JP4177435B2 - 治療薬 - Google Patents
治療薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4177435B2 JP4177435B2 JP2007505623A JP2007505623A JP4177435B2 JP 4177435 B2 JP4177435 B2 JP 4177435B2 JP 2007505623 A JP2007505623 A JP 2007505623A JP 2007505623 A JP2007505623 A JP 2007505623A JP 4177435 B2 JP4177435 B2 JP 4177435B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- methyl
- dichlorophenyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
本発明は、式Iを有するある種の1,2−ジアリールイミダゾール−4−カルボキサミド化合物、このような化合物を製造する方法、肥満症、精神障害および神経障害の処置におけるそれらの使用、それらの治療的使用方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
ある種のCB1モジュレーター(アンタゴニストまたは逆アゴニストとして知られる)は、肥満症、精神障害および神経障害の処置に有用であるということが知られている(WO01/70700号およびEP656354号)。
WO03/27076号およびWO03/63781号は、CB1モジュレーターであるある種の1,2−ジアリールイミダゾール−4−カルボキサミドを開示している。これら出願に例示された化合物は、本発明の請求の範囲から放棄されている。
しかしながら、改善された物理化学的性質および/またはDMPK性質および/または薬力学的性質を有するCB1モジュレーターが要求されている。
本発明は、式(I)
(a)C1−6アルコキシ基であって、1個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいもの、
(b)式フェニル(CH2)pO−
(式中、pは、1、2または3であり、そしてフェニル環は、Zで表される1個、2個または3個の基で置換されていてよい)
を有する基、
(c)基R5S(O)2OまたはR5S(O)2NH
(式中、R5は、1個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいC1−10アルキル基であり、またはR5は、フェニルまたはヘテロアリール基であって、Zで表される1個、2個または3個の基で各々置換されていてよいものである)または
(d)式(R6)3Si
(式中、R6は、同じであってよいしまたは異なっていてよいC1−6アルキル基である)
を有する基であり;
Raは、ハロ、C1−3アルキル基またはC1−3アルコキシ基であり;
mは、0、1、2または3であり;
R2は、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロであり、
nは、0、1、2または3であり;
R3は、
(a)基X−Y−NR7R8
[式中、Xは、COまたはSO2であり、
Yは、不存在であり、またはC1−3アルキル基で置換されていてよいNHであり;そして
R7およびR8は、独立して、
C1−6アルキル基であって、Wで表される1個、2個または3個の基で置換されていてよい基;
C3−15シクロアルキル基であって、Wで表される1個、2個または3個の基で置換されていてよい基;
置換されていてよい(C3−15シクロアルキル)C1−3アルキレン基であって、Wで表される1個、2個または3個の基で置換されていてよい基;
基−(CH2)r(フェニル)s
(式中、rは、0、1、2、3または4であり、sは、rが0である場合は1であり、それ以外のsは、1または2であり、そしてフェニル基は、Zで表される1個、2個または3個の基で独立して置換されていてよい);
1個の窒素と、場合により、次の、酸素、硫黄または追加の窒素の内の一つを含有する飽和5〜8員複素環式基であって、1個またはそれを超えるC1−3アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていてよい複素環式基;
基−(CH2)tHet
(式中、tは、0、1、2、3または4であり、そしてアルキレン鎖は、1個またはそれを超えるC1−3アルキル基で置換されていてよく、そしてHetは、ヘテロアリール基であって、C1−5アルキル基、C1−5アルコキシ基またはハロより選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよいものであり、ここにおいて、アルキル基およびアルコキシ基は、1個またはそれを超えるフルオロで独立して置換されていてよい)
であり;または
R7はHであり、そしてR8は、上に定義の通りであり;または
R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個の窒素と、場合により、次の、酸素、硫黄または追加の窒素の内の一つを含有する飽和または部分不飽和の5〜8員複素環式基であって、1個またはそれを超えるC1−3アルキル基、ヒドロキシ、フルオロまたはベンジルで置換されていてよい複素環式基である]または
(b)オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはオキサゾリニルであって、1個、2個または3個の基Zで各々置換されていてよいものであり;
R4は、H、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはC1−6アルコキシC1−6アルキレン基であって、最大6個の炭素原子を含有し、1個またはそれを超えるフルオロまたはシアノで各々置換されていてよい基であり;
Zは、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジC1−3アルキルアミノ、C1−3アルキルスルホニル、C1−3アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジC1−3アルキルカルバモイルおよびアセチルであり;そして
Wは、ヒドロキシ、フルオロ、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、アミノ、モノまたはジC1−3アルキルアミノ、または複素環式アミンであって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルより選択される、C1−3アルキル基またはヒドロキシルで置換されていてよい複素環式アミンであり;
但し、nが1である場合、R2は、フェニル環の2位かまたは4位にあるメトキシではないという条件付きであり、そして更に、R1は、メチルスルホニルアミノ、メトキシまたはCF3O−ではないという条件付きである}
を有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する。
R1は、
(a)C1−6アルコキシ基であって、1個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいもの、
(b)式フェニル(CH2)pO−
(式中、pは、1、2または3であり、そしてフェニル環は、Zで表される1個、2個または3個の基で置換されていてよい)
を有する基、
(c)基R5S(O)2OまたはR5S(O)2NH
(式中、R5は、1個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいC1−6アルキル基であり、またはR5は、フェニルまたはヘテロアリール基であって、Zで表される1個、2個または3個の基で各々置換されていてよいものである)または
(d)式(R6)3Si
(式中、R6は、同じであってよいしまたは異なっていてよいC1−6アルキル基である)
を有する基であり;
Raは、ハロ、C1−3アルキル基またはC1−3アルコキシ基であり;
mは、0、1、2または3であり;
R2は、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロであり、
nは、0、1、2または3であり;
R3は、
(a)基X−Y−NR7R8
[式中、Xは、COまたはSO2であり、
Yは、不存在であり、またはC1−3アルキル基で置換されていてよいNHであり;そして
R7およびR8は、独立して、
C1−6アルキル基であって、Wで表される1個、2個または3個の基で置換されていてよい基;
C3−15シクロアルキル基であって、Wで表される1個、2個または3個の基で置換されていてよい基;
置換されていてよい(C3−15シクロアルキル)C1−3アルキレン基であって、Wで表される1個、2個または3個の基で置換されていてよい基;
基−(CH2)r(フェニル)s
(式中、rは、0、1、2、3または4であり、sは、rが0である場合は1であり、それ以外のsは、1または2であり、そしてフェニル基は、Zで表される1個、2個または3個の基で独立して置換されていてよい);
1個の窒素と、場合により、次の、酸素、硫黄または追加の窒素の内の一つを含有する飽和5〜8員複素環式基であって、1個またはそれを超えるC1−3アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていてよい複素環式基;
基−(CH2)tHet
(式中、tは、0、1、2、3または4であり、そしてアルキレン鎖は、1個またはそれを超えるC1−3アルキル基で置換されていてよく、そしてHetは、ヘテロアリール基であって、C1−5アルキル基、C1−5アルコキシ基またはハロより選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよいものである)
であり;または
R7はHであり、そしてR8は、上に定義の通りであり;または
R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個の窒素と、場合により、次の、酸素、硫黄または追加の窒素の内の一つを含有する飽和または部分不飽和の5〜8員複素環式基であって、1個またはそれを超えるC1−3アルキル基、ヒドロキシ、フルオロまたはベンジルで置換されていてよい複素環式基である]または
(b)オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはオキサゾリニルであって、1個、2個または3個の基Zで各々置換されていてよいものであり;
R4は、H、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはC1−6アルコキシC1−6アルキレン基であって、最大6個の炭素原子を含有し、1個またはそれを超えるフルオロまたはシアノで各々置換されていてよい基であり;
Zは、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジC1−3アルキルアミノ、C1−3アルキルスルホニル、C1−3アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジC1−3アルキルカルバモイルおよびアセチルであり;そして
Wは、ヒドロキシ、フルオロ、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、アミノ、モノまたはジC1−3アルキルアミノ、または複素環式アミンであって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルより選択される、C1−3アルキル基またはヒドロキシルで置換されていてよい複素環式アミンであり;
但し、nが1である場合、R2は、フェニル環の2位かまたは4位にあるメトキシではないという条件付きであり、そして更に、R1は、メチルスルホニルアミノ、メトキシまたはCF3O−ではないという条件付きである。
R1は、
(a)C3−6アルコキシ基であって、1個またはそれを超えるフルオロで置換されたもの、または
(b)式フェニル(CH2)pO−
(式中、pは、1、2または3であり、そしてフェニル環は、Zで表される1個、2個または3個の基で置換されていてよい)
を有する基、または
(c)基R5S(O)2O
(式中、R5は、1個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいC1−6アルキル基であり、またはR5は、フェニルまたはヘテロアリール基であって、Zで表される1個、2個または3個の基で各々置換されていてよいものである)
であり;
Raは、ハロ、C1−3アルキル基またはC1−3アルコキシ基であり;
mは、0、1、2または3であり;
R2はハロであり、
nは、0、1、2または3であり;
R3は、
(a)基X−Y−NR7R8
[式中、XはCOであり;
Yは、不存在であり、またはC1−3アルキル基で置換されていてよいNHであり;そして
R7およびR8は、独立して、
C1−6アルキル基であって、Wで表される1個、2個または3個の基で置換されていてよい基;
C3−15シクロアルキル基であって、Wで表される1個、2個または3個の基で置換されていてよい基;
置換されていてよい(C3−15シクロアルキル)C1−3アルキレン基であって、Wで表される1個、2個または3個の基で置換されていてよい基;
基−(CH2)r(フェニル)s
(式中、rは、0、1、2、3または4であり、sは、rが0である場合は1であり、それ以外のsは、1または2であり、そしてフェニル基は、Zで表される1個、2個または3個の基で独立して置換されていてよい);
1個の窒素と、場合により、次の、酸素、硫黄または追加の窒素の内の一つを含有する飽和5〜8員複素環式基であって、1個またはそれを超えるC1−3アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていてよい複素環式基;
基−(CH2)tHet
(式中、tは、0、1、2、3または4であり、そしてアルキレン鎖は、1個またはそれを超えるC1−3アルキル基で置換されていてよく、そしてHetは、ヘテロアリール基であって、C1−5アルキル基、C1−5アルコキシ基またはハロより選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよいものである)
であり;または
R7はHであり、そしてR8は、上に定義の通りであり;または
R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個の窒素と、場合により、次の、酸素、硫黄または追加の窒素の内の一つを含有する飽和または部分不飽和の5〜8員複素環式基であって、1個またはそれを超えるC1−3アルキル基、ヒドロキシ、フルオロまたはベンジルで置換されていてよい複素環式基である]
であり;
R4は、H、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはC1−6アルコキシC1−6アルキレン基であって、最大6個の炭素原子を含有し、1個またはそれを超えるフルオロまたはシアノで各々置換されていてよい基であり;
Zは、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジC1−3アルキルアミノ、C1−3アルキルスルホニル、C1−3アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジC1−3アルキルカルバモイルおよびアセチルであり;そして
Wは、ヒドロキシ、フルオロ、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、アミノ、モノまたはジC1−3アルキルアミノ、または複素環式アミンであって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルより選択される、C1−3アルキル基またはヒドロキシルで置換されていてよい複素環式アミンである。
ヘテロアリールという用語は、酸素、窒素および硫黄より選択される5個までの環ヘテロ原子を含む芳香族5員、6員または7員単環式環、または9員または10員二環式環を意味する。適する芳香族ヘテロアリール基には、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルが含まれる。好ましくは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは1,3,5−トリアゼニル、そしてより好ましくは、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはピリジル。
(a)C3−6アルコキシ基であって、1個またはそれを超えるフルオロで置換されたもの、
(b)式フェニル(CH2)pO−
(式中、pは、1、2または3であり、そしてフェニル環は、Zで表される1個、2個または3個の基で置換されていてよい)
を有する基、
(c)基R5S(O)2O
(式中、R5は、1個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいC1−10アルキル基であり、またはR5は、チエニルまたはピリジルであって、1個またはそれを超えるハロで各々置換されていてよいものである)
であり;
R2aは、Hまたはクロロであり;
R2bは、Hまたはクロロであり;
R3は、基CONHNR7R8
(式中、NR7R8はピペリジノである)
であり、またはR3は、基CONR7R8
(式中、R7はHであり、そしてR8は、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されていてよいピリジルである)
であり;そして
R4は、C1−3アルキル基である]
によって表される。
(a)C3−6アルコキシ基であって、1個またはそれを超えるフルオロで置換されたもの、
(b)式フェニル(CH2)pO−
(式中、pは、1、2または3であり、そしてフェニル環は、Zで表される1個、2個または3個の基で置換されていてよい)
を有する基、
(c)基R5S(O)2O
(式中、R5は、1個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいC1−6アルキル基である)
であり;
R2aは、Hまたはクロロであり;
R2bは、Hまたはクロロであり;
R3は、基CONHNR7R8
(式中、NR7R8はピペリジノである)
であり;そして
R4は、C1−3アルキル基である]
によって表される。
(a)C3−6アルコキシ基であって、1個またはそれを超えるフルオロで置換されたもの、または
(b)基R5S(O)2O
(式中、R5は、1個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいC1−6アルキル基であり、またはR5は、フェニルまたはヘテロアリール基であって、Zで表される1個、2個または3個の基で各々置換されていてよいものである)
であり;
R2aはクロロであり;
R2bはクロロであり;
R3は、基CONHNR7R8
(式中、NR7R8はピペリジノである)
であり;そして
R4は、C1−3アルキル基である]
によって表される。
(式中、R5は、1個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいC1−6アルキル基である)
であり;
R2aはクロロであり;
R2bはクロロであり;
R3は、基CONHNR7R8
(式中、NR7R8はピペリジノである)
であり;そして
R4は、C1−3アルキル基である。
R2aはクロロであり;
R2bはクロロであり;
R3は、基CONHNR7R8
(式中、NR7R8はピペリジノである)
であり;そして
R4は、C1−3アルキル基である。
R2aはクロロであり;
R2bはクロロであり;
R3は、基CONHNR7R8
(式中、NR7R8はピペリジノである)
であり;そして
R4は、C1−3アルキル基である。
次の定義は、本明細書および請求の範囲を通して当てはまるものである。
特に断らない限り、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;
エタンスルホン酸4−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−(ピペリジン−1−イルカルバモイル)−イミダゾール−1−イル]フェニルエステル;
プロパン−1−スルホン酸4−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−(ピペリジン−1−イルカルバモイル)−イミダゾール−1−イル]フェニルエステル;
ブタン−1−スルホン酸4−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−(ピペリジン−1−イルカルバモイル)−イミダゾール−1−イル]フェニルエステル;
2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1−[4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;
3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホン酸4−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−(ピペリジン−1−イルカルバモイル)イミダゾール−1−イル]フェニルエステル;
4,4,4−トリフルオロブタン−1−スルホン酸4−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−(ピペリジン−1−イルカルバモイル)イミダゾール−1−イル]フェニルエステル;
4−{2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−[(ピペリジン−1−イルアミノ)カルボニル]−1H−イミダゾール−1−イル}フェニルチオフェン−2−スルホネート;
4−{2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−[(ピペリジン−1−イルアミノ)カルボニル]−1H−イミダゾール−1−イル}フェニルピリジン−3−スルホネート;
4−{2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−[(ピペリジン−1−イルアミノ)カルボニル]−1H−イミダゾール−1−イル}フェニルピリジン−3−スルホネート;
4−{2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−[(ピペリジン−1−イルアミノ)カルボニル]−1H−イミダゾール−1−イル}フェニル3−メチルブタン−1−スルホネート;
4−{2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−[(ピペリジン−1−イルアミノ)カルボニル]−1H−イミダゾール−1−イル}フェニル3,3−ジメチルブタン−1−スルホネート;
4−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−({[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホネート;
4−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−({[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル3−メチルブタン−1−スルホネート;および
それらの薬学的に許容しうる塩の内の一つまたはそれを超えるものである。
本発明の化合物は、下に概説されるように、次の方法のいずれかによって製造することができる。しかしながら、本発明は、これら方法に制限されることはなく、それら化合物は、構造的に関連した化合物について先行技術に記載のように製造することもできる。
(a)C3−6アルコキシ基であって、1個またはそれを超えるフルオロで置換されたもの、または
(b)式フェニル(CH2)pO−
(式中、pは、1、2または3であり、そしてフェニル環は、Zで表される1個、2個または3個の基で置換されていてよい)
を有する基、または
(c)基R5S(O)2O
である式Iの化合物は、式II
を有する化合物と、基R1A−X
(式中、R1Aは、R1AOがR1であるような基であり、そしてXは脱離基、例えば、ハロである)
とを、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下において−25〜150℃の範囲内の温度で反応させることによって製造することができる。
を有する化合物と、式IV
R7R8YNH2 IV
(式中、Y、R7およびR8は、前に定義の通りである)
を有する化合物またはその塩とを、R10がC1−6アルキル基である場合、不活性溶媒、例えば、トルエン中において、ルイス酸、例えば、トリメチルアルミニウムの存在下、−25℃〜150℃の範囲内の温度で反応させることによって;または或いは、R10がHである場合、式IIIの化合物と、塩素化剤、例えば、塩化オキサリルとを反応させた後、生じた酸塩化物と、式IVのアミンとを、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中において、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、−25℃〜150℃の範囲内の温度で反応させることによって製造することができる。
を有する化合物と、式IV(式中、Y、R7およびR8は、前に定義の通りである)の化合物またはその塩とを、不活性溶媒、例えば、THFまたはジクロロメタン中において、塩基、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下、−25℃〜150℃の範囲内の温度で反応させることによって製造することができる。
を有する化合物と、式R5SO2L
(式中、R5は前に定義の通りであり、そしてLは脱離基、例えば、クロロである)
を有するスルホン化剤とを、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中において、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、−25℃〜150℃の範囲内の温度で反応させることによって製造することができる。
本発明の化合物は、通常は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下または他の注射可能な方法で、口腔内、直腸内、膣内、経皮および/または鼻腔経路および/または吸入によって、活性成分または薬学的に許容しうる付加塩を薬学的に許容しうる剤形中に含む医薬製剤の形で投与されるであろう。処置される障害および患者、および投与経路に依存して、それら組成物は、いろいろな用量で投与することができる。
経口製剤が好適であり、具体的には、当業者に知られている方法によって製剤化されて、0.5mg〜500mgの範囲内、例えば、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mgおよび250mgの用量の活性化合物を与えることができる錠剤またはカプセル剤が好適である。
式(I)の化合物は、肥満症または過体重状態の処置(例えば、体重減少の促進および体重減少の維持);体重増加(例えば、投薬誘発性または喫煙中止後の)の防止;食欲および/または満腹、摂食障害(例えば、過食、拒食症、過食症および強迫性)、嗜癖(薬物、タバコ、アルコール、いずれかの食欲増進性多量栄養素または非必須食品について)の調節;精神病性障害および/または気分障害、統合失調症および統合失調感情障害、双極性障害、不安、不安抑うつ障害、うつ病、躁病、強迫性障害、衝動調節障害(例えば、ジルドラツレット症候群)、ADD/ADHDのような注意障害、ストレスなどの精神障害、および痴呆および認知および/または記憶機能障害(例えば、健忘症、アルツハイマー病、ピック痴呆、加齢性痴呆、血管性痴呆、軽度認知障害、加齢性認知低下および軽度加齢性痴呆)などの神経障害、神経障害および/または神経変性障害(例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病)、脱髄関連障害、神経炎症性障害(例えば、ギラン・バレー症候群)の処置に有用である。
もう一つの側面において、本発明は、肥満症または過体重状態の処置または予防(例えば、体重減少の促進および体重減少の維持);体重増加(例えば、投薬誘発性または喫煙中止後の)の防止;食欲および/または満腹、摂食障害(例えば、過食、拒食症、過食症および強迫性)、嗜癖(薬物、タバコ、アルコール、いずれかの食欲増進性多量栄養素または非必須食品について)の調節;精神病性障害および/または気分障害、統合失調症および統合失調感情障害、双極性障害、不安、不安抑うつ障害、うつ病、躁病、強迫性障害、衝動調節障害(例えば、ジルドラツレット症候群)、ADD/ADHDのような注意障害、ストレスなどの精神障害、および痴呆および認知および/または記憶機能障害(例えば、健忘症、アルツハイマー病、ピック痴呆、加齢性痴呆、血管性痴呆、軽度認知障害、加齢性認知低下および軽度加齢性痴呆)などの神経障害、神経障害および/または神経変性障害(例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病)、脱髄関連障害、神経炎症性障害(例えば、ギラン・バレー症候群)の処置のための薬剤の製造における式Iの化合物の使用を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、肥満症;精神病性障害、統合失調症、双極性障害、不安、不安抑うつ障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、ADHDのような注意障害、癲癇および関連状態などの精神障害;痴呆、神経障害(例えば、多発性硬化症)、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害;免疫、心臓血管、生殖および内分泌の障害;敗血症性ショック;呼吸器系および胃腸管系に関連した疾患(例えば、下痢);および長期の乱用、嗜癖および/または再発適応症、例えば、処置用薬物(ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン薬等)依存および/または処置用薬物(ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン薬等)離脱症状の処置または予防のための薬剤の製造における式Iの化合物の使用を提供する。
本発明の化合物は、更に、投薬誘発性体重増加、例えば、一つまたは複数の抗精神病(神経抑制)処置によって引き起こされる体重増加を防止するまたは逆行させるのに用いることができる。本発明の化合物は、更に、喫煙中止に関連した体重増加を防止するまたは逆行させるのに用いることができる。
組合せ療法
本発明の化合物は、エネルギー消費、解糖、糖新生、グリコーゲン分解、脂肪分解、脂質生成、脂肪吸収、脂肪蓄積、脂肪排泄、空腹および/または満腹および/または嗜癖の機構、食欲/動機付け、摂食またはG−I運動性に影響を与える他の抗肥満薬のような、肥満症の処置に有用である別の治療薬と組み合わせることができる。
本発明の更にもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の投与を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい、次の、
CETP(コレステリルエステル輸送タンパク質)阻害剤;
コレステロール吸収アンタゴニスト;
MTP(ミクロソーム輸送タンパク質)阻害剤;
ニコチン酸誘導体であって、徐放性製品および組み合わせ製品を含めたもの;
フィトステロール化合物;
プロブコール;
抗凝固薬;
ω−3脂肪酸;
別の抗肥満化合物、例えば、シブトラミン(sibutramine)、フェンテルミン、オルリスタト(orlistat)、ブプロピオン、エフェドリン、チロキシン;
抗高血圧化合物、例えば、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン作動性遮断薬、αアドレナリン作動性遮断薬、βアドレナリン作動性遮断薬、混合α/βアドレナリン作動性遮断薬、アドレナリン作動性刺激薬、カルシウムチャンネル遮断薬、AT−1遮断薬、塩排泄薬、利尿薬または血管拡張薬;
メラニンコンセントレイティングホルモン(MCH)モジュレーター;
NPY受容体モジュレーター;
オレキシン受容体モジュレーター;
ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ(PDK)モジュレーター;または
核内受容体のモジュレーター、例えば、LXR、FXR、RXR、GR、ERRα、β、PPARα、β、γおよびRORα;
モノアミン伝達モジュレーター薬、例えば、選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI)、ノルアドレナリン再取込み阻害剤(NARI)、ノルアドレナリン−セロトニン再取込み阻害剤(SNRI)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)、三環系抗うつ薬(TCA)、ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ薬(NaSSA);
抗精神病薬、例えば、オランザピン(olanzapine)およびクロザピン;
セロトニン受容体モジュレーター;
レプチン/レプチン受容体モジュレーター;
グレリン(ghrelin)/グレリン受容体モジュレーター;
DPP−IV阻害剤
より選択される一つまたはそれを超える薬剤;
またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの同時の、逐次的なまたは別々の投与と一緒に含む組合せ処置を提供する。
(a)第一単位剤形の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩;
(b)第二単位剤形の、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の内の一つによる化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ;および
(c)これら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
(a)第一単位剤形の、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩;
(b)第二単位剤形の、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の内の一つによる化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ;および
(c)これら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
本発明の化合物は、CB1遺伝子の受容体産物に対して活性である。中枢カンナビノイド受容体への本発明の化合物の親和性は、Devane et al , Molecular Pharmacology, 1988, 34,605 に記載の方法またはWO01/70700号またはEP656354号に記載の方法で示すことができる。或いは、その検定は、次のように行うことができる。
略語
DMF ジメチルホルムアミド
DEA ジエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
t 三重線
s 一重線
d 二重線
q 四重線
qvint 五重線
m 多重線
br 幅広
bs 幅広一重線
dm 二重の多重線
bt 幅広三重線
dd 二重の二重線
一般的な実験手順
質量スペクトルは、空気圧補助エレクトロスプレーインターフェースを双方とも装備した Micromass ZQ単一四重極かまたは Micromass LCZ単一四重極質量分析計で記録した(LC−MS)。1H NMR測定は、Varian Mercury 300かまたは Varian Inova 500において、それぞれ、300MHzおよび500MHzの1H周波数で操作して行った。化学シフトは、CDCl3を内部標準としてppmで与えられている。CDCl3は、特に断らない限り、NMRのための溶媒として用いられる。精製は、半分取HPLCにおいて、質量作動フラクションコレクター、19x100mmのC8カラムを装備した Shimadzu QP8000単一四重極質量分析計で行った。用いられた移動相は、他に何も規定されていない場合、アセトニトリルおよび緩衝液(95:5の0.1M NH4Ac:アセトニトリル)であった。
実施例1
工程1.
N−(4−ベンジルオキシフェニル)−2,4−ジクロロベンズアミジン
4−ベンジルオキシアニリン塩酸塩(5.0g,21.2mmol)を、窒素雰囲気下、25mlの乾燥THF中の臭化エチルマグネシウム(44.5ml,THF中1M,44.5mmol)の溶液に滴下した。20分間撹拌後、25mlのTHF中の2,4−ジクロロベンゾニトリル(3.65g,21.2mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した。水(50ml)を注意深く加えた。EtOAc(2x100ml)での抽出、乾燥(Na2SO4)、濾過および蒸発乾固は、7.7g(98%)の標題化合物を与えた。
1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
50mlのTHF中に溶解した、実施例1の工程1より得られたN−(4−ベンジルオキシフェニル)−2,4−ジクロロベンズアミジン(6.88g,18.5mmol)に、炭酸カリウム(2.56g,18.5mmol)を加え、その懸濁液を10分間撹拌した。エチル−3−ブロモ−2−オキソブタノエート(4.65g,22.2mmol)を、1時間にわたって滴下し、混合物を室温で66時間撹拌した。その溶液を濾過し、蒸発乾固させた。残留物を酢酸中に溶解させ、1時間還流した。混合物を室温に冷却し、100mlの水を加え、そして生成物をEtOAc(2x200ml)で抽出した。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ,70:30,60:40のヘキサン:EtOAc)は、5.75g(65%)の標題化合物を淡黄色固体として与えた。
MS m/z 504 (M+Na), 985 (2 M+Na)
工程3.
1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸
60mlのメタノール中の、実施例1の工程2より得られた1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(3.62g,7.5mmol)の懸濁液に、水(20ml)中の水酸化カリウム(4.05g,72mmol)を加え、反応混合物を2時間還流した。混合物を室温に冷却し、1M HClで約2のpHへと酸性にし、酢酸エチル(2x200ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、3.38g(99%)の標題化合物を得た。
1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド
60mlのCH2Cl2中の、実施例1の工程3より得られた1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(3.38g,7.5mmol)の溶液に、3滴のDMFを加えた後、塩化オキサリル(1.3ml,14.9mmol)を加えた。混合物を2時間還流し、室温に冷却し、蒸発乾固させた。その残留物を、50mlのCH2Cl2中に溶解させ、0℃に冷却した。トリエチルアミン(2.1ml,14.9mmol)を加えた後、1−アミノピペリジン(0.9ml,8.2mmol)を加え、その混合物を室温で2時間撹拌した。水(300ml)を加え、混合物をCH2Cl2(3x100ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ,1:2のヘキサン:EtOAc,EtOAc)は、2.94g(74%)の標題化合物を白色固体として与えた。
MS m/z 558 (M+Na). HPLC: 96.5%.
実施例2
工程1.
2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド
実施例1の工程4より得られた1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(2.78g,5.2mmol)を、80mlのCH2Cl2中に溶解させ、0℃に冷却した。三臭化ホウ素溶液(CH2Cl2中1M,10.4ml,10.4mmol)を滴下し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。水(200ml)を加え、溶液をEtOAc(3x200ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ,1:3のヘキサン:EtOAc,EtOAc)は、1.34g(58%)の標題化合物を白色固体として与えた。
工程2
エタンスルホン酸4−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−(ピペリジン−1−イルカルバモイル)−イミダゾール−1−イル]−フェニルエステル
10mlのCH2Cl2中の、実施例2の工程1より得られた2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(321mg,0.72mmol)の溶液を、0℃に冷却した。トリエチルアミン(101μl,0.72mmol)を加えた後、エタンスルホニルクロリド(69μl,0.72mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をCH2Cl2(3x20ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ,1:3のヘキサン:EtOAc)は、230mg(60%)の標題化合物を白色固体として与えた。
MS m/z 560 (M+Na). HPLC: 97.0%.
実施例3
プロパン−1−スルホン酸4−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−(ピペリジン−1−イルカルバモイル)−イミダゾール−1−イル]フェニルエステル
10mlのCH2Cl2中の、実施例2の工程1より得られた2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(320mg,0.72mmol)の溶液を、0℃に冷却した。トリエチルアミン(100μl,0.72mmol)を加えた後、1−プロパンスルホニルクロリド(81μl,0.72mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をCH2Cl2(3x20ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ,1:2のヘキサン:EtOAc)は、220mg(56%)の標題化合物を白色固体として与えた。
MS m/z 574 (M+Na). HPLC: 97.0%.
実施例4
ブタン−1−スルホン酸4−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−(ピペリジン−1−イルカルバモイル)−イミダゾール−1−イル]フェニルエステル
10mlのCH2Cl2中の、実施例2の工程1より得られた2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(320mg,0.72mmol)の溶液を、0℃に冷却した。トリエチルアミン(100μl,0.72mmol)を加えた後、1−ブタンスルホニルクロリド(93μl,0.72mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をCH2Cl2(3x20ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ,1:2のヘキサン:EtOAc)は、230mg(57%)の標題化合物を白色固体として与えた。
MS m/z 588 (M+Na). HPLC: 96.0%.
実施例5
2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1−[4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)−フェニル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド
1−ヨード−4,4,4−トリフルオロブタン(376mg,1.58mmol)を、50mlのアセトン中の、実施例2の工程1より得られた2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(351mg,0.79mmol)およびK-2CO3(218mg,1.58mmol)の懸濁液に滴下した。反応混合物を一晩還流し、冷却し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ,1:2のヘキサン:EtOAc)は、200mg(46%)の標題化合物を白色固体として与えた。
MS m/z 578 (M+Na). HPLC: 99.4%.
実施例6
3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホン酸4−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−(ピペリジン−1−イルカルバモイル)イミダゾール−1−イル]フェニルエステル
実施例2の工程1より得られた2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(0.89g,2.00mmol)を、ジクロロメタン(20ml)中に溶解させ、0℃に冷却し、そしてトリエチルアミン(0.35ml,2.4mmol)を加えた後、3,3,3−トリフルオロプロパンスルホニルクロリド(ブチル類似体についてWO00/010968号に記載されたのに類似した方法によって製造される)(0.35ml,2.40mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLCは、残留する出発物質を示したので、追加部分のトリエチルアミンおよび3,3,3−トリフルオロプロパンスルホニルクロリドを加え、反応混合物を更に2時間撹拌した。水を加え、そして生成物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1:3のヘキサン:EtOAc〜EtOAc)の後、再結晶(ヘキサン:EtOAc)は、700mg(59%)の標題化合物を無色固体として与えた。
MS m/z 627 (M+Na). HPLC: 97.8%
実施例7
4,4,4−トリフルオロブタン−1−スルホン酸4−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−(ピペリジン−1−イルカルバモイル)イミダゾール−1−イル]−フェニルエステル
実施例2の工程1より得られた2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(0.49g,1.20mmol)を、ジクロロメタン(20ml)中に溶解させ、0℃に冷却し、そしてトリエチルアミン(0.67ml,4.8mmol)を加えた後、4,4,4−トリフルオロブタン−1−スルホニルクロリド(WO00/010968号に記載のように製造される)(0.38g,1.80mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。TLCは、残留する出発物質を示したので、追加部分のトリエチルアミンおよび4,4,4−トリフルオロブタン−1−スルホニルクロリドを加え、反応混合物を一晩撹拌した。水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1:3のヘキサン:EtOAc〜EtOAc)の後、再結晶(ヘキサン:EtOAc)は、0.45g(61%)の標題化合物を無色固体として与えた。
MS m/z 641 (M+Na). HPLC: 98.6%
実施例8
4−{2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−[(ピペリジン−1−イルアミノ)カルボニル]−1H−イミダゾール−1−イル}フェニルチオフェン−2−スルホネート
ジクロロメタン(2.5ml)中の、実施例2の工程1に記載のように製造された2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−N−ピペリジン−1−イル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(100mg,0.22mmol)およびトリエチルアミン(0.31ml,2.25mmol)を、−78℃に冷却した。ジクロロメタン(2.5ml)中に溶解した2−チオフェンスルホニルクロリド(287mg,1.57mmol)を、反応混合物に注意深く加えた。得られた混合物を、−78℃で1時間、そして室温で一晩撹拌した。水を反応に加え、相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取HPLCによる分離は、標題化合物(110mg,83%)を固体として生じた。
MS m/z 591 (M+H)+.
実施例9
4−{2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−[(ピペリジン−1−イルアミノ)カルボニル]−1H−イミダゾール−1−イル}フェニルピリジン−3−スルホネート
ジクロロメタン(5.0ml)中の、実施例2の工程1に記載のように製造された2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−N−ピペリジン−1−イル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(100mg,0.22mmol)およびトリエチルアミン(0.31ml,2.25mmol)を、−78℃に冷却した。3−ピリジンスルホニルクロリド(144mg,0.67mmol)を、反応混合物に少量ずつ加えた。得られた混合物を、−78℃で1時間、そして室温で一晩撹拌した。水を反応に加え、相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取HPLCによる分離は、標題化合物(110mg,84%)を固体として生じた。
MS m/z 586 (M+H)+.
実施例10
4−{2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−[(ピペリジン−1−イルアミノ)カルボニル]−1H−イミダゾール−1−イル}フェニル5−クロロチオフェン−2−スルホネート
ジクロロメタン(2.5ml)中の、実施例2の工程1に記載のように製造された2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−N−ピペリジン−1−イル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(100mg,0.22mmol)およびトリエチルアミン(0.16ml,1.12mmol)を、−78℃に冷却した。ジクロロメタン(2.5ml)中の5−クロロチオフェン−2−スルホニルクロリド(244mg,1.12mmol)を、反応混合物に注意深く加えた。得られた混合物を、−78℃で1時間、そして室温で一晩撹拌した。水を反応に加え、相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取HPLCによる分離は、標題化合物(84mg,60%)を固体として生じた。
MS m/z 625 (M+H)+.
実施例11
4−{2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−[(ピペリジン−1−イルアミノ)カルボニル]−1H−イミダゾール−1−イル}フェニル3−メチルブタン−1−スルホネート
実施例2の工程1に記載のように製造された2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−N−ピペリジン−1−イル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(50mg,0.11mmol)を、ジクロロメタン(3.0ml)中に溶解させ、0℃に冷却し、そしてトリエチルアミン(20μl,0.13mmol)をその混合物に加えた。得られた混合物を−78℃に冷却し、3−メチルブタン−1−スルホニルクロリド(23mg,0.13mmol)を注意深く加えた。反応を−78℃で1.5時間撹拌した。水を反応に加え、生成物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取HPLCによる分離は、標題化合物(46mg,71%)を固体として生じた。
MS m/z 579 (M+H)+.
実施例12
4−{2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−[(ピペリジン−1−イルアミノ)カルボニル]−1H−イミダゾール−1−イル}フェニル3,3−ジメチルブタン−1−スルホネート
実施例2の工程1に記載のように製造された2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−N−ピペリジン−1−イル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(50mg,0.11mmol)を、ジクロロメタン(3.0ml)中に溶解させ、0℃に冷却し、そしてトリエチルアミン(20μl,0.13mmol)をその混合物に加えた。得られた混合物を−78℃に冷却し、3,3−ジメチルブタン−1−スルホニルクロリド(25mg,0.13mmol)を注意深く加えた。反応を−78℃で2時間撹拌した。水を反応に加え、生成物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取HPLCによる分離は、標題化合物(46mg,69%)を固体として生じた。
MS m/z 593 (M+H)+.
実施例13
工程1:1−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−N−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(404mg,2.49mmol)を、アルゴン下のジクロロメタン(2.5ml)中に溶解させ、そしてトリメチルアルミニウム(1.25ml,トルエン中2.0M,2.5mmol)を5分間中に注意深く加えた。その溶液を周囲温度で1.5時間撹拌し、結果として、0.66Mアミド化試薬溶液を得た。3.75ml(2.5mmol)のこの原液を、実施例1の工程2に記載のように得られた1−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチル(400mg,0.83mmol)に加え、反応溶液を45℃で一晩撹拌した。反応溶液を0℃に冷却し、HCl(水性,2M,7.5ml)でクエンチ(quenched)した。その混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてKOH(水性,2M)の添加によって中和した。有機相を分離し、水性相をジクロロメタンで更に抽出した。集めた有機相をH2Oで洗浄後、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取HPLCによる精製は、標題化合物(319mg,64%)を固体として生じた。
MS m/z 597 (M+H)+.
工程2:2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−N−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
1−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−N−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(319mg,0.53mmol)を、臭化水素(7.5ml,酢酸中4.1M,30.75mmol)中に溶解させ、反応混合物を室温で4時間撹拌した。酢酸を、エタノールと一緒に共蒸発させ、その残留物を、アンモニアで中和し、メタノール中に溶解させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製は、標題化合物(266mg,98%)を生じた。
MS m/z 507 (M+H)+.
工程3:4−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−({[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホネート
ジクロロメタン(4.0ml)中の2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−N−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(136mg,0.27mmol)およびトリエチルアミン(40μl,0.32mmol)を、−78℃に冷却した。3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホニルクロリド(63mg,0.32mmol)を、反応混合物に注意深く加えた。得られた混合物を、−78℃で1時間撹拌後、室温に達しさせた。水を反応に加え、相を分離した。有機相を、NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取HPLCによる分離は、標題化合物(88mg,49%)を固体として生じた。
MS m/z 667 (M+H)+.
実施例14
4−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−({[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル3−メチルブタン−1−スルホネート
ジクロロメタン(4.0ml)中の、実施例13の工程3に記載のように製造された2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−N−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(139mg,0.27mmol)およびトリエチルアミン(46μl,0.33mmol)を、−78℃に冷却した。3−メチルブタン−1−スルホニルクロリド(56mg,0.33mmol)を、反応混合物に注意深く加えた。得られた混合物を−78℃で1時間撹拌後、室温に達しさせた。水を反応に加え、相を分離した。有機相を、NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取HPLCによる分離は、標題化合物(81mg,46%)を固体として生じた。
MS m/z 641 (M+H)+.
一般的な合成経路
Claims (18)
- R5が、1個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいC2−7アルキル基である、請求項1に記載の化合物。
- R2aがクロロであり、そして、R2bがクロロである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R4がメチルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が基R5S(O)2O(式中、R5は、1個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいC1−6アルキル基である)であり;
R2aがクロロであり;
R2bがクロロであり;
R3が基CONHNR7R8(式中、NR7R8はピペリジノである)であり;そして
R4がC1−3アルキル基である、請求項1に記載の化合物。 - R1が、n−ブチルスルホニルオキシ、n−プロピルスルホニルオキシ、n−エチルスルホニルオキシ、4,4,4−トルフルオロブチル−1−スルホニルオキシまたは3,3,3−トルフルオロプロピル−1−スルホニルオキシである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- エタンスルホン酸4−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−(ピペリジン−1−イルカルバモイル)−イミダゾール−1−イル]フェニルエステル、およびその薬学的に許容しうる塩。
- プロパン−1−スルホン酸4−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−(ピペリジン−1−イルカルバモイル)−イミダゾール−1−イル]フェニルエステル、およびその薬学的に許容しうる塩。
- ブタン−1−スルホン酸4−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−(ピペリジン−1−イルカルバモイル)−イミダゾール−1−イル]フェニルエステル、およびその薬学的に許容しうる塩。
- 3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホン酸4−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−(ピペリジン−1−イルカルバモイル)イミダゾール−1−イル]フェニルエステル、およびその薬学的に許容しうる塩。
- 4,4,4−トリフルオロブタン−1−スルホン酸4−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−(ピペリジン−1−イルカルバモイル)イミダゾール−1−イル]フェニルエステル、およびその薬学的に許容しうる塩。
- 4−{2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−[(ピペリジン−1−イルアミノ)カルボニル]−1H−イミダゾール−1−イル}フェニル3−メチルブタン−1−スルホネート、およびその薬学的に許容しうる塩。
- 4−{2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−4−[(ピペリジン−1−イルアミノ)カルボニル]−1H−イミダゾール−1−イル}フェニル3,3−ジメチルブタン−1−スルホネート、およびその薬学的に許容しうる塩。
- 薬剤として用いるための、請求項1〜13のいずれかに記載の式Iの化合物。
- 医薬製剤であって、請求項1〜13のいずれか1項に記載の式Iの化合物および薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬製剤。
- 肥満症;精神病性障害、統合失調症および双極性障害、不安、不安抑うつ障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、注意障害、癲癇および関連状態などの精神障害;および痴呆、神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害;免疫、心臓血管、生殖および内分泌の障害;敗血症性ショック;呼吸器系および胃腸管系に関連した疾患;および長期の乱用、嗜癖および/または再発適応症、の処置または予防用の薬剤の製造における、請求項1〜13のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
- 肥満症の処置に用いるための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0407671A GB0407671D0 (en) | 2004-04-03 | 2004-04-03 | Therapeutic agents |
GB0420781A GB0420781D0 (en) | 2004-09-18 | 2004-09-18 | Therapeutic agents |
PCT/GB2005/001153 WO2005095354A1 (en) | 2004-04-03 | 2005-03-30 | Therapeutic agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007531723A JP2007531723A (ja) | 2007-11-08 |
JP4177435B2 true JP4177435B2 (ja) | 2008-11-05 |
Family
ID=34963354
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007505623A Expired - Fee Related JP4177435B2 (ja) | 2004-04-03 | 2005-03-30 | 治療薬 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7799804B2 (ja) |
EP (1) | EP1735287A1 (ja) |
JP (1) | JP4177435B2 (ja) |
KR (1) | KR20060133084A (ja) |
AR (1) | AR049487A1 (ja) |
AU (1) | AU2005229459B9 (ja) |
BR (1) | BRPI0509515A (ja) |
CA (1) | CA2560417C (ja) |
IL (1) | IL178427A0 (ja) |
NO (1) | NO20064974L (ja) |
RU (1) | RU2377238C2 (ja) |
TW (1) | TW200539872A (ja) |
UY (1) | UY28839A1 (ja) |
WO (1) | WO2005095354A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6526575B1 (en) | 1997-01-07 | 2003-02-25 | United Video Properties, Inc. | System and method for distributing and broadcasting multimedia |
AR054417A1 (es) * | 2004-12-23 | 2007-06-27 | Astrazeneca Ab | Derivados de imidazol. proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas. |
GB0518817D0 (en) * | 2005-09-15 | 2005-10-26 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
GB0518819D0 (en) * | 2005-09-15 | 2005-10-26 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
AR056560A1 (es) | 2005-10-06 | 2007-10-10 | Astrazeneca Ab | Pirrolopiridinonas como moduladores cb1 |
NZ571412A (en) | 2006-04-14 | 2010-07-30 | Merck & Co Inc | Substituted imidazole 4-carboximides as cholecystokinin-1 receptor modulators |
AU2007238804A1 (en) | 2006-04-14 | 2007-10-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazole 4-carboxamides as cholecystokinin-1 receptor modulators |
WO2007120718A2 (en) | 2006-04-14 | 2007-10-25 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazole 4-carboxamides as cholecystokinin-1 receptor modulators |
WO2008091631A1 (en) | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Merck & Co., Inc. | Substituted aminopyrimidines as cholecystokinin-1 receptor modulators |
CN110403942A (zh) | 2007-04-11 | 2019-11-05 | 奥默罗斯公司 | 预防和治疗成瘾的组合物和方法 |
US20160331729A9 (en) | 2007-04-11 | 2016-11-17 | Omeros Corporation | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
US11241420B2 (en) | 2007-04-11 | 2022-02-08 | Omeros Corporation | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
WO2014199164A1 (en) * | 2013-06-12 | 2014-12-18 | Ampla Pharmaceuticals, Inc. | Diaryl substituted heteroaromatic compounds |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE140966C (ja) | ||||
FR2692575B1 (fr) * | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
SE9801992D0 (sv) | 1998-06-04 | 1998-06-04 | Astra Ab | New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I |
MA26634A1 (fr) | 1998-06-04 | 2004-12-20 | Astra Ab | Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues |
ES2272449T3 (es) * | 2000-03-23 | 2007-05-01 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol con actividad antagosnista de cb-1. |
WO2003007887A2 (en) * | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators |
TWI231757B (en) | 2001-09-21 | 2005-05-01 | Solvay Pharm Bv | 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity |
UY27450A1 (es) | 2001-09-24 | 2003-04-30 | Bayer Corp | Preparación y uso de derivados de imidazol para el tratamiento de la obesidad |
WO2003063781A2 (en) * | 2002-01-29 | 2003-08-07 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators |
CN101597262A (zh) | 2002-03-05 | 2009-12-09 | 特兰斯泰克制药公司 | 抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物 |
US20050171161A1 (en) | 2002-03-06 | 2005-08-04 | Fong Tung M. | Method of treatment or prevention of obesity |
US6799511B2 (en) * | 2002-12-03 | 2004-10-05 | Day International, Inc. | Gapless compressible cylinder assembly |
WO2004060367A1 (en) | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors |
CA2511859A1 (en) | 2003-01-02 | 2004-07-22 | Alexander Mayweg | Novel cb 1 receptor inverse agonists |
WO2004099130A2 (en) | 2003-05-08 | 2004-11-18 | Astellas Pharma Inc. | 1,2-diarylimidazoles useful as inhibitors of cox |
-
2005
- 2005-03-30 RU RU2006135482/04A patent/RU2377238C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-03-30 BR BRPI0509515-8A patent/BRPI0509515A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-03-30 AU AU2005229459A patent/AU2005229459B9/en not_active Ceased
- 2005-03-30 US US11/547,048 patent/US7799804B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-30 WO PCT/GB2005/001153 patent/WO2005095354A1/en active Application Filing
- 2005-03-30 EP EP05729088A patent/EP1735287A1/en not_active Withdrawn
- 2005-03-30 CA CA2560417A patent/CA2560417C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-30 JP JP2007505623A patent/JP4177435B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-30 KR KR1020067023116A patent/KR20060133084A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-04-01 TW TW094110566A patent/TW200539872A/zh unknown
- 2005-04-01 UY UY28839A patent/UY28839A1/es unknown
- 2005-04-01 AR ARP050101299A patent/AR049487A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-10-03 IL IL178427A patent/IL178427A0/en unknown
- 2006-10-31 NO NO20064974A patent/NO20064974L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BRPI0509515A (pt) | 2007-09-11 |
EP1735287A1 (en) | 2006-12-27 |
AU2005229459B9 (en) | 2009-01-22 |
RU2006135482A (ru) | 2008-05-10 |
RU2377238C2 (ru) | 2009-12-27 |
UY28839A1 (es) | 2005-11-30 |
CA2560417C (en) | 2011-04-19 |
US7799804B2 (en) | 2010-09-21 |
US20070208059A1 (en) | 2007-09-06 |
TW200539872A (en) | 2005-12-16 |
NO20064974L (no) | 2006-10-31 |
AU2005229459B2 (en) | 2008-09-25 |
CA2560417A1 (en) | 2005-10-13 |
WO2005095354A1 (en) | 2005-10-13 |
AU2005229459A1 (en) | 2005-10-13 |
AR049487A1 (es) | 2006-08-09 |
JP2007531723A (ja) | 2007-11-08 |
IL178427A0 (en) | 2007-02-11 |
KR20060133084A (ko) | 2006-12-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4177435B2 (ja) | 治療薬 | |
US20080146614A1 (en) | Therapeutic Agents | |
JP4176805B2 (ja) | 肥満の処置のためのピロール−3−カルボキサミド誘導体 | |
JP4208925B2 (ja) | 治療薬 | |
JP2008525401A (ja) | 治療薬 | |
US20080306115A1 (en) | Midazole-4-Carboxamide Derivatives For Use As Cb1 Modulators | |
JP2009507907A (ja) | Cb1調節薬として使用するための1,2−ジアリールイミダゾール | |
US20080287517A1 (en) | Pyrazole Derivatives as Cb1 Modulators | |
JP2009504717A (ja) | 治療薬としてのピラゾール誘導体 | |
JP2009541283A (ja) | 治療薬 | |
MXPA06011243A (en) | Therapeutic agents | |
US20100234439A1 (en) | Therapeutic agents | |
US20090156616A1 (en) | Therapeutic agents | |
ZA200608145B (en) | Therapeutic agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080225 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20080225 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20080326 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080404 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080704 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20080704 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080812 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080821 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110829 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120829 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130829 Year of fee payment: 5 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |