BRPI0615939A2 - composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar uma doença - Google Patents

composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar uma doença Download PDF

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imidazol
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Matti Ahlqvist
Leifeng Cheng
Robert Lundqvist
Henrik Sorensen
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Astrazeneca Ab
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Abstract

COMPOSTO, FORMULAçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MéTODO PARA TRATAR UMA DOENçA. Sais de 1,2-diarilimidazol-4-carboxamidas e processos para preparar tais compostos, seu uso no tratamento da obesidade, distúrbios psiquiátrico e neurológicos, a métodos para o seu uso terapêutico e as composições farmacêuticas que os contenham.

Description

"COMPOSTO, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA" Campo da invenção
A presente invenção diz respeito a certos sais de 1,2- diarilimidazol-4-carboxamidas, aos processos para preparar tais compostos, ao seu uso no tratamento da obesidade, distúrbios psiquiátricos e neurológicos, a métodos para o seu uso terapêutico e às composições farmacêuticas que os contenham. Fundamentos da invenção
E conhecido que certos moduladores de CBi (conhecidos como antagonistas ou agonistas inversos) são úteis no tratamento da obesidade, distúrbios psiquiátricos e neurológicos (WO 01/70700 e EP 656354).
A WO 04/60367 e WO 2004/099130 divulgam que certos diaril imidazóis e triazóis são úteis como inibidores da COX-I úteis no tratamento da inflamação. Os compostos exemplificados nestes pedidos não são reivindicados pelas reivindicações da presente invenção.
A DD 140966 divulga que certas anilidas do ácido imidazolcarboxílico são úteis como reguladores do crescimento vegetal. Os compostos exemplificados neste pedido não são reivindicados pelas reivindicações da presente invenção.
A WO 03/007887 e WO 03/075660 divulgam certas 4,5- diarilimidazol-2-carboxamidas como moduladores de CBχ.
A WO 03/27076 e WO 03/63781 divulgam certas 1,2- diarilimidazol-4-carboxamidas que são moduladores de CB1. Os compostos exemplificados nestes pedidos não são reivindicados pelas reivindicações da presente invenção.
A WO 03/40107 divulga certas 1,2-diarilimidazol-4- carboxamidas como sendo úteis no tratamento da obesidade e distúrbios relacionados com a obesidade.
O pedido PCT co-pendente N^ PCT/GB2005/001153 divulga
compostos da fórmula A
e sais destes farmaceuticamente aceitáveis, em que R1 representa a) um grupo alcóxi Cmo opcionalmente
substituído por um ou mais flúor b) um grupo da fórmula fenil(CH2)pO- em que pé 1, 2 ou 3 e o anel fenila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos representados por Z, c) um grupo R5S(O)2O ou R5S(O)2NH em que R5 representa um grupo alquila Cmo opcionalmente substituído por um ou mais
flúor, ou R5 representa fenila ou um grupo heteroarila cada um dos quais é opcionalmente substituído por Ij 2 ou 3 grupos representados por Z ou d) um grupo da fórmula (R6)3 Si em que R6 representa um grupo alquila Ci_6 que pode ser o mesmo ou diferente;
Ra representa halo, um grupo alquila C^3 ou um grupo alcóxi
Ci_3;
m é 0, 1, 2 ou 3;
R2 representa um grupo alquila Ci_3, um grupo alcóxi Ci_3, hidróxi, nitro, ciano ou halo
η é 0, 1, 2 ou 3;
R3 representa
a) um grupo X-Y-NR7R8 em que X é CO ou SO2s Y é ausente ou representa NH opcionalmente substituído por
um grupo alquila C1.3;
e R7 e R8 independentemente representam:
um grupo alquila Ci.6 opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3
grupos representados por W;
um grupo cicloalquila C3_i5 opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos representados por W;
um grupo (cicloalquila C3.i5) alquileno Ci_3 opcionalmente substituído, opcionalmente substituído por I9 2, ou 3 grupos representados por W;
um grupo -(CH2)r(fenil)s em que r é O5 1, 2, 3 ou 4, s é 1 quando r é 0 de outro modo s é 1 ou 2 e os grupos fenila são de modo opcionalmente independente substituídos por um, dois ou três grupos representados por Z;
um grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 membros contendo
um nitrogênio e opcionalmente um dos seguintes: oxigênio, enxofre ou um nitrogênio adicional em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquila Ci_3, hidróxi ou benzila; um grupo - (CH2)t Het em que t é 0, 1, 2, 3 ou 4, e a cadeia de alquileno é opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquila C1.3 e Het representa um grupo heteroarila opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos selecionados de um grupo alquila Ci_5, um grupo alcóxi Ci_5 ou halo em que o alquila e grupo alcóxi são de modo opcionalmente independente substituídos por um ou mais flúor; ou R7 representa H e R8 é como definido acima;
ou R7 e R8 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados representam grupo heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 8 membros contendo um nitrogênio e opcionalmente um dos seguintes: oxigênio, enxofre ou um nitrogênio adicional; em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquila Ci_3s hidróxi, flúor ou benzila;
ou b) oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, tienila, furila ou oxazolinila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Z;
R4 representa H, um grupo alquila Ci_6, um grupo alcóxi Cw ou um grupo alcóxi Ci.6 alquileno Ci_6 que contém um máximo de 6 átomos de carbono, cada um destes grupos é opcionalmente substituído por um ou
mais flúor ou ciano;
Z representa um grupo alquila Ci.3, um grupo alcóxi Ci_3s hidróxi, halo, trifluorometila, trifluorometiltio, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluorometilsulfonila, nitro, amino, mono ou di alquila Ci_3 amino, alquila Ci_3 sulfonila, alcóxi Ci_3 carbonila, carbóxi, ciano, carbamoíla, mono ou di alquila Ci_3 carbamoíla e acetila; e
W representa hidróxi, flúor, um grupo alquila Ci_3, um grupo alcóxi Ci_3, amino, mono ou di alquila Ci_3 amino, ou uma amina selecionada de morfolinila, pirrolidinila, piperdinila ou piperazinila em que a amina heterocíclica é opcionalmente substituída por um grupo alquila Ci_3 ou hidroxila;
com a condição de que quando η é 1 então R não é metóxi na posição 2 ou na posição 4 do anel fenila e ainda com a condição de que R1 não é metilsulfonilamino, metóxi ou CF3O-.
Os sais são mencionados nos termos gerais na PCT/GB2005/001153 no seguinte caminho: "Sais farmaceuticamente aceitáveis", onde tais sais são possíveis, incluindo tanto sais de adição de ácido quanto de base farmaceuticamente aceitáveis. Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da Fórmula A é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da Fórmula A que é suficientemente básica, por exemplo um sal de adição de ácido com um ácido inorgânico ou orgânico tal como clorídrico, bromídrico, sulfurico, trifluoroacético, cítrico ou ácido maléico; ou, por exemplo um sal de um composto da Fórmula A que é suficientemente ácido, por exemplo um sal de metal alcalino ou alcalino terroso tal como um sal de sódio, cálcio ou magnésio, ou um sal de amônio, ou um sal com uma base orgânica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-
hidróxietil)amina.
Outros sais com propriedades adequadas para a formulação
farmacêutica foram agora descobertos.
Na formulação de composições medicamentosas, é importante para a substância medicamentosa estar em uma forma em que a mesma possa ser convenientemente manuseada e processada. Isto é de importância, não apenas do ponto de vista da obtenção de um processo de fabricação comercialmente viável, mas também do ponto de vista da fabricação subseqüente das formulações farmacêuticas que compreendem o composto ativo.
Além disso, na fabricação das composições medicamentosas, é importante que um perfil de concentração plasmática confiável, reprodutível e constante do medicamento seja fornecido a seguir da administração a um paciente.
Estabilidade química, estabilidade em estado sólido, e "vida de prateleiras" dos ingredientes ativos também são fatores muito importantes. A substância medicamentosa e as composições que contêm a mesma, devem ser preferivelmente capazes de ser eficazmente armazenadas períodos excessivamente apreciáveis de tempo, sem exibir uma mudança significante das características físico-químicas do componente ativo (por exemplo sua composição química, densidade, capacidade higroscópica e solubilidade).
Além disso, também é importante ser capaz de fornecer o medicamento em uma forma que seja tão quimicamente pura quanto possível.
A pessoa habilitada avaliará que, tipicamente, se um medicamento pode ser facilmente obtido em uma forma estável, tal como uma forma cristalina estável, vantagens podem ser fornecidas, em termos de facilidade de manuseio, facilidade de preparação das formulações farmacêuticas adequadas, e um perfil de solubilidade mais confiável.
Descrição da invenção
A presente invenção fornece um composto selecionado de: Piperidin-1-ilamida do ácido l-(4-benziloxifenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil- lH-imidazol-4-carboxílico;
Éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-1 -
ilcarbamoil)- imidazol-l-il]fenílico do ácido etanossulfônico;
Éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-l-
ilcarbamoil)- imidazol-l-il]fenílico do ácido propano-l-sulfônico; Éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-l-
ilcarbamoil)- imidazol-l-il]fenílico do ácido butano-l-sulfônico;
Piperidin-1-ilamida do ácido 2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-l[4- (4;454-trifluorobutóxi)fenil]-lH-imidazol-4-carboxílico;
Éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-l-
ilcarbamoil)imidazol -l-il]fenílico do ácido 3,3,3-trifluoropropano-l- sulfônico;
Éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-l-
ilcarbamoil)imidazol -l-il]fenílico do ácido 4,4,4-trifluorobutano-l-sulfônico;
Tiofeno-2-sulfonato de 4-{2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- [(piperidin-1 -ilamino)carbonil]-1 H-imidazol-1 -il} fenila;
Piridino-3-sulfonato de 4-{2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- [(piperidin-l-ilamino)carbonil]-lH-imidazol-l-il}fenila;
Piridino-3-sulfonato de 4-{2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-
[(piperidin-l-ilamino)carbonil]-lH-imidazol-l-il}fenila; 7 43 ^ 3-metilbutano-l-sulfonato de 4-{2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-
4- [(piperidin-1 -ilamino)carbonil]-1 H-imidazol-1 -il} fenila;
3,3-dimetilbutano-l-sulfonato de 4-{2-(2,4-diclorofenil)-5- metil-4-[(piperidin-1 -ilamino)carbonil]-1 H-imidazol- 1 -il} fenila; 3,3,3-trifluoropropano-l-sulfonato de 4-[2-(2,4-diclorofenil)-
5-metil-4-({[5-(trifluorometil)piridm^
iljfenila; 3-metilbutano-l-sulfonato e 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-({[5- (tri-fluorometil)piridin-2-il]amino} carbonil)-1 H-imidazol-1 -il] fenila;
na forma de um sal de metanossulfonato (sal de mesilato), um sal dehemi-1,5-naftalenodissulfonato, um sal do ácido hemi-1,2-etano- dissulfônico, um sal do ácido 1,2-etanodissulfônico, um sal de cloridreto, um sal de etilsulfonato, um sal de nitrato, um sal de sulfato ou um sal de hidrogeno sulfato.
Em um aspecto particular a presente invenção fornece um ou mais dos seguintes:
Cloridreto de piperidin-1 -ilamida do ácido 1 -(4- benziloxifenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico;
Mesilato de piperidin-1-ilamida do ácido l-(4-benziloxifenil)- 2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; Hemi- 1,5-naftalenodissulfonato de piperidin-1-ilamida do 1-
(4-benziloxifenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico;
Cloridreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- (piperidin-l-ilcarbamoil)-imidazol-l-il]fenílico do ácido etanossulfônico;
Mesilato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin- l-il-carbamoil)-imidazol-l-il]fenílico do ácido etanossulfônico;
Hemi- 1,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4- diclorofenil)-5 -metil-4-(piperidin-1 -ilcarbamoil)-imidazol-1 -il] fenílico do ácido etano-sulfônico;
Cloridreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- (piperidin-1 -il-carbamoil)imidazol-1 -il]fenílico do ácido 4,4,4- trifluorobutano-1 -sulfônico;
Mesilato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin- 1 -ilcarbamoil)imidazol-1 -ilifenílico do ácido 4,4,4-trifluorobutano-1 - sulfônico;
Hemi- 1,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4- diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-1 -ilcarbamoil)imidazol- l-il]fenílico;
Hidrogeno sulfato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- (piperidin-l-ilcarbamoil)imidazol-l-il]fenílico do ácido 4,4,4-trifluorobutano- 1-sulfônico;
Cloridreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- (piperidin-1 -il-carbamoil)-imidazol-1 -il]fenílico do ácido piridino-3- sulfônico;
Hemi-1,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4- diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-l-ilcarbamoil)-imidazol-l-il]feníli do
ácido piridino-3-sulfônico;
Cloridreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- (piperidin-1 -ilcarbamoil)imidazol-1 -il] fenílico do ácido 5-clorotiofeno-2- sulfônico;
Mesilato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin- l-ilcarbamoil)imidazol-l-il]fenílico do ácido 5-clorotiofeno-2-sulfônico;
Hemi-1,5-naflalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4- diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-l-ilcarbamoil)imidazol-l-il]fenílico do ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfônico;
Hidrogeno sulfato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- (piperidin-1 -ilcarbamoil)imidazol-1 -il] fenílico do ácido 5-clorotiofeno-2- sulfônico;
Cloridreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- (piperidin-l-ilcarbamoil)imidazol-l-il]fenílico do ácido 3,3-dimetilbutano-l- 4S"
sulfônico;
Mesilato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin- l-il-carbamoil)imidazol-l-il]fenílico do ácido 3,3-dimetilbutano-1 -sulfônico;
Hemi- 1,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4- ■* 5 diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-1 -ilcarbamoil)imidazol-1 -il] fenílico do ácido 3,3-dimetilbutano-1 -sulfônico;
Cloridreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- (piperidin-l-il-carbamoil) imidazol-l-il] fenílico do ácido tiofeno-2-sulfônico;
* Hemi-l,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4-
diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-1 -ilcarbamoil)imidazol-1 -il] fenílico do ácido tiofeno-2-sulfônico;
Hidrogeno sulfato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- (piperidin-l-ilcarbamoil)imidazol-l-il]fenílico do ácido tiofeno-2-sulfônico;
Hidrogeno sulfato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- (piperidin-l-ilcarbamoil)imidazol-l-il] fenílico do ácido 3,3,3- trifluoropropano-1 -sulfônico;
Mesilato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin- 1 -il-carbamoil)imidazol-1 -il]fenílico do ácido 3 s3,3 -trifluoropropano-1 - sulfônico;
Hemi-1,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4-
diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-1 -ilcarbamoil)imidazol-1 -il]fenílico do ácido 3,3,3-trifluoro-propano-1 -sulfônico;
Etilsulfonato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- (piperidin-1 ilcarbamoil)imidazol-1 -il] fenílico do ácido 3,3,3- trifluoropropano-1 -sulfônico;
Cloridreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- (piperidin-l-ilcarbamoil)imidazol-l-il] fenílico do ácido propano-1-sulfônico;
Mesilato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin- l-ilcarbamoil)imidazol-l-il]fenílico do ácido propano-1-sulfônico; ou Hemi-1,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4- diclorofenil)-5-metil-4-(piperídin-l-ilcarbamoil)imidazol-l-il]feníli do
ácido propano-l-sulfônico.
Será entendido que a presente invenção inclui um ou qualquer combinação de mais do que um dos sais acima.
Nós descobrimos que certos compostos da invenção têm a vantagem de que podem ser preparados na forma cristalina.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da invenção na forma substancialmente cristalina.
Embora nós descobríssemos que é possível produzir os compostos da invenção em formas que são mais do que 80 % cristalinas, por "substancialmente cristalina" nós incluímos mais do que 20 %, preferivelmente mais do que 30 %, e mais preferivelmente mais do que 40 % (por exemplo mais do que qualquer um de 50, 60, 70, 80 ou 90 %) cristalinas.
De acordo com um outro aspecto da invenção também é fornecido um composto da invenção na forma parcialmente cristalina. Por "parcialmente cristalinas" nós incluímos 5% ou entre 5% e 20 % cristalinas.
O grau (%) de cristalinidade pode ser determinado pela pessoa habilitada usando a difração de raio X no pó (XRPD). Outras técnicas, tais como RMN de estado sólido, FT-IR, espectroscopia de Raman, calorimetria de varredura diferencial (DSC) e microcalorimetria, também pode ser usada.
Os compostos da invenção, e particularmente os compostos cristalinos da invenção, podem ter estabilidade melhorada quando comparados com os divulgados na PCT/GB2005/001153.
O termo "estabilidade" como aqui definido inclui estabilidade química e estabilidade do estado sólido.
Por "estabilidade química", nós incluímos que pode ser possível armazenar os compostos da invenção em uma forma isolada, ou na forma de uma formulação em que é fornecida em mistura com carreadores, diluentes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo em uma forma de dosagem oral, tal como um tablete, cápsula etc.), sob condições de armazenagem normal, com um grau insignificante de degradação ou decomposição química.
Por "estabilidade do estado sólido", nós incluímos que pode ser possível armazenar os compostos da invenção em uma forma sólida isolada, ou na forma de uma formulação sólida em que é fornecida em mistura com carreadores, diluentes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo em uma forma de dosagem oral, tal como um tablete, cápsula etc.), sob condições de armazenagem normal, com um grau insignificante da transformação do estado sólido (por exemplo cristalização, recristalização, transcrição de fase do estado sólido, hidratação, desidratação, solvatação ou dessolvatação).
Os exemplos de "condições de armazenagem normal" incluem temperaturas dentre menos 80 e mais 50° C (preferivelmente entre 0 e 40° C e mais preferivelmente nas temperaturas ambiente, tais como 15 a 30° C), pressões dentre 0,1 e 2 bars (preferivelmente na pressão atmosférica), umidades relativas dentre 5 e 95 % (preferivelmente 10 a 60 %), e/ou exposição a 460 Iux de UV/luz visível, para períodos prolongados (isto é, mais do que ou a seis meses). Sob tais condições, os compostos da invenção podem ser descobertos serem menos do que 15 %, mais preferivelmente menos do que 10 %, e especialmente menos do que 5 %, quimicamente degradado/decomposto, ou transformado em estado sólido, como apropriado. A pessoa habilitada avaliará que os limites superior e inferior mencionados acima para temperatura, pressão e umidade relativa representam extremos de condições de armazenagem normal, e que certas combinações destes extremos não serão experienciadas durante a armazenagem normal (por exemplo uma temperatura de 50° C e uma pressão de 0,1 bar).
Pode ser possível cristalizar os sais de compostos da presente invenção com ou sem a presença de um sistema de solvente (por exemplo cristalização pode ser de um fundido, sob condições supercríticas, ou obtida pela sublimação). Entretanto, é preferível que a cristalização ocorra a partir de um sistema de solvente apropriado.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido um processo para a preparação de um composto cristalino da invenção que compreende cristalizar um composto da invenção a partir de um sistema de solvente apropriado.
As temperaturas de cristalização e os tempos de cristalização dependem do sal que deva ser cristalizado, da concentração do sal em solução, e do sistemas de solvente que é usado.
A cristalização também pode ser iniciada e/ou efetuada pelo caminho de técnicas padrão, por exemplo com ou sem semeadura com cristais do composto cristalino apropriado da invenção.
As formas cristalinas diferentes dos compostos da invenção podem ser facilmente caracterizadas usando a difração de raio X no pó (XRPD) métodos, por exemplo como descrito em seguida.
De modo garantir que uma forma cristalina particular seja preparada na ausência de outras formas cristalinas, as cristalizações são preferivelmente realizadas pela semeadura com núcleos e/ou os cristais de semente da forma cristalina desejada na ausência substancialmente completa de núcleos e/ou os cristais de semente de outras formas cristalinas. Os cristais de semente do composto apropriado podem ser preparados, por exemplo, pelo caminho de evaporação lenta do solvente a partir de uma porção de solução do sal apropriado.
Os compostos da invenção podem ser isolados usando técnicas que são bem conhecidas por aqueles habilitados na técnica, por exemplo decantação, filtração ou centrifugação. Os compostos podem ser secados usando as técnicas padrão. Outra purificação dos compostos da invenção pode ser efetuada usando técnicas, que são bem conhecidas por aqueles habilitados na técnica. Por exemplo as impurezas podem ser removidas pelo caminho de recristalização a partir de um sistema de solvente apropriado. Temperaturas e tempos adequados para a recristalização dependem da concentração do sal em solução, e dos sistemas de solvente que são usados.
Quando os compostos da invenção são cristalizados, ou recristalizados, como aqui descrito, o sal resultante pode estar em uma forma que tenha estabilidade química e/ou do estado sólido melhorada, como mencionado mais acima.
Os compostos da invenção têm a vantagem de que eles podem ser mais eficazes, ser menos tóxicos, ser de ação mais longa, ter uma faixa mais ampla de atividade, ser mais potente, produzir menos efeitos colaterais, ser mais facilmente absorvida, e/ou ter um melhor perfil farmacocinético (por exemplo biodisponibilidade oral mais alta e/ou depuração mais baixa), do que, e/ou têm outras propriedades farmacológica, físicas ou químicas úteis em relação aos compostos conhecidos na técnica anterior.
Os compostos da invenção podem ter a vantagem adicional de que eles podem ser administrados menos freqüentemente do que os compostos conhecidos na técnica anterior.
Os compostos da invenção também podem ter a vantagem de que eles estão em uma forma que fornece quanto a facilidade de manuseio melhorada. Além disso, os compostos da invenção têm a vantagem de que eles podem ser produzidos em formas que podem ter estabilidade química e/ou do estado sólido melhorada (incluindo por exemplo devido à capacidade higroscópica mais baixa). Assim, tais compostos da invenção podem ser estáveis quando armazenados em períodos prolongados.
Os compostos da invenção também podem ter a vantagem de que eles podem ser cristalizados em bons rendimentos, em uma pureza alta, rápida, convenientemente, e em um custo baixo.
Será também entendido que os compostos da presente invenção podem existir nas formas solvatadas, por exemplo hidratadas, assim como não solvatadas. Deve ser entendido que a presente invenção abrange todos as tais formas solvatadas e não solvatadas.
Métodos de preparação
Os compostos da invenção podem ser preparados como resumido abaixo. Entretanto, a invenção não está limitada a estes métodos.
Os sais podem ser preparados pela reação de um composto preparado como descrito na PCT/GB2005/001153 e na seção de exemplos deste pedido com o ácido apropriado, por exemplo ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-l,5-dissulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido sulfurico ou ácido clorídrico em um solvente inerte, por exemplo butanona em uma temperatura na faixa de O a 100° C e isolar o sal sólido. O sal pode ser isolado pelo resfriamento da solução de reação e opcionalmente semear a solução com o produto desejado e/ou concentrar a solução. Opcionalmente o produto pode ser isolado pela adição de um anti-solvente a um solução do produto em um solvente inerte. O sólido pode ser coletado pelos métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica por exemplo filtração ou centrifugação.
Particularmente um equivalente molar do ácido com respeito à base livre é usado para o ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido sulfurico e ácido clorídrico ao passo que para, ácido 1,5- naftalenodissulfônico, ácido sulfurico e ácido 1,2- etano-dissulfônico metade de um equivalente molar é usado com respeito à base livre. Será avaliado que um leve excesso do composto básico ou do ácido pode ser utilizado. Por exemplo com ácido sulfurico uma razão de 1 equivalente molar do ácido para 0,5 equivalente molar de base pode ser utilizado.
A expressão "solvente inerte" refere-se a um líquido que dissolve ou dissolve parcialmente a base livre e/ou do ácido e/ou do sal do produto mas não reage com os materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos de uma maneira que afete adversamente o rendimento do produto desejado.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece o composto obtenível pela reação de um dos seguintes:
Piperidin-1 -ilamida do ácido 1 -(4-benziloxifenil)-2-(2,4- diclorofenil)-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico;
Ester 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-l-
ilcarbamoil)-imidazol-l-il]fenílico do ácido etanossulfônico;
Ester 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-l-
ilcarbamoil)-imidazol-l-il]fenílico do ácido propano-l-sulfônico;
Ester 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-l-
ilcarbamoil)-imidazol-l-il]fenílico do ácido butano-l-sulfônico;
Piperidin-I-ilamida do ácido 2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-l-[4- (4,4,4-trifluorobutóxi)fenil]-lH-imidazol-4-carboxílico;
Ester 4- [2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-1 -
ilcarbamoil)imidazol -1 -il]fenílico do ácido 3,3,3 -trifluoropropano-1 - sulfônico;
Ester 4- [2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-1 -
ilcarbamoil)-imidazol-l-il]fenilico do ácido 4,4,4-trifluorobutano-l-sulfônico;
Tiofeno-2-sulfonato de 4-{2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- [(piperidin-1 -ilamino)carbonil]-1 H-imidazol-1 -il} fenila;
Piridino-3-sulfonato de 4-{2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- [(piperidin-1 -ilamino)carbonil] -1 H-imidazol-1 -il} fenila;
Piridino-3-sulfonato de 4-{2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- [(piperidin-l-ilamino)carbonil]-lH-imidazol-l-il}fenila;
3-metilbutano-l-sulfonato de 4-{2-(2,4-diclorofenil)-5-metil- 4-[(piperidin-1 -ilamino)carbonil]-1 H-imidazol-1 -il} fenila;
3,3-dimetilbutano-l-sulfonato de 4-{2-(2,4-diclorofenil)-5- metil-4- [(piperidin-1 -ilamino)carbonil]-1 H-imidazol-1 -il} fenila;
3,3,3-trifluoropropano-l-sulfonato de 4-[2-(2,4-diclorofenil)- 5-metil-4-({ [5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino} carbonil)- ΙΗ-imidazol-1 —il]— fenila; e
3-metilbutano-l-sulfonato de 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- ({[5-(tri-fluorometil)piridin-2-il] amino} carbonil)-1 H-imidazol-1 -il] fenila;
com
a) um equivalente molar ácido clorídrico ou
b) um equivalente molar ácido metanossulfônico ou
c) um equivalente molar de ácido sulfurico ou
d) um meio equivalente molar de ácido sulfurico ou
e) metade de um equivalente molar de ácido 1,5- naftalenodissulfônico ou
f) metade de um equivalente molar de ácido 1,2- etanodissulfônico ou
g) um equivalente molar de ácido 1,2-etanodissulfônico ou
h) um equivalente molar ácido etanossulfônico
em butanona opcionalmente na presença de metanol e/ou
heptano.
Será entendido por aqueles de habilidade na técnica que os equivalentes molares usados estão dentro da faixa de erro experimental e podem incluir um leve excesso de um dos reagentes por exemplo mais ou menos de 10 % do peso equivalente teórico.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um composto da fórmula I em que
R1 representa a) um grupo alcóxi Ci_io opcionalmente substituído por um ou mais flúor b) um grupo da fórmula fenil(CH2)pO- em que pé 1, 2 ou 3 e o anel fenila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos representados por Z5 c) um grupo R5S(O)2O ou R5S(O)2NH em que R5 representa um grupo alquila Ci_io opcionalmente substituído por um ou mais flúor, ou R5 representa grupo fenila ou um heteroarila cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos representados por Z ou d) um grupo da fórmula (R6)3 Si em que R6 representa um grupo alquila C\.e que pode ser o mesmo ou diferente;
Ra representa halo, um grupo alquila C1.3 ou um grupo alcóxi
C1-3;
m é 0, Ij 2 ou 3;
R representa um grupo alquila C1.3, um grupo alcóxi C1-3, hidróxi, nitro, ciano ou halo
η é 0, 1, 2 ou 3; R3
representa a) um grupo X-Y-NR7R8 em que X é CO ou SO2, Y é ausente ou representa NH opcionalmente substituído por
um grupo alquila Ci_3;
7 o
e R e R independentemente representam:
um grupo alquila Ci_6 opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos representados por W;
um grupo cicloalquila C3-I5 opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos representados por W;
um grupo (cicloalquila C3_i5) alquileno Ci_3 opcionalmente substituído, opcionalmente substituído por I5 2, ou 3 grupos representados por W;
um grupo -(CH2),(fenila ), em que r é O, 1, 2, 3 ou 4, s é 1 quando r é O de outro modo s é 1 ou 2 e os grupos fenila são de modo opcionalmente independente substituídos por um, dois ou três grupos representados por Z;
um grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 membros contendo um nitrogênio e opcionalmente um dos seguintes: oxigênio, enxofre ou um nitrogênio adicional em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquila Ci_3; hidróxi ou benzila; um grupo - (CH2)t Het em que t é O, 1, 2, 3 ou 4, e a cadeia de alquileno é opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila Ci_3 e Het representa um grupo heteroarila opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos selecionados de um grupo alquila C1^, um grupo alcóxi C,.5 ou halo em que o grupo alquila e alcóxi são de modo opcionalmente independente substituídos por um ou mais flúor;
ou R7 representa H e R8 é como definido acima;
7 S
ou R e R juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados representam grupo heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 8 membros contendo um nitrogênio e opcionalmente um dos seguintes: oxigênio, enxofre ou um nitrogênio adicional; em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquila Ci_3, hidróxi, flúor ou benzila;
ou b) oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, tienila, furila ou oxazolinila, cada um opcionalmente substituído por Ij 2 ou 3 grupos Z;
R4 representa H, um grupo alquila C]_6, um grupo alcóxi Ci_6 ou um grupo alcóxi Cu6 alquileno Cw que contém um máximo de 6 átomos de carbono, cada um destes grupos é opcionalmente substituído por um ou mais flúor ou ciano;
Z representa um grupo alquila Ci_3, um grupo alcóxi C^3, hidróxi, halo, trifluorometila, trifluorometiltio, difluorometóxi, trifluoro- metóxi, trifluorometilsulfonila, nitro, amino, mono ou di alquila Ci_3 amino, alquila Cm sulfonila, alcóxi C^3 carbonila, carbóxi, ciano, carbamoíla, mono ou di alquila Ci_3 carbamoíla e acetila; e
W representa hidróxi, flúor, um grupo alquila Ci_3, um grupo alcóxi Ci_3, amino, mono ou di alquila C^3 amino, ou uma amina selecionada de morfolinila, pirrolidinila, piperdinila ou piperazinila em que a amina heterocíclica é opcionalmente substituída por um grupo alquila Ci_3 ou hidroxila;
com a condição de que quando η é 1 então R2 não é metóxi na posição 2 ou na posição 4 do anel fenila e ainda com a condição de que R1 não é metilsulfonilamino, metóxi ou CF3O-;
na forma de um sal de metanossulfonato (sal de mesilato), um sal de hemi-1,5-naftalenodissulfonato, um sal do ácido hemi-1,2- etanodissulfônico, um sal do ácido 1,2-etanodissulfônico, um sal de etilsulfonato, ou um sal de nitrato. Preparações farmacêuticas
Os compostos da invenção normalmente serão administrados por intermédio dos modos oral, parenteral, intravenoso, intramuscular, subcutâneo ou e outros modos injetáveis, bucal, retal, vaginal, transdérmico e/ou via nasal e/ou por intermédio de inalação, na forma de preparações farmacêuticas que compreendem o ingrediente ativo ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável, em uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável. Dependendo do distúrbio e do paciente a ser tratado e da via de administração, as composições podem ser administradas em doses variáveis.
As doses diárias adequadas dos compostos da invenção no tratamento terapêutico de seres humanos são cerca de 0,001 a 10 mg/kg peso corporal, preferivelmente de 0,01a 1 mg/kg peso corporal.
As formulações orais são preferidas particularmente tabletes ou cápsulas que podem ser formuladas pelos métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica para fornecer doses do composto ativo na faixa de 0,5 mg a 500 mg por exemplo 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg e 250 mg.
De acordo com um outro aspecto da invenção também é fornecido uma formulação farmacêutica incluindo qualquer um dos compostos da invenção, ou derivados destes farmaceuticamente aceitáveis, na mistura com adjuvantes, diluentes e/ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
Propriedades farmacológicas
Os compostos da invenção são úteis para o tratamento de obesidade ou sendo sobrepeso, (por exemplo, promoção da perda de peso e manutenção da perda do peso), prevenção de ganho de peso (por exemplo, induzido por medicação ou subseqüente à cessação do ato de fumar), para modulação do apetite e/ou saciedade, distúrbios alimentares (por exemplo alimentação desregrada, anorexia, bulimia e compulsivo), compulsões (por medicamentos, tabaco, álcool, quaisquer macro-nutrientes apetitosos ou itens alimentícios não essenciais), para o tratamento de distúrbios psiquiátricos tais como psicótico e/ou distúrbios de humor, esquizofrenia e distúrbio esquizo- afetivo, distúrbios bipolares, ansiedade, distúrbios anxio-depressivos, depressão, mania, distúrbios obsessivos-compulsivos, distúrbios de controle de impulso (por exemplo, síndrome de Gilles de Ia Tourette), distúrbios de atenção como ADD/ADHD, estresse, e distúrbios neurológicos tais como demência e disfunção cognitiva e/ou de memória (por exemplo, amnésia, mal de Alzheimer, demência de Pick, demência de envelhecimento, demência vascular, deterioração cognitiva branda, declínio cognitivo brando, e demência de envelhecimento branda), distúrbios neurológicos e/ou neurodegenerativos (por exemplo Esclerose Múltipla, síndrome de Raynaud, mal de Parkinson, coréia de Huntington e mal de Alzheimer), distúrbios relacionados com desmielinização, distúrbios neuroinflamatórios (por exemplo, síndrome de Guillain Barre).
Os compostos também são potencialmente úteis para a prevenção ou tratamento da dependência e distúrbios que causam dependência e comportamento (por exemplo, álcool e/ou abuso de medicamento, vício de jogo patológico, cleptomania), distúrbio de retirada de medicamento (por exemplo, retirada do álcool com ou sem distúrbios perceptuais; delírio na retirada do álcool; retirada de anfetamina; retirada de cocaína; retirada de nicotina; retirada de opióide; sedativo, retirada de hipnótico ou ansiolítico com ou sem distúrbios perceptuais; sedativo, delírio na retirada de hipnótico ou ansiolítico; e sintomas de retirada devido a outras substâncias), álcool e/ou humor induzido por medicamento, ansiedade e/ou distúrbio de sono com início durante a retirada, e recaída de álcool e/ou medicamento.
Os compostos também são potencialmente úteis para a prevenção ou tratamento de disfunções neurológicas tais como distonias, disquinesias, acatisia, tremor e espasmodicidade, tratamento de lesão da medula espinal, neuropatia, enxaqueca, distúrbios de vigilância, distúrbios do sono (por exemplo, arquitetura do sono perturbada, apnéia do sono, apnéia do sono obstrutiva, síndrome apnéia do sono), distúrbios da dor, trauma craniano.
Os compostos também são potencialmente úteis para o tratamento de distúrbios imunes, cardiovasculares (por exemplo aterosclerose, arteriosclerose, angina do peito, ritmos cardíacos anormais, e arritmias, insuficiência cardíaca congestiva, doença da artéria coronária, doença cardíaca, hipertensão, prevenção e tratamento da hipertrofia ventricular esquerda, infartação do miocárdio, ataque isquêmico transitório, doença vascular periférica, inflamação sistêmica da vasculatura, choque séptico, acidente vascular cerebral, apoplexia cerebral, infartação cerebral, isquemia cerebral, trombose cerebral, embolismo cerebral, hemorragia cerebral, distúrbios metabólicos (por exemplo condições que mostram atividade metabólica reduzida ou uma diminuição no gasto de energia no repouso como uma porcentagem de massa isenta de gordura total, diabete melito, dislipidemia, fígado gorduroso, gota, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertri-gliceridemia, hiperuricacidemia, tolerância de glicose prejudicada, glicose no jejum prejudicada, resistência a insulina, síndrome da resistência a insulina, síndrome metabólica, síndrome X, síndrome da hipoventilação na obesidade (Síndrome de Pickwickian), diabete tipo I, diabete tipo II, níveis de colesterol HDL baixo e/ou LDL alto, níveis de adiponectina baixo), distúrbios reprodutivos e endócrinos (por exemplo tratamento de hipogonadismo em homens, tratamento da infertilidade ou como contraceptivo, anormalidades menstruais/emeniopatias, doença do ovário policístico, disfimção sexual e reprodutiva em mulheres e homens (disfunção erétil), pacientes deficientes em GH, hirsutismo nas mulheres, estatura curta variante normal) e doenças relacionadas com os sistemas respiratório (por exemplo asma e doença pulmonar obstrutiva crônica) e gastrointestinal (por exemplo disfunção da motilidade gastrointestinal ou propulsão intestinal, diarréia, êmese, náusea, doença da vesícula biliar, colilitíase, refluxo gastro-esofágico relacionado com a obesidade, úlceras).
Os compostos também são potencialmente úteis como agentes no tratamento de distúrbios dermatológicos, cânceres (por exemplo cólon, reto, próstata, mama, ovário, endométrio, cérvix, vesícula biliar, duto biliar), craniofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Turner, síndrome de Frohlich, glaucoma, doenças infeciosas, distúrbios de trato urinário e distúrbios inflamatórios (por exemplo artrite deformante, inflamação, seqüelas inflamatórias de encefalite viral, osteoartrite) e distúrbios ortopédicos. Os compostos também são potencialmente úteis como agentes no tratamento de acalasia (esofágica).
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um composto da invenção como previamente definido para o uso como um medicamento.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece o uso de um composto da invenção na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da obesidade ou sendo sobrepeso, (por exemplo, promoção da perda de peso e manutenção da perda do peso), prevenção de ganho de peso (por exemplo, induzido por medicação ou subseqüente à cessação do ato de fumar), para modulação do apetite e/ou saciedade, distúrbios alimentares (por exemplo alimentação desregrada, anorexia, bulimia e compulsivo), compulsões (para medicamentos, tabaco, álcool, quaisquer macronutríentes apetitosos ou itens alimentícios não essenciais), para o tratamento de distúrbios psiquiátricos tais como psicótico e/ou distúrbios de humor, esquizofrenia e distúrbio esquizo-afetivo, distúrbios bipolares, ansiedade, distúrbios anxio-depressivos, depressão, mania, distúrbios obsessivos- compulsivos, distúrbios de controle de impulso (por exemplo, síndrome de Gilles de Ia Tourette), distúrbios de atenção como ADD/ADHD, estresse, e distúrbios neurológicos tais como demência e disfunção cognitiva e/ou de memória (por exemplo, amnésia, mal de Alzheimer, demência de Pick, demência de envelhecimento, demência vascular, deterioração cognitiva branda, declínio cognitivo brando, e demência de envelhecimento branda), distúrbios neurológicos e/ou neurodegenerativos (por exemplo Esclerose Múltipla, síndrome de Raynaud, mal de Parkinson, coréia de Huntington e mal de Alzheimer), distúrbios relacionados com desmielinização, distúrbios neuroinflamatórios (por exemplo, Síndrome de Guillain-Barre).
Em um outro aspecto a presente invenção fornece o uso de um composto da invenção na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da dependência e distúrbios que causam dependência e comportamento (por exemplo, álcool e/ou abuso de medicamento, vício de jogo patológico, cleptomania), distúrbio de retirada de medicamento (por exemplo, retirada do álcool com ou sem distúrbios perceptuais; delírio na retirada do álcool; retirada de anfetamina; retirada de cocaína; retirada de nicotina; retirada de opióide; sedativo, retirada de hipnótico ou ansiolítico com ou sem distúrbios perceptuais; sedativo, delírio na retirada de hipnótico ou ansiolítico; e sintomas de retirada devido a outras substâncias), álcool e/ou humor induzido por medicamento, ansiedade e/ou distúrbio de sono com início durante a retirada, e recaída de álcool e/ou medicamento.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece o uso de um composto da invenção na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de disfunções neurológicas tais como distonias, disquinesias, acatisia, tremor e espasmodicidade, tratamento de lesão da medula espinal, neuropatia, enxaqueca, distúrbios de vigilância, distúrbios do sono (por exemplo, arquitetura do sono perturbada, apnéia do sono, apnéia do sono obstrutiva, síndrome apnéia do sono), distúrbios da dor, trauma craniano.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece o uso de um composto da invenção na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de distúrbios imunes, cardiovasculares (por exemplo aterosclerose, arteriosclerose, angina do peito, ritmos cardíacos anormais, e arritmias, insuficiência cardíaca congestiva, doença da artéria coronária, doença cardíaca, hipertensão, prevenção e tratamento da hipertrofia ventricular esquerda, infartação do miocárdio, ataque isquêmico transitório, doença vascular periférica, inflamação sistêmica da vasculatura, choque séptico, acidente vascular cerebral, apoplexia cerebral, infartação cerebral, isquemia cerebral, trombose cerebral, embolismo cerebral, hemorragia cerebral, distúrbios metabólicos (por exemplo condições que mostram atividade metabólica reduzida ou uma diminuição no gasto de energia no repouso como uma porcentagem de massa isenta de gordura total, diabete melito, dislipidemia, fígado gorduroso, gota, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertri-gliceridemia, hiperuricacidemia, tolerância de glicose prejudicada, glicose no jejum prejudicada, resistência a insulina, síndrome da resistência a insulina, síndrome metabólica, síndrome X, síndrome da hipoventilação na obesidade (Síndrome de Pickwickim), diabete tipo I, diabete tipo II, níveis de colesterol HDL baixo e/ou LDL alto, níveis de adiponectina baixo), distúrbios reprodutivos e endócrinos (por exemplo tratamento de hipogonadismo em homens, tratamento da infertilidade ou como contraceptivo, anormalidades menstruais/emeniopatias, doença do ovário policístico, disfimção sexual e reprodutiva em mulheres e homens (disfunção erétil), pacientes deficientes em GH, hirsutismo nas mulheres, estatura curta variante normal) e doenças relacionadas com os sistemas respiratório (por exemplo asma e doença pulmonar obstrutiva crônica) e gastrointestinal (por exemplo disfunção da motilidade gastrointestinal ou propulsão intestinal, diarréia, êmese, náusea, doença da vesícula biliar, colilitíase, refluxo gastro-esofágico relacionado com a obesidade, úlceras).
Em um outro aspecto a presente invenção fornece o uso de um composto da invenção na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia dos distúrbios dermatológicos, cânceres (por exemplo cólon, reto, próstata, mama, ovário, endométrio, cérvix, vesícula biliar, duto biliar), craniofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Turner, síndrome de Frohlich, glaucoma, doenças infeciosas, distúrbios de trato urinário e distúrbios inflamatórios (por exemplo artrite deformante, inflamação, seqüelas inflamatórias de encefalite viral, osteoartrite) e distúrbios 26
ortopédicos.
Ainda em um outro aspecto a presente invenção fornece um método que compreende administrar uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto da invenção a um paciente em necessidade deste para a profilaxia ou tratamento da obesidade ou sendo sobrepeso, (por exemplo promoção da perda de peso e manutenção da perda do peso), prevenção de ganho de peso (por exemplo, induzido por medicação ou subseqüente à cessação do ato de fbmar), para modulação do apetite e/ou saciedade distúrbios alimentares (por exemplo alimentação desregrada, anorexia buhmia e compulsivo), compulsões (para medicamentos, tabaco, álcool quaisquer macronutrientes apetitosos ou itens alimentícios não essenciais)' para o tratamento de distúrbios psiquiátricos tais como psicótico e/ou distúrbios de humor, esquizofrenia e distúrbio esquizo-afetivo, distúrbios bipolares, ansiedade, distúrbios anxio-depressivos, depressão, mania distúrbios obsessivos-compulsivos, distúrbios de controle de impulso (por exemplo, síndrome de Gilles de Ia Tourette), distúrbios de atenção como ADD/ADHD, estresse, e distúrbios neurológicos tais como demência e disfúnção cognitiva e/ou de memória (por exemplo, amnésia, mal de Alzheimer, demência de Pick, demência de envelhecimento, demência vascular, deterioração cognitiva branda, declínio cognitivo brando e demência de envelhecimento branda), distúrbios neurológicos e/ou neurodegenerativos (por exemplo Esclerose Múltipla, síndrome de Raynaud mal de Parkinson, coréia de Huntington e mal de Alzheimer), distúrbios relacionados com desmielinização, distúrbios neuroinflamatórios (por exemplo, síndrome de Guillain-Barré).
Ainda em um outro aspecto a presente invenção fornece um método que compreende administrar uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto da invenção a um paciente em necessidade deste para a profilaxia ou tratamento da dependência e distúrbios que causam
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20 dependência e comportamento (por exemplo, álcool e/ou abuso de medicamento, vício de jogo patológico, cleptomania), distúrbio de retirada de medicamento (por exemplo, retirada do álcool com ou sem distúrbios perceptuais; delírio na retirada do álcool; retirada de anfetamina; retirada de cocaína; retirada de nicotina; retirada de opióide; sedativo, retirada de hipnótico ou ansiolítico com ou sem distúrbios perceptuais; sedativo, delírio na retirada de hipnótico ou ansiolítico; e sintomas de retirada devido a outras substâncias), álcool e/ou humor induzido por medicamento, ansiedade e/ou distúrbio de sono com início durante a retirada, e recaída de álcool e/ou medicamento.
Ainda em um outro aspecto a presente invenção fornece um método que compreende administrar uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto da invenção a um paciente em necessidade deste para a profilaxia ou tratamento de disfiinções neurológicas tais como distonias, disquinesias, acatisia, tremor e espasmodicidade, tratamento de lesão da medula espinal, neuropatia, enxaqueca, distúrbios de vigilância, distúrbios do sono (por exemplo, arquitetura do sono perturbada, apnéia do sono, apnéia do sono obstrutiva, síndrome apnéia do sono), distúrbios da dor, trauma craniano.
Ainda em um outro aspecto a presente invenção fornece um método que compreende administrar uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto da invenção a um paciente em necessidade deste para a profilaxia ou tratamento de distúrbios imunes, cardiovasculares (por exemplo aterosclerose, arteriosclerose, angina do peito, ritmos cardíacos anormais, e arritmias, insuficiência cardíaca congestiva, doença da artéria coronária, doença cardíaca, hipertensão, prevenção e tratamento da hipertrofia ventricular esquerda, infartação do miocárdio, ataque isquêmico transitório, doença vascular periférica, inflamação sistêmica da vasculatura, choque séptico, acidente vascular cerebral, apoplexia cerebral, infartação cerebral, isquemia cerebral, trombose cerebral, embolismo cerebral, hemorragia cerebral, distúrbios metabólicos (por exemplo condições que mostram atividade metabólica reduzida ou uma diminuição no gasto de energia no repouso como uma porcentagem de massa isenta de gordura total, diabete melito, dislipidemia, fígado gorduroso, gota, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperuricacidemia, tolerância de glicose prejudicada, glicose no jejum prejudicada, resistência a insulina, síndrome da resistência a insulina, síndrome metabólica, síndrome X, síndrome da hipoventilação na obesidade (Síndrome de Pickwickian), diabete tipo Is diabete tipo II9 níveis de colesterol HDL baixo e/ou LDL alto, níveis de adiponectina baixo), distúrbios reprodutivos e endócrinos (por exemplo tratamento de hipogonadismo em homens, tratamento da infertilidade ou como contraceptivo, anormalidades menstruais/ emeniopatias, doença do ovário policístico, disfunção sexual e reprodutiva em mulheres e homens (disfunção erétil), Pacientes deficientes em GH, hirsutismo nas mulheres, estatura curta variante normal) e doenças relacionadas com os sistemas respiratório (por exemplo asma e doença pulmonar obstrutiva crônica) e gastrointestinal (por exemplo disfunção da motilidade gastrointestinal ou propulsão intestinal, diarréia, êmese, náusea, doença da vesícula biliar, colilitíase, refluxo gastro-esofágico relacionado com a obesidade, úlceras).
Ainda em um outro aspecto a presente invenção fornece um método que compreende administrar uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto da invenção a um paciente em necessidade deste para a profilaxia ou tratamento de distúrbios dermatológicos, cânceres (por exemplo cólon, reto, próstata, mama, ovário, endométrio, cérvix, vesícula biliar, duto biliar), craniofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Turner, síndrome de Frohlich, glaucoma, doenças infeciosas, distúrbios de trato urinário e distúrbios inflamatórios (por exemplo artrite deformante, inflamação, seqüelas inflamatórias de encefalite viral, osteoartrite) e distúrbios ortopédicos.. és ν
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Os compostos da presente invenção são particularmente adequados para o tratamento de obesidade ou sendo sobrepeso, (por exemplo, promoção da perda de peso e manutenção da perda do peso), prevenção ou reversão de ganho de peso (por exemplo, recuperação, induzida por medicação ou subseqüente à cessação do ato de fumar), para modulação do apetite e/ou saciedade, distúrbios alimentares (por exemplo alimentação desregrada, anorexia, bulimia e compulsivo), compulsões (para medicamentos, tabaco, álcool, quaisquer macronutrientes apetitosos ou itens alimentícios não essenciais). Os compostos da invenção são úteis para o tratamento de obesidade, distúrbios psiquiátricos tais como psicótico distúrbios, esquizofrenia, distúrbios bipolares, ansiedade, distúrbios anxio- depressivos, depressão, distúrbios cognitivos, distúrbios de memória, distúrbios obsessivos-compulsivos, anorexia, bulimia, distúrbios de atenção como ADHD, epilepsia, e condições relacionadas, e distúrbios neurológicos tais como demência, distúrbios neurológicos (por exemplo Esclerose Múltipla), síndrome de Raynaud, mal de Parkinson, coréia de Huntington e mal de Alzheimer. Os compostos também são potencialmente úteis para o tratamento de distúrbios imunes, cardiovasculares, reprodutivos e endócrinos, choque séptico e doenças relacionadas com os sistemas respiratório e gastrointestinal (por exemplo diarréia). Os compostos também são potencialmente úteis como agentes no tratamento de abuso prolongado, vício e/ou indicações de recaída, por exemplo tratamento da dependência de droga (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc) e/ou tratamento de sintomas de retirada de droga (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc). Os compostos também podem eliminar o aumento no peso que normalmente acompanham a cessação do ato de fumar.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um composto da invenção como previamente definido para o uso como um medicamento. Em um outro aspecto a presente invenção fornece o uso de um composto da invenção na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da obesidade, distúrbios psiquiátricos tais como psicótico distúrbios, esquizofrenia, distúrbios bipolares, ansiedade, distúrbios anxio- depressivos, depressão, distúrbios cognitivos, distúrbios de memória, distúrbios obsessivos-compulsivos, anorexia, bulimia, distúrbios de atenção como ADHD, epilepsia, e condições relacionadas, distúrbios neurológicos tais como demência, distúrbios neurológicos (por exemplo Esclerose Múltipla), Mal de Parkinson, Coréia de Huntington e Mal de Alzheimer, distúrbios imunes, cardiovasculares, reprodutivos e endócrinos, choque séptico, doenças relacionadas com os sistemas respiratório e gastrointestinal (por exemplo diarréia), e abuso prolongado, vício e/ou indicações de recaída, por exemplo tratamento da dependência de droga (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc) e/ou tratamento de sintomas de retirada de droga (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc).
Ainda em um outro aspecto a presente invenção fornece um método de tratar a obesidade, distúrbios psiquiátricos tais como psicótico distúrbios tais como esquizofrenia e distúrbios bipolares, ansiedade, distúrbios anxio-depressivos, depressão, distúrbios cognitivos, distúrbios de memória, distúrbios obsessivos-compulsivos, anorexia, bulimia, distúrbios de atenção como ADHD, epilepsia, e condições relacionadas, distúrbios neurológicos tais como demência, distúrbios neurológicos (por exemplo Esclerose Múltipla), Mal de Parkinson, Coréia de Huntington e Mal de Alzheimer, distúrbios imunes, cardiovasculares, reprodutivos e endócrinos, choque séptico, doenças relacionadas com os sistemas respiratório e gastrointestinal (por exemplo diarréia), e abuso prolongado, vício e/ou indicações de recaída, por exemplo tratamento da dependência de droga (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc) e/ou tratamento de sintomas da retirada de droga (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc) que compreende administrar uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto da invenção a um paciente em necessidade deste.
Os compostos da presente invenção são particularmente adequados para o tratamento de obesidade, por exemplo pela redução do apetite e peso corporal, manutenção de redução de peso e prevenção da recuperação.
Os compostos da presente invenção também pode ser usados para prevenir ou reverter ganho de peso induzido por medicação, por exemplo ganho de peso causado pelo(s) tratamento(s) com antipsicótico (neuroléptico) por medicação. Os compostos da presente invenção também pode ser usados para prevenir ou reverter o ganho de peso associado com a cessação de ato de fumar.
Os compostos da presente invenção podem ser adequados para o uso no tratamento das indicações acima nas populações do paciente jovem ou adolescente.
Os compostos da presente invenção também podem ser adequados para o uso no regulagem da massa óssea e da perda óssea e portanto úteis no tratamento da osteoporose e outras doenças ósseas.
Terapia de Combinação Os compostos da invenção podem ser combinados com um
outro agente terapêutico que é útil no tratamento da obesidade tal como outros medicamentos anti-obesidade, que afetam o gasto de energia, glicose, gliconeogênese, glicogenólise, lipólise, lipogênese, absorção de gordura, armazenagem de gordura, excreção de gordura, fome e/ou saciedade e/ou mecanismo do desejo, apetite/motivação, ingestão de alimento, ou motilidade G-I.
Os compostos da invenção ainda podem ser combinados com um outro agente terapêutico que é útil no tratamento de distúrbios associados com obesidade tal como hipertensão, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes, apnéia do sono, asma, distúrbios cardíacos, aterosclerose, doenças macro e micro vasculares, estateatose hepática, câncer, distúrbios das juntas, e distúrbios da vesícula biliar. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser usado em combinação com um outro agente terapêutico que diminui a pressão sangüínea ou que diminui a razão de LDL:HDL ou um agente que causa uma diminuição nos níveis circulantes de colesterol LDL. nos pacientes com diabete melito os compostos da invenção também podem ser combinados com agentes terapêuticos usados para tratar complicações relacionadas com micro-angiopatias.
Os compostos da invenção podem ser usados lado a lado com outras terapias para o tratamento de obesidade e suas complicações associadas com a síndrome metabólica e diabete tipo 2, estes incluem medicamentos de biguanida, insulina (análogos de insulina sintética) e anti-hiperglicêmicos orais (estes são divididos em reguladores em glicose prandial e inibidores de alfaglicosidase).
Em um outro aspecto da invenção, o composto da invenção pode ser administrado em associação com um agente de modulação PPAR. Os agentes de modulação PPAR incluem mas não são limitados a um agonista PPAR alfa e/ou gama, ou sais, solvatos, solventes farmaceuticamente aceitáveis de tais sais ou pró medicamentos destes, agonistas adequados PPAR alfa e/ou gamas, sais, solvatos, solventes farmaceuticamente aceitáveis de tais sais ou pró medicamentos destes são bem conhecidos na técnica.
Além disso a combinação da invenção pode ser usada em conjunção com uma sulfoniluréia. A presente invenção também inclui um composto da presente invenção em combinação com um agente que diminui o colesterol. os agentes que diminuem o colesterol aludidos neste pedido incluem mas não são limitados a inibidores de HMG-CoA redutase (3- hidróxi-3-metilglutarila coenzima A redutase). adequadamente o inibidor da HMG-CoA redutase é uma estatina. No presente pedido, o termo "agente que diminui o colesterol"
também incluindo modificações químicas dos inibidores da HMG-CoA
redutase, tais como ésteres, pró medicamentos e metabólitos, quer ativos ou inativos.
A presente invenção também inclui um composto da presente invenção em combinação com um inibidor do sistema de transporte do ácido biliar ileal (inibidor IBAT). A presente invenção também inclui um composto da presente invenção em combinação com uma resina que liga ácido biliar.
A presente invenção também inclui um composto da presente invenção em combinação com um agente seqüestrante de ácido biliar, por exemplo colestipol ou colestiramina ou colestagel.
De acordo com um outro aspecto adicional da presente invenção é fornecido um tratamento de combinação que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, opcionalmente junto com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis, com a administração simultânea, seqüencial ou separada um ou mais dos seguintes agentes selecionados de:
um inibidor de CETP (proteína de transferência de éter
colesterílico);
um antagonista da absorção de colesterol;
um inibidor de MTP (proteína de transferência microssômica);
um derivado do ácido nicotínico, incluindo produtos de liberação lenta combinação; um composto de fitosterol;
probucol;
um anti-coagulante;
um ácido graxo omega-3;
um outro composto anti-obesidade por exemplo sibutramina, fentermina, orlistat, bupropion, efedrina, tiroxina;
um composto anti-hipertensivo por exemplo um inibidor da enzima que converte a angiotensina (ACE), um antagonista do receptor de angiotensina, um bloqueador adrenérgico, um bloqueador alfa adrenérgico, um bloqueador beta adrenérgico, um bloqueador alfa/beta adrenérgico misto, um estimulante adrenérgico, bloqueador de canal de cálcio, um bloqueador AT-1, um salurético, um diurético ou um vasodilatador;
um modulador do hormônio que concentra melanina (MCH); um modulador do receptor de NPY; um modulador do receptor de orexina;
um modulador da cinase de proteína dependente de fosfoinositida (PDK); ou
moduladores de receptores nucleares por exemplo LXR, FXR, RXR5 GR, ERRa, β, PPARa, β, γ e RORalfa;
um agente modulador da transmissão de monoamina, por exemplo um inibidor de recaptação de serotonina seletiva (SSRI), um inibidor de recaptação de noradrenalina (NARI), um inibidor da recaptação de noradrenalina-serotonina (SNRI), um inibidor da monoamina oxidase (MAOI), um agente antidepressivo tricíclico (TCA), um antidepressivo noradrenérgico e serotonérgico específico (NaSSA);
um agente antipsicótico por exemplo olanzapina e clozapina; um modulador do receptor de serotonina; um modulador do leptina/receptor de leptina; um modulador de grelina/receptor de grelina; um inibidor de DPP-IV;
ou um sal, solvato, solvato farmaceuticamente aceitáveis de um tal sal ou um pró medicamento deste, opcionalmente junto com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis a um animal de sangue quente, tal como ser humano em necessidade de tal tratamento terapêutico.
De acordo com um outro aspecto adicional da presente invenção é fornecido um tratamento de combinação que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um
sal deste farmaceuticamente aceitável, opcionalmente junto com um diluente
ou carreador farmaceuticamente aceitáveis, com a administração simultânea,
seqüencial ou separada de dietas de caloria muito baixa (VLCD) ou dietas de caloria baixa (LCD).
Portanto em uma outra característica adicional da invenção, é
fornecido um método para o tratamento de obesidade e suas complicações
associadas com em um animal de sangue quente, tal como ser humano, em
necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma
quantidade eficaz de um composto da invenção em administração simultânea,
seqüencial ou separada com uma quantidade eficaz de um composto de uma
das outras classes de compostos descritas nesta seção de combinação, ou um
sal, solvato, solvato farmaceuticamente aceitáveis de um tal sal ou um pró medicamento deste.
Portanto em uma outra característica adicional da invenção, é fornecido um método de tratar condições hiperlipidêmicas em um animal de sangue quente, tal como ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da invenção em administração simultânea, seqüencial ou separada com uma quantidade eficaz de um composto de uma das outras classes de compostos descritas nesta seção de combinação ou um sal, solvato, solvato farmaceuticamente aceitáveis de um tal sal ou um pró medicamento deste.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção e um composto de uma das outras classes de compostos descritas nesta seção de combinação ou um sal, solvato, solvato farmaceuticamente aceitáveis de um tal sal ou um pró medicamento deste, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um kit que compreende um composto da invenção e um composto de uma das outras classes de compostos descritas nesta seção de combinação ou um sal, solvato, solvato farmaceuticamente aceitáveis de um tal sal ou um pró medicamento deste.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um kit que compreende:
a) um composto da invenção em uma primeira forma de dosagem unitária;
b) um composto de uma das outras classes de compostos descritas nesta seção de combinação ou um sal, solvato, solvato farmaceuticamente aceitáveis de um tal sal ou um pró medicamento deste; em uma segunda forma de dosagem unitária; e
c) meios recipientes para conter as ditas primeira e segunda formas de dosagem.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um kit que compreende:
a) um composto da invenção junto com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis, em uma primeira forma de dosagem unitária;
b) um composto de uma das outras classes de compostos descritas nesta seção de combinação ou um sal, solvato, solvato farmaceuticamente aceitáveis de um tal sal ou um pró medicamento deste, em uma segunda forma de dosagem unitária; e
c) meios recipientes para conter as ditas primeira e segunda formas de dosagem.
De acordo com uma outra característica da invenção é fornecido o uso de um composto da invenção e um dos outros compostos descritos nesta seção de combinação, ou um sal, solvato, solvato farmaceuticamente aceitáveis de um tal sal ou um pró medicamento deste, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento da obesidade e suas complicações associadas com em um animal de sangue quente, tal como ser humano.
De acordo com uma outra característica da invenção é fornecido o uso de um composto da invenção e um dos outros compostos descritos nesta seção de combinação, ou um sal, solvato, solvato farmaceuticamente aceitáveis de um tal sal ou um pró medicamento deste, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de condições hiperlipidêmicas em um animal de sangue quente, tal como ser humano.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um tratamento de combinação que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção opcionalmente junto com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis, com a administração simultânea, seqüencial ou separada de uma quantidade eficaz de um dos outros compostos descritos nesta seção de combinação, ou um sal, solvato, solvato farmaceuticamente aceitáveis de um tal sal ou um pró medicamento deste, opcionalmente junto com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis a um animal de sangue quente, tal como ser humano em necessidade de tal tratamento terapêutico.
Além disso, um composto da invenção também pode ser combinado com agentes terapêuticos que são úteis no tratamento de distúrbios ou condições associadas com a obesidade (tal como diabete tipo II, síndrome metabólica, dislipidemia, tolerância de glicose prejudicada, hipertensão, doença cardíaca coronária, esteato-hepatite não alcoólica, osteoartrite e alguns canceres) e condições psiquiátricas e neurológicas.
Será entendido que será entendido que existem definições medicamente aceitas de obesidade e sobrepeso. Um paciente pode ser identificado, por exemplo, medindo-se o índice de massa óssea (BMI), que é calculado dividindo-se o peso em quilogramas pela altura em metros quadrados, e comparando o resultado com as definições.
Atividade Farmacológica
Os compostos da presente invenção são ativos contra o produto receptor do gene CBl. A afinidade dos compostos da invenção para receptores canabinóides central é demonstrável em métodos descritos em Devane et aí, Molecular Pharmacology, 1988, 34,605 ou aqueles descritos na WO 01/70700 ou EP 656354. Alternativamente o ensaio pode ser preparado como segue.
μg de membranas preparadas de células estavelmente transfectadas com o gene CBl foram colocadas em suspensão em 200 μΐ de 100 mM de NaCl, 5 mM de MgCl2, 1 mM de EDTA, 50 mM de HEPES (pH 7,4), 1 mM de DTT, 0,1 % de BSA e 100 μΜ de GDP. A isto foi adicionada uma concentração EC80 de agonista (CP55940), a concentração requerida de
η e
composto de teste e 0,1 μΟί de [ S]-GTPyS. A reação foi deixada processar a 30° C por 45 minutos. As amostras foram depois transferidas sobre filtros GF/B usando uma colhedora de célula e lavada com tampão de lavagem (50 mM de Tris (pH 7,4), 5 mM de MgCl2, 50 mM de NaCl). Os filtros foram depois cobertos com cintilante e contados quanto a quantidade de [35S]- GTPyS retida pelo filtro.
A atividade é medida na ausência de todos os ligandos (atividade mínima) ou na presença de uma concentração EC80 de CP55940 (atividade máxima). Estas atividades são ajustadas como 0 % e 100 % de atividade respectivamente. Em várias concentrações de novo ligando, a atividade é calculada como uma porcentagem da atividade máxima e plotada. Os dados são ajustados usando a equação y = A+((B-A)/l+((C/x) UD)) e o valor IC50 determinado como a concentração requerida para dar a inibição meia máxima da ligação de GTPyS sob as condições usadas.
Os compostos da presente invenção são ativos no receptor de CBl (IC50 <1 micromolar). Os compostos mais preferidos têm IC50 <200 nanomolares.
Acredita-se que os compostos da invenção sejam antagonistas ou agonistas inversos de CBl seletivos. A potência, perfil de seletividade e propensão para efeito colateral podem limitar a utilidade clínica de compostos até agora conhecidos com as propriedades antagonísticas/agonísticas inversas de CBl alegada. A este respeito, a avaliação pré clínica de compostos da presente invenção em modelos da função gastrointestinal e/ou cardiovascular indica que eles oferecem vantagens significantes comparadas com os agentes antagonistas/ agonistas inversos de CB1 representativos de referência.
Os compostos da presente invenção podem fornecer benefícios adicionais em termos de potência, perfil de seletividade, biodisponibilidade, meia-vida no plasma, permeabilidade hemato-encefálica, ligação de proteína plasmática (por exemplo fração livre mais alta do medicamento) ou solubilidade comparada com os agentes antagonistas/agonistas inversos de CBl de referência representativos.
A utilidade dos compostos da presente invenção no tratamento da obesidade e condições relacionadas é demonstrada por uma diminuição no peso corporal em camundongos obesos induzidos em dieta de lanchonete. Aos camundongos C57B1/6J fêmeas foram dados a d Hbitum acesso à dieta de 'lanchonete' densa em caloria (chocolate mole/bolo do tipo cacau, chocolate, queijo gorduroso e nogado) e dieta de laboratório padrão por 8 a 10 semanas. Os compostos a serem testados foram depois administrados sistemicamente (iv, ip, sc ou po) uma vez ao dia por um mínimo de 5 dias, e os pesos corporais dos camundongos monitorados em uma base diária. Simultaneamente a avaliação de adiposidade foi realizada por meios de formação de imagem DEXA na linha de referência e terminação do estudo. A amostragem de sangue também foi realizada para ensaiar mudanças nos marcadores de plasma relacionados com a obesidade. Exemplos da invenção
Abreviações
AcOH ácido acético DCM diclorometano DMF dimetilformamida DEA dietilamina DIEA NN-diisopropiletilamina DMAP 4-dimetiÍaminopiridina EtOAc acetato de etila Et3N trietilamina Ex ou EX Exemplo LiHMDS hexametildissilazida de lítio MeOH metanol MeCN acetonitrila rt ou RT temperatura ambiente TEA trietilamina THF tetraidrofurano t tripleto S singleto d dubleto q quarteto quint quinteto m multipleto br amplo bs singleto amplo dm dubleto de multipleto bt tripleto amplo dd dubleto de dubleto
Procedimentos Experimentais Gerais Os espectros de massa foram registrados em um espectrômetro de massa Micromass ZQ quadripolar único ou um Micromass LCZ quadripolar único ambos equipados com uma interface de eletropulverização pneumaticamente assistida (LC-MS). As medições de 1H RMN foram realizadas em um Varian Mercury 300 ou um Varian Inova 500, operando nas freqüências 1H de 300 e 500 MHz respectivamente. As mudanças químicas são dadas em ppm com CDCl3 como padrão interno. CDCl3 é usado como o solvente para RMN a menos que de outro modo estabelecido. A purificação foi realizada em uma HPLC semipreparativa (High Performance Liquid Chromatography) com um coletor de fração deflagrado pela massa, espectrômetro de massa Shimadzu QP 8000 quadripolar único equipado com coluna C8 de 19 χ 100 mm. A fase móvel usada foi, se nada mais foi estabelecido, acetonitrila e tampão (0,1 M de acetato de amônio:acetonitrila 95:5). Para a isolação de isômeros, uma coluna Kromasil CN E9344 (250 χ 20 mm d.i.) foi usada. Heptano:acetato de etila:DEA 95:5:0,1 foram usados como fase móvel (1 ml/min). A coleta de fração foi guiada usando um
detector UV (330 nm).
Parâmetros de HPLC típicos para a análise de pureza:
Sistema de HPLC: Agilent 1100
Coluna: Zorbax Eclipse XDB-C8 150 χ 4,6 mm
Tempo de análise: 15 min
Fluxo: 1,5 ml/min
Fase móvel: A: água, 5 % de MeOH B: MeOH Temperatura: 40° C Detector: Uv 240 nm
Exemplos
Procedimento Geral para a Preparação de Sal
A base livre (usualmente 15 a 30 mg) foi dissolvida em butanona (usualmente 0,8 a 2 ml) e se necessário junto com metanol (usualmente menos do que 1 ml). A solução foi colocada em um banho ultra- sônico (Decon FS200b). Ácido (1 equiv. de HCl ou 1 equiv. de ácido metano sulfônico ou 0,5 equiv. de ácido naftaleno-l,5-dissulfônico, 1 equiv de ácido sulfurico ou 0,5 equiv. de ácido sulfúrico), dissolvido em metanol (usualmente 0,1 a 0,2 ml), foi adicionado. Heptano (usualmente 0,5 a 2 ml) foi adicionado às gotas e a mistura resultante foi deixada no banho ultra- sônico. O sólido formado foi coletado pela filtração e foi secado sob alto vácuo.
Os pontos de fusão foram determinados em um microscópio de ponto de fusão Reichert e não são corrigidos. Será avaliado por aqueles de habilidade na técnica que a taxa de aquecimento pode afetar o ponto de fusão obtido e que certos sais, por exemplo os sais de cloridreto, podem se dissociar no aquecimento lento de modo que por fim o ponto de fusão obtido pode ser aquele da base livre ou aquele de uma mistura de base livre e sal de cloridreto. Em tais casos a análise de combustão pode ser usada para confirmar a identidade do sal. Também será avaliado por aqueles de habilidade na técnica que a temperatura de secagem não deve ser tão alta, por exemplo mais do que 45° C, de outro modo a decomposição do sal pode ocorrer. A secagem a vácuo é preferida.
Os seguintes sais foram formados como descrito no procedimento geral usando-se o ácido apropriado.
Exemplo 1:
Piperidin-1 -ilamida do ácido 1 -(4-Benzilóxi-fenil)-2-(2,4- dicloro-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico
Cloridreto: ponto de fusão 195 a 198° C.
Mesilato: ponto de fusão 196 a 198° C.
Hemi- 1,5-naflalenodissulfonato: ponto de fusão 219 a 225° C.
Exemplo 2: Ester
4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-4-(piperidin-l
ilcarbamoil)-imidazol-l-il]-fenílico do ácido etanossulfônico
Cloridreto: ponto de fusão 94 a IOl0 C. Mesilato: ponto de fusão 120 a 125° C. Hemi-1,5-naftalenodissulfonato: ponto de fusão 218 a 226° C. Exemplo 3:
ilcarbamoil)-imidazol-1 -il]-fenílico do ácido 4,4,4-trifluoro-butano-1 - sulfônico
Cloridreto: ponto de fusão 113 a 118° C. Mesilato: ponto de fusão 190 a 198° C. Hemi-1,5-naftalenodissulfonato: ponto de fusão 250 a 253° C. Hidrogeno sulfato: ponto de fusão 218 a 223° C. Exemplo 4:
Éster 4-[2-(2J4-dicloro-fenil)-5-metil-4-(piperidin-l-
ilcarbamoil)-imidazol-l-il]-fenílico do ácido piridino-3-sulfônico
Cloridreto: ponto de fusão: 205 a 209° C.
Hemi-1,5-naftalenodissulfonato: ponto de fusão 167 a 170° C.
Exemplo 5:
ilcarbamoil)-imidazol-l-il]-fenílico do ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfônico
Cloridreto: ponto de fusão: 112 a 118o C. Mesilato: ponto de fusão 113 a 117° C. Hemi-1,5-naftalenodissulfonato: ponto de fusão 178 a 182° C. Hidrogeno sulfato: ponto de fusão 208 a 214° C. Exemplo 6:
Éster 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-4-(piperidin-l-
ilcarbamoil)-imidazol-l-il]-fenílico do ácido 3,3-dimetil-butano-l-sulfônico Cloridreto: ponto de fusão 152 a 156° C.
Éster
4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-4-(piperidin-l
Ester
4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-4-(piperidin-l-
Mesilato: ponto de fusão 143 a 151° C.
Hemi-1,5-naftalenodissulfonato: ponto de fusão 149 a 158° C.
Exemplo 7:
Éster 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-4-(piperidin-1 -
ilcarbamoil)-imidazol-l-il]fenílico do ácido tiofeno-2-sulfônico
Cloridreto: ponto de fusão 107 a 112° C. Hemi- 1,5-naftalenodissulfonato: ponto de fusão 172 a 180° C. Hidrogeno sulfato: ponto de fusão 188 a 193° C. Exemplo 8:
Éster 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-4-(piperidinilcarbamoil)-
imidazol-1 -il]-fenílico do ácido 3,3,3-trifluoro-propano-l-sulfônico Cloridreto: ponto de fusão 183 a 186° C. Hidrogeno sulfato: ponto de fusão 107 a 114° C. Mesilato: ponto de fusão 190 a 194° C. Hemi-1,5-naftalenodissulfonato: ponto de fusão 253 a 256° C.
Etilsulfonato: ponto de fusão 180 a 187° C. Exemplo 9:
Éster 4-[2-(2?4-dicloro-fenil)-5-metil-4-(piperidin-1 -
ilcarbamoil)-imidazol-1 -il] -fenílico do ácido propano-l-sulfônico Cloridreto: ponto de fusão 126 a 133° C.
Mesilato: ponto de fusão: 104 a 110° C. Hemi-1,5-naftalenodissulfonato: ponto de fusão 159 a 163° C. Preparação de Base Livre
A
Etapa 1.
N-(4-BenziloxifenilV2,4-dicloro-benzamidina Cloreto de 4-benziloxianilina (5,0 g, 21,2 mmoles) foi adicionado às gotas a uma solução de brometo de etilmagnésio (44,5 ml, 1 M em THF, 44,5 mmoles) em 25 ml de THF seco sob atmosfera de nitrogênio. Depois agitado por 20 minutos em uma solução de 2,4-diclorobenzonitrila (3,65 g, 21,2 mmoles) em 25 ml de THF foi adicionado, a mistura de reação foi agitada por 20 horas na temperatura ambiente. Água (50 ml) foi cuidadosamente adicionada. A extração com EtOAc (2 χ 100 ml), secagem (Na2SO4), filtração e evaporação até a secura produziram 7,7 g (98 %) do composto do título. Etapa 2.
Éster etílico do ácido l-r4-benziloxifenin-2-(2.4-diclorofenin- 5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico
À N-(4-benziloxifenil)-2,4-diclorobenzamidina, da Etapa 1 (6,88 g, 18,5 mmoles) dissolvida em 50 ml de THF foi adicionado carbonato de potássio (2,56 g, 18,5 mmoles) e a suspensão foi agitada por 10 minutos. Etil-3-bromo-2-oxobutanoato (4,65 g, 22,2 mmoles) foi adicionado às gotas em 1 hora, e a mistura foi agitada por 66 horas na temperatura ambiente. A solução foi filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em ácido acético e refluxado por uma hora. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, 100 ml de água adicionados e o produto extraído com EtOAc (2 χ 200 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com hidrogeno carbonato de sódio saturado, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A cromatografia cintilante (sílica, hexano:EtOAc 70:30, 60:40) produziu 5,75 g (65 %) do composto do título como um sólido amarelo claro.
1H RMN (CDCl3): δ 7,5 - 7,2 (8H, m), 7,1 - 6,9 (4H, m), 5,1 (2H, s), 4,5 (2H, q), 2,5 (3H, s), 1,5 (3H, t), MS m/z 504 (M + Na), 985 (2 M + Na) Etapa 3.
Ácido l-f4-benziloxifenin-2-C2.4-diclorofemlV5-metil-lH- imidazol-4-carboxílico
A uma suspensão de éster etílico do ácido l-(4-benziloxifenil)- 2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico, da Etapa 2 (3,62 g, 7,5 mmoles) em 60 ml de metanol foi adicionado hidróxido de potássio (4,05 g, 72 mmoles) em água (20 ml), e a mistura de reação foi refluxada por 2 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, acidifícada ato o pH- 2 com HCl 1 M e extraída com acetato de etila (2 χ 2 00 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas para dar 3,38 g (99 %) do composto do título. Etapa 4.
Piperidin-1 -ilamida do ácido 1 -f 4-benziloxifenil V2-f2.4- diclorofenilV5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico
A uma solução de ácido l-(4-benziloxifenil)-2-(2,4-dicloro- fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico, da Etapa 3 (3,38 g, 7,5 mmoles) em 60 ml de CH2Cl2 foram adicionadas 3 gotas de DMF seguidas pelo cloreto de oxalila (1,3 ml, 14,9 mmoles). A mistura foi refluxada por 2 horas, esfriada até a temperatura ambiente e evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 50 ml de CH2Cl2 e esfriado até 0o C. Trietilamina (2,1 ml, 14,9 mmoles) foi adicionada seguida por 1-aminopiperidina (0,9 ml, 8,2 mmoles) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Água (300 ml) foi adicionada, a mistura extraída com CH2Cl2 (3 χ 100 ml), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. A cromatografia cintilante (sílica, hexano:EtOAc 1:2, EtOAc) produziu 2,94 g (74 %) do composto do título como um sólido branco.
1H RMN (CDCl3): δ 7,5 - 7,2 (8H, m), 7,1 - 6,9 (4H, m), 5,1 (2H, s), 3,0 - 2,7 (4H, m), 2,5 (3H, s), 1,9 - 1,7 (4H, m), 1,6 - 1,4 (2H, m). MS m/z 558 (M + Na). HPLC: 96,5 %.
B
Etapa 1.
Piperidin-1 -ilamida do ácido 2-f 2.4-diclorofenilV 1 -(4- hÍdroxifenilV5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico
A piperidin-1-ilamida do ácido l-(4-benziloxifenil)-2-(2,4- diclorofenil)-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico, de A, Etapa 4 (2,78 g, 5,2 mmoles) foi dissolvida em 80 ml de CH2Cl2 e esfriada a O0 C. A solução de tribrometo de boro (1 M em CH2Cl2, 10,4 ml, 10,4 mmoles) foi adicionada às gotas e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora.
r
Agua (200 ml) foi adicionada e a solução extraída com EtOAc (3 χ 200 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A cromatografia cintilante (sílica, hexano:EtOAc 1:3, EtOAc) produziu 1,34 g (58 %) do composto do título como um sólido branco.
1H RMN (CDCl3): δ 8,6 (1H, bs), 7,4 - 7,1 (3H, m), 7,0 - 6,9 (4H, m), 3,0 - 2,8 (4H, m), 2,5 (3H, s), 1,8 - 1,6 (4H, m), 1,5 - 1,3 (2H, m). Etapa 2
Éster_4-1242,4-diclorofenin-5-metil-4-f,piperidin-l-
ilcarbamoilVimidazol-l-ill-fenílico do ácido etanossulfônico
Uma solução de piperidin-1 -ilamida do ácido 2-(2,4-
diclorofenil)-l-(4-hidroxifenil)-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico, de B,
Etapa 1 (321 mg, 0,72 mmol) em 10 ml de CH2Cl2 foi esfriada a 0o C. Trietilamina (101 μΐ, 0,72 mmol) foi adicionada seguida pelo cloreto de etanossulfonila (69 μΐ, 0,72 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada, a mistura extraída com CH2Cl2 (3 χ 20 ml), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. A cromatografia cintilante (sílica, hexano:EtOAc 1:3) produziu 230 mg (60 %) do composto do título como um sólido branco.
1H RMN (CDCl3): δ 7,9 (1H, amplo s), 7,4 - 7,1 (7H, m), 3,3 (2H, q), 3,0 - 2,8 (4H, m), 2,5 (3H, s), 1,9 - 1,7 (4H, m), 1,5 (3H, t), 1,5 - 1,4 (2H, m). MS m/z 560 (M + Na). HPLC: 97,0 %.
C
Éster_4-L2-r2,4-diclorofenilV5-metil-4-rpÍperídin-l-
ilcarbamoilV imidazol-l-illfenílico do ácido propano-l-sulfônico
Uma solução de piperidin-1 -ilamida do ácido 2-(2,4- diclorofenil)-1 -(4-hidroxifenil)-5-metil- lH-imidazol-4-carboxílico, de Β, Etapa 1 (320 mg, 0,72 mmol) em 10 ml CH2Cl2 foi esfriada a 0o C. Trietilamina (100 μΐ, 0,72 mmol) foi adicionada seguida por cloreto de 1- propanossulfonila (81 μΐ, 0,72 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada, a mistura extraída com CH2Cl2 (3 χ 20 ml), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. A cromatografia cintilante (sílica, hexano:EtOAc 1:2) produziu 220 mg (56 %) do composto do título como um sólido branco.
1H RMN (CDCl3): δ 7,9 (1H, amplo s), 7,4 - 7,1 (7H, m), 3,3 (2H, m), 3,0 - 2,8 (4H, m), 2,5 (3H, s), 2,1 - 1,9 (2H, m), 1,9 - 1,7 (4H, m), 1,5-1,4 (2H, m), 1,2 (3H, t).
MS m/z 574 (M + Na). HPLC: 97,0 %.
D
Ester_4-[2-(2,4-diclorofenin-5-metil-4-(,piperidin-l-
ilcarbamoil)- imidazol-l-illfenílico do ácido butano-l-sulfônico Uma solução de piperidin-l-ilamida do ácido 2-(2,4-
diclorofenil)-l-(4-hidroxifenil)-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico, B, Etapa 1 (320 mg, 0,72 mmol) em 10 ml CH2Cl2 foi esfriada a 0o C. Trietilamina (100 μΐ, 0,72 mmol) foi adicionada seguida por cloreto de 1-butanossulfonila (93 μΐ, 0,72 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada e a mistura extraída com CH2Cl2 (3 χ 20 ml), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. A cromatografia cintilante (sílica, hexano:EtOAc 1:2) produziu 230 mg (57 %) do composto do título como um sólido branco.
1H RMN (CDCl3): δ 7,9 (1H, bs), 7,4 - 7,1 (7H, m), 3,3 (2H, m), 3,0 - 2,8 (4H, m), 2,5 (3H, s), 2,1-1,9 (2H, m), 1,9-1,7 (4H, m), 1,6 - 1,4 (4H, m), 1,0 (3H, t)
MS m/z 588 (M + Na). HPLC: 96,0 %. E
Piperidin-1-ilamida do ácido 2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-l-r4- (,4,4,4-trifluorobutóxi)-fenil1-lH-imidazol-4-carboxílico
l-Iodo-4,4,4-trifluorobutano (376 mg, 1,58 mmol) foi adicionado às gotas a uma suspensão de piperidin-1-ilamida do ácido 2-(2,4- diclorofenil)-l-(4-hidroxifenil)-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico, de B, Etapa 1 (351 mg, 0,79 mmol) e K2CO3 (218 mg, 1,58 mmol) em 50 ml de acetona. A mistura de reação foi refluxada durante a noite, esfriada, filtrada e concentrada. A cromatografía cintilante (sílica, hexano:EtOAc 1:2) produziu 200 mg (46 %) do composto do título como um sólido branco.
1HRMN (CDCl3): δ 8,0 (1H, amplo s), 7,4 - 7,2 (3H, m), 7,1 - 7,0 (2H, m), 6,9 - 6,8 (2H, m), 4,1 - 4,0 (2H, m), 3,0 - 2,9 (4H, m), 2,5 - 2,2 (5H, m), 2,2 - 2,0 (2H, m), 1,9 - 1,7 (4H, m), 1,6 - 1,4 (2H, m). MS m/z 578 (M + Na). HPLC: 99,4 %.
F
Éster_4-r2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-('piperidm-l-
ilcarbamoil)imidazol -1-illfenílico do ácido 3,3,3-Trifluoropropano-I- sulfônico
Piperidin-1 -ilamida do ácido 2-(2,4-diclorofenil)-1 -(4- hidroxifenil)-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico, de B, Etapa 1,(0,89 g, 2,00 mmoles) foi dissolvido em diclorometano (20 ml), esfriado a 0o C e trietilamina (0,35 ml, 2,4 mmoles) adicionada seguida por cloreto de 3,3,3- trifluoropropanossulfonila (preparada por um método análogo aquele descrito na WOOO/010968 para o homólogo de butila) (0,35 ml, 2,40 mmoles). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A TLC mostrou material de partida remanescente e assim uma outra proporção de trietilamina e cloreto de 3,3,3-trifluoropropanossulfonila foi adicionada e a mistura de reação agitada por um adicional de 2 horas. Água foi adicionada e o produto foi extraído com diclorometano, secado (Na2SO^, filtrado e concentrado. A cromatografía cintilante (hexano: EtOAc 1: 3 - EtOAc) seguida por recristalização (hexano: EtOAc) produziu 700 mg (59 %) do composto do título como um sólido incolor.
1HRMN (CDCl3): δ 7,40 - 7,10 (8H, m), 3,60 - 3,43 (2H, m), 3,02 - 2,70 (6H, m), 2,50 (3 H, s), 1,92 - 1,70 (4 H, m), 1,57 - 1,40 (2 H, m). MS m/z 627 (M + Na). HPLC: 97,8 %
Exemplo G
r
Ester_4-r2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-l-
ilcarbamoipimidazol -l-ill-fenílico do ácido 4 A4-tri fluorobutano-1 - sul fôni co
Piperidin-1-ilamida do ácido 2-(2,4-diclorofenil)-l-(4- hidroxifenil)-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico, de B, Etapa 1 (0,49 g, 1,20 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 ml), esfriado a 0o C e trietilamina (0,67 ml, 4,8 mmoles) adicionada seguida por cloreto de 4,4,4- trifluorobutano-l-sulfonila (preparada como descrito na W000/010968) (0,38 g, 1,80 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A TLC mostrou material de partida remanescente e uma outra porção de trietilamina e cloreto de 4,4,4-trifluorobutano-l-sulfonila foi adicionado e a mistura de reação agitada durante a noite. Água foi adicionada, o produto extraído com diclorometano, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. A cromatografia cintilante (hexano: EtOAc 1:3- EtOAc) seguida por recristalização (hexano: EtOAc) produziu 0,45 g (61 %) do composto do título como um sólido incolor.
1H RMN (CDCl3): δ 7,35 - 7,19 (8H, m), 3,40 (2H, m), 3,05 - 2,90 (4H, m), 2,78 - 2,20 (7 H, s e m), 1,92 - 1,70 (4 H, m), 1,57 - 1,40 (2 H, m). MS m/z 641 (M + Na). HPLC: 98,6 %
H
Tiofeno-2-sulfonato de 4- {2-(Z4-diclorofenil)-5-metil-4- IYpiperidin-1 -ilamino)carbonill-1 H-imidazol-1 -il} fenila
2-(2,4-Diclorofenil)-1 -(4-hidroxifenil)-5-metil-N-piperidin-1 - il-lH-imidazol-4-carboxamida, preparada como descrito em B, Etapa 1 (100 mg, 0,22 mmol) e trietilamina (0,31 ml, 2,25 mmoles) em diclorometano (2,5 ml) foram esfriados a -78° C. Cloreto de 2-tiofenossulfonila (287 mg, 1,57 mmol) dissolvido em diclorometano (2,5 ml) foi cuidadosamente adicionado à mistura de reação. A mistura resultante foi agitada a -78° C por 1 hora e na temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à reação, as fases foram separadas e a fase orgânica lavada com água e secada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e separação pela HPLC preparativa deu o composto do título (110 mg, 83 %) como um sólido.
1H RMN (400 MHz) δ 7,89 (s, NH), 7,75 - 7,74 (m, 1H), 7,55 - 7,54 (m, 1H), 7,35 - 7,34 (m, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 7,13 - 7,11 (m, 1H), 7,07 (d, 4H), 2,90 - 2,86 (m, 4H), 1,80 - 1,75 (m, 4H), 1,48 - 1,42 (m, 2H). MS m/z 591 (M + H)+.
I
Piridino-3-sulfonato de 4-{2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- [Ypiperidin-1 -ilamino)carbonin-1 H-imidazol-1 -ill fenila
2-(2,4-Diclorofenil)-1 -(4-hidroxifenil)-5-metil-N-piperidin-1 - il-lH-imidazol-4-carboxamida, preparada como descrito em B, Etapa 1 (100 mg, 0,22 mmol) e trietilamina (0,31 ml, 2,25 mmoles) em diclorometano (5,0 ml) foram esfriados a -78° C. Cloreto de 3-piridino-sulfonila (144 mg, 0,67 mmol) foi adicionado em pequenas porções à mistura de reação. A mistura resultante foi agitada a -78° C por 1 hora e na temperatura ambiente durante a
r
noite. Agua foi adicionada à reação, as fases foram separadas e a fase orgânica lavada com água e secada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e separação pela HPLC preparativa deu o composto do título (110 mg, 84 %) como um sólido.
1H RMN (400 MHz) δ 8,96 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,09 - 8,06 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,51 - 7,49 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 7,06 (s, 4H), 2,88 - 2,84 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 1,79 - 1,74 (m, 4H), 1,47 - 1,41 (m, 2H). MS m/z 586 (M + H)+. 5-clorotiofeno-2-sulfonato de 4-{2-(2,4-diclorofenil)-5-metil- 4-[(piperidin-l-ilamino')carbonil]-lH-imidazol-l-il]fenila
2-(2,4-Diclorofenil)-1 -(4-hidroxifenil)-5-metil-N-piperidin-1- il-lH-imidazol-4-carboxamida, preparada como descrito em B, Etapa 1 (100 mg, 0,22 mmol) e trietilamina (0,16 ml, 1,12 mmol) em diclorometano (2,5 ml) foram esfriados a -78° C. Cloreto de 5- clorotio-fen-2-sulfonila (244 mg, 1,12 mmol) em diclorometano (2,5 ml) foi cuidadosamente adicionada à mistura de reação. A mistura resultante foi agitada a -78° C por 1 hora e na temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à reação, as fases foram separadas e a fase orgânica lavada com água e secada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e separação pela HPLC preparativa deu o composto do título (84 mg, 60 %) como um sólido.
1H RMN (400 MHz) δ 7,90 (s, NH), 7,34 - 7,26 (m, 4H), 7,10 (d, 4H), 6,96 (d, 111), 2,88 - 2,85 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 1,79 - 1,74 (m, 4H), 1,47 - 1,42 (m, 2H). MS m/z 625 (M + H)+.
K
3-metilbutano-l-sulfonato de 4-{2-(2,4-diclorofenil)-5-metil- 4- [(piperidin-1 -ilamino)carbonil1-1 H-imidazol-1 -il I fenila
2-(2,4-Diclorofenil)-1 -(4-hidroxifenil)-5-metil-N-piperidin-1 - il-lH-imidazol-4-carboxamida, preparada como descrito em B, Etapa 1 (50 mg, 0,11 mmol) foi dissolvida em diclorometano (3,0 ml), esfriada a 0o C e trietilamina (20 μΐ, 0,13 mmol) foi adicionada à mistura. A mistura resultante foi esfriada a -78° C e cloreto de 3-metilbutano-l-sulfonila (23 mg, 0,13 mmol) foi cuidadosamente adicionada. A reação foi agitada a -78° C por 1,5 hora. Água foi adicionada à reação, o produto extraído com diclorometano e secada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e separação pela HPLC preparativa deu o composto do título (46 mg, 71 %) como um sólido.
1H RMN (400 MHz) δ 7,86 (s, NH), 7,30 - 7,20 (m, 5H), 7,12 - 7,09 (m, 2H), 3,26 - 3,22 (m, 2H), 2,86 - 2,80 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 1,86 - 1,80 (m, 3Η), 1,77 - 1,69 (m, 4Η), 1,45 - 1,37 (m, 2Η), 0,93 (d, 6Η). MS m/z 579 (Μ + Η)+.
L
3,3-dimetilbutano-1 -sulfonato de 4-í2-(2t4-diclorofenilV5- metil-4-rfoiperidinl-ilam^
2-(2,4-Diclorofenil)-1 -(4-hidroxifenil)-5-metil-N-piperidin-1 - il-1 H-imidazol-4-carboxamida, preparada como descrito em B, Etapa 1 (50 mg, 0,11 mmol) foi dissolvida em diclorometano (3,0 ml), esfriada a 0o C e trietilamina (20 μΐ, 0,13 mmol) foi adicionada à mistura. A mistura resultante foi esfriada a -78° C e cloreto de 3,3-dimetilbutano-lsulfonila (25 mg, 0,13 mmol) foi cuidadosamente adicionada. A reação foi agitada a -78° C por 2 horas. Água foi adicionada à reação, o produto extraído com diclorometano e secado. O solvente foi removido sob pressão reduzida e separação pela HPLC preparativa deu o composto do título (46 mg, 69 %) como um sólido.
1H RMN (400 MHz) δ 7,85 (s, NH), 7,30 - 7,20 (m, 5H), 7,13 - 7,09 (m, 2H), 3,24 - 3,18 (m, 2H), 2,86 - 2,81 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 1,86 - 1,80 (m, 2H), 1,76 - 1,69 (m, 5H), 1,44 - 1,37 (m, 2H), 0,92 (s, 9H).. MS m/z 593 (M + H)+.
M
Etapa 1: l-í4-(Benzilóxi)fenil1-2-r2,4-diclorofenil)-5-metil-N- 15- (trifluorometil')piridin-2-il1-1 H-imidazol-4-carboxamida
2-Amino-5-(trifluorometil)piridina (404 mg, 2,49 mmoles) foi dissolvida em diclorometano (2,5 ml) sob argônio e trimetilalumínio (1,25 ml, 2,0 M em tolueno, 2,5 mmoles) foi cuidadosamente adicionado durante 5 minutos. A solução foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora e, como um resultado, uma solução 0,66 M de uma reagente de amidação foi obtida. 3,75 ml (2,5 mmoles) desta solução de estoque foram adicionados ao l-[4-
(benzilóxi)fenil]-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-lH-imidazol-4-carboxilato de
etila, preparado como descrito em A, Etapa 2, (400 mg, 0,83 mmol) e a éo 54
solução de reação foi agitada a 45° C durante a noite. A solução de reação foi esfriada a 0o C e extinta com HCl (aq, 2 M, 7,5 ml). A mistura foi diluída com diclorometano e neutralizada pela adição de KOH (aq, 2 Μ). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi ainda extraída com diclorometano. as fases orgânicas coletadas foram lavadas com H2O antes da secagem com Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e purificação pela HPLC preparativa deu o composto do título (319 mg, 64 %) como um sólido.
1H RMN (400 MHz) δ 9,89 (s, NH), 8,54 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,92 - 7,88 (m, 1H), 7,407,33 (m, 5H), 7,27 - 7,20 (m, 3H), 7,03 - 6,91 (m, 4H), 5,02 (s, 2H), 2,50 (s, 3H). MS m/z 597 (M + H)+.
Etapa 2: 2-(2,4-diclorofenin-l-í4-hidroxifenilV5-metil-N-r5- (,trifluorometil)piridin-2-ilMH-imidazol-4-carboxamida
1-[4-(benzilóxi)fenil]-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-N-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]-lH-imidazol-4-carboxamida (319 mg, 0,53 mmol) foi dissolvida em brometo de hidrogênio (7,5 ml, 4,1 M em ácido acético, 30,75 mmoles) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. O ácido acético foi co-evaporado com etanol, o resíduo neutralizado com amônia e dissolvido em metanol. A purificação pela cromatografia cintilante deu o composto do título (266 mg, 98 %).
1H RMN (400 MHz) δ 10,36 (s, NH ei. OH), 10,09 (s, NH ei. OH), 8,89 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,48 - 8,43 (m, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 2,65 (s, 3H). MS m/z 507 (M + H)+.
Etapa 3: 3,3,3-trifiuoropropano-1 -sulfonato de 4-[2-í2.4-
diclorofenilV5-metil-4-(ir5-rtrifluorometil)piridin-2-il1amino)carbonil')-lH-
imidazol-1 -illfenila
2-(2,4-diclorofenil)-l-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-[5-(tri- fluorometil)piridin-2-il]-lH-imidazol-4-carboxamida (136 mg, 0,27 mmol) e trietilamina (40 μΐ, 0,32 mmol) em diclorometano (4,0 ml) foram esfriados a - 78° C. Cloreto de 3,3,3-trifluoropropano-l-sulfonila (63 mg, 0,32 mmol) foi cuidadosamente adicionado à mistura de reação. A mistura resultante foi agitada a -78° C por 1 hora e deixada atingir a temperatura ambiente. Água foi adicionada à reação, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3j salmoura e secada com Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e separação pela HPLC preparativa deu o composto do título (88 mg, 49 %) como um sólido.
iH RMN (400 MHz) δ 9,87 (s, NH), 8,55 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,93 - 7,89 (m, 1H), 7,34 - 7,18 (m, 7H), 3,53 (m, 2H), 2,85 - 2,73 (m, 2H), 2,54 (s, 3H). MS m/z 667 (M + H)+.
N
3-metilbutano-1 -suTfnnato de 4-r2-(2t4-diclorofenilV5-metil-4- ({r5-(trifluorometiDpirMin-2-illam
2-(2,4-diclorofenil)-l-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-[5-(tri- fluorometil)piridin-2-il]-lH-imidazol-4-carboxamida, preparada como descrito em M, Etapa 3 (139 mg, 0,27 mmol) e trietilamina (46 μΐ, 0,33 mmol) em diclorometano (4,0 ml) foram esfriados a -78° C. Cloreto de 3- metilbutano-1 -sulfonila (56 mg, 0,33 mmol) foi cuidadosamente adicionada à mistura de reação. A mistura resultante foi agitada a -78° C por 1 hora e deixada atingir a temperatura ambiente. Água foi adicionada à reação, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3, salmoura e secada com Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e separação pela HPLC preparativa deu o composto do título (81 mg, 46 %) como um sólido.
1H RMN (400 MHz) δ 9,87 (s, NH), 8,55 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,93 - 7,89 (m, 1H), 7,34 - 7,14 (m, 7H), 3,29 - 3,24 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,88 -1,81 (m, 2H), 1,79 - 1,69 (m, 1H), 0,95 (d, 6H). MS m/z 641 (M + H)+.

Claims (8)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: Piperidin-1-ilamida do ácido l-(4-benziloxifenil)-2-(2,4 diclorofenil)-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico; Éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-l ilcarbamoil)-imidazol-1 -il] fenílico do ácido etanossulfônico; Éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-l ilcarbamoil)-imidazol-1 -il]fenílico do ácido propano-l-sulfônico; Éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-l ilcarbamoil)-imidazol-l-il]fenílico do ácido butano-l-sulfônico; Piperidin-1-ilamida do ácido 2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-l-[4· (4?4,4-trifluorobutóxi)fenil]-lH-imidazol-4-carboxílico; Éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-l- ilcarbamoil)imidazol -1 -il]fenílico do ácido 3,3,3-trifluoropropano-1 - sulfônico; Éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-l- ilcarbamoil)imidazol -1-il] fenílico do ácido 4,4,4-trifluorobutano-l-sulfônico; Tiofeno-2-sulfonato de 4-{2-(2,4-didorofenil)-5-metil-4- [(piperidin-1 -ilamino)carbonil]-1 H-imidazol-1 -il} fenila; Piridino-3-sulfonato de 4-{2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- [(piperidin-1 -ilamino)carbonil]-1 H-imidazol-1 -il} fenila; Piridino-3-sulfonato de 4-{2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- [(piperidin-1 -ilamino)carbonil]-1 H-imidazol-1 -il} fenila; 3-metilbutano-1 -sulfonato de 4-{2-(2,4-didorofenil)-5-metil-4-[(piperidin-l-ilamino) carbonil]-lH-imidazol-l-il}fenila; 3,3 -dimetilbutano-1 -sulfonato de 4- {2-(2,4-diclorofenil)-5- metil-4-[(piperidin-l -ilamino) carbonil]-lH-imidazol-l-il}fenila; 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfonato de 4-[2-(2,4-diclorofenil)- 5-metil-4-( {[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino} carbonil)-1 H-imidazol-1 - iljfenila; e 3-metilbutano-1 -sulfonato de 4-[2-(2,4-didorofenil)-5-metil-4- ({[5-(trifluorometil)pirídin-2-il]amino} carbonil)-1 H-imidazol-1 -iljfenila; na forma de um sal de metanossulfonato (sal de mesilato), um sal de hemi-1,5-naflalenodissulfonato, um sal do ácido hemi-1,2- etanodissulfônico, um sal de cloridreto, um sal de etilsulfonato, um sal de nitrato, um sal de sulfato ou um sal de hidrogeno sulfato.
2. Composto, caracterizado pelo fato de ser um ou mais dos seguintes: Cloridreto de piperidin-1 -ilamida do ácido 1 -(4- benziloxifenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico; Mesilato de piperidin-1-ilamida do ácido 1-(4-benziloxifenil)- 2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico; Hemi-1,5-naftalenodissulfonato de piperidin-1 -ilamida do ácido l-(4-benziloxifenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-lH-imidazol-4- carboxílico; Cloridreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- (piperidin-1 -ilcarbamoil)-imidazol-1 -iljfenílico do ácido etanossulfônico; Mesilato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-l-ilcarbamoil)-imidazol-l-iljfenílico do ácido etanossulfônico; Hmi-1,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-l-ilcarbamoil)-imidazol-l-iljfenílico do ácido etano- sulfônico; Cloridreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- (piperidin-1 -ilcarbamoil)imidazol-1 -ilj fenílico do ácido 4,4,4-trifluorobutano-1-sulfônico; Mesilato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-1 -ilcarbamoil)imidazol-1 -iljfenílico do ácido 4,4,4-trifluorobutano-1 - sulfônico; Hemi-1,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4- diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-1 -ilcarbamoil)imidazol-1 -il] fenílico; Hidrogeno sulfato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- (piperidin-1 -ilcarbamoil)imidazol-1 -il]fenílico do ácido 4,4,4-trifluorobutano-1-sulfônico; Cloridreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- (piperidin-1 -ilcarbamoil)-imidazol-1 -ilifenílco do ácido piridino-3-sulfônico; hemi-1,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4- diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-1 -ilcarbamoil)-imidazol-1 -ilifenílco do ácido piridino-3-sulfônico; Cloridreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenü)-5-metil-4- (piperidin-1 -ilcarbamoil)imidazol-1 -il] fenílico do ácido 5-clorotiofeno-2- sulfônico; Mesilato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin- lilcarbamoil)imidazol-1 -il]fenílico do ácido 5-clorotiofeno-2-sulfônico; Hemi-1,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4- diclorofenil)-5-metil-4-(piperídin-lilcarbamoil)imidazol-l-ilifenila do ácido 5- clorotiofeno-2-sulfônico; Hidrogeno sulfato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- (piperidin-1 -ilcarbamoil)imidazol-1 -il]fenílico do ácido 5-clorotiofeno-2- sulfônico; Cloridreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- (piperidin-1 -il-carbamoil)imidazol-1 -il]fenílico do ácido 3,3-dimetilbutano-l- sulfônico; Mesilato do ésteres 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- (piperídin-l-il-carbamoil)imidazol-l-il]fenílico do ácido 3,3-dimetilbutano-l- sulfônico; Hemi-1,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4- diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-l-ilcarbamoil)imidazol-l-il]fenílico do ácido 3,3-dimetil-butano-l-sulfônico; Cloridreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- (piperidin-1 -il-carbamoil)imidazol-1 -il] fenílico do ácido tiofeno-2-sulfônico; Hemi-1,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4- diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-l-ilcarbamoil)imidazol-l-i^ do ácido tiofeno-2-sulfônico; Hidrogeno sulfato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- (piperidin-l-ilcarbamoil)imidazol-l-il]fenílico do ácido tiofeno-2-sulfônico; CIoridreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- (piperidin-lilcarbamoil)imidazol-1 -iljfenílico do ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfônico; Hidrogeno sulfato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- (piperidin-1 -ilcarbamoil)imidazol-1 -il]fenílico do ácido 3,3,3- trifluoropropano-1 -sulfônico; mesilato do éster 4-[2-(2?4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-l-il-carbamoil)imidazol-l-iljfenílico do ácido 3,3,3-trifluoropropano-l- sulfônico; Hemi-1,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4- diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-lilcarbamoil)imidazol-1 -iljfenílico do ácido 3,3 ;3-trifluoro-propano-1 -sulfônico; Etilsulfonato do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- (piperidin-1 -ilcarbamoil)imidazol-1 -ilj fenílico do ácido 3,3,3- trifluoropropano-1 -sulfônico; Cloridreto do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4- (piperidin-1 -ilcarbamoil)imidazol-1 -iljfenílico do ácido propano-1 -sulfônico; Mesilatos do éster 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-1 -ilcarbamoil)imidazol-1 -iljfenílico do ácido propano-l-sulfônico; ou Hemi-1,5-naftalenodissulfonato do éster 4-[2-(2,4- diclorofenil)-5-metil-4-(piperidin-1 -ilcarbamoil)imidazol-1 -ilj fenílico do ácido propano-1 -sulfônico.
3. Composto5 caracterizado pelo fato de que é da fórmula I <formula>formula see original document page 61</formula> em que R1 representa a) um grupo alcóxi Cmo opcionalmente substituído por um ou mais flúor b) um grupo da fórmula fenil(CH2)pO em que ρ é 1, 2 ou 3 e o anel fenila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos representados por Z, c) um grupo R5S(O)2O ou R5S(O)2NH em que R5 representa um grupo alquila Cmo opcionalmente substituído por um ou mais flúor, ou R5 representa grupo fenila ou um heteroarila cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos representados por Z ou d) um grupo da fórmula (R6)3 Si em que R6 representa um grupo alquila C1. 6 que pode ser o mesmo ou diferente; Ra representa halo, um grupo alquila Cu3 ou um grupo alcóxi Ci-3Í ρ 15 mé 0,1, 2 ou 3; R2 representa um grupo alquila C^3, um grupo alcóxi C^3, hidróxi, nitro, ciano ou halo néO, 1,2 ou 3; R3 representa a) um grupo X-Y-NR7R8 em que X é CO ou SO2, Y é ausente ou representa NH opcionalmente substituído por um grupo alquila C 1.3; e R e R independentemente representam: um grupo alquila C^6 opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos representados por W; um grupo cicloalquila C3.15 opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos representados por W; um grupo (cicloalquila C3.15) grupo alquileno Q_3 opcionalmente substituído, opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos representados por W; um grupo -(CH2),(fenila), em que r é 0, 1, 2, 3 ou 4, s é 1 quando r é 0 de outro modo s é 1 ou 2 e os grupos fenila são de modo opcionalmente independente substituídos por um, dois ou três grupos representados por Z; um grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 membros contendo um nitrogênio e opcionalmente um dos seguintes: oxigênio, enxofre ou um nitrogênio adicional em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquila Ci_3, hidróxi ou benzila; um grupo - (CH2)t Het em que t é 0, 1, 2, 3 ou 4, e a cadeia de alquileno é opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila Ci_3 e Het representa um grupo heteroarila opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos selecionados de um grupo alquila Ci_5, um grupo alcóxi C^5 ou halo em que o grupo alquila e alcóxi são de modo opcionalmente independente substituídos por um ou mais flúor; ou R7 representa H e R8 é como definido acima; ou R e R juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados representam grupo heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 8 membros contendo um nitrogênio e opcionalmente um dos seguintes: oxigênio, enxofre ou um nitrogênio adicional; em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquila Ci_3, hidróxi, flúor ou benzila; ou b) oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, tienila, furila ou oxazolinila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Z; R4 representa H, um grupo alquila CUè, um grupo alquila Ci_6 ou um grupo alcóxi Q_6 grupo alquileno Ci_6 que contém um máximo de 6 átomos de carbono, cada um destes grupos é opcionalmente substituído por um ou mais flúor ou ciano; Z representa um grupo alquila Cu3, um grupo alcóxi C^3, hidróxi, halo, trifluorometila, trifluorometiltio, difluorometóxi, trifluoro- metóxi, trifluorometilsulfonila, nitro, amino, mono ou di alquila Ci_3 amino, alquila C^3 sulfonila, alcóxi C^3 carbonila, carbóxi, ciano, carbamoíla, mono ou di alquila Ci_3 carbamoíla e acetila; e W representa hidróxi, flúor, um grupo alquila Ci_3, um grupo alcóxi Ci_3, amino, mono ou di alquila Cu3 amino, ou uma amina selecionada de morfolinila, pirrolidinila, piperdinila ou piperazinila em que a amina heterocíclica é opcionalmente substituída por um grupo alquila Cm ou hidroxila; com a condição de que quando η é 1 então R2 não é metóxi na posição 2 ou na posição 4 do anel fenila e ainda com a condição de que R1 não é metilsulfonilamino, metóxi ou CF3O-; na forma de um sal de metanossulfonato (sal de mesilato), um sal de hemi-l,5-naftalenodissulfonato, um sal do ácido hemi-1,2- etanodissulfônico, um sal de etilsulfonato, ou um sal de nitrato.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento.
5. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 e um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.
6. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da obesidade, distúrbios psiquiátricos tais como psicótico distúrbios, esquizofrenia e distúrbios bipolares, ansiedade, distúrbios anxio-depressivos, depressão, distúrbios cognitivos, distúrbios de memória, distúrbios obsessivos-compulsivos, anorexia, bulimia, distúrbios de atenção, epilepsia e condições relacionadas, e distúrbios neurológicos, Mal de Parkinson, Coréia de Huntington e Mal de Alzheimer, distúrbios imunes, cardiovasculares, reprodutivos e endócrinos, choque séptico, doenças relacionadas com os sistemas respiratório e gastrointestinal, e abuso prolongado, vício e/ou indicações de recaída.
7. Método para tratar uma doença sendo obesidade, distúrbios psiquiátricos, psicótico distúrbios, esquizofrenia e distúrbios bipolares, ansiedade, distúrbios anxio-depressivos, depressão, distúrbios cognitivos, distúrbios de memória, distúrbios obsessivos-compulsivos, anorexia, bulimia, distúrbios de atenção, epilepsia e condições relacionadas, distúrbios neurológicos, Mal de Parkinson, Coréia de Huntington e Mal de Alzheimer, distúrbios imunes, cardiovasculares, reprodutivos e endócrinos, choque séptico, doenças relacionadas com os sistemas respiratório e gastrointestinal, e abuso prolongado, vício e/ou indicações de recaída, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 a um paciente em necessidade deste.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3> caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento da obesidade.
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