｍｇ、収率５８．５％、）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：５．５１分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ）：１０．０７（１Ｈ、ｓ）、９．７９（１Ｈ、ｓ）、７．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ）、７．０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、ｓ）、６．３２（１Ｈ、ｓ）、４．０５（２Ｈ、ｓ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、２．９６（３Ｈ、ｓ）、２．９４（１Ｈ、ｍ）、２．８１（３Ｈ、ｓ）、０．９２（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
実施例３−２３
４−イソプロピル−６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメタンスルホニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ７−ａ０８）の製造
第一工程 Ｆ８２−０２の製造
５０ｍＬのフラスコにＦ５３−０４（６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びエタノール（４ｍＬ）を加え、これに炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５８μL 、 ０．４５ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４時間加熱還流した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し標題粗化合物（Ｆ８２−０２：１２８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：７．１４分。
第二工程 Ｆ８２−０３の製造
第一工程で得た粗Ｆ８２−０２（１２８ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した後、ｍ−クロロ過安息香酸（１０４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え２０時間攪拌した。反応液にクロロホルム（１５ｍＬ）と１０％亜硫酸水素カリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え１０分間攪拌後、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標題化合物（Ｆ８２−０３： ７２ｍｇ、収率８３．３％、２工程通算）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５７６［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：６．９０分。
第三工程
４−イソプロピル−６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメタンスルホニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ７−ａ０８）の製造
第二工程で得たＦ８２−０３（７２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、５規定の塩酸（２ｍＬ）を加え、４１℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、メタノール（３ｍＬ）に溶解しシリカゲル（２５０ｍｇ）を加え減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物（ＳＦＮ７−ａ０８： ３８ｍｇ、収率６４．９％、）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：６．４２分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝３：１、ｐｐｍ）：７．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９８ ）、７．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９８）、６．４７（１Ｈ、ｓ）、６．４４（１Ｈ、ｓ）、６．７１（１Ｈ、ｓ）、４．０５（４Ｈ、ｍ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、３．７１（１Ｈ、ｍ）、２．９８（１Ｈ、ｍ）、１．８６−１．４２（６Ｈ、ｍ）、０．９２（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
実施例３−２４
４−イソプロピル−６−｛５−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタンスルホニル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ８−ａ０８）の製造
実施例３−２３と同様の工程で標題化合物（ＳＦＮ８−ａ０８）は得ることができる。すなわち、２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタンをＦ５３−０４と反応させ、順次、実施例３−２３と同様に反応を行い、Ｆ５３−０４から３工程で標題化合物（ＳＦＮ８−ａ０８）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：６．２０分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：７．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ、ｓ）、６．４７（１Ｈ、ｓ）、５．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、３．５０（４Ｈ、ｍ）、３．２６（２Ｈ、ｍ）、３．１０（３Ｈ、ｓ）、２．９１（１Ｈ、ｍ）、０．７９（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
実施例３−２５
４−[５−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホニル）−４−イソプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル]−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ２−ａ２１）トリフロロ酢酸塩の製造
第一工程 ｛３−[５−（５−イソプロピル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−イソプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル]−プロピル｝−ジメチルアミン（Ｆ８８−０１）の製造
試験管に、５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−イソプロピル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−チオン（Ｆ６３−０３：１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びエタノール（１０ｍＬ）を入れ、続いて塩酸３−ジメチルアミノプロピルクロリド（１．４９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応終了後、放冷し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で４回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣は、精製することなしに、次反応に付すこととした。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：４．０９分。
第二工程 ｛３−[５−（５−イソプロピル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−イソプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルファニル]−プロピル｝−ジメチルアミン（Ｆ８８−０２）の製造
試験管に、｛３−[５−（５−イソプロピル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−イソプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル]−プロピル｝−ジメチルアミン（前工程の未精製品（Ｆ８８−０１）、塩化メチレン（１０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、メタクロロ過安息香酸（０．６２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を３回に分けて滴下し、反応終了後、１０％亜硫酸カリウム水溶液を加え、３０分間撹拌した。その後、有機層を抽出し、1規定の水酸化ナトリウムで二回洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、液体を得た。得られた液体は、精製することなしに、次反応に付すこととした。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ６）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：６．８６分。
第三工程 ４−[５−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホニル）−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ２−ａ２１）トリフルオロ酢酸塩 の製造
２００ｍＬナス型フラスコに、｛３−[５−（５−イソプロピル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニル]−プロピル｝−ジメチルアミン（６．８ｇ、前工程で未精製）、エタノール（３ｍＬ）、５規定塩酸（３ｍＬ）を加え、室温で１０時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、標題化合物（ＳＦＮ２−ａ２１・トリフルオロ酢酸塩：２９ｍｇ、１８．４％：三工程）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ４）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：４．２２分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳ）ｐｐｍ：９．８５（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．５５（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．９７（１Ｈ、ｓ）、６．５２（１Ｈ、ｓ）、３．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．３２−３．２２（２Ｈ、ｍ）、４．６１（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．１２（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２９−２．２０（２Ｈ、ｍ）、１．４１（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１２（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
実施例３−２６
４−イソプロピル−６−[４−イソプロピル−５−（３−ピペリジン−1−イル−プロパン−１−スルホニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル]−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ３−ａ２１）トリフルオロ酢酸塩 の製造
塩酸３−ジメチルアミノプロピルクロリドの代わりに、１−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン塩酸塩を用い、実施例３−２５と同様にして、３工程で表題化合物（ＳＦＮ３−ａ２１のトリフルオロ酢酸塩）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件 ４）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：４．３７分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳ）ｐｐｍ：９．９５（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．１５（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．９５（１Ｈ、ｓ）、６．５２（１Ｈ、ｓ）、４．６１（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．５２−３．４３（２Ｈ、ｍ）、３．２９−３．２１（２Ｈ、ｍ）、３．２１（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９７−２．８５（２Ｈ、ｍ）、２．３６−２．２４（２Ｈ、ｍ）、１．８８−２１．７７（２Ｈ、ｍ）、１．６８−１．５５（３Ｈ、ｍ）、１．５０−１．３４（２Ｈ、ｍ）、１．４１（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１２（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）
実施例３−２７
Ｎ−［５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メタンスルホンアミド（Ｎ１−ａ０８）の製造
第一工程 Ｆ６２−０２の製造
３０ｍＬのフラスコにＦ６２−０１（実施例２−３の中間体Ｆ６３−０５と同様に合成した。：３６２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１１７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（３．５ｍＬ）を加え９０℃で１２０時間、攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え２規定の塩酸でｐＨを７．５に調製した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１―１：２）で精製し、標題化合物（Ｆ６２−０２：１０８ｍｇ、収率２９．０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件５）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：５９９［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：６．８４分。
第二工程
Ｎ−［５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メタンスルホンアミド（Ｎ１−ａ０８）の製造
Ｆ６２−０２（９９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した後、−２０℃に冷却し、１ｍｏｌのトリクロロボラン溶液（３ｍＬ）を加えた。０℃まで昇温し、２時間攪拌した。反応液にメタノール（３ｍＬ）を加えた後、ｐＨ試験紙でｐＨが７．０程度になるまで固体の炭酸水素ナトリウムを加えた。反応液を濾過し、不溶部はクロロホルム：メタノール（３：１）で十分に洗浄した。濾液と洗浄液を併せて濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１〜１０：１）で精製し、標題化合物（Ｎ１−ａ０８：４４．２ｍｇ、収率６３．９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件３）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］+；保持時間：４．９３分。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ）：１３．０４（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．４４（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９８Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ、ｄ、 Ｊ＝８．９８）、６．８９（１Ｈ、ｓ）、６．２４（１Ｈ、ｓ）、４．０４（Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、２．９８（１Ｈ、ｍ）、２．８７（３Ｈ、ｓ）、
１．００（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９６）
試験例１
本発明の化合物がＨＳＰ９０に結合することを確認するため、ＢＩＡＣＯＲＥ（表面プラズモン共鳴（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｐｌａｓｍｏｎ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ＝ＳＰＲ）を応用して、生体分子の結合をセンサーチップ上で再現し、リアルタイムに測定する生体分子結合活性測定装置）を用いたＨＳＰ９０ 結合アッセイ系を構築した（Ａｄａｍｃｚｙｋ，Ｍ．，Ｍｏｏｒｅ，Ｊ．Ａ．，Ｙｕ，Ｚ．（２０００）Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０，ｐ．３１９−３２８参照）。
ＨＳＰ９０ 結合アッセイ系はカルボキシメチルデキストランが導入してあるセンサーチップ（ＣＭ５，ＢＩＡＣＯＲＥ）上のカルボキシル基を介して、１７−（６−アミノへキシルアミノ）ハービマイシンＡを固定化し、ＢＩＡＣＯＲＥ−Ｘにより、センサーチップ表面に固定されたハービマイシンＡとｒＨＳＰ９０の結合により生じる質量変化をＳＰＲシグナルとして検出する系であり、方法はＢＩＡＣＯＲＥのプロトコールに従った。なお、１７−（６−アミノへキシルアミノ）ハービマイシンＡは以下の通り合成した。
試薬合成例１
１７−（６−アミノヘキシルアミノ）ハービマイシンＡの製造
１７−（６−アミノヘキシルアミノ）ハービマイシンＡ（１７（Ａ））を以下のスキーム（４）に従って合成した。
ハービマイシンＡ（４７２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４２ｍＬ）に溶かし、これにヘキサメチレンジアミン（６９１ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え室温にて１８時間、撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）とクロロホルム（５０ｍＬ）を加え分液し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５０ｍＬ、クロロホルム：メタノール：酢酸＝３０：６：１）を行い、粗化合物（８０ｍｇ）を得た。さらに、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｍＬ、クロロホルム、富士シリシア化学株式会社）を行い、１７−（６−アミノヘキシルアミノ）ハービマイシンＡ（１７（Ａ））（４８ｍｇ、収率８．５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）：６８９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：９．５２（１Ｈ，ｂｒ）、７．７０（１Ｈ，ｂｒ）、７．００（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、６５１（１Ｈ，ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ，Ｈ−４）、５．８４（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１０．９ａｎｄ７．３Ｈｚ，Ｈ−５）、５．４−５．６（２Ｈ，ｂｒ，Ｈ−７ａｎｄＨ９）、４．７５（２Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ２）、４．７１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１５）、４．４８（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−６）、３．６８（２Ｈ，ｍ）、３．５２（３Ｈ，ＯＭｅ）、３．３５（３Ｈ，ＯＭｅ）、３．３３（３Ｈ，ＯＭｅ）、３．３２（３Ｈ，ＯＭｅ）、２．００（３Ｈ，ｓ）、１．９５−１．２２（１１Ｈ，ｍ）、１．６８（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）、１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ハービマイシンＡを固定化したセンサーチップ表面に５０μｇ／ｍＬのｒＨＳＰ９０（Ｓｔｒｅｓｓｇｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．，Ｖｉｃｔｏｒｉａ，ＢＣ Ｃａｎａｄａ）を、１０秒間添加し、ＳＰＲシグナル（相互作用を数値化した）値を検出した。その結果、ＳＰＲシグナル上昇が認められ、ｒＨＳＰ９０とセンサーチップ上の固定化ハービマイシンＡとの結合が確認できた。
ｒＨＳＰ９０蛋白質（５×１０−７Ｍ （５０μｇ／ｍＬ））を、本発明のトリアゾール誘導体と混合後、ハービマイシンＡを固定化したセンサーチップ表面に１０秒間添加し、ＢＩＡＣＯＲＥ−ＸによりＳＰＲシグナルを測定した。
次いで下記の式（１）を用いて、本発明化合物のｒＨＳＰ９０と固定化ハービマイシンＡとの結合に対する阻害活性（結合阻害率（％））を求めた。
式（１）：結合阻害率（％）＝（（ｂ−ｓ）／ｂ）×１００
（上記式において、ｂ：本発明化合物非添加サンプルのＳＰＲシグナル；ｓ：本発明化合物添加サンプルのＳＰＲシグナル。）
本発明のトリアゾール誘導体の濃度と阻害活性から、ＨＳＰ９０蛋白質と固定化ハービマイシンＡとの結合を５０％阻害する濃度を求め、ＩＣ５０値とした。
本発明のトリアゾール誘導体は濃度依存的にＳＰＲシグナルを低下させ、本発明の化合物がＨＳＰ９０と固定化ハービマイシンＡとの結合を阻害することが示された。表４−１〜表６−４に結合阻害のＩＣ５０値を示す。
比較例１
比較例として以下に示すＳＨ−ｂ０４、ＳＨ−ｂ０５、及びＳＨ−ｂ０６（いずれもＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＥｘｃｈａｎｇｅ社）についても本発明のトリアゾール誘導体と同様にｒＨＳＰ９０と固定化ハービマイシンＡとの結合に対する阻害活性（結合阻害率（％））を求めた。表７に結合阻害のＩＣ５０値を示す。
試験例２ ＨＳＰ９０標的蛋白質量の測定試験
本発明のＨＳＰ９０阻害剤が、ＨＳＰ９０と結合する標的蛋白質又は標的ポリペプチドの細胞内の減少を誘導することを確認するため、ＭＣＦ７細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，ＲＯＣＫＶＩＬＬＥ，ＭＤ）を、種々の濃度の本発明化合物で１６時間処理した。ＨＳＰ９０標的蛋白質Ｈｅｒ２及びＥＲαの量をウェスタン・ブロッティング法により評価した。
６ｃｍ ディッシュに１００万個の細胞を散布し、２４時間後に本発明化合物（実施例１−２、実施例２−１、実施例２−１３、実施例２−２、実施例３−４、実施例２−５、実施例３−１６、実施例３−６、実施例２−７、実施例３−２７、実施例２−１０、及び実施例３−１８）を添加した。化合物処理した細胞を洗浄後、１５０μｌの溶解バッファー（ＲＩＰＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ ＮＰ４０、０．１％ デオキシコール酸（ナトリウム塩）、０．１％ ＳＤＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０））を添加し、４℃で３０分インキュベートした。細胞ライセートを遠心分離（１５０００ｒｐｍ、２０分間）した後、上清の蛋白質２０μｇをＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ―ＰＡＧＥ）に用いた。電気泳動終了後、ゲル中蛋白質をＰＶＤＦ膜に転写した。転写後の膜をＨＳＰ９０標的蛋白質に対する１次抗体（抗Ｈｅｒ２又は抗ＥＲα抗体、いずれもＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓａｎｔａ ｃｒｕｚ，ＣＡ）、続いて二次抗体（抗ウサギ Ｉｇ、ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合 Ｆ（ａｂ'）２ フラグメント（ｄｏｎｋｅｙ由来）：Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）溶液で処理し、化学発光試薬（ＥＣＬ：Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）により、標的蛋白質量を化学発光のシグナル強度として検出した。図１〜図７に泳動の結果を示す。
試験例３
本発明のトリアゾール誘導体が細胞増殖に与える影響を確認するため、ヒト乳癌細胞（ＭＣＦ７）に既知のＨＳＰ９０阻害剤（すなわちゲルダナマイシン、ハービマイシン、ラディシコール、及びＰＵ３）及び、本発明化合物の各濃度サンプルを７２時間処理した。薬剤処理後の細胞の割合はメチレンブルー法による染色を行い、６６０ｎｍの吸光度をマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＲａｄ）にて測定した。
９６ウェル プレートに細胞を２千個／ウェル散布し、２４時間後に薬剤処理した。さらに７２時間後、培地を除去し、５０μＬのメタノールを添加して室温で２分間放置し、細胞を固定した。メタノールを除去後、１００μＬの染色液を添加し、３０分間染色した。２００μＬの蒸留水で３回洗浄し、３％ＨＣｌ溶液を添加して、メチレンブルーの６６０ｎｍの吸光度をマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＲａｄ）にて測定した。
次いで下記の式（２）を用いて細胞増殖阻害率（％）を求めた。
式（２）：細胞増殖阻害率（％）＝（（Ｂ−Ａ）／Ｂ）×１００
（上記式において、Ｂ：本発明化合物非添加サンプルの６６０ｎｍの吸光度；Ａ：本発明化合物添加サンプルの６６０ｎｍの吸光度。）
本発明のトリアゾール誘導体の濃度と細胞増殖阻害率から、コントロールと比較して細胞増殖を５０％阻害する濃度を上記の式を用いて求め、ＩＣ５０値とした。
ＨＳＰ９０阻害剤であるゲルダナマイシン、ハービマイシン、ラディシコール、及びＰＵ３のＩＣ５０値は、それぞれ０．０１２μＭ、０．１６μＭ、０．０１９μＭ、９１μＭであった。本発明のトリアゾール誘導体の細胞増殖阻害作用のＩＣ５０値を表４−１〜６−４に示す。
比較例２
上記ＳＨ−ｂ０４、ＳＨ−ｂ０５、ＳＨ−ｂ０６についても本発明のトリアゾール誘導体と同様に細胞増殖阻害率（％）を求めた。表７に細胞増殖阻害のＩＣ５０値を示す。
以上の結果より、本発明のトリアゾール誘導体はＭＣＦ７細胞に対する増殖抑制効果を有し、その増殖抑制効果はＨＳＰ９０阻害活性を有することで知られている化合物に比較して優れていることが明らかとなった。
以上の結果より、本発明のトリアゾール誘導体はＨＳＰ９０阻害活性を有すると共に癌細胞の増殖抑制効果を有し、癌の治療薬として有用であることがわかった。
試験例４ ヒト肺癌移植ヌードマウスに対する抗腫瘍効果
ヌードマウス皮下で継代したヒト肺癌Ｈ４６０腫瘍塊を約３ｍｍ角のブロックにし、套管針を用いてヌードマウスの背側部皮下に移植した。腫瘍体積がおよそ５０ｍｍ３以上になった時点で，本発明化合物を１日１回、５日間又は７日間連日、尾静脈に投与した。本発明化合物はＤＭＳＯで溶解し、ＴＷＥＥＮ８０を加えたのち５％ブドウ糖注射液にて稀釈して用いた。ＯＨ−ａ０１の対照群は化合物のビークルを投与した。その他の実験における対照群は無処置とした。投与開始日及び評価日（投与開始後７日目又は８日目）の腫瘍体積を測定し、投与開始日の腫瘍体積から判定日の相対腫瘍体積を求めた。なお、腫瘍体積は腫瘍の長径（Ｌｍｍ）及び短経（Ｗｍｍ）を計測し、（Ｌ×Ｗ２）／２により算出した。結果を表８、表９及び表１０に示す。
表８は、ヒト肺癌Ｈ４６０に対するＯＨ−ａ０１（実施例２−１）の抗腫瘍効果（７日間連続静脈内投与）を示す。相対腫瘍体積とは、投与開始日の腫瘍体積を1.0としたときの投与開始後７日目の平均相対腫瘍体積を表す。
表９は、ヒト肺癌Ｈ４６０に対するＯＨ−ａ０２（実施例２−２）及びＯＨ−ａ０８（実施例２−７）の抗腫瘍効果（５日間連続静脈内投与）を示す。相対腫瘍体積とは、投与開始日の腫瘍体積を1.0としたときの投与開始後８日目の平均相対腫瘍体積を表す。
表１０は、ヒト肺癌Ｈ４６０に対するＯＨ−ａ１３（実施例２−５）及びＳＦＮ３−ａ０８（実施例３−１８）の抗腫瘍効果（５日間連続静脈内投与）を示す。相対腫瘍体積とは、投与開始日の腫瘍体積を1.0としたときの投与開始後８日目の平均相対腫瘍体積を表す。
本発明化合物は、ヌードマウスに移植されたヒト肺癌Ｈ４６０に対し、濃度依存的に腫瘍の増殖を阻害し抗癌剤として有用であることがわかった。
試験例２のＨＳＰ９０標的蛋白質量の測定試験における本発明のＨＳＰ９０阻害剤（実施例１−２、及び実施例２−１）によるＨＳＰ９０標的蛋白質Ｈｅｒ２及びＥＲαの蛋白質量減少を示す図である。各ＨＳＰ９０阻害剤を４又は５濃度でＭＣＦ７細胞に１６時間処理した後、細胞から得たライセート中のＨｅｒ２、ＥＲαの各蛋白質量をウエスタン・ブロッティング法により評価した。β−アクチンは細胞内標準物質である。Ｃｏｎｔ．はコントロールを示す。 試験例２のＨＳＰ９０標的蛋白質量の測定試験における本発明のＨＳＰ９０阻害剤（実施例２−２、及び実施例２−１３）によるＨＳＰ９０標的蛋白質Ｈｅｒ２及びＥＲαの蛋白質量減少を示す図である。各ＨＳＰ９０阻害剤を４濃度でＭＣＦ７細胞に１６時間処理した後、細胞から得たライセート中のＨｅｒ２、ＥＲαの各蛋白質量をウエスタン・ブロッティング法により評価した。β−アクチンは細胞内標準物質である。Ｃｏｎｔ．はコントロールを示す。 試験例２のＨＳＰ９０標的蛋白質量の測定試験における本発明のＨＳＰ９０阻害剤（実施例３−４）によるＨＳＰ９０標的蛋白質Ｈｅｒ２及びＥＲαの蛋白質量減少を示す図である。各ＨＳＰ９０阻害剤を４濃度でＭＣＦ７細胞に１６時間処理した後、細胞から得たライセート中のＨｅｒ２、ＥＲαの各蛋白質量をウエスタン・ブロッティング法により評価した。β−アクチンは細胞内標準物質である。Ｃｏｎｔ．はコントロールを示す。 試験例２のＨＳＰ９０標的蛋白質量の測定試験における本発明のＨＳＰ９０阻害剤（実施例２−５、及び実施例３−１６）によるＨＳＰ９０標的蛋白質Ｈｅｒ２及びＥＲαの蛋白質量減少を示す図である。各ＨＳＰ９０阻害剤を４濃度でＭＣＦ７細胞に１６時間処理した後、細胞から得たライセート中のＨｅｒ２、ＥＲαの各蛋白質量をウエスタン・ブロッティング法により評価した。β−アクチンは細胞内標準物質である。Ｃｏｎｔ．はコントロールを示す。 試験例２のＨＳＰ９０標的蛋白質量の測定試験における本発明のＨＳＰ９０阻害剤（実施例３−６）によるＨＳＰ９０標的蛋白質Ｈｅｒ２及びＥＲαの蛋白質量減少を示す図である。各ＨＳＰ９０阻害剤を３濃度でＭＣＦ７細胞に１６時間処理した後、細胞から得たライセート中のＨｅｒ２、ＥＲαの各蛋白質量をウエスタン・ブロッティング法により評価した。β−アクチンは細胞内標準物質である。Ｃｏｎｔ．はコントロールを示す。 試験例２のＨＳＰ９０標的蛋白質量の測定試験における本発明のＨＳＰ９０阻害剤（実施例２−７、及び実施例３−２７）によるＨＳＰ９０標的蛋白質Ｈｅｒ２及びＥＲαの蛋白質量減少を示す図である。各ＨＳＰ９０阻害剤を４濃度でＭＣＦ７細胞に１６時間処理した後、細胞から得たライセート中のＨｅｒ２、ＥＲαの各蛋白質量をウエスタン・ブロッティング法により評価した。β−アクチンは細胞内標準物質である。Ｃｏｎｔ．はコントロールを示す。 試験例２のＨＳＰ９０標的蛋白質量の測定試験における本発明のＨＳＰ９０阻害剤（実施例２−１０、及び実施例３−１８）によるＨＳＰ９０標的蛋白質Ｈｅｒ２及びＥＲαの蛋白質量減少を示す図である。各ＨＳＰ９０阻害剤を３濃度でＭＣＦ７細胞に１６時間処理した後、細胞から得たライセート中のＨｅｒ２、ＥＲαの各蛋白質量をウエスタン・ブロッティング法により評価した。β−アクチンは細胞内標準物質である。Ｃｏｎｔ．はコントロールを示す。

Claims (20)

  1. 下記一般式（１）
    ［式中、Ｎは窒素原子を示し、Ｘは、メルカプト基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環若しくは複素環アリール基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアリールスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、置換基を有していてもよいスルファモイル基、置換基を有していてもよいアルコキシル基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアシルアミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニルアミノ基、置換基を有していてもよいウレイド基、置換基を有していてもよいスルホニルアミノ基、置換基を有していてもよいスルファモイルアミノ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいアシル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、又は置換基を有していてもよいシリル基を示し、Ｙは、メルカプト基、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよいスルホニル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアリールスルフィニル基、置換基を有していてもよいスルファモイル基、置換基を有していてもよいアルコキシル基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアシルアミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニルアミノ基、置換基を有していてもよいウレイド基、置換基を有していてもよいスルホニルアミノ基、置換基を有していてもよいスルファモイルアミノ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいアシル基、又は置換基を有していてもよいシリル基を示し、Ｒは、置換基を有していてもよい、炭素環若しくは複素環アリール基、又は置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基若しくはアミノ基を示す］
    で表されるトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  2. 前記一般式（１）において、Ｘの位置が、１位でトリアゾール環と結合している２，４−ジヒドロキシフェニル基の５位である、請求項１に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  3. 前記一般式（１）において、Ｘが、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、又は、ハロゲン原子である、請求項１又は請求項２に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  4. 前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（１−１）
    ［式中、Ｒ及びＹは、前記一般式（１）のＲ及びＹと同じ意味を表す。Ｘａは、置換基を有していてもよいメチレン基を示す。ｎは、０ないし３のいずれかの整数を示す。Ｘｂは、水素原子、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、置換基を有していてもよい、炭素環若しくは複素環アリール基、ハロゲン原子、スルファモイル基、ホルミル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、又はシリル基を示す。］で表されるアセチレン誘導体である、請求項１ないし請求項３のいずれか１項に記載のトリアゾール誘導体、又はその薬理学的に許容される塩。
  5. 前記一般式（１−１）において、ｎが１である、請求項４に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  6. 前記一般式（１）又は前記一般式（１−１）において、Ｙが、メルカプト基、水酸基、置換基を有していてもよいスルホニル基、又はアルキルチオ基のいずれかである、請求項１ないし請求項５のいずれか１項に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  7. 前記一般式（１）又は前記一般式（１−１）において、Ｙが、アルキル基上に置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、又はアリール基上に置換基を有していてもよいアリールスルホニル基である、請求項１ないし請求項６のいずれか１項に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  8. 前記一般式（１）又は前記一般式（１−１）において、Ｙがメルカプト基である、請求
    項１ないし請求項６のいずれか１項に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  9. 前記一般式（１）又は前記一般式（１−１）において、Ｙが水酸基である、請求項１ないし請求項６のいずれか１項に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  10. 前記一般式（１）又は前記一般式（１−１）において、Ｒが置換基を有していてもよい、炭素環若しくは複素環アリール基である、請求項１ないし請求項９のいずれか１項に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  11. 前記一般式（１）において、Ｒが下記一般式（２）
    ［式中、ｍは０ないし５のいずれかの整数を表す。Ａは置換基を有していてもよい、環状若しくは非環状のアミノ基、アシルアミノ基、又は、スルホニルアミノ基を示す。］
    で表される、請求項１ないし請求項１０のいずれか１項に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  12. 一般式（２）において、ｍが０又は１であり、Ａが環状アミノ基である、請求項１１に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  13. 一般式（１）又は一般式（１−１）において、Ｒが下記一般式（２−２）
    ［式中、ｎａは１ないし５のいずれかの整数を表す。Ａａは、置換基を有していてもよく、ｎａが２ないし５の場合は隣接する置換基同士で環を形成してもよい、炭素数１ないし６のアルキル基を示す。］で表される、請求項１ないし請求項１０のいずれか１項に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  14. 一般式（１）又は一般式（１−１）において、Ｒが置換基を有していてもよいアルキル基である、請求項１ないし請求項９のいずれか１項に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  15. 一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（４）
    ［式中、Ｘは、塩素原子、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−プロピニル基、又は、２−ブチニル基を示す。Ｙは、メルカプト基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、又は水酸基を示す。ｍは０又は１を示す。Ａは環状アミノ基を示す。］で表される請求項１ないし請求項１４のいずれか１項に記載のトリアゾール誘導体、又はその薬理学的に許容される塩。
  16. 一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（１−２）
    ［式中、Ｘは、塩素原子、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−プロピニル基、又は、２−ブチニル基を示す。Ａｒａは、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、又は、３，４−メチレンジオキシフェニル基を示す。］で表される請求項１ないし請求項１０及び請求項１５のいずれか１項に記載のトリアゾール誘導体、又はその薬理学的に許容される塩。
  17. 一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（１−３）
    ［式中、Ｘは、塩素原子、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−プロピニル基、又は、２−ブチニル基を示す。Ａｌｋは置換基を有していてもよいアルキル基を示す。］で表される請求項１ないし請求項１０及び請求項１４のいずれか１項に記載のトリアゾール誘導体、又はその薬理学的に許容される塩。
  18. ４−イソプロピル−６−｛５−メルカプト−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＨ−ａ０１）、
    ４−イソプロピル−６−｛５−メルカプト−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＨ−ａ０２）、
    ４−［４−（４−ブロモ−フェニル）−５−メルカプト−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＨ−ａ０３）、
    ４−｛５−ヒドロキシ−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（ＯＨ−ａ０１）、
    ４−｛５−ヒドロキシ−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（ＯＨ−ａ０２）、
    ５−［５−（ブタ−２−イニル）−２，４−ジヒドロキシ−フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ｃ０２）、
    ４−（ブタ−２−イニル）−６−｛５−メルカプト−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＨ−ｃ０２）、
    ４−ブロモ−６−｛５−メルカプト−４−［４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＨ−ｄ０１）、
    ４−イソプロピル−６−｛５−メタンスルホニル−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ−ａ０２）、
    ４−イソプロピル−６−［５−メチルスルフィニル−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＸ−ａ０８）、
    ４−イソプロピル−６−［５−メタンスルホニル−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ−ａ０８）、
    ５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（プロパ−２−イニル）−フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ｅ０２）、
    ５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ０８）、
    ５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ０９）、
    ５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ１０）、
    ４−［ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］−５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、
    ５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ１１）、
    ５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−［２−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−５−イル）］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ１７）、
    ５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ１３）、
    ５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−イソプロピル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ＯＨ−ａ２１）、
    ４−［５−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ２−ａ０８）、
    ４−イソプロピル−６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−（３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−スルホニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（ＳＦＮ３−ａ０８）、及び
    Ｎ−［５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メタンスルホンアミド（Ｎ１−ａ０８）、
    からなる群から選択される、請求項１に記載のトリアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  19. 請求項１ないし請求項１８のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、ＨＳＰ９０阻害剤。
  20. 請求項１ないし請求項１８のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、抗癌剤。
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