KR20080048063A - Ｃｂｉ 조절인자로 사용하기 위한 1,2-디아릴이미다졸 - Google Patents

Ｃｂｉ 조절인자로 사용하기 위한 1,2-디아릴이미다졸 Download PDF

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ylcarbamoyl
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레이펭 쳉
로버트 룬드크비스트
헨릭 쇠렌센
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 1,2-디아릴이미다졸-4-카르복사미드의 염 및 이 화합물의 제조 방법, 비만, 정신 질환 및 신경계 질환 치료에서의 용도 및 치료 용도를 위한 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

ＣＢＩ 조절인자로 사용하기 위한 1,2-디아릴이미다졸{1,2-DIARYLIMIDAZOLES FOR USE AS CBI MODULATORS}
본 발명은 1,2-디아릴이미다졸-4-카르복사미드의 특정 염, 상기 화합물의 제조 방법, 비만, 정신 질환 및 신경계 질환의 치료에서의 이의 용도, 치료에 사용하는 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 CB1 조절인자(길항제 또는 역 작용제로 공지됨)는 비만, 정신 질환 및 신경계 질환의 치료에 유용한 것으로 공지되어 있다(WO01/70700 및 EP 656354).
WO04/60367 및 WO2004/099130에는 염증 치료에 유용한 COX-1 억제제로서 특정 디아릴 이미다졸 및 트리아졸이 유용한 것으로 개시하고 있다. 상기 출원에 예시된 화합물은 본 발명의 특허청구범위로부터 배제된다.
DD 140966는 특정 이미다졸카르복실산 아닐리드가 식물 성장 조절인자로 유용한 것으로 개시하고 있다. 상기 출원에 예시된 화합물은 본 발명의 특허청구범위로부터 배제된다. WO 03/007887 및 WO03/075660은 CB1 조절인자로서 특정 4,5-디아릴이미다졸-2-카르복사미드를 개시하고 있다.
WO03/27076 및 WO 03/63781은 CB1 조절인자인 특정 1,2-디아릴이미다졸-4-카 르복사미드를 개시한다. 상기 출원에 예시된 화합물은 본 발명의 특허청구범위로부터 배제된다. WO03/40107에는 비만 및 비만 관련 질환의 치료에 유용한 것으로서 특정 1,2-디아릴이미다졸-4-카르복사미드를 개시하고 있다.
공계류 중인 PCT 출원 번호 PCT/GB2005/001153에는 하기 화학식 A의 화합물 및 이의 약학적 허용 염을 개시하고 있다:
Figure 112008026011361-PCT00001
상기 식에서,
R1은 a) 1 이상의 플루오로에 의해 임의 치환된 C1-1O알콕시기, b) 화학식 페닐(CH2)pO-(이때, p는 1, 2 또는 3이고 페닐 고리는 Z로 표시되는 1, 2 또는 3 기에 의해 임의 치환됨)의 기, c) R5S(O)2O 기 또는 R5S(O)2NH 기(이때, R5는 1 이상의 플루오로에 의해 임의 치환된 C1-10알킬기를 나타내거나, 또는 R5는 Z로 표시되는 1, 2 또는 3 기에 의해 각각 임의 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 기를 나타냄), 또는 d) 화학식 (R6)3Si(이때, R6은 동일하거나 상이할 수 있는 C1-6알킬기를 나타냄)의 기를 나타내고;
Ra는 할로, C1-3알킬기 또는 C1-3알콕시기를 나타내고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 히드록시, 니트로, 시아노 또는 할로를 나타내고;
n은 O, 1, 2 또는 3이고;
R3은
a) X-Y-NR7R8 기
(이때, X는 CO 또는 SO2이고,
Y는 부재하거나 또는 C1-3알킬기에 의해 임의 치환된 NH를 나타내고;
R7 및 R8은
W로 표시되는 1, 2 또는 3 기에 의해 임의 치환된 C1-6알킬기;
W로 표시되는 1, 2 또는 3 기에 의해 임의 치환된 C3-15시클로알킬기;
W로 표시되는 1, 2 또는 3 기에 의해 임의 치환되는 임의 치환된 (C3-15시클로알킬)C1-3알킬렌기;
-(CH2)r(페닐)s 기(이때, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, r이 0인 경우 s 는 1이고, 그렇지 않은 경우 s는 1 또는 2이고 페닐기는 Z로 표시되는 1, 2 또는 3 기에 의해 독립적으로 임의 치환됨);
하나의 질소 및 경우에 따라 산소, 황 또는 추가 질소 중 하나를 포함하는 포화된 5원 내지 8원 복소환기(이때, 복소환기는 1 이상의 C1-3알킬기, 히드록시 또는 벤질에 의해 임의 치환됨);
-(CH2)tHet 기(이때, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 알킬렌 쇄는 1 이상의 C1-3알킬기에 의해 임의 치환되고 Het는 C1-5알킬기, C1-5알콕시기 또는 할로에서 선택된 1, 2 또는 3 기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴기를 나타냄)(이때 알킬 및 알콕시 기는 1 이상의 플루오로에 의해 독립적으로 임의 치환됨)를 독립적으로 나타내거나; 또는
R7은 H를 나타내고 R8은 상기 정의된 바와 같거나; 또는
R7 및 R8은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 하나의 질소 및 경우에 따라 산소, 황 또는 추가 질소 중 하나를 포함하는 포화 또는 부분 불포화된 5원 내지 8원 복소환기(이때, 복소환기는 1 이상의 C1-3알킬기, 히드록시, 플루오로 또는 벤질에 의해 임의 치환됨)를 나타냄); 또는
b) Z로 표시되는 1, 2 또는 3 기에 의해 각각 임의 치환된 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 퓨릴 또는 옥사졸리닐
을 나타내고;
R4는 H, C1-6알킬기, C1-6알콕시기 또는 최대 6개의 탄소 원자를 포함하는 C1-6알콕시C1-6알킬렌기를 나타내고, 이들 기 각각은 1 이상의 플루오로 또는 시아노에 의해 임의 치환되고;
Z는 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸설포닐, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 C1-3알킬아미노, C1-3알킬설포닐, C1-3알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 카르바모일, 모노 또는 디 C1-3알킬 카르바모일 및 아세틸을 나타내며;
W는 히드록시, 플루오로, C1-3알킬 기, C1-3알콕시기, 아미노, 모노 또는 디 C1-3알킬아미노, 또는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐에서 선택된 복소환계 아민(이때, 복소환계 아민은 C1-3알킬기 또는 히드록실에 의해 임의 치환됨)을 나타내되;
단, n이 1인 경우, R2는 페닐 고리의 2-위치 또는 4-위치에서 메톡시가 아니고 또한 R1은 메틸설포닐아미노, 메톡시 또는 CF3O-가 아니다.
염은 통상 PCT/GB2005/001153에서 다음과 같이 언급된다: "약학적 허용 염"(이러한 염이 가능한 경우)은 약학적 허용 산 및 염기 부가 염을 포함한다. 화학식 A의 화합물의 적당한 약학적 허용 염은, 예를 들어 충분하게 염기성인 화학식 A의 화합물의 산 부가 염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 구연산 또는 말레산 등과 같은 유기산 또는 무기산을 갖는 산 부가 염; 또는, 예를 들어 충분하게 산성인 화학식 A의 화합물의 염, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 나트륨, 칼슘 또는 마그네슘 염, 또는 암모늄 염, 또는 유기 염기, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민을 갖는 염이다.
약학 제형에 적당한 성질을 갖는 추가 염은 현재 밝혀지지 않았다.
약물 조성물의 제형에 있어서, 약물 물질은 편리하게 취급하고 가공할 수 있는 형태가 되는 것이 중요하다. 이것은 상업적으로 실용적인 제조 공정 측면 뿐 아니라 활성 화합물을 포함하는 약학 제형의 후속 제조 측면에서도 중요하다.
또한, 약물 조성물의 제조에 있어서, 환자에게 투여한 다음 약물을 믿을 수 있고, 재현 가능하며 일정한 혈장 농도 프로파일을 제공하는 것이 중요하다.
또한 활성 성분의 화학적 안정성, 고상 안정성, 및 "유효 기간"은 상당히 중요한 요소이다. 이를 포함하는 조성물, 및 약물 물질은 바람직하게는 활성 성분의 물리화학적 특성(예, 이의 화학적 조성, 밀도, 흡습성 및 용해성)에 유의적 변화를 제시함 없이 적당한 시간에 걸쳐 유효하게 저장할 수 있어야 한다 .
또한, 가능한 화학적으로 순수한 형태로 약물을 제공할 수 있는 것이 또한 중요하다.
당업자는 통상 약물이 안정한 형태, 예컨대 안정한 결정 형태로 용이하게 얻어질 수 있는 경우, 취급의 용이성, 적당한 약학 제형 제조의 용이성, 및 보다 믿을 수 있는 용해성 프로파일 측면에서 이점이 제공될 수 있다는 것을 알 것이다.
본 발명은
1-(4-벤질옥시페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
에탄설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르;
프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르;
부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르;
2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
3,3,3-트리플루오로프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르;
4,4,4-트리플루오로부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르;
4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-이미다졸-1-일}페닐 티오펜-2-설포네이트;
4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-이미다졸-1-일} 페닐 피리딘-3-설포네이트;
4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-이미다졸-1-일}페닐 피리딘-3-설포네이트;
4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-이미다졸-1-일} 페닐 3-메틸부탄-1-설포네이트;
4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸~4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-이미다졸-1-일}페닐 3,3-디메틸부탄-1-설포네이트;
4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}카르보닐)-1H-이미다졸-1-일]페닐 3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포네이트; 및
4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}카르보닐)-1H-이미다졸-1-일]페닐 3-메틸부탄-1-설포네이트
에서 선택되고 메탄설포네이트 염(메실레이트 염), 헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트 염, 헤미-1,2-에탄디설폰산 염, 1,2-에탄디설폰산 염, 히드로클로라이드 염, 에틸설포네이트 염, 니트레이트 염, 설페이트 염 또는 히드로겐 설페이트 염의 형태로 존재하는 화합물을 제공한다.
특정 측면에 있어서, 본 발명은
1-(4-벤질옥시페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 히드로클로라이드;
1-(4-벤질옥시페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 메실레이트;
1-(4-벤질옥시페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트;
에탄설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;
에탄설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르 메실레이트;
에탄설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트;
4,4,4-트리플루오로부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;
4,4,4-트리플루오로부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르4,4,4-트리플루오로부탄-1-설폰산 메실레이트;
4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트;
4,4,4-트리플루오로부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 히드로겐 설페이트;
피리딘-3-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;
피리딘-3-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트;
5-클로로티오펜-2-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;
5-클로로티오펜-2-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 메실레이트;
5-클로로티오펜-2-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트;
5-클로로티오펜-2-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 히드로겐 설페이트;
3,3-디메틸부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;
3,3-디메틸부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 메실레이트;
3,3-디메틸부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트;
티오펜-2-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일) 이미다졸-1-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;
티오펜-2-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일) 이미다졸-1-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트;
티오펜-2-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일) 이미다졸-1-일]페닐 에스테르 히드로겐 설페이트;
3,3,3-트리플루오로프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 히드로겐 설페이트;
3,3,3-트리플루오로프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 메실레이트;
3,3,3-트리플루오로프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트;
3,3,3-트리플루오로프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 에틸설포네이트;
프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;
프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 메실레이트; 또는
프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트
중 하나 이상을 제공한다.
본 발명은 상기 염 중 하나 또는 하나 이상의 임의의 조합을 포함하는 것으로 해석될 것이다.
본 발명자는 본 발명의 특정 화합물이 결정 형태로 제조될 수 있는 이점을 갖는다는 것을 발견하였다. 본 발명의 추가 측면에 따라, 본 발명의 화합물은 실질적인 결정 형태로 제공된다.
본 발명자는 결정질 80%를 초과하는 형태로 본 발명의 화합물을 생성할 수 있다는 것을 발견하였으나, "실질적인 결정질"의 경우 결정질 20% 초과, 바람직하게는 30% 초과, 더욱 바람직하게는 40% 초과(예, 50, 60, 70, 80 또는 90% 초과)하는 것을 포함한다..
본 발명의 추가 측면에 따라, 본 발명의 화합물은 또한 부분적 결정 형태로 제공된다. "부분적 결정질"의 경우 결정질 5% 또는 5% 내지 20%를 포함한다.
결정도(%)는 X-선 분말 회절(XRPD)을 사용하여 당업자에 의해 측정할 수 있다. 또한 고상 NMR, FT-IR, Raman 분광기, 시차 주사 열량법(DSC) 및 미세열량계 등의 기타 기술을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 본 발명의 특정 결정질 화합물은 PCT/GB2005/001153에 개시된 화합물과 비교하였을 때 향상된 안정성을 가질 수 있다.
본원에 정의된 용어 "안정성"은 화학적 안정성 및 고상 안정성을 포함한다.
"화학적 안정성"의 경우, 본 발명자는 본 발명의 화합물이 일반 보관 조건 하에서 분리 형태, 또는 약학적 허용 담체, 희석제 또는 보조제(예, 경구용 제형, 예컨대 정제, 캡슐 등)와 혼합되어 제공되는 제형의 형태로 화학적 분해도 또는 분열 정도가 무의미하도록 보관될 수 있는 것을 포함하고 있다.
"고상 안정성"의 경우, 본 발명자는 본 발명의 화합물이 일반 보관 조건 하에서 분리된 고체 형태, 또는 약학적 허용 담체, 희석제 또는 보조제(예, 경구용 제형, 예컨대 정제, 캡슐 등)와 혼합되어 제공되는 고체 제형의 형태로 고상 변형도(예, 결정화, 재결정화, 고상 상 전이, 수화, 탈수, 용매화 또는 탈용매화)가 무의미하도록 보관될 수 있는 것을 포함하고 있다.
"일반 보관 조건"의 예는 연장된 기간 (즉, 6개월 이상) 동안 -80∼+50℃(바람직하게는 0∼40℃, 더욱 바람직하게는 실온, 예컨대 15∼3O℃)의 온도, 0.1∼2 bar (바람직하게는 대기압)의 압력, 5∼95% (바람직하게는 10∼60%)의 상대 습도, 및/또는 UV/가시광 460 lux의 노광을 포함한다. 이러한 조건 하에서, 본 발명의 화합물은, 적당한 경우, 화학적 분해/분열, 또는 고상 변형이 15% 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만, 특히 5% 미만인 것을 발견할 수 있다. 당업자는 상기 언급된 온도, 압력 및 상대 습도의 상한값 및 하한값이 일반 보관 조건의 한계값임을 표시하며, 이러한 한계값의 일정 조합(예, 50℃ 및 0.1 bar)은 일반 보관 동안 발생하지 않을 것이라는 것을 알 것이다.
본 발명의 화합물의 염은 용매계의 존재 하에 또는 부재 하에서 결정화시킬 수 있다(예, 결정화는 초임계 조건 하에서 용해물로부터 되거나, 또는 승화에 의해 실현될 수 있음). 하지만, 결정화는 적당한 용매계로부터 발생하는 것이 바람직하다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 적당한 용매계로부터 본 발명의 화합물을 결정화시키는 단계를 포함하는 본 발명의 결정질 화합물의 제조 방법을 제공한다.
결정화 온도 및 결정화 시간은 결정화될 염, 용액 중 염의 농도, 및 사용될 용매계에 따라 다르다.
또한 결정화는, 예를 들어 본 발명의 적당한 결정질 화합물의 결정체를 접종하거나 접종하지 않는 표준 기법에 의해 시작하고/하거나 실시할 수 있다.
본 발명의 화합물의 상이한 결정 형태는, 예를 들어 이하 기술되는 X-선 분말 회절(XRPD) 방법을 사용하여 쉽게 특징지을 수 있다.
다른 결정 형태의 부재 하에 특정 결정 형태를 제조하기 위해, 결정화는 다른 결정 형태의 핵 및/또는 종자 결정체의 실질적으로 완전한 부재 하에 목적하는 결정 형태의 핵 및/또는 종자 결정체를 접종함으로써 수행한다. 적당한 화합물의 종자 결정체는, 예를 들어 적당한 염의 용액의 일부분으로부터 용매를 서서히 증발시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 따라내기, 여과 또는 원심분리 등의 당업자에게 잘 공지된 기술을 사용하여 분리할 수 있다.
화합물은 표준 기술을 사용하여 건조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 추가 정제는 당업자에게 잘 공지된 기술을 사용하여 실시할 수 있다. 예를 들어, 불순물은 적당한 용매계로부터 재결정화시킴으로써 제거할 수 있다. 재결정화에 적당한 온도 및 시간은 용액 중 염의 농도, 및 사용딘 용매계에 따라 달라진다.
본 발명의 화합물을 본원에 기술된 바와 같이 결정화, 또는 재결정화하는 경우, 생성된 염은 상기 언급된 바와 같이 화학적 및/또는 고상 안정성이 향상된 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 당분야게 공지된 화합물보다 효과적이고, 독성이 적으며, 오래 작용하고, 넓은 범위의 활성을 갖고, 강력하며, 적은 부작용을 생산하고, 더욱 쉽게 흡수되고/되거나 나은 약물 동력학적 프로파일(예, 높은 경구 생체 이용성 및/또는 낮은 제거율)을 갖고/갖거나 다른 유용한 약리학적, 물리적 또는 화학적 성질을 가질 수 있는 이점을 갖는다.
본 발명의 화합물은 당분야에 공지된 화합물보다 덜 빈번하게 투여될수 있다는 추가 이점을 가질 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 취급이 용이하도록 향상된 형태라는 이점을 가질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 화학적 및/또는 (예를 들어, 낮은 흡습성때문임을 비롯한) 고상 안정성이 향상될 수 있는 형태로 생성될 수 있다는 이점을 갖는다. 따라서, 본 발명의 상기 화합물들은 연장된 기간 동안 보관시 안정할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 양호한 수율로, 고순도에서, 용이하고, 편리하게, 저비용으로 결정화시킬 수 있다는 이점을 가질 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 용매화물 형태, 예를 들어 수화물 형태, 및 비용매화물 형태로 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 본 발명은 모든 그러한 용매화물 형태 및 비용매화물 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 하기와 같이 제조할 수 있다. 하지만, 본 발명은 하기 방법에 한정하지 않는다.
염은 PCT/GB2005/001153 및 상기 출원의 실시예에서 기술된 바와 같이 제조된 화합물과 적당한 산, 예컨대 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 황산 또는 염산을 불활성 용매, 예컨대 부탄온 중에서 0∼100℃ 범위의 온도로 반응시키는 단계 및 고체 염을 분리하는 단계에 의해 제조할 수 있다. 염은 반응 용액을 냉각시키는 단계 및 경우에 따라 목적하는 생성물로 용액에 접종하는 단계 및/또는 용액을 농축시키는 단계에 의해 분리할 수 있다. 경우에 따라, 생성물은 불활성 용매 중 생성물의 용액에 역용매를 첨가시키는 단계에 의해 분리할 수 있다. 고체는 여과 또는 원심분리 등의 당업자에게 공지된 방법에 의해 회수할 수 있다.
특히, 유리 염기와 관련된 산의 1몰 당량이 메탄설폰산, 에탄설폰산, 황산 및 염산에 사용되는 반면, 1,5-나프탈렌디설폰산, 황산 및 1,2-에탄디설폰산의 경우는 0.5몰 당량이 유리 염기와 관련하여 사용된다. 염기성 화합물 또는 산을 약간 초과하여 사용할 수 있음을 알 것이다. 예를 들어, 황산의 경우 산 1 몰 당량 대 염기 0.5 몰 당량의 비율을 사용할 수 있다.
용어 "불활성 용매"란 유리 염기 및/또는 산 및/또는 생성 염을 용해 또는 부분적으로 용해시키지만, 목적하는 생성물의 수율에 불리하게 영향을 주는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 액체를 의미한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은
1-(4-벤질옥시페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
에탄설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르;
프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르; 부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르;
2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
3,3,3-트리플루오로프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르;
4,4,4-트리플루오로부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르;
4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-이미다졸-1-일}페닐 티오펜-2-설포네이트;
4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-이미다졸-1-일}페닐 피리딘-3-설포네이트;
4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-이미다졸-1-일}페닐 피리딘-3-설포네이트;
4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-이미다졸-1-일} 페닐 3-메틸부탄-1-설포네이트;
4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-이미다졸-1-일}페닐 3,3-디메틸부탄-1-설포네이트;
4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}카르보닐)-1H-이미다졸-1-일]페닐 3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포네이트; 및
4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}카르보닐)-1H-이미다졸-1-일]페닐 3-메틸부탄-1-설포네이트
중 하나와
a) 염산 1몰 당량 또는
b) 메탄설폰산 1몰 당량 또는
c) 황산 1몰 당량 또는
d) 황산 0.5몰 당량 또는
e) 1,5-나프탈렌디설폰산 0.5몰 당량 또는
f) 1,2-에탄디설폰산 0.5몰 당량 또는
g) 1,2-에탄디설폰산 1몰 당량 또는
h) 에탄설폰산 1몰 당량
을 경우에 따라 메탄올 및/또는 헵탄의 존재 하에 부탄온 중에서 반응시킴으로써 얻을 수 있는 화합물을 제공한다.
사용된 몰 당량은 실험 오차의 범위 내에 있고 반응물 중 하나를 약간 과량으로, 예를 들어 이론상 당량 중량의 ± 10%로 포함할 수 있음을 당업자가 이해할 수 있다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 메탄설포네이트 염(메실레이트 염), 헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트 염, 헤미-1,2-에탄디설폰산 염, 1,2-에탄디설폰산 염, 에틸설포네이트 염, 또는 니트레이트 염의 형태로 존재하는 하기 본 발명을 제공한다:
Figure 112008026011361-PCT00002
상기 식에서,
R1은 a) 1 이상의 플루오로에 의해 임의 치환된 C1-1O알콕시기, b) 화학식 페닐(CH2)pO-(이때, p는 1, 2 또는 3이고 페닐 고리는 Z로 표시되는 1, 2 또는 3 기에 의해 임의 치환됨)의 기, c) R5S(O)2O 기 또는 R5S(O)2NH 기(이때, R5는 1 이상의 플루오로에 의해 임의 치환된 C1-10알킬기를 나타내거나, 또는 R5는 Z로 표시되는 1, 2 또는 3 기에 의해 각각 임의 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 기를 나타냄), 또는 d) 화학식 (R6)3Si(이때, R6은 동일하거나 상이할 수 있는 C1-6알킬기를 나타냄)의 기를 나타내고;
Ra는 할로, C1-3알킬기 또는 C1-3알콕시기를 나타내고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 히드록시, 니트로, 시아노 또는 할로를 나타내고;
n은 O, 1, 2 또는 3이고;
R3은
a) X-Y-NR7R8 기
(이때, X는 CO 또는 SO2이고,
Y는 부재하거나 또는 C1-3알킬기에 의해 임의 치환된 NH를 나타내고;
R7 및 R8은
W로 표시되는 1, 2 또는 3 기에 의해 임의 치환된 C1-6알킬기;
W로 표시되는 1, 2 또는 3 기에 의해 임의 치환된 C3-15시클로알킬기;
W로 표시되는 1, 2 또는 3 기에 의해 임의 치환되는 임의 치환된 (C3-15시클로알킬)C1-3알킬렌기;
-(CH2)r(페닐)s 기(이때, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, r이 0인 경우 s는 1이고, 그렇지 않은 경우 s는 1 또는 2이고 페닐기는 Z로 표시되는 1, 2 또는 3 기에 의해 독립적으로 임의 치환됨);
하나의 질소 및 경우에 따라 산소, 황 또는 추가 질소 중 하나를 포함하는 포화된 5원 내지 8원 복소환기(이때, 복소환기는 1 이상의 C1-3알킬기, 히드록시 또는 벤질에 의해 임의 치환됨);
-(CH2)tHet 기(이때, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 알킬렌 쇄는 1 이상의 C1-3알킬기에 의해 임의 치환되고 Het는 C1-5알킬기, C1-5알콕시기 또는 할로에서 선택된 1, 2 또는 3 기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴기를 나타냄)(이때 알킬 및 알콕시 기는 1 이상의 플루오로에 의해 독립적으로 임의 치환됨)를 독립적으로 나타내거나; 또는
R7은 H를 나타내고 R8은 상기 정의된 바와 같거나; 또는
R7 및 R8은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 하나의 질소 및 경우에 따라 산소, 황 또는 추가 질소 중 하나를 포함하는 포화 또는 부분 불포화된 5원 내지 8원 복소환기(이때, 복소환기는 1 이상의 C1-3알킬기, 히드록시, 플루오로 또는 벤질에 의해 임의 치환됨)를 나타냄); 또는
b) Z로 표시되는 1, 2 또는 3 기에 의해 각각 임의 치환된 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 퓨릴 또는 옥사졸리닐
을 나타내고;
R4는 H, C1-6알킬기, C1-6알콕시기 또는 최대 6개의 탄소 원자를 포함하는 C1-6알콕시C1-6알킬렌기를 나타내고, 이들 기 각각은 1 이상의 플루오로 또는 시아노에 의해 임의 치환되고;
Z는 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸설포닐, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 C1-3알킬아미노, C1-3알킬설포닐, C1-3알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 카르바모일, 모노 또는 디 C1-3알킬 카르바모일 및 아세틸을 나타내며;
W는 히드록시, 플루오로, C1-3알킬 기, C1-3알콕시기, 아미노, 모노 또는 디 C1-3알킬아미노, 또는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐에서 선택된 복소환계 아민(이때, 복소환계 아민은 C1-3알킬기 또는 히드록실에 의해 임의 치환됨)을 나타내되;
단, n이 1인 경우, R2는 페닐 고리의 2-위치 또는 4-위치에서 메톡시가 아니고 또한 R1은 메틸설포닐아미노, 메톡시 또는 CF3O-가 아니다.
약학 제제
본 발명의 화합물은 약학적 허용 제형으로, 활성 성분 또는 약학적 허용 부가염을 포함하는 약학 제제의 형태로, 통상 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 그 밖의 주사 가능 경로, 협측, 직장, 질, 경피 및/또는 비측 경로 및/또는 흡입에 의해 투여될 것이다. 치료하고자 하는 질병 및 환자와 투여 경로에 따라, 조성물은 다양한 양으로 투여될 수 있다.
인간의 처치 치료에 있어서 본 발명 화합물의 적절한 1일 용량은 체중 1 kg당 약 0.001∼10 mg, 바람직하게는 체중 1 kg당 0.01∼1 mg이다.
경구 제형은 0.5 mg∼500 mg, 예를 들어 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg 및 250 mg의 범위로 활성 화합물 용량을 제공하도록 당업자에게 공지된 방법에 의해 조제될 수 있는 정제 또는 캡슐이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명의 추가 측면에 따르면, 본 발명의 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 약학적 허용 유도체를 약학적 허용 보조제, 희석제 및/또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 약학 조제물을 제공한다.
약리학적 특성
본 발명의 화합물은 비만 또는 과체중의 치료(예, 체중 감량의 촉진과 체중 감량의 유지), 체중 증가의 예방(예, 약물 유도성 체중 증가 또는 금연으로 인한 체중 증가의 예방), 식욕 및/또는 포만, 섭식 장애(예, 폭식증, 식욕감퇴, 거식증, 강박증), 갈망(예, 약물, 담배, 알콜, 임의의 식욕 촉진 다량 영양소 또는 비필수 식품)의 조절, 정신 질환, 예컨대 정신병적 장애 및/또는 기분 장애, 정신분열증 및 분열정동장애, 양극성 장애, 불안증, 우울 불안증, 우울증, 조울증, 강박 장애, 충동 조절 장애(예, 질 드 라 뚜렛 증후군), 집중력 장애, 예컨대 ADD/ADHD, 스트레스 및 신경계 질환, 예컨대 치매 및 인지 및/또는 기억 장애(예, 건망증, 알츠하이머병, 픽병, 노화 치매, 혈관성 치매, 경도 인지 장애, 노화성 인지력 감퇴 및 노화성 경도 치매), 신경계 및/또는 신경퇴행성 질환(예, 다발성 경화증, 레이노 증후군, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및 알츠하이머병), 수초 탈락성 질환, 신경 염증성 질환(예, 길랑-바레 증후군)의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 의존성 및 중독성 장애 및 행동(예, 알콜 및/또는 약물 남용, 병적 도박, 도벽), 약물 금단 증상(예, 지각 장애를 동반하거나 동반하지 않은 알콜 금단 증상; 알콜 금단 섬망; 암페타민 금단 증상; 코카인 금단 증상; 니코틴 금단 증상; 오피오이드 금단 증상; 지각 장애를 동반하거나 동반하지 않은 진정제, 수면제 또는 불안완화제 금단 증상; 진정제, 수면제 또는 불안완화제 금단 섬망; 및 기타 물질로 인한 금단 증상), 금단 중에 개시되는 알콜 및/또는 약물 유도성 기분 장애, 불안증 및/또는 수면 장애, 및 알콜 및/또는 약물 중독 재발의 예방 또는 치료에 잠재적으로 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 신경계 질환, 예컨대 이긴장증, 이상운동증, 정좌불능증, 진전 및 경직의 예방 또는 치료, 척수 외상, 신경병증, 편두통, 불면증, 수면 장애(예, 불안정 수면 구조, 수면 무호흡, 폐쇄성 수면 무호흡, 수면 무호흡 증후군), 통증 장애, 두부 외상의 치료에 잠재적으로 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 면역계, 심혈관계 질환(예, 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 협심증, 심박동 이상 및 부정맥, 울혈성 심부전, 관상 동맥 질환, 심장병, 고혈압의 치료, 좌심실 비대, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 말초 혈관 질환, 맥관구조의 전신 염증, 패혈 쇼크, 발작, 뇌졸중, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌혈전증, 뇌색전증, 뇌출혈의 예방 및 치료), 대사 이상(예, 대사 작용 감소 또는 총 비지방량의 비율로서 휴식기 에너지 소비량 감소를 보이는 병태, 당뇨병, 이상지혈증, 지방간, 통풍, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고뇨산혈증, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 인슐린 내성, 인슐린 내성 증후군, 대사 증후군, X 증후군, 비만 저환기 증후군(피크위크 증후군), 제I형 당뇨형, 제II형 당뇨병, 저 HDL 콜레스테롤 수치 및/또는 고 LDL 콜레스테롤 수치, 저 아디포넥틴 수치), 생식계 및 내분비계 질환(예, 남성의 성선기능저하증의 치료, 불임의 치료 또는 피임, 월경 이상/월경병증, 다낭성 난소 질환, 여성 및 남성의 성기능 및 생식계 장애(발기 부전), GH-결핍 환자, 여성의 다모증, 저신장증의 정상적 변형의 치료) 및 호흡계 관련 질환(예, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환) 및 위장관계 질환(예, 위장 운동 또는 장 추진 운동 장애, 설사, 구토, 구역질, 담낭 질환, 담석증, 비만성 위식도 역류 질환, 궤양)의 치료에 잠재적으로 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 피부 질환, 암(예, 결장암, 직장암, 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 담낭암, 담관암), 두개인두종, 프라더-윌리 증후군, 터너 증후군, 프롤리히 증후군, 녹내장, 감염성 질환, 요로 질환 및 염증성 질환(예, 변형성 관절염, 염증, 바이러스성 뇌염의 염증 후유증, 골관절염) 및 정형외과적 질환의 치료를 위한 제제로서 잠재적으로 유용하다. 본 발명의 화합 물은 또한 (식도) 이완불능의 치료를 위한 제제로서 잠재적으로 유용하다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또다른 측면에서, 비만 또는 과체중의 치료 또는 예방(예, 체중 감량의 촉진과 체중 감량의 유지), 체중 증가의 예방(예, 약물 유도성 체중 증가 또는 금연으로 인한 체중 증가의 예방), 식욕 및/또는 포만감, 섭식 장애(예, 폭식증, 식욕감퇴, 거식증, 강박증), 갈망(예, 약물, 담배, 알콜, 임의의 식욕 촉진 다량 영양소 또는 비필수 식품)의 조절, 정신 질환, 예컨대 정신병적 장애 및/또는 기분 장애, 정신분열증 및 분열정동장애, 양극성 장애, 불안증, 우울 불안증, 우울증, 조울증, 강박 장애, 충동 조절 장애(예, 질 드 라 뚜렛 증후군), 집중력 장애, 예컨대 ADD/ADHD, 스트레스 및 신경계 질환, 예컨대 치매 및 인지 및/또는 기억 장애(예, 건망증, 알츠하이머병, 픽병, 노화 치매, 혈관성 치매, 경도 인지 장애, 노화성 인지력 감퇴 및 노화성 경도 치매), 신경계 및/또는 신경퇴행성 질환(예, 다발성 경화증, 레이노 증후군, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및 알츠하이머병), 수초 탈락성 질환, 신경 염증성 질환(예, 길랑-바레 증후군)의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또다른 측면에서, 의존성 및 중독성 장애 및 행동(예, 알콜 및/또는 약물 남용, 병적 도박, 도벽), 약물 금단 증상(예, 지각 장애를 동반하거나 동반하지 않은 알콜 금단 증상; 알콜 금단 섬망; 암페타민 금단 증상; 코카인 금단 증상; 니코틴 금단 증상; 오피오이드 금단 증상; 지각 장애를 동반하거나 동반하지 않은 진정제, 수면제 또는 불안완화제 금단 증상; 진정제, 수면제 또는 불안완화제 금단 섬망; 및 기타 물질로 인한 금단 증상), 금단 중에 개시되는 알콜 및/또는 약물 유도성 기분 장애, 불안증 및/또는 수면 장애, 및 알콜 및/또는 약물 중독 재발의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또다른 측면에서, 신경계 질환, 예컨대 이긴장증, 이상운동증, 정좌불능증, 진전 및 경직의 예방 또는 치료, 척수 외상, 신경병증, 편두통, 불면증, 수면 장애(예, 불안정 수면 구조, 수면 무호흡, 폐쇄성 수면 무호흡, 수면 무호흡 증후군), 통증 장애, 두부 외상의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또다른 측면에서, 면역계, 심혈관계 질환(예, 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 협심증, 심박동 이상 및 부정맥, 울혈성 심부전, 관상 동맥 질환, 심장병, 고혈압의 치료, 좌심실 비대, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 말초 혈관 질환, 맥관구조의 전신 염증, 패혈 쇼크, 발작, 뇌졸중, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌혈전증, 뇌색전증, 뇌출혈의 예방 및 치료), 대사 이상(예, 대사 작용 감소 또는 총 비지방량의 비율로서 휴식기 에너지 소비량 감소를 보이는 병태, 당뇨병, 이상지혈증, 지방간, 통풍, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고뇨산혈증, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 인슐린 내성, 인슐린 내성 증후군, 대사 증후군, X 증후군, 비만 저환기 증후군(피크위크 증후군), 제I형 당뇨형, 제II형 당뇨병, 저 HDL 콜레스테롤 수치 및/또는 고 LDL 콜레스테롤 수치, 저 아디포넥틴 수치), 생식계 및 내 분비계 질환(예, 남성의 성선기능저하증의 치료, 불임의 치료 또는 피임, 월경 이상/월경병증, 다낭성 난소 질환, 여성 및 남성의 성기능 및 생식계 장애(발기 부전), GH-결핍 환자, 여성의 다모증, 저신장증의 정상적 변형의 치료) 및 호흡계 관련 질환(예, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환) 및 위장관계 질환(예, 위장 운동 또는 장 추진 운동 장애, 설사, 구토, 구역질, 담낭 질환, 담석증, 비만성 위식도 역류 질환, 궤양)의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물을 용도를 제공한다.
본 발명은 또다른 측면에서, 피부 질환, 암(예, 결장암, 직장암, 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 담낭암, 담관암), 두개인두종, 프라더-윌리 증후군, 터너 증후군, 프롤리히 증후군, 녹내장, 감염성 질환, 요로 질환 및 염증성 질환(예, 변형성 관절염, 염증, 바이러스성 뇌염의 염증 후유증, 골관절염) 및 정형외과적 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또다른 측면에서, 비만 또는 과체중의 예방 또는 치료(예, 체중 감량의 촉진과 체중 감량의 유지), 체중 증가의 예방(예, 약물 유도성 체중 증가 또는 금연으로 인한 체중 증가의 예방), 식욕 및/또는 포만감, 섭식 장애(예, 폭식증, 식욕감퇴, 거식증, 강박증), 갈망(예, 약물, 담배, 알콜, 임의의 식욕 촉진 다량 영양소 또는 비필수 식품)의 조절, 정신 질환, 예컨대 정신병적 장애 및/또는 기분 장애, 정신분열증 및 분열정동장애, 양극성 장애, 불안증, 우울 불안증, 우울증, 조울증, 강박 장애, 충동 조절 장애(예, 질 드 라 뚜렛 증후군), 집중력 장애, 예컨대 ADD/ADHD, 스트레스 및 신경계 질환, 예컨대 치매 및 인지 및/또는 기억 장애(예, 건망증, 알츠하이머병, 픽병, 노화 치매, 혈관성 치매, 경도 인지 장애, 노화성 인지력 감퇴 및 노화성 경도 치매), 신경계 및/또는 신경퇴행성 질환(예, 다발성 경화증, 레이노 증후군, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및 알츠하이머병), 수초 탈락성 질환, 신경 염증성 질환(예, 길랑-바레 증후군)의 치료를 위해, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물을 약리학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또다른 측면에서, 의존성 및 중독성 장애 및 행동(예, 알콜 및/또는 약물 남용, 병적 도박, 도벽), 약물 금단 증상(예, 지각 장애를 동반하거나 동반하지 않은 알콜 금단 증상; 알콜 금단 섬망; 암페타민 금단 증상; 코카인 금단 증상; 니코틴 금단 증상; 오피오이드 금단 증상; 지각 장애를 동반하거나 동반하지 않은 진정제, 수면제 또는 불안완화제 금단 증상; 진정제, 수면제 또는 불안완화제 금단 섬망; 및 기타 물질로 인한 금단 증상), 금단 중에 개시되는 알콜 및/또는 약물 유도성 기분 장애, 불안증 및/또는 수면 장애, 및 알콜 및/또는 약물 중독 재발의 예방 또는 치료를 위해, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물을 약리학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또다른 측면에서, 신경계 질환, 예컨대 이긴장증, 이상운동증, 정좌불능증, 진전 및 경직의 예방 또는 치료, 척수 외상, 신경병증, 편두통, 불면증, 수면 장애(예, 불안정 수면 구조, 수면 무호흡, 폐쇄성 수면 무호흡, 수면 무호흡 증후군), 통증 장애, 두부 외상의 치료를 위해, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에 게 본 발명의 화합물을 약리학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또다른 측면에서, 면역계, 심혈관계 질환(예, 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 협심증, 심박동 이상 및 부정맥, 울혈성 심부전, 관상 동맥 질환, 심장병, 고혈압의 치료, 좌심실 비대, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 말초 혈관 질환, 맥관구조의 전신 염증, 패혈 쇼크, 발작, 뇌졸중, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌혈전증, 뇌색전증, 뇌출혈의 예방 및 치료), 대사 이상(예, 대사 작용 감소 또는 총 비지방량의 비율로서 휴식기 에너지 소비량 감소를 보이는 병태, 당뇨병, 이상지혈증, 지방간, 통풍, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고뇨산혈증, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 인슐린 내성, 인슐린 내성 증후군, 대사 증후군, X 증후군, 비만 저환기 증후군(피크위크 증후군), 제I형 당뇨형, 제II형 당뇨병, 저 HDL 콜레스테롤 수치 및/또는 고 LDL 콜레스테롤 수치, 저 아디포넥틴 수치), 생식계 및 내분비계 질환(예, 남성의 성선기능저하증의 치료, 불임의 치료 또는 피임, 월경 이상/월경병증, 다낭성 난소 질환, 여성 및 남성의 성기능 및 생식계 장애(발기 부전), GH-결핍 환자, 여성의 다모증, 저신장증의 정상적 변형의 치료) 및 호흡계 관련 질환(예, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환) 및 위장관계 질환(예, 위장 운동 또는 장 추진 운동 장애, 설사, 구토, 구역질, 담낭 질환, 담석증, 비만성 위식도 역류 질환, 궤양)의 예방 또는 치료를 위해, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물을 약리학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또다른 측면에서, 피부 질환, 암(예, 결장암, 직장암, 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 담낭암, 담관암), 두개인두종, 프라더-윌리 증후군, 터너 증후군, 프롤리히 증후군, 녹내장, 감염성 질환, 요로 질환 및 염증성 질환(예, 변형성 관절염, 염증, 바이러스성 뇌염의 염증 후유증, 골관절염) 및 정형외과적 질환의 예방 또는 치료를 위해, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물을 약리학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 비만 또는 과체중의 치료(예, 체중 감량의 촉진과 체중 감량의 유지), 체중 증가의 예방(예, 체중 재증가, 약물 유도성 체중 증가 또는 금연으로 인한 체중 증가), 식욕 및/또는 포만감, 섭식 장애(예, 폭식증, 식욕감퇴, 거식증, 강박증), 갈망(예, 약물, 담배, 알콜, 임의의 식욕 촉진 다량 영양소 또는 비필수 식품)의 조절에 특히 적당하다. 본 발명의 화합물은 비만, 정신 질환, 예컨대 정신병적 장애, 정신분열증, 양극성 장애, 불안증, 우울 불안증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박 장애, 거식증, 폭식증, ADHD와 같은 집중력 장애, 간질 및 관련 병태와, 신경계 질환, 예컨대 치매, 신경계 질환(예, 다발성 경화증), 레이노 증후군, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및 알츠하이머병의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 면역계, 심혈관계, 생식계 및 내분비계 질환, 패혈 쇼크 및 호흡계 및 위장관계와 관련된 질환(예, 설사)의 치료에 잠재적으로 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 장기 남용, 중독 및/또는 재발 징후의 치료, 예를 들어 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 의존성의 치료 및/또는 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 금단 증상의 치료를 위한 제제로서 잠재적으로 유용하다. 본 발 명의 화합물은 또한 금연에 일반적으로 동반되는 체중 증가를 억제할 수 있다.
본 발명은 또다른 측면에서, 약제로서 사용하기 위한 상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또다른 측면에서, 비만, 정신 질환, 예컨대 정신병적 장애, 정신분열증, 양극성 장애, 불안증, 우울 불안증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박 장애, 거식증, 폭식증, ADHD와 같은 집중력 장애, 간질 및 관련 병태와, 신경계 질환, 예컨대 치매, 신경계 질환(예, 다발성 경화증), 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및 알츠하이머병, 면역계, 심혈관계, 생식계 및 내분비계 질환, 패혈 쇼크 및 호흡계 및 위장관계와 관련된 질환(예, 설사)과, 장기 남용, 중독 및/또는 재발 징후의 치료 또는 예방, 예를 들어 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 의존성의 치료 및/또는 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 금단 증상의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또다른 측면에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물을 약리학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 비만, 정신 질환, 예컨대 정신병적 장애, 정신분열증 및 양극성 장애, 불안증, 우울 불안증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박 장애, 거식증, 폭식증, ADHD와 같은 집중력 장애, 간질 및 관련 병태와, 신경계 질환, 예컨대 치매, 신경계 질환(예, 다발성 경화증), 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및 알츠하이머병, 면역계, 심혈관계, 생식계 및 내분비계 질환, 패혈 쇼크, 호흡계 및 위장관계와 관련된 질환(예, 설사)과, 장기 남용, 중독 및/또는 재발 징후의 치료, 예를 들어 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 의존성 의 치료 및/또는 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 금단 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 비만의 치료, 예를 들어 식욕 및 체중의 감소, 체중 감소의 유지 및 체중 재증가의 예방에 특히 적당하다.
본 발명의 화합물은 또한 약물 유도성 체중 증가, 예를 들어 항정신병(신경이완) 치료제(들)에 의해 야기되는 체중 증가의 예방 또는 역전에 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 금연에 동반되는 체중 증가의 예방 또는 역전에 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유아 또는 청소년 환자 인구에서 상기 조치로 치료하는데 사용하기 적당할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 골량(bone mass) 및 골 소실을 조절하는데 사용하기 적당하여 골다공증 및 기타 골 질환 치료에 유용할 수 있다.
조합 치료
본 발명의 화합물은 에너지 소비, 당분해, 당신생, 글루코겐 분해, 지방 분해, 지방 생성, 지방 흡수, 지방 저장, 지방 분비, 공복감 및/또는 포만감 및/또는 갈망 기전, 식욕/욕구, 식품 섭취, 또는 G-I 운동성에 영향을 주는 다른 항비만약 등 비만의 치료에 유용한 다른 치료제와 병용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 고혈압, 고지혈증, 이상지혈증, 당뇨병, 수면 장애, 천식, 심장 질환, 아테롬성 동맥경화증, 거대 및 미세 혈관 질환, 간 지방증, 암, 관절 질환 및 담낭 질환과 같은 비만과 관련된 질환의 치료에 유용한 다른 치 료제와 병용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 혈압을 강하시키거나 LDL:HDL 비를 감소시키거나 순환 LDL-콜레스테롤 수치 감소를 유발하는 다른 치료제와 병용할 수 있다. 당뇨병 환자의 경우 본 발명의 화합물은 또한 미세 혈관병증과 관련된 합병증의 치료에 사용되는 치료제와 병용할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 비만 및 이와 관련된 합병증, 대사 증후군, 제2형 당뇨병의 치료를 위한 다른 치료제, 예를 들어 비구아나이드 약물, 인슐린(합성 인슐린 유사체) 및 경구 항고혈당제(이 제제는 식후 혈당 조절제 및 알파-글루코시다제 억제제로 분류됨)와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 PPAR 조절제와 함께 투여될 수 있다. PPAR 조절제는, 비제한적인 예로서, PPAR 알파 및/또는 감마 작용제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그를 포함한다. 적당한 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제, 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그는 당분야에 잘 공지되어 있다.
또한, 본 발명의 조합물은 설포닐우레아와 함께 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 콜레스테롤 강하제와의 조합물로 본 발명의 화합물을 포함한다. 본원에서 콜레스테롤 강하제란, 비제한적인 예로서, HMG-CoA 리덕타제(3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 리덕타제)의 억제제를 포함한다. HMG-CoA 리덕타제 억제제가 스타틴인 것이 적절하다.
본원에서, 용어 "콜레스테롤 강하제"란 또한 활성 또는 비활성 형태의 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 화학적 변형체, 예컨대 에스테르, 프로드러그 및 대사산물 을 포함한다.
본 발명은 또한 회장 담즙산 수송계의 억제제(IBAT 억제제)와의 조합물로 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 담즙산 결합성 수지와의 조합물로 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 담즙산 격리제, 예를 들어 콜레스티폴 또는 콜레스티라민 또는 콜레스타겔과의 조합물로 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 경우에 따라 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을, 경우에 따라 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 하기에서 선택되는 제제 중 1종 이상 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 병용 치료법을 제공한다:
CETP(콜레스테릴 에스테르 수송 단백질) 억제제;
콜레스테롤 흡수 길항제;
MTP(마이크로솜 수송 단백질) 억제제;
서방형 및 조합 제품을 포함하는 니코틴산 유도체;
파이토스테롤 화합물;
프로부콜;
항응고제;
오메가-3 지방산;
다른 항비만 화합물, 예를 들어 시부트라민, 펜테르민, 오를리스타트, 부프로피온, 에페드린, 티록신;
항고혈압 화합물, 예를 들어 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 아드레날린 차단제, 알파 아드레날린 차단제, 베타 아드레날린 차단제, 혼합 알파/베타 아드레날린 차단제, 아드레날린 자극제, 칼슘 채널 차단제, AT-1 차단제, 염분배설제, 이뇨제 또는 혈관확장제;
멜라민 농축 호르몬(MCH) 조절제;
NPY 수용체 조절제;
오렉신 수용체 조절제;
포스포이노시타이드 의존성 단백질 키나제(PDK) 조절제; 또는
핵 수용체의 조절제, 예를 들어 LXR, FXR, RXR, GR, ERRα, β, PPARα, β, γ 및 ROR알파;
모노아민 전달 조절제, 예를 들어 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 노르아드레날린 재흡수 억제제(NARI), 노르아드레날린-세로토닌 재흡수 억제제(SNRI), 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI), 삼환 항우울제(TCA), 노르아드레날린 및 특이적 세로토닌 항우울제(NaSSA);
항정신병제, 예를 들어 올란자핀 및 클로자핀;
세로토닌 수용체 조절제;
렙틴/렙틴 수용체 조절제;
겔린/겔린 수용체 조절제;
DPP-IV 억제제.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 경우에 따라 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을, 초저칼로리 식이(VLCD) 또는 저칼로리 식이(LCD)와 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 투여하는 단계를 포함하는 병용 치료법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 또다른 특징으로서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량을, 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물의 비만 및 이와 관련된 합병증의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 또다른 특징으로서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량을, 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물의 고지혈증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물과, 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명의 화합물과, 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명은
a) 본 발명의 화합물을 포함하는 제1 단위 제형;
b) 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 제2 단위 제형; 및
c) 상기 제1 및 제2 제형을 수용하는 용기 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명은
a) 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 제1 단위 제형;
b) 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 제2 단위 제형; 및
c) 상기 제1 및 제2 제형을 수용하는 용기 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물과, 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화 물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 인간을 비롯한 온혈 동물의 비만 및 이와 관련된 합병증의 치료용 약제의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물과, 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 인간을 비롯한 온혈 동물의 고지혈증의 치료용 약제의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 경우에 따라 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물의 유효량과, 경우에 따라 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량을, 치료를 요하는 인간을 비롯한 온혈 동물에게 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 투여하는 단계를 포함하는 병용 치료법을 제공한다.
또한, 본 발명의 화합물은 또한 비만과 관련된 질환 또는 병태(예컨대, 제II형 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 내당능 장애, 고혈압, 관상 심장 질환, 비알콜성 지방간, 골관절염 및 일부 암) 및 정신과 및 신경계 병태의 치료에 유용한 치료제와 병용될 수 있다.
비만 및 과체중과 관련하여 의학적으로 용인되는 정의가 있음을 이해할 것이다. 환자는, 예를 들어 체중(kg)을 신장(m)의 제곱으로 나누어 계산한 체질량 지수(BMI)를 측정하고 그 값을 정의와 비교하여 확인할 수 있다.
약리학적 활성
본 발명의 화합물은 CB1 유전자의 수용체 생성물에 대해 활성을 나타낸다. 중추 칸나비노이드 수용체에 대한 본 발명 화합물의 친화성은 문헌[Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605] 또는 WO01/70700 또는 EP 656354에 기술된 방법으로 입증할 수 있다. 대안적으로, 이 분석은 다음과 같이 수행할 수 있다.
CB1 유전자로 안정하게 형질감염시킨 세포로부터 제조된 막 10 μg을 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 50 mM HEPES(pH 7.4), 1 mM DTT, 0.1% BSA 및 100 μM GDP 200 ㎕에 현탁시켰다. 여기에 EC80 농도의 작용제(CP55940), 필요한 농도의 테스트 화합물 및 0.1 μCi[35S]-GTPγS를 첨가하였다. 반응은 30℃에서 45분 동안 진행시켰다. 그리고나서, 샘플은 세포 회수기를 사용하여 GF/B 필터로 옮기고 세척 완충액(50 mM 트리스(pH 7.4), 5 mM MgCl2, 50 mM NaCl)으로 세척하였다. 그리고나서 필터에 신틸런트(scintilant)를 덮고, 필터에 의해 보유된 [35S]-GTPγS의 양을 계수하였다.
활성은 모든 리간드의 부재(최소 활성) 하에 또는 EC80 농도의 CP55940(최대 활성)의 존재 하에 측정한다. 상기 활성은 각각 0% 및 100% 활성으로서 설정한다. 다양한 농도의 신규한 리간드에서, 활성은 최대 활성의 백분율로서 계산하여 작도한다. 데이타는 식 y = A + ((B-A)/1 + ((C/x)UD))를 이용하여 대입하고, 사용된 조건 하에 GTPγS 결합의 최대 억제율의 1/2을 제공하는 데 필요한 농도로서 IC50 값을 결정한다.
본 발명의 화합물은 CB1 수용체(IC50 < 1 μM)에서 활성을 나타낸다. 가장 바람직한 화합물은 IC50 < 200 nM이다.
본 발명의 화합물은 선택적인 CB1 길항제 또는 역작용제인 것으로 생각된다. 효능, 선택성 프로파일 및 부작용 경향은 CB1 길항/역작용 특성을 갖는다고 주장된 지금까지 공지된 화합물의 임상적 유용성을 제한할 수 있다. 이러한 점에서, 위장관계 및/또는 심혈관계 기능의 모델에서 실시한 본 발명의 화합물의 임상전 평가는 이들이 대표적인 참조 CB1 길항제/역작용제와 비교하여 현저한 장점을 제공한다는 것을 제시한다.
본 발명의 화합물은 대표적인 참조 CB1 길항제/역작용제에 비하여 효능, 선택성 프로파일, 생체이용률, 혈장내 반감기, 혈뇌 투과성, 혈장 단백질 결합성(예를 들어, 높은 유리 약물 비율) 또는 용해도의 측면에서 추가적 이점을 제공할 수 있다.
비만 및 관련 병태의 치료에 있어서의 본 발명의 화합물의 유용성은 카페테리아 식이에 의해 유도된 비만 마우스의 체중 감소로 입증된다. 암컷 C57B1/6J 마우스에 고칼로리 '카페테리아' 식이(소프트 초컬릿/코코아 타입 패스트리, 초컬릿, 지방 치즈 및 누가)와 표준 실험실 사료 8∼10주 동안 자유롭게 섭취할 수 있도록 공급하였다. 그리고나서 테스트할 화합물을 최소 5일 동안 1일 1회 전신(iv, ip, sc 또는 po) 투여하고, 1일 기준으로 마우스의 체중을 모니터링하였다. DEXA 영상분석으로 지방증을 연구 시작시와 종료시에 동시 측정하였다. 또한 비만 관련 혈장 마커의 변화를 분석하기 위해 혈액 샘플링을 수행하였다.
약어
AcOH 아세트산
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
DEA 디에틸아민
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
EtOAc 에틸 아세테이트
Et3N 트리에틸아민
Ex 또는 EX 실시예
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라자이드
MeOH 메탄올
MeCN 아세토니트릴
rt 또는 RT 실온
TEA 트리에틸아민
THF 테트라히드로퓨란
t 삼중선
s 단일선
d 이중선
q 사중선
qvint 오중선
m 다중선
br 광폭
bs 광폭 단일선
dm 다중선의 이중체
bt 광폭 삼중선
dd 이중선의 이중체
일반적인 실험 절차
질량 스펙트럼은 기압 보조 전기분무 인터페이스(LC-MS)가 장착된 Micromass ZQ 단일 4중극자 또는 Micromass LCZ 단일 4중극자 질량 분광계로 기록하였다. 1H NMR 측정은 각각 1H 주파수 300 및 500 MHz에서 작동하는 Varian Mercury 300 또는 Varian Inova 500으로 수행하였다. 화학적 이동은 CDCl3를 내부 표준으로 하여 ppm 단위로 제시하였다. 달리 명시하지 않는다면 NMR에 대한 용매로서 CDCl3가 사용된다. 정제는 질량 촉발 분획 수집기, Shimadzu QP 8000 단일 4중극자 질량 분광계 및 19 x 100 mm C8 컬럼이 장착된 반분취 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)로 수 행하였다. 사용된 이동상은, 달리 명시하지 않는다면, 아세토니트릴 및 완충액(0.1 M 암모늄 아세테이트:아세토니트릴 95:5)이었다. 이성체의 분리를 위해서는, Kromasil CN E9344(내경 250 x 20 mm) 컬럼을 사용하였다. 95:5:0.1의 헵탄:에틸 아세테이트:DEA를 이동상으로서 사용하였다(1 ㎖/분). 분획 수집은 UV-검출기(330 nm)를 사용하여 안내하였다.
순도 분석을 위한 전형적 HPLC-파라미터:
HPLC-시스템: Agilent 1100
컬럼: Zorbax Eclipse XDB-C8 150 x 4.6 mm
분석 시간: 15분
유량: 1.5 ㎖/분
이동상: A: 물, 5% MeOH
B: MeOH
온도: 40℃
검출기: UV 240 nm
실시예
염 제조를 위한 일반적인 절차
유리 염기(통상 15∼30 mg)을, 필요한 경우, 메탄올(통상 1 ㎖ 미만)과 함께 부탄온(통상 0.8∼2 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 초음파 배쓰(Decon FS200b)에 넣었다. 메탄올 (통상 0.1∼0.2 ㎖) 중에 용해된 산(1 당량 HCl 또는 1 당량 메탄 설폰산 또는 0.5 당량 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1 당량 황산 또는 0.5 당량 황산)을 첨가하였다. 헵탄(통상 0.5∼2 ㎖)을 적하하고 생성된 호합물을 초음파 배쓰에 두었다. 형성된 고체를 여과에 의해 회수하고 높은 진공 하에서 건조시켰다.
Reichert 융점 현미경 상에서 융점을 측정하였고 이를 교정하지 않는다. 가열 속도가 얻어진 융점에 영향을 미칠 수 있고, 서서히 가열시킴으로써 특정 염, 예컨대 히드로클로라이드 염을 분리하여 궁극적으로 얻어진 융점이 유리 염기의 융점 또는 유리 염기 및 히드로클로라이드 염의 혼합물의 융점일 수 있다는 것을 당업자는 알 것이다. 그러한 경우에 있어서, 연소 분석을 사용하여 염의 동정을 확인할 수 있다. 또한 건조 온도는 고온, 예를 들어 45℃를 초과하지 않아야 하고, 그렇지 않은 경우 염의 분해가 발생할 수 있음을 당업자는 알 것이다. 진공 건조가 바람직하다.
하기 염은 적당한 산을 사용함으로써 일반 절차에 기술된 바와 같이 형성되었다.
실시예 1:
1-(4-벤질옥시-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드
히드로클로라이드: 융점 195-198℃.
메실레이트: 융점 196-198℃.
헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트: 융점 219-225℃.
실시예 2:
에탄설폰산 4-[2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)- 이미다졸-1-일]-페닐 에스테르
히드로클로라이드: 융점 94-101℃.
메실레이트: 융점 120-125℃.
헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트: 융점 218-226℃.
실시예 3:
4,4,4-트리플루오로-부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]-페닐 에스테르
히드로클로라이드: 융점 113-118℃.
메실레이트: 융점 190-198℃.
헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트: 융점 250-253℃.
히드로겐 설페이트: 융점 218-223℃.
실시예 4:
피리딘-3-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]-페닐 에스테르
히드로클로라이드: 융점: 205-209℃.
헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트: 융점 167-17O℃.
실시예 5:
5-클로로-티오펜-2-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]-페닐 에스테르
히드로클로라이드: 융점: 112-118℃.
메실레이트: 융점 113-117℃.
헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트: 융점 178-182℃.
히드로겐 설페이트: 융점 208-214 ℃.
실시예 6:
3,3-디메틸-부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]-페닐 에스테르
히드로클로라이드: 융점 152-156℃.
메실레이트: 융점 143-151℃.
헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트: 융점 149-158℃.
실시예 7:
티오펜-2-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르
히드로클로라이드: 융점 107-112℃.
헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트: 융점 172-18O℃.
히드로겐 설페이트: 융점 188-193℃.
실시예 8:
3,3,3-트리플루오로-프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]-페닐 에스테르
히드로클로라이드: 융점 183-186℃.
히드로겐 설페이트: 융점 107-114℃.
메실레이트: 융점 190-194℃.
헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트: 융점 253-256℃.
에틸설포네이트 융점 180-187℃.
실시예 9:
프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로-페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]-페닐 에스테르
히드로클로라이드: 융점 126-133℃.
메실레이트: 융점: 104-110℃.
헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트: 융점 159-163℃.
유리 염기의 제조
A
단계 1.
N-(4-벤질옥시페닐)-2,4-디클로로-벤자미딘
질소 대기 하에서 무수 THF 25 ㎖ 중 4-벤질옥시아닐린 히드로클로라이드(5.0 g, 21.2 mmol)를 에틸마그네슘 브로마이드(44.5 ㎖, THF 중 1 M, 44.5 mmol) 용액에 적하하였다. 20분 동안 교반 후 THF 25 ㎖ 중 2,4-디클로로벤조니트릴(3.65 g, 21.2 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물(50 ㎖)을 신중하게 첨가하였다. EtOAc(2x100 ㎖)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발 건조시켜 표제 화합물 7.7 g(98%)을 얻었다.
단계 2.
1-(4-벤질옥시페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
THF 50 ㎖ 중에 용해된 단계 1(6.88 g, 18.5 mmol)에서 유도된 N-(4-벤질옥시페닐)-2,4-디클로로벤자미딘에 탄산칼륨(2.56 g, 18.5 mmol)을 첨가하고 10분 동안 현탁액을 교반하였다. 에틸-3-브로모-2-옥소부타노에이트(4.65 g, 22.2 mmol)를 1시간에 걸쳐 적하하고, 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 용액을 여과시키고 증발 건조하였다. 아세트산에 잔류물을 용해시키고 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 100 ㎖를 첨가하고 생성물을 EtOAc(2x200 ㎖)로 추출하였다. 배합된 유기상을 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과시켜 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 70:30, 60:40)로 연황색 고체로서의 표제 화합물 5.75 g(65%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.5-7.2 (8H, m), 7.1-6.9 (4H, m), 5.1 (2H, s), 4.5 (2H, q), 2.5 (3H, s), 1.5 (3H, t), MS m/z 504 (M+Na), 985 (2 M+Na)
단계 3.
1-(4-벤질옥시페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산
메탄올 60 ㎖ 중 단계 2(3.62 g, 7.5 mmol)에서 유도된 1-(4-벤질옥시페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 현탁액에 수중(20 ㎖) 수산화칼륨(4.05 g, 72 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M HCl을 이용하여 pH∼2로 산성화시키고 에틸 아세테이트(2x200 ㎖)로 추출하였다. 배합된 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 표제 화합물 3.38 g(99%)을 얻었다.
단계 4.
1-(4-벤질옥시페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드
CH2Cl2 60 ㎖ 중 단계 3(3.38 g, 7.5 mmol)에서 유도된 1-(4-벤질옥시페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 용액에 DMF에 이어 옥살릴 클로라이드(1.3 ㎖, 14.9 mmol)를 3회 적하하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각하여 증발 건조하였다. CH2Cl2 50 ㎖ 중에 잔류물을 용해시키고 O℃로 냉각하였다. 트리에틸아민(2.1 ㎖, 14.9 mmol)을 첨가한 후 1-아미노피페리딘(0.9 ㎖, 8.2 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(300 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2(3x100 ㎖)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 1:2, EtOAc)로 백색 고체의 표제 화합물 2.94 g(74%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.5-7.2 (8H, m), 7.1-6.9 (4H, m), 5.1 (2H, s), 3.0-2.7 (4H, m), 2.5 (3H, s), 1.9-1.7 (4H, m), 1.6-1.4 (2H, m). MS m/z 558 (M+Na). HPLC: 96.5%.
B
단계 1.
2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드
A의 단계 4에서 유도된 1-(4-벤질옥시페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드(2.78 g, 5.2 mmol)는 CH2Cl2 80 ㎖에 용해시키고 O℃에 냉각시켰다. 붕소 트리브로마이드 용액(CH2Cl2 중 1 M, 10.4 ㎖, 10.4 mmol)을 적하하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(200 ㎖)을 첨가하고 용액을 EtOAc(3x200 ㎖)로 추출하였다. 배합된 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 1:3, EtOAc)로 백색 고체로서의 표제 화합물 1.34 g(58%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.6 (1H, bs), 7.4-7.1 (3H, m), 7.0-6.9 (4H, m), 3.0-2.8 (4H, m), 2.5 (3H, s), 1.8-1.6 (4H, m), 1.5-1.3 (2H, m).
단계 2
에탄설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]-페닐 에스테르
B의 단계 1에서 유도된 CH2Cl2 10 ㎖ 중 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 용액(321 mg, 0.72 mmol)은 O℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(101 ㎕, 0.72 mmol)을 첨가한 후 에탄설포닐 클로라이드(69 ㎕, 0.72 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, CH2Cl2(3x20 ㎖)로 혼합물을 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 1:3)로 백색 고체로서의 표제 화합물 230 mg(60%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.9 (1H, 넓은 s), 7.4-7.1 (7H, m), 3.3 (2H, q), 3.0-2.8 (4H, m), 2.5 (3H, s), 1.9-1.7 (4H, m), 1.5 (3H, t), 1.5-1.4 (2H, m). MS m/z 560 (M+Na). HPLC: 97.0%.
C
프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르
B의 단계 1에서 유도된 CH2Cl2 10 ㎖ 중 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 용액(320 mg, 0.72 mmol)을 O℃로 냉각하였다. 트리에틸아민(100 ㎕, 0.72 mmol)을 첨가한 후 1-프로판설포닐 클로라이드(81 ㎕, 0.72 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 CH2Cl2(3x20 ㎖)로 혼합물을 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 1:2)로 백색 고체로서의 표제 화합물 220 mg (56%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.9 (1H, 넓은 s), 7.4-7.1 (7H, m), 3.3 (2H, m), 3.0-2.8 (4H, m), 2.5 (3H, s), 2.1-1.9 (2H, m), 1.9-1.7 (4H, m), 1.5-1.4 (2H, m), 1.2 (3H, t). MS m/z 574 (M+Na). HPLC: 97.0%.
D
부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르
B의 단계 1 유래의 CH2Cl2 10 ㎖ 중 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 용액(320 mg, 0.72 mmol)을 O℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(100 ㎕, 0.72 mmol)을 첨가 후 1-부탄설포닐 클로라이드(93 ㎕, 0.72 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 CH2Cl2(3x20 ㎖)로 혼합물을 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 1:2)로 백색 고체로서의 표제 화합물 230 mg(57%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.9 (1H, bs), 7.4-7.1 (7H, m), 3.3 (2H, m), 3.0-2.8 (4H, m), 2.5 (3H, s), 2.1-1.9 (2H, m), 1.9-1.7 (4H, m), 1.6-1.4 (4H, m), 1.0 (3H, t) MS m/z 588 (M+Na). HPLC: 96.0%.
E
2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-페닐]-1 H -이 미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드
1-요오도-4,4,4-트리플루오로부탄(376 mg, 1.58 mmol)을 아세톤 50 ㎖ 중 K2CO3 (218 mg, 1.58 mmol) 및 B의 단계 1에서 유도된 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드(351 mg, 0.79 mmol) 현탁액에 적하하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 냉각하고 여과하여 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 1:2)로 백색 고체로서의 표제 화합물 200 mg (46%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.0 (1H, 넓은 s), 7.4-7.2 (3H, m), 7.1-7.0 (2H, m), 6.9-6.8 (2H, m), 4.1-4.0 (2H, m), 3.0-2.9 (4H, m), 2.5-2.2 (5H, m), 2.2-2.0 (2H, m), 1.9-1.7 (4H, m), 1.6-1.4 (2H, m). MS m/z 578 (M+Na). HPLC: 99.4%.
F
3,3,3-트리플루오로프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르복사모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르
B의 단계 1에서 유도된 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르시계 피페리딘-1-일아미드(0.89 g, 2.00 mmol)을 디클로로메탄 (20 ㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 트리에틸아민 (0.35 ㎖, 2.4 mmol)을 첨가한 후 3,3,3-트리플루오로프로판설포닐 클로라이드(부틸 동족체에 대해 WO00/010968에 기술된 유사한 방법에 의해 제조됨) (0.35 ㎖, 2.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. TLC는 잔여 출발 물질을 제시하였 고 따라서 또다른 부분의 트리에틸아민 및 3,3,3-트리플루오로프로판설포닐 클로라이드를 첨가하고 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산:EtOAc 1: 3-EtOAc) 후 재결정화(헥산:EtOAc)로 무색 고체로서의 표제 화합물 700 mg (59%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.40-7.10 (8H, m), 3.60-3.43 (2H, m), 3.02-2.70 (6H, m), 2.50 (3 H, s), 1.92-1.70 (4 H, m), 1.57-1.40 (2 H, m). MS m/z 627 (M+Na). HPLC: 97.8%
실시예 G
4,4,4-트리플루오로부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]-페닐 에스테르
B의 단계 1에서 유도된 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복시계 피페리딘-1-일아미드(0.49 g, 1.20 mmol)를 디클로로메탄 (20 ㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각하고 트리에틸아민 (0.67 ㎖, 4.8 mmol)을 첨가한 후 4,4,4-트리플루오로부탄-1-설포닐 클로라이드(WO00/010968에 기술된 바와 같이 제조됨) (0.38 g, 1.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC는 잔여 출발 물질을 제시하였고 또다른 부분의 트리에틸아민 및 4,4,4-트리플루오로부탄-1-설포닐 클로라이드를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키 고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산:EtOAc 1:3-EtOAc) 후 재결정화(헥산:EtOAc)로 무색 고체로서의 표제 화합물 0.45 g(61%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.35-7.19 (8H, m), 3.40 (2H, m), 3.05-2.90 (4H, m), 2.78-2.20 (7 H, s 및 m), 1.92-1.70 (4 H, m), 1.57-1.40 (2 H, m). MS m/z 641 (M+Na). HPLC: 98.6%
H
4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1 H -이미다졸-1-일}페닐 티오펜-2-설포네이트
B의 단계 1에 기술된 바와 같이 제조된 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-이미다졸-4-카르복사미드(100 mg, 0.22 mmol) 및 디클로로메탄 (2.5 ㎖) 중 트리에틸아민 (0.31 ㎖, 2.25 mmol)을 -78℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (2.5 ㎖) 중에 용해시킨 2-티오펜설포닐 클로라이드(287 mg, 1.57 mmol)를 신중하게 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응물에 첨가하고, 상을 분리시키고 유기상을 물로 세척하고 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 예비 HPLC에 의해 분리시켜 고체로서의 표제 화합물 (110 mg, 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz) δ 7.89 (s, NH), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.07 (d, 4H), 2.90- 2.86 (m, 4H), 1.80-1.75 (m, 4H), 1.48-1.42 (m, 2H). MS m/z 591 (M+H)+.
I
4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1 H -이미다졸-1-일}페닐 피리딘-3-설포네이트
B의 단계 1에 기술된 바와 같이 제조된 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-이미다졸-4-카르복사미드(100 mg, 0.22 mmol) 및 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 중 트리에틸아민 (0.31 ㎖, 2.25 mmol)을 -78℃로 냉각시켰다. 3-피리딘설포닐 클로라이드(144 mg, 0.67 mmol)를 반응 혼합물에 적게 첨가하였다. 생성된 호합물은 1시간 동안 -78℃에서 교반하고 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 반응물로 세척하고, 상을 분리시키고 유기상으 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고 예비 HPLC에 의해 분리시켜 고체로서 표제 화합물(110 mg, 84%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz) δ 8.96 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.06 (s, 4H), 2.88-2.84 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.79-1.74 (m, 4H), 1.47-1.41 (m, 2H). MS m/z 586 (M+H)+.
J
4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1 H -이미다졸-1-일}페닐 5-클로로티오펜-2-설포네이트
B의 단계 1에 기술된 바와 같이 제조된 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-이미다졸-4-카르복사미드(100 mg, 0.22 mmol) 및 디클로로메탄 (2.5 ㎖) 중 트리에틸아민 (0.16 ㎖, 1.12 mmol)을 -78℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄(2.5 ㎖) 중 5-클로로티오펜-2-설포닐 클로라이드(244 mg, 1.12 mmol)를 신중하게 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 반응물에 첨가하고, 상을 분리시키고 유기상을 물로 세척하고 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 예비 HPLC에 의해 분리시켜 고체로서 표제 화합물(84 mg, 60%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz) δ 7.90 (s, NH), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.10 (d, 4H), 6.96 (d, 1H), 2.88-2.85 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.79-1.74 (m, 4H), 1.47-1.42 (m, 2H). MS m/z 625 (M+H)+.
K
4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1 H -이미다졸-1-일}페닐 3-메틸부탄-1-설포네이트
B의 단계 1에 기술된 바와 같이 제조된 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-이미다졸-4-카르복사미드(50 mg, 0.11 mmol)를 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 중에 용해시키고, O℃로 냉각하고 트리에틸아민 (20 ㎕, 0.13 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 3-메틸부탄-1-설포닐 클로라이드(23 mg, 0.13 mmol)를 신중하게 첨가하였다. 반응물을 1.5 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 물을 반응물에 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 예비 HPLC에 의해 분리시켜 고체로서 표제 화합물(46 mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz) δ 7.86 (s, NH), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.12-7.09 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.86-1.80 (m, 3H), 1.77-1.69 (m, 4H), 1.45-1.37 (m, 2H), 0.93 (d, 6H). MS m/z 579 (M+H)+.
L
4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1 H -이미다졸-1-일}페닐 3,3-디메틸부탄-1-설포네이트
B의 단계 1에 기술된 바와 같이 제조된 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-이미다졸-4-카르복사미드(50 mg, 0.11 mmol)를 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 중에 용해시키고, O℃로 냉각하고 트리에틸아민 (20 ㎕, 0.13 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 3,3-디메틸부탄-1-설포닐 클로라이드(25 mg, 0.13 mmol)를 신중하게 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 -78℃로 냉각시켰다. 물을 반응물에 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 예비 HPLC에 의해 분리시켜 고체로서 표제 화합물(46 mg, 69%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz) δ 7.85 (s, NH), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.13-7.09 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.76- 1.69 (m, 5H), 1.44-1.37 (m, 2H), 0.92 (s, 9H). MS m/z 593 (M+H)+.
M
단계 1: 1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸- N -[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1 H -이미다졸-4-카르복사미드
2-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (404 mg, 2.49 mmol)을 아르곤 하에서 디클로로메탄 (2.5 ㎖) 중에 용해시키고 트리메틸알루미늄 (1.25 ㎖, 톨루엔 중 2.0 M, 2.5 mmol)을 5분 동안 신중하게 첨가하였다. 용액을 1.5시간 동안 상온에서 교반하고, 그 결과, 아미드화 반응제의 0.66 M 용액을 얻었다. 상기 스톡 용액 3.75 ㎖ (2.5 mmol)를 A의 단계 2에 기술된 바와 같이 제조된 에틸 1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(400 mg, 0.83 mmol)에 첨가하고 반응 용액을 밤새 45℃에서 교반하였다. 반응 용액을 O℃로 냉각시키고 HCl (수성, 2 M, 7.5 ㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 KOH(수성, 2 M)를 첨가하여 중화시켰다. 유기상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 회수된 유기상을 H2O로 세척한 후 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 예비 HPLC에 의해 분리시켜 고체로서의 표제 화합물(319 mg, 64%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz) δ 9.89 (s, NH), 8.54 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 5H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.03-6.91 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 2.50 (s, 3H). MS m/z 597 (M+H)+.
단계 2: 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸- N -[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1 H -이미다졸-4-카르복사미드
1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-카르복사미드(319 mg, 0.53 mmol)를 브롬화수소(7.5 ㎖, 아세트산 중 4.1 M , 30.75 mmol) 중에 용해시키고 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 아세트산을 에탄올로 공증발시키고, 잔류물을 암모니아로 중화시키고 메탄올 중에 용해시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물(266 mg, 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz) δ 10.36 (s, NH el. OH), 10.09 (s, NH el. OH), 8.89 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.48-8.43 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 2.65 (s, 3H). MS m/z 507 (M+H)+.
단계 3: 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}카르보닐)-1 H -이미다졸-1-일]페닐 3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포네이트
디클로로메탄 (4.0 ㎖) 중 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-카르복사미드 (136 mg, 0.27 mmol) 및 트리에틸아민 (40 ㎕, 0.32 mmol)을 -78℃로 냉각시켰다. 3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포닐 클로라이드(63 mg, 0.32 mmol)를 반응 혼합물에 신중하게 첨 가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 실온에 도달하였다. 물을 반응물에 첨가하고, 상을 분리시켰다. 유기층을 NaHCO3, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 예비 HPLC에 의해 분리시켜 고체로서의 표제 화합물(88 mg, 49%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz) δ 9.87 (s, NH), 8.55 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 7H), 3.53 (m, 2H), 2.85-2.73 (m, 2H), 2.54 (s, 3H). MS m/z 661 (M+H)+.
N
4-[2-(2.4-디클로로페닐)-5-메틸-4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일1]아미노}카르보닐)-1H-이미다졸-1-일]페닐 3-메틸부탄-1-설포네이트
M의 단계 3에 기술된 바와 같이 제조된 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 중 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-메틸-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-카르복사미드(139 mg, 0.27 mmol) 및 트리에틸아민 (46 ㎕, 0.33 mmol)을 -78℃로 냉각시켰다. 3-메틸부탄-1-설포닐 클로라이드(56 mg, 0.33 mmol)를 반응 혼합물에 신중하게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 실온에 도달하였다. 물을 반응물에 첨가하고, 상을 분리시켰다. 유기상을 NaHCO3, 염수로 세척하고 Na2SO4로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 예비 HPLC에 의해 분리시켜 고체로서의 표제 화합물(81 mg, 46%)을 얻었다.
1HNMR (400 MHz) δ 9.87 (s, NH), 8.55 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.34-7.14 (m, 7H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 1H), 0.95 (d, 6H). MS m/z 641 (M+H)+.

Claims (8)

1-(4-벤질옥시페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
에탄설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르;
프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르;
부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르;
2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
3,3,3-트리플루오로프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르;
4,4,4-트리플루오로부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르;
4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-이미다졸-1-일}페닐 티오펜-2-설포네이트;
4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-이미다졸-1-일}페닐 피리딘-3-설포네이트;
4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-이미다졸-1-일}페닐 피리딘-3-설포네이트;
4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-이미다졸-1-일}페닐 3-메틸부탄-1-설포네이트;
4-{2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-이미다졸-1-일}페닐 3,3-디메틸부탄-1-설포네이트;
4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}카르보닐)-1H-이미다졸-1-일]페닐 3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포네이트; 및
4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}카르보닐)-1H-이미다졸-1-일]페닐 3-메틸부탄-1-설포네이트
에서 선택되고 메탄설포네이트 염 (메실레이트 염), 헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트 염, 헤미-1,2-에탄디설폰산 염, 히드로클로라이드 염, 에틸설포네이트 염, 니트레이트 염, 설페이트 염 또는 히드로겐 설페이트 염의 형태로 존재하는 화합물.
1-(4-벤질옥시페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 히드로클로라이드;
1-(4-벤질옥시페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 메실레이트;
1-(4-벤질옥시페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트;
에탄설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;
에탄설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르 메실레이트;
에탄설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트;
4,4,4-트리플루오로부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;
4,4,4-트리플루오로부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르4,4,4-트리플루오로부탄-1-설폰산 메실레이트;
4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트;
4,4,4-트리플루오로부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 히드로겐 설페이트;
피리딘-3-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;
피리딘-3-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모 일)-이미다졸-1-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트;
5-클로로티오펜-2-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;
5-클로로티오펜-2-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 메실레이트;
5-클로로티오펜-2-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트;
5-클로로티오펜-2-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 히드로겐 설페이트;
3,3-디메틸부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;
3,3-디메틸부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 메실레이트;
3,3-디메틸부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트;
티오펜-2-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일) 이미다졸-1-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;
티오펜-2-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일) 이미다졸-1-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트;
티오펜-2-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모 일) 이미다졸-1-일]페닐 에스테르 히드로겐 설페이트;
3,3,3-트리플루오로프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;
3,3,3-트리플루오로프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 히드로겐 설페이트;
3,3,3-트리플루오로프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 메실레이트;
3,3,3-트리플루오로프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트;
3,3,3-트리플루오로프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 에틸설포네이트;
프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;
프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 메실레이트; 또는
프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-(피페리딘-1-일카르바모일)이미다졸-1-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트
중 하나 이상의 화합물.
메탄설포네이트 염 (메실레이트 염), 헤미-1,5-나프탈렌디설포네이트 염, 헤미-1,2-에탄디설폰산 염, 에틸설포네이트 염, 또는 니트레이트 염의 형태로 존재하는 하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure 112008026011361-PCT00003
상기 식에서,
R1은 a) 1 이상의 플루오로에 의해 임의 치환된 C1-1O알콕시기, b) 화학식 페닐(CH2)pO-(이때, p는 1, 2 또는 3이고 페닐 고리는 Z로 표시되는 1, 2 또는 3 기에 의해 임의 치환됨)의 기, c) R5S(O)2O 기 또는 R5S(O)2NH 기(이때, R5는 1 이상의 플루오로에 의해 임의 치환된 C1-10알킬기를 나타내거나, 또는 R5는 Z로 표시되는 1, 2 또는 3 기에 의해 각각 임의 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 기를 나타냄), 또는 d) 화학식 (R6)3Si(이때, R6은 동일하거나 상이할 수 있는 C1-6알킬기를 나타냄)의 기를 나타내고;
Ra는 할로, C1-3알킬기 또는 C1-3알콕시기를 나타내고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 히드록시, 니트로, 시아노 또는 할로를 나타내고;
n은 O, 1, 2 또는 3이고;
R3은
a) X-Y-NR7R8 기
(이때, X는 CO 또는 SO2이고,
Y는 부재하거나 또는 C1-3알킬기에 의해 임의 치환된 NH를 나타내고;
R7 및 R8은
W로 표시되는 1, 2 또는 3 기에 의해 임의 치환된 C1-6알킬기;
W로 표시되는 1, 2 또는 3 기에 의해 임의 치환된 C3-15시클로알킬기;
W로 표시되는 1, 2 또는 3 기에 의해 임의 치환되는 임의 치환된 (C3-15시클로알킬)C1-3알킬렌기;
-(CH2)r(페닐)s 기(이때, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, r이 0인 경우 s는 1이고, 그렇지 않은 경우 s는 1 또는 2이고 페닐기는 Z로 표시되는 1, 2 또는 3 기에 의해 독립적으로 임의 치환됨);
하나의 질소 및 경우에 따라 산소, 황 또는 추가 질소 중 하나를 포함하는 포화된 5원 내지 8원 복소환기(이때, 복소환기는 1 이상의 C1-3알킬기, 히드록시 또는 벤질에 의해 임의 치환됨);
-(CH2)tHet 기(이때, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 알킬렌 쇄는 1 이상의 C1-3알킬기에 의해 임의 치환되고 Het는 C1-5알킬기, C1-5알콕시기 또는 할로에서 선택된 1, 2 또는 3 기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴기를 나타냄)(이때 알킬 및 알콕시 기는 1 이상의 플루오로에 의해 독립적으로 임의 치환됨)를 독립적으로 나타내거나; 또는
R7은 H를 나타내고 R8은 상기 정의된 바와 같거나; 또는
R7 및 R8은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 하나의 질소 및 경우에 따라 산소, 황 또는 추가 질소 중 하나를 포함하는 포화 또는 부분 불포화된 5원 내지 8원 복소환기(이때, 복소환기는 1 이상의 C1-3알킬기, 히드록시, 플루오로 또는 벤질에 의해 임의 치환됨)를 나타냄); 또는
b) Z로 표시되는 1, 2 또는 3 기에 의해 각각 임의 치환된 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 퓨릴 또는 옥사졸리닐
을 나타내고;
R4는 H, C1-6알킬기, C1-6알콕시기 또는 최대 6개의 탄소 원자를 포함하는 C1-6알콕시C1-6알킬렌기를 나타내고, 이들 기 각각은 1 이상의 플루오로 또는 시아노에 의해 임의 치환되고;
Z는 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸설포닐, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 C1-3알킬아미노, C1-3알킬설포닐, C1-3알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 카르바모일, 모노 또는 디 C1-3알킬 카르바모일 및 아세틸을 나타내며;
W는 히드록시, 플루오로, C1-3알킬 기, C1-3알콕시기, 아미노, 모노 또는 디 C1-3알킬아미노, 또는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐에서 선택된 복소환계 아민(이때, 복소환계 아민은 C1-3알킬기 또는 히드록실에 의해 임의 치환됨)을 나타내되;
단, n이 1인 경우, R2는 페닐 고리의 2-위치 또는 4-위치에서 메톡시가 아니고 또한 R1은 메틸설포닐아미노, 메톡시 또는 CF3O-가 아니다.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화 합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 및 약학적 허용 보강제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조제물.
비만, 정신 질환, 예컨대 정신병적 장애, 정신분열증 및 양극성 장애, 불안증, 우울 불안증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박 장애, 거식증, 폭식증, 집중력 장애, 간질과 관련 병태, 및 신경계 질환, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및 알츠하이머병, 면역계, 심혈관계, 생식계 및 내분비계 질환, 패혈 쇼크, 호흡계 및 위장관계와 관련된 질환과, 장기 남용, 중독 및/또는 재발 징후의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
비만, 정신 질환, 정신병적 장애, 정신분열증 및 양극성 장애, 불안증, 우울 불안증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박 장애, 거식증, 폭식증, 집중력 장애, 간질과 관련 병태, 신경계 질환, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및 알츠하이머병, 면역계, 심혈관계, 생식계 및 내분비계 질환, 패혈 쇼크, 호흡계 및 위장관계와 관련된 질환과, 장기 남용, 중독 및/또는 재발 징후의 치료 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 약리학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 비만의 치료에 사용하기 위한 화합물.
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