TW200539872A - Therapeutic agents - Google Patents

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TW200539872A
TW200539872A TW094110566A TW94110566A TW200539872A TW 200539872 A TW200539872 A TW 200539872A TW 094110566 A TW094110566 A TW 094110566A TW 94110566 A TW94110566 A TW 94110566A TW 200539872 A TW200539872 A TW 200539872A
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phenyl
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TW094110566A
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Lei-Feng Cheng
Eva-Lotte Lindstedt-Alstermark
Anna Maria Persdotter Boije
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Astrazeneca Ab
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Description

200539872 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於某些式I之1，2-二芳基咪唑-4-羧醯胺化合 物，係關於製備該等化合物之方法，係關於其治療肥胖症、 精神及神經系統病症之用途，係關於用於其治療用途之方 法且係關於含有該等化合物之醫藥組合物。 【先前技術】 已知某些CB!調節劑（稱為拮抗劑或逆促效劑）可用於治 療肥胖症、精神及神經性病症（WO 01/70700及EP 656354)。 WO 04/60367及WO 2004/099130揭示某些二芳基咪唑類 及三唑類用作可用於炎症治療之COX-1抑制劑。本發明之 申請專利範圍不主張該等申請案中所例示之化合物之權 利。 DD 140966揭示某些咪唑羧酸醯基苯胺類用作植物生長 調節劑。本發明之申請專利範圍不主張該申請案中所例示 之化合物之權利。 WO 03/007887及WO 03/075660揭示某些作為CB!調節劑 之4,5-二芳基咪唑-2-羧醯胺類。 WO 03/27076及WO 03/63781揭示某些係。8!調節劑之 1，2-二芳基咪唑-4-羧醯胺。本發明之申請專利範圍不主張 該等申請案中所例示之化合物之權利。 WO 03/40 107揭示某些用於治療肥胖症及肥胖症相關之 病症之1，2-二芳基咪唑-4-羧醯胺類。 然而，需要具有改良之物化性質及/或DMPK性質及/或藥 100409.doc 200539872 效學性質的〇3〗調節劑。
A 【發明内容】 本發明係關於一種式（I)之化合物
(R)n 及其醫藥學上可接受之鹽類，其中 R1表示a)視情況經一或多個氟基取代之cN6烷氧基，…式 苯基（CH2)pO-之基團，其中p為1、2或3且該苯環視情況經 1、2或3個藉由Z所表示之基團取代，c)基團R5s(〇)2〇或 R S (Ο)2NH ’其中R5表示視情況經一或多個氟基取代之^ ^ u 烷基，或者R5表示苯基或雜芳基，其每一個視情況經i、2 或3個藉由Z所表示之基團取代，或者d)式（R6)3以之基團， 其中R6表示可相同或不同之CK6烷基；
Ra表示鹵基、C〗-3烧基或C〗-3烧氧基； m 為 0、1、2 或 3 ; R表示Ch烷基、C!-3烧氧基、羥基、硝基、氰基或齒基· η為 0、1、2或 3 ; R3表示 a)基團 X-Y-NR7R8 其中X為CO或S02， 100409.doc 200539872 Y不存在或表示視情況經〇：1.3烷基取代之NH ; • 且R7及R8各自表示： * 視情況經卜2或3個藉由w所表示之基團取代之cU6烷基； 視情況經1、2或3個藉由W所表示之基團取代之C3 i5環烷 基； 視情況經取代之（c^5環烷基）Cl·3伸烷基，其視情況經 1、2或3個藉由W所表示之基團取代； φ 基團-(CH2)r(苯基）s，其中犷為0、1、2、3或4，當!^為0時8 為1，否則s為1或2，且該等苯基各自視情況經一、二或三 個藉由Z所表示之基團取代； 含有一個氮及視情況下列物質：氧、硫或另一個氮中之 一者的飽和5至8員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多 個C】-3烷基、羥基或苯曱基取代； 基團-(CH2)tHet，其中_、卜2、3或4,且該伸烧基鍵 視情況經一或多個Cl·3烷基取代且Het表示視情況經一、二 _ 或三個選自Cw烧基、Cl_5烧氧基或齒基之基團取代之雜芳 基，其中烷基及烷氧基視情況各自經一或多個氟基取代； 或者R7表示Η且R8如上所定義； 或者R7及R8連同其所連接之氮原子_^表示含有一個氮 及視情況下列物質：氧、硫或另一個氮中之一者的飽和或 4 /刀不飽和之5至8員雜環基；其中該雜環基視情況經一或 ‘多個C】·3烷基、羥基、氟基或苯甲基取代，· -或抑惡唾基、異喔唾基、嗔唾基、異噻峻基…惡二唾 基、售一嗤基、吼嘻基"比唾基、味峻基、三嗤基、四唾 100409.doc 200539872 基、嘆吩基、呋喃基或噁唑啉基， 每一個視情況經1、2或3個基團Z取代； R4表示Η、Cm烷基、Cw烷氧基或最多含有6個碳原子之 C〗·6烧氧基Cw伸烷基，每一個該等基團視情況經_或多個 氟基或氰基取代； z表示C!·3烷基、Cw烷氧基、羥基、鹵基、三氟甲基、 三氟曱硫基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、三氟甲磺醯基、 硝基、胺基、單或二Ch烷基胺基、Cw烷基磺醯基、Ci 3 烷氧基羰基、羧基、氰基、胺甲醯基、單或二01_3烷基胺甲 醯基及乙醯基；且 W表示羥基、氟基、Ci_3烷基、Ci_3烷氧基、胺基、單或 一 c υ烷基胺基或選自嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基或六氫吡 嗪基之雜環胺，其中該雜環胺視情況經Ci_3烷基或羥基取 代； 附帶條件：當11為1時則R2在苯環之2位置或者4位置上不 為甲氧基’且另一附帶條件為Ri不為甲磺醯基胺基、甲氧 基或CF3〇-。 在一特定組之式（I)化合物
100409.doc 200539872 及其醫藥學上可接受之鹽類中，其中： R1表不a)視情況經一或多個氟基取代之Ci6烷氧基，…式 • 苯基（CH2)p0_之基團，其中P為1、2或3且該苯環視情況經 1、2或3個藉由z表示之基團取代，c)基團R5s(〇)2〇或 r5s(o)2Nh，其中r5表示視情況經一或多個氟基取代之6 烷基，或者R5表示苯基或雜芳基，其每一個視情況經i、2 或3個藉由Z表示之基團取代，或者d)s(R6)3 si之基團，其 _ 中R6表示可相同或不同之C】-6烷基；
Ra表示鹵基、CN3烷基或C〗_3烷氧基； m為 0、1、2或 3 ; 2 R表示Ch烷基、c!·3烷氧基、羥基、硝基、氰基或鹵基； η為 0、1、2或 3 ; R3表示 a)基團 X-Y-NR7R8， 其中X為CO或S〇2， ® Y不存在或表示視情況經CN3烷基取代之NH ; 且R7及R8各自表示： 視情況經W所表示之1、2或3個基團所取代之C】_6烷基； 視情況經W所表示之1、2或3個基團所取代之c3.15環烧 基； 視情況經取代之（C^環烷基）Cw伸烷基，其視情況經 1、2或3個藉由W所表示之基團取代； * 基團<CH2)r(苯基）s，其中r為0、1、2、3或4，當r為〇時8 為1 ’否則s為1或2，且該等苯基各自視情況經z所表示之1、 100409.doc -10-
200539872 2或3個基團取代； 含有-個氮及視情況下列物質：氧、硫或另一個氮中之 一者的飽和5至8員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多 個C!·3烷基、羥基或苯甲基取代； 基團_(CH2)tHet，其中t為0、1、2、3或4,且該 基 視情況經一或多個Cl·3烷基取代，且Het表示視情況經二、 二或三個選自Cl-5烷基、Cl-5烷氧基或_基之基團取代之雜 芳基； 或者R表不Η且R8如上所定義； 或者R7及R8連同其所連接之氮原子一起表示含有一個氮 及及視情況下列物質、硫或另—個氮中之—者的飽和 或部分不飽和之5至8員雜環基；其中該雜環基視情況經一 或多個C〗-3烷基、羥基、氟基或苯甲基取代； 或者b)噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑 基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基'三唑基、四唑 基、嗟吩基、Π夫喃基或TJ惡嗤琳基， 每一個視情況經1、2或3個基團Z取代； R表示Η、C】·6烷基、C〗·6烷氧基或最多含有6個碳原子之 C】·6烷氧基Cw伸烷基，每一個該等基團視情況經一或多個 氟基或氰基取代； Z表示Cw烷基、Cl-3烷氧基、羥基、鹵基、三氟甲基、 氟甲硫基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲磺醯基、 硝基、胺基、單或：Cl_3烷基胺基、Ci3烷基磺醯基、c 烷氧基羰基、羧基、氰基、胺甲醯基、單或二〇1_3烷基胺 甲 100409.doc • 1】- 200539872 醯基及乙醯基；且 w表示經基、氣基、Ci竭、^烧氧基、胺基、單或 二。-3烧基胺基或選自嗎琳基、料唆基"底咬基或六氫吼 禾基之雜％胺’其中該雜環胺視情況經。丨_3烷基或羥基取 代； 附帶條件：當福！時則r2在苯環之2位置或者顿置上不
為甲氧基且另-附帶條件為Rl不為甲續醯基胺基、甲氧 基或CF30-。 在一特定組之式（I)化合物
及其醫藥學上可接受之鹽類中， R1表示a)視情況經一或多個氟基取代之c36烷氧基，…式 苯基（CH2)p〇-之基團，其中p為1、2或3且該苯環視情況經 1、2或3個藉由Z所表示之基團取代，c)基團r5s(q)2q，其 中R5表示視情況經一或多個氟基取代之Cl-6烷基，或者R5 表示苯基或雜芳基，其每一個視情況經1、2或3個藉由Z所 表示之基團取代；
Ra表示鹵基、CN3烷基或C】_3烷氧基； m 為 0、1、2 或 3 ; 100409.doc -12- 200539872 R2表示鹵基 ' η為 〇、1、2或 3 ; R3表示 a)基團 X-Y-NR7R8 其中X為CO ; Y不存在或表示視情況經c i -3烧基取代之; 且R7及R8各自表示： 參 視情況經卜2或3個藉由W所表示之基團取代之Ci 6烷基； 視情況經1、2或3個藉由W所表示之基團取代之C3 i5環烷 基； 視情況經取代之（CV!5環烧基）C!_3伸烧基，其視情況經 1、2或3個藉由W所表示之基團取代； 基團-(CH2)r(苯基）s，其中r為〇、1、2、3或4，當r為〇時8 為1，否則s為1或2，且該等苯基各自視情況經一、二或三 個藉由Z所表示之基團取代； • 含有一個氮及視情況下列物質··氧、硫或另一個氮中之 一者的飽和5至8員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多 個（^-3烧基、羥基或苯甲基取代； 基團-(CH2)tHet，其中t為〇、i、2、3或4，且伸烧基鍵視 情況經一或多個匚】-3烷基取代且Het表示視情況經一、二或 三個選自CM烷基、Gy烷氧基或鹵基之基團取代之雜芳基,· 或者R7表示Η且R8如上所定義； -或者R7及R8連同其所連接之氮原子—起表示含有一個氮 及視情況下列物質：t、硫或另一個氮中之一者的飽和或 100409.doc -13- 200539872 部分不飽和之5至8員雜環其·甘a _ 衣基，其中遠雜環基視情況經一或 多個C〗-3烷基、羥基、氟基或苯甲基取代； 表厂、1-6烷基、Cl_6烷氧基或最多含有6個碳原子之
Cu烷氧基Ci·6伸烷基，备一 / 母個该專基團視情況經一或多個 I基或氰基取代；
z表π Cu烧基、cK3；^氧基、經基、齒基、三氣甲基、 氟甲硫基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲績醢基、 硝基、胺基、單或二 烧氧基幾基、魏基、氰基 醯基及乙醯基；且 C1-3烷基胺基、CN3烷基磺醯基、Ci fee甲醯基、單或二C1-3烧基胺曱 W表示經基、氟基、Ci_3烷基、Ci 3烷氧基、胺基、單或 二。烧基胺基或選自嗎琳基、吼略咬基、㈣基或六氣吼 嗪基之雜環胺’其中該雜環胺視情況經c13烧基或經基取 代；
在一特定組之式I化合物中，…表示基團R5s(〇)2〇，其中 R表示Cw烷基，尤其是C2·6烧基，每一個視情況經一或多 個氟基取代，且其tR2、R3、R4、Ra、mhM_M。 在一特定組式I之化合物中，R3表示基團C〇nhnr7r8,其 中NR7R8表示N_六氫吡啶基且Ri、r2、r3、r4、Ra、m及n 如前文所定義。 應瞭解，當取代基Ζ在不止一個基團中出現時，各自選擇 該等取代基且該等取代基可相同或不同。w亦同樣。同樣 地，當m為2或3時，則各自選擇基團Ra以使其可相同或不 同，且同樣地，當n為2或3時，則各自選擇基團R2以使其可 100409.doc -14- 200539872 相同或不同。同樣地，當R5及R7及/或R8含有雜芳A時各 自選擇該等雜芳基及其視情況之取代基以使其可相同/不 同。 / 術語CW裒烷基包括單環、二環、三環及螺環系統，例 如環戊基、環己基及金剛烷基。 術語雜芳基意謂芳族5、6或7員單環或9或1〇員二環，具 有多達五個選自氧、氮及硫之環雜原子。合適之芳族雜芳 基包括（例如）呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、 咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑 基、三唑基、四唑基、吼啶基、噠嗪基、嘧啶基、吼嗪基、 1，3,5-三嗪基、苯幷呋喃基、吲哚基、苯幷噻吩基、笨幷噁 唑基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、吲唑基、苯幷呋咕基、 噎琳基、異《基"t㈣基、㈣琳基、料琳基或峰 啶基。呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪 唑基、吡唑基、噁唑基噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻 二唑基、三唑基、四唑基、σ比啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡 嗪基或1，3,5-三氮烯基較佳，且吼咯基、噻吩基、咪唑基、 °惡σ坐基或。比σ定基更佳。 :有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子的合適之飽和或 部分不飽和之5至8員雜環基包括（例如）四氫呋喃基、四氫哌 喃基、2,3-二氫-1，3·嘍唾基、^嗟嗤烧基…比嘻琳基、口比 Α 土馬啉基、四氫 1,4-噻嗪基、1 -氧代四氫噻吩基、 i，1 —氧四虱-1，4-喧嗪基、派啶基、六亞曱基亞胺基、六氫 。比嗅基、六氫H4-二氮雜卓基、二氫口比咬基、四氯η比啶 100409.doc -15- 200539872 基、二氫嘧啶基或四氫嘧啶基，較佳為四氫呋喃基、四氫 哌喃基、吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基或六氫咄嗪基，更佳 為四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-4-基、吡咯啶_3_基、嗎啉基、 N-六氫吡啶基、哌啶_4_基或六氫吡嗪·基。 其中R1表示基團R5S(0)2〇(其中R5表示視情況經一或多 個氟基取代之C!·6烷基）之合適基團包括曱磺醯基氧基、乙 磺醯基氧基、正丙磺醯基氧基、正丁磺醯基氧基、3_甲基 丁烷-1-磺醯基氧基、3,3-二甲基丁烷磺醯基氧基、氟甲 磺醯基氧基、二氟甲磺醯基氧基、三氟甲磺醯基氧基、單、 二或三（氟乙基）磺醯基氧基、3,3,3-三氟丙基-丨_磺醯基氧基 或4,4,4 -二敦丁基-1-續酿基氧基， 其中R1表示視情況經一或多個氟基取代之Cw烷氧基或 視情況經一或多個氟基取代之Cw烷氧基之合適基團包括 丁氧基、戊氧基、己氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟 乙氧基、4,4,4-三氟丁氧基、5,5,5·三氟戊氧基及6,6,6-三氟 己氧基。 其中R1表示基團R5S(0)2〇(其中R5表示苯基或雜芳基，其 每一個視情況經1、2或3個藉由Z表示之基團取代）之合適基 團包括視情況經1、2或3個藉由Z表示之基團取代之苯基磺 醯基氧基、嗟吩基續醯基氧基或T7比唆基續醯基氧基。
藉由式IA 100409.doc 200539872
來表示一特定組之式i化合物， 其中，R1為 a)經一或多個氟基取代之C36烷氧基，b)式苯基（CH2)p〇_ 之基團，其中p為1、2或3且該苯環視情況經i、2或3個藉由 Z表示之基團取代，c)基團r5S(0)2〇,其中R5表示視情況經 一或多個氟基取代之（：!」〇烧基，或者R5表示σ塞吩基或吼咬 基’其每一個視情況經一或多個_基取代； R2a表示Η或氯基； R2b表示Η或氯基； R3表示基團CONHNR7R8，其中NR7R8表示a六氫吡啶 基，或者R3表示基團CONW，其中R7為R8為視情況經 鹵基或三氟甲基取代之吼唆基；且 R表不Cl.3烧基。 下面給出式I及式IA之化合物中R2a、R2b 8 κ 、R、R5、R7 及 R之另外的值。應瞭解，可於上文或下文所定義之定義、 申請專利範圍或實施例之合適之處使用該等值。 詳言之，在上文剛描述之式u之化合物中，…表示基團 R5s(〇)2〇 ’其中r5表示視情況經一或多個氟基取代之I·? 100409.doc -17- 200539872 烷基。詳言之，在上文剛描述之式ΙΑ之化合物中，R1表示 基團R5S(0)2〇，其中R5表示視情況經一或多個氯基取代之 2塞吩基或者R5表示3-°比π定基。詳言之，在上文剛描述之式 IA之化合物中，R2a表示氣基且表示氣基。詳言之，在上 文剛描述之式IA之化合物中，R3表示基團c〇NHNR7R8，其 中NR7R8表示N-六氫吡啶基。詳言之，在上文剛描述之式IA 之化合物中，R3表示基團CONR7R8,其中R7為Η且R8為視情 況經二氣甲基取代之。比。定基。詳言之，在上文剛描述之式 ΙΑ之化合物中，R4為甲基。 藉由式ΙΑ
表示一特定組之式I化合物， 其中，R1為 a)經一或多個氟基取代之c3-6烷氧基，b)式苯基（CH2)p〇_ 之基團’其中p為丨、2或3且該苯環視情況經1、2或3個藉由 Z表示之基團取代，Ο基團R5S(0)20，其中R5表示視情況經 一或多個氟基取代之Cl-6烷基； R表示Η或氯基； 100409.doc •18· 200539872 R2b表示Η或氯基； R3表示基團CONHNR7R8，其中NR7R8表示义六氫吼啶 基；且 R表不Cl」烧基。 在一組式I或式IA之化合物中，R1為經一或多個氟基取代 之C3_6院氧基。在第二組式I或式ία之化合物中，r1為式苯 基（CH；2)pO·之基團’其中p為1、2或3。在第三組式I或式JA 之化合物中，R1為基團R5S(0)2〇，其中R5表示視情況經一 或多個氟基取代之Cu烷基。 下面給出式I及式IA之化合物中R1之另外的值。應瞭解， 可於上文或下文所定義之定義、申請專利範圍或實施例合 適之處使用該等值。 洋言之’ R1為4,4,4_三氟丁氧基、正丁磺醯基氧基、正丙 磺醢基氧基、正乙磺醯基氧基、苯曱基氧基、4,4,4•三氣丁 基-1-磺醯基氧基或3,3,3-三氟丙基-1-磺醯基氧基。更特定 言之，R1為4,4,4-三氟丁氧基、正丁磺醯基氧基、正丙磺醯 基氧基、乙磺醯基氧基或苯甲基氧基。
藉由式IA 100409.doc 19- 200539872
表示另一特定組之式i之化合物， 其中，R1為 a)視情況經一或多個氟基取代之c3-6烷氧基，或者b)基團 R5S(0)2〇，其中R5表示視情況經一或多個氟基取代之Cu 烧基’或者R5表示苯基或者雜芳基，其每一個視情況經J、 2或3個藉由Z表示之基團取代； R2a表示氯基； R2b表示氣基； R3表示基團C〇NHNR7R8，其中NW表示沁六氫吡啶 基；且 R4表示Cle3燒基。 在特疋組之式IA之化合物中，r〗表示基團R5s(〇)2〇， 其中R5表示視情況經一或多個氟基取代之Cw烷基； R2a表示氣基； R2b表示氯基； R3表示基團CONHNR7R8，其中NW表示N_六氫0比啶 基；且 R4表示Ci_3烷基。 100409.doc -20- 200539872 π醫藥學上可接受之鹽"在其為可能時包括醫藥學上可接 受之酸及驗加成鹽。式I之化合物之合適的醫藥學上可接受 之鹽為（例如）足夠呈鹼性之式I之化合物的酸加成鹽，例如 與無機或有機酸（諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸 檬酸或馬來酸）的加成鹽；或者（例如）足夠呈酸性之式〗之化 合物的鹽，例如鹼或鹼土金屬鹽，諸如鈉、鈣或鎂鹽，或
銨鹽，或與有機鹼（諸如甲基胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、 嗎啉或三-(2-羥基乙基）胺）的鹽。
在整個說明書及附加申請專利範圍中，所給之化學式或 名稱應包括其所有的立體及光學異構體及消旋體以及獨立 對映異構體之不同比例的混合物，其中存在該等異構體及 對映異構體以及其醫藥學上可接受之鹽類及其溶劑合物 ⑴如口物）。使肖習知技術（例如層析或分步結晶法）可分 離異構體。藉由（例如）用分步結晶法、拆分作用或帆C分 離消旋體可分離對映異構體。藉由（例如）用分步結晶法、 二PLC或急驟層析法分離異構體混合物可分離非對映異構 杜在不引起㈣旋化或差向異構化或衍 條件下用掌性試劑藉由 等立體盈構旱性合成可自掌性起始材料製成該 體。所有的立體異構體包括在本發明之範蜂 内。所有的互變里描駚以 „ +知乃之靶騖 U構體（在可能存在時）包括在本發明之P 内。本發明亦包衽人古^ ^ 4知月之乾疇 之化合物及： 或多個同位素(例如"c、nc或，) 心化口物及其用作 ) 究之用途。 合物用於藥理學及代謝研 其為於活體内轉化成 本^月亦包括式1之化合物的前藥 100409.doc -21 - 200539872 式I之化合物的化合物。 下面之定義應施用於整個說明書及附加申請專利範圍。 除非另外規定或指示，否則術語”烷基”表示直鏈或支鏈 烷基。該等烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。較佳之烷基為甲 基、乙基、丙基、異丙基及第三丁基。
除非另外規定或指示，否則術語，，烷氧基，，表示基團〇-烷 基，其中烧基如上所定義。 除非另外規定或指示，否則術語”鹵素，，應意謂氟、氣、 漠或峨。 本發明之特定化合物為一或多個下面之物質： 1-(4-苯甲氧基-苯基）-2_(2,4·二氣苯基）_5_甲基•咪唑 -4 _致酸略σ定-1 -基酿胺； 乙磺酸4-[2-(2,4-二氣笨基）_5_甲基_4十底啶小基胺甲醯 基）-咪唑-1-基]苯酯； 丙烧小，續酸4-[2-(2’4_二氣苯基）·5_甲基冬（旅咬小基胺 甲醯基）-咪唑-1-基l·笨鳝； 丁烧小石只14 [2 (2,4-二氣苯基）j曱基_4-(旅咬小基胺 甲醯基）-味°坐-基]-苯_ ; 2-(2,4-二氯基-苯基）|曱基_WM4,4,4_三氟丁氧基）苯 基]-1Η-咪唑_4_羧酸哌啶基醯胺； 3,3,3-三氟丙烧〜黃酸4_[2_(2,4•二氯苯基）_5_甲心十辰 啶-1-基胺甲醯基）咪唑、1-基]苯_ ; 4,4,4_三氟丁烧]·續酸4·[2_(2,4_:氯苯基）_5•甲基叫娘 100409.doc -22- 200539872 啶-1-基胺甲醯基）咪唑·卜基]苯酯； 4-{2-(2,4-二氣苯基）-5-甲基-4-[(哌啶-1-基胺基）羰 基]-1H-11 米嗤-1 _基}苯基π塞吩-2-績酸I旨； 4-{2-(2,4-二氣苯基）-5-甲基-4-[(哌啶-1-基胺基）羰 基]-1H-味ϋ坐-1 -基}苯基u比咬-3-績酸醋； 4-{2-(2,4-二氣苯基）-5-曱基-4·[(哌啶-1-基胺基）羰 基]-1Η-咪唑-1-基}苯基吡啶-3-磺酸酯； 4-{2-(2,4-二氣苯基）-5-曱基-4-[(哌啶-1-基胺基）羰 基]-1H-咪唑-l-基}苯基3-甲基丁烷-1-磺酸酯； 4-{2-(2,4-二氣苯基）-5-甲基-4-[(哌啶-1-基胺基）羰 基]-1H-咪唑-l-基}苯基3,3-二甲基丁烷-1-磺酸酯； 4-[2-(2,4-二氣苯基）-5-甲基-4-({[5-(三氟甲基）吼啶-2-基] 胺基}羰基）-1Η-咪唑-1-基]苯基3,3,3-三氟基丙烷_卜磺酸 酯； 4-[2-(2,4-二氣苯基）-5-甲基-4-({[5-(三氟曱基）吼啶-2-基] 胺基}羰基）-1Η-咪唑-1-基]苯基3 -甲基丁烷-1-確酸酯； 及其醫藥學上可接受之鹽類。 【實施方式】 製備方法 根據任何下面之方法如下文所概述般可製得本發明之化 合物。然而，本發明不限於該等方法，亦可如先前技術中 所描述結構上相關之化合物來製備該等化合物。 在-25。(：至！5〇π之範圍内之溫度了，於惰性溶劑（例如_ 氣甲烷）存在時，且視情況於鹼（例如三乙胺）存在 〜〜 守，藉由 100409.doc •23· 200539872 式II之化合物
(其中R、R3、R4、Ra、m及η如前文定義）與基團R1A-X(其 中11表不一基團以使R1A〇表示R1且X表示一脫離基（例如 _基））反應，可製備式I之化合物，其中R1表示a)經一或多 個氟基取代之C3·6烷氧基，或b)式苯基（CH2)pO-之基團，其 中P為1、2或3且該苯環視情況經丨、2或3個藉由2表示之基 團取代，或者c)基團r5S(〇)2〇。 田R為C1-0烷基時，在一惰性溶劑（例如甲苯）中，於路易 士酸（Lewis Acid)(例如三甲基鋁）存在時，在_25〇(：至15〇0〇 之範圍内之溫度下，藉由式m之化合物
(其中Ra、R1、R2、R4、m及η如前文定義且表示只或。】6 燒基）與式IV之化合物或其鹽 100409.doc -24- 200539872 R R8 YNH2 jy (其中Y、R7及R8如前文定義）反應可製備式I之化合物（其 中Ra、R1、r2、r4、m&n如前文定義且R3表示基團 X_Y_NR7r8，其中X為CO及Y，R7及R8如前文定義）；或者當 R10為Η時’在惰性溶劑（例如二氯甲烷）中，於鹼（例如三乙 胺）存在時’在^”(^至150〇c之範圍内之溫度下，藉由式⑴ 之化合物與氯化劑（例如乙二醯氣）反應，然後將所產生之酸 性氯化物與式IV之胺反應可製備該式Σ之化合物。 在惰性溶劑（例如THF或二氣甲烷）中，於鹼（例如碳酸 鉀、二乙胺或咣啶）存在時，在_25〇c至15〇〇c之範圍内之溫 度下，藉由將式V之化合物
(其中^^、^如前文^義且^示脫離基⑽ 如鹵基，如氯基）)與式1¥之化合物（其中y、r、r8如前文 定義）或其鹽反應’可製備式以化合物，其中Ra、R1、R2、 R4、m及η如前文定μ hr3主一好 義且R表不基團X-Y-NR7H8(其中X為 S〇2) 0 在情性〉谷劑（例如二素甲、 虱甲烷）中，於鹼（例如三乙胺）存在 時，在-25〇C^150〇(^.Se 幻存在 Λ度下猎由將式VI之化 100409.doc -25- 200539872 合物
(?中Ra、R2、R3、R4、錢n如前文定義)與式R5s〇2L(其
:如:文定義且L表示脫離基（例如氣基））之續化劑反 應二可製備式!之化合物，其中Ra、R2、R3、R4、mM 文疋義且R表示基團R5g(〇)2NH。 據信某些中間化合物為新穎的且形成本發明的一部分。 藉由實例末尾所展示之總合成路徑及其修改案或藉由孰 習此項技術者已知之類似方法可製備式π、πι、;及νι之化 合物。熟習此項技術者應瞭解，在反應繼續期間，在適當 階段某些官能基會要求保護接著進行解保護（參見Greenwe 及 Wuts 的"Protective Groups in Organic Synthesis” 第三版 (1999)) 〇 醫藥製劑 一般經口、胃腸外、靜脈内、肌内 '皮下或以其他注射 方式、經口腔、經直腸、經陰道、經皮及/或經鼻之途#及 /或經吸入以醫藥製劑（包含活性成份或醫藥學上可接受之 加成鹽）形式並以醫藥上可接受之劑型投服本發明之化合 物。根據所要治療的病症及患者及投服途徑可以不同劑量 投服該等組合物。 100409.doc -26- 200539872 用於人之治療之本發明之化合物的合適日劑量為每公斤 體重約0.001-10 rng，較佳為每公斤體重O mg。 口服調配物尤其較佳為錠劑或膠囊，其可藉由熟習此項 技術者已知之方法調配以提供於〇·5 mg至5〇〇瓜^之範圍内 的活性化合物之劑量（例如lmg、3mg、5mg、10mg、25mg、 50 mg、100 mg及 250 mg) 〇 根據本發明之另一態樣，亦提供包括任何本發明之化合 物或其醫藥學上可接受之衍生物及與醫藥學上可接受之佐 劑、稀釋劑及/或載劑相混合之醫藥調配物。 藥理學性質 式（I)之化合物可用於治療肥胖症或過重（例如促進減重 及維持減重）、預防增重（例如藥物誘發性或戒煙併發性）， 可用於調節食慾及/或飽腹感、飲食障礙（例如過食症、厭食 症、貪食症及強迫症）、成癮性（對藥物、煙草、酒精、任何 促進食您之咼量營養物（macronutrient)或非必須食品種 類），可用於治療精神障礙（諸如精神及/或情緒障礙、精神 分裂症及分裂情感性精神障礙、躁鬱症、焦慮症、抑鬱性 焦慮症、抑鬱症、躁狂症、強迫症、衝動控制障礙（如吉氏
綜合症（Gilles de la Tourette 丨 s Syndrome))、如 ADD/ADHD 之/主思力障礙）、壓力疾患及神經性病症（諸如癡呆及認知及 /或§己憶功能障礙（例如健忘症、阿茲海默氏（Alzheimer，s) 病、匹克氏癡呆（Pick’s dementia)、老年癡呆、血管性癡呆、 輕度認知障礙、年齡相關之認知減退及輕度老年性癡呆）、 神經性及/或神經變性病症（例如多發性硬化症、雷諾氏病 100409.doc -27- 200539872 (Raynaud’s Syndrome)、帕金森氏病（Parkins〇n，s 以〜⑸匀、 f廷頓氏舞蹈病（Huntington’s chorea)及阿茲海默氏病）、髓 鞘脫失相關之病症、神經炎性病症（例如GB氏綜合症 (Guillain-Barr6 Syndrome)) 〇 泫等化合物亦可能用於預防或治療依賴性及成癮性病症 及行為（例如酒精及/或藥品濫用、病理性賭博、偷窺狂）、 藥物戒斷症（例如有或無知覺障礙之酒精戒斷；酒精戒斷性 譫妄，安非他明（amphetamine)戒斷；可卡因戒斷；煙鹼戒 斷，類鴉片戒斷；有或無知覺障礙之鎮靜、催眠或抗焦慮 藥物戒斷；鎮靜、催眠或抗焦慮藥物戒斷性譫妄；及因其 他物質導致之戒斷症狀）、酒精及/或藥物誘發性情緒、戒斷 期間發作之焦慮症及/或失眠，及酒精及/或藥物復發。 該等化合物亦可能用於預防或治療神經機能障礙（諸如 肌張力異常、運動障礙、靜坐不能、震顫及強直），治療脊 髓損傷、神經病、偏頭痛、警醒症、失眠（例如受擾性睡眠 體系、睡眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停、睡眠呼吸暫 停綜合症）、疼痛病、顱外傷。 該等化合物亦可能用於治療免疫性、心血管病（例如動脈 粥樣硬化、動脈硬化症、心絞痛、心率異常及心率失常、 充血性心力衰竭、冠心病、心臟病、高血壓），預防及治療 左心室肥大、心肌梗塞、短暫性缺血發作、外周血管病、 全身性脈管炎、膿毒性窒息、中風、腦溢血、腦梗塞、腦 缺血、腦血栓、腦栓塞、腦出血、代謝障礙（例如展示代謝 活動減少或為不含脂肪之總品質百分比之靜息能量消耗降 100409.doc -28- 200539872 低的病症、糖尿病、脂血異冑、脂肪肝、痛風、高膽固醇 血症、尚脂血症、高甘油三酯血症、高尿酸血症、葡萄糖 ’ 相生異常、空腹葡萄糖異常、胰島素抵抗、胰島素抵抗 综合症、代謝綜合症、综合症X、肥胖症一換氣不足綜合症 (匹克威克氏综合症（Pickwickian Syndrome))、J型糖尿病、 II型糖尿病、低HDL及/或高LDL膽固醇含量、低脂聯素 (adiP〇nectin)含量）、生殖障礙及内分泌失調（例如治療男性 參 性腺功能低下、治療不孕症或作為避孕藥、治療月經異常/ 月經病、多囊性卵巢病、女性及男性性及生殖機能障礙（男 性勃起障礙）、GH缺乏病患、女性多毛症、正常變異之身材 矮小症）及與呼吸系統相關之病症（例如哮喘及慢性阻塞性 肺病）及與胃腸系統相關之病症（例如胃腸運動機能障礙或 腸推進障礙、腹蕩、嘔吐、噁心、膽囊病、膽石病、與肥 胖症相關之胃食道逆流、潰瘍）。 該等化合物亦可能用作治療皮膚病、癌症（例如結腸、直 •腸、前列腺、乳房、卵巢、子宮内膜、子宮頸、膽囊、膽 管）、顱咽管瘤、pw綜合症（Prader_WiUi synd_e)、特納 綜合症（Turner syndrome)、甫洛裏奇氏综合症（Fr〇hiich s — me)、青光眼、傳染病、尿道病及炎性病症（例如變形 性關節炎、炎症、病毒性腦炎之炎性後遺症、骨關節炎）及 矮形病之藥劑。該等化合物亦可能用作治療（食道）失他緩症 在另一 之化合物 態樣中，本發明提供用作藥劑之前文所定義
之式I 100409.doc •29· 200539872 在另一態樣中，本發明提供之化合物於製備用於下述 用途之藥物的用途··治療或預防肥胖症或過重（例如促進減 重及維持減重）、預防增重（例如藥物誘發性或戒煙併發 性）’用於調節食慾及/或飽腹感、飲食障礙（例如過食症、 厭食症、貪食症及強迫症）、成瘾性（對藥物、煙草、酒精、 任何促進食慾之高量營養物或非必須食品種類），用於治療 精神P早礙（諸如精神及/或情緒障礙、精神分裂症及分裂情感
陸精神p早礙、躁營症、焦慮症、抑鬱性焦慮症、抑鬱症、 躁狂症、強迫症、衝動控制障礙（如吉氏綜合症）、如 ADD/ADHD之注意力障礙）、麗力疾患及神經性病症涓如 癡呆及認知及/或記憶功能障礙（例如健忘症、阿茲海默氏 病匹克氏癡呆、老年癡呆、血管性癡呆、輕度認知障礙、 年齡相關之認知減退及輕度老年性療呆）、神經性及/或神經 變性病症（例如多發性硬化症、雷諾氏病、帕金森氏病、亨 —貝氏舞^病及阿絲海默氏病）、趙勒脫失相關之病症、神 經炎性病症（例如GB氏綜合症）。 在另怨樣中，本發明提供式匕化合物於製備用於下述 =途之藥物的用途：預防或治療依賴性及成瘾性病症及行 ^例如酒精及/或藥品濫用、病理性睹博、偷窺狂）、藥物 :斷症（例如有或無知覺障礙之酒精戒斷；酒精戒斷性讀 ::安非他明戒斷；可卡因戒斷；煙驗戒斷；類搞片戒斷； 或無知覺障礙之鎮靜'催眠或抗焦慮藥物戒斷；鎮靜、 广1 民、或抗焦慮藥物戒斷性譫妄；及因其他物質導致之戒斷 ;、自精及/或藥物誘發性情緒、戒斷期間發作之焦慮症 100409.doc •30- 200539872 及/或失眠及酒精及/或藥物復發。 在另-態樣中，本發明提供式！之化合物於製借用於下述 用途之藥物的用途：預防或治療神經機能障礙（諸如肌張力 異常、運動障礙、靜坐不能、錢及強直），治療脊髓損傷、 神經病、偏頭痛、警醒症、失眠（例如受擾性睡眠體系、睡 眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停、睡眠呼吸暫停綜合 症）、疼痛病、顱外傷。
充域心力衰竭、冠心病、心臟病、高血壓），預防及治療 左心室肥大、心肌梗塞、短暫性缺血發作、外周血管病、 在另-態樣中，本發明提供式！之化合物於製備用於下述 用途之藥物的用途：治療或預防免疫性、心血管病（例如動 脈粥樣硬化、動脈硬化症、心絞痛、心率異常及心率失常、 全身性脈管炎、腺毒性窒息、中風、腦溢血、腦梗塞、腦 缺血、腦血栓、腦栓塞、腦出血、代謝障礙（例如展示代謝 活動減少或為不含脂肪之總品質百分比之靜息能量消耗降 低的病症、糖尿病、脂血異常、脂肪肝、痛風、高膽固醇 血症、高脂血症、高甘油三醋血症、高尿酸血症、葡萄糖 財受性異常、空腹葡萄糖異常、騰島素抵抗、騰島素抵抗 綜合症、代謝綜合症、综合症X、肥胖症—換氣不足综合症 (匹一克威克氏综合症）、11}糖尿病、ΙΙΜ糖尿病、低舰及/ 或高咖膽_含量、低脂聯素含量）、生殖障礙及内分泌 失調（例如治療男性性腺功能低下、治療不孕症或作為避孕 樂、治療月經異常/月經病、多囊性卵巢病、女性及男性性 及生瘦機能障礙（男性勃起障礙）、仙缺乏病患、女性多毛 100409.doc -31 · 200539872 症、正常變異之身材矮小症）及與呼吸系統相關之病症（例如 哮喘及慢性阻塞性肺病）及與胃腸系統相關之病症（例如胃 腸運動機能障礙或腸推進障礙、腹瀉、嘔吐、噁心、膽囊 病、膽石病、與肥胖症相關之胃食道逆流、潰瘍）。 在另一態樣中，本發明提供Si之化合物於製備用於下述 用途之藥物的用途：治療或預防皮膚病、癌症（例如結腸、 直腸、前列腺、乳房、卵巢、子宮内膜、子宮頸、膽囊、 • 膽管）、顱咽管瘤、pw綜合症、特納综合症、甫洛裏奇氏 综合症、青光眼、傳染病、尿道病及炎性病症（例如變形性 關節炎、炎症、病毒性腦炎之炎性後遺症、骨關節炎）及矯 形病。 在另一態樣中，本發明提供一種方法，其包含將藥理學 上有效量之式k化合物投予有此需要之患者以預防或治 療肥胖症或過重（例如促進減重及维持減重）、預防增重（例 如藥物誘發性或戒煙併發性），用於調節食您及/或飽腹感、 I飲食障礙（例如過食症、厭食症、貪食症及強迫症）、成癩性 (/對藥物、煙草、酒精、任何促進食慾之高量營養物或非必 須食品種類）’用於治療精神障礙（諸如精神及/或情緒障 礙、精神分裂症及分裂情感性精神障礙、躁鬱症、焦慮症、 抑鬱性焦慮症、抑鬱症、躁狂症、強迫症、衝動控制障礙（如 吉氏綜合症（Gilles de la ToUrette，s Syndr〇me))、如 ADD/ADHD之注意力障礙）、壓力疾患及神經性病症（諸如 癡呆及認知及/或記憶功能障礙（例如健忘症、阿兹海默氏 病、匹克氏癡呆、老年癡呆、血管性癡呆、輕度認知障礙、 100409.doc -32- 200539872 ， 年齡相關之認知減退及輕度老年性癡呆）、神經性及/或神經 變性病症（例如多發性硬化症、雷諾氏病、帕金森氏病'亨 • 廷頓氏舞蹈病及阿茲海默氏病）、髓鞘脫失相關之病症、神 經炎性病症（例如GB氏綜合症）。 在另-態樣中，本發明提供—種方法，其包含將藥理學 上有效量之式I之化合物投予有此需要之患者以預防或治 療依賴性及成癮性病症及行為（例如酒精及/或藥品濫用、病 鲁 則生赌博、偷窺狂）、藥物戒斷症（例如有或無知覺障礙之酒 精戒斷；酒精戒斷性譫妄；安非他明戒斷；可卡因戒斷，· 煙驗戒斷；類鵪片戒斷；有或無知覺障礙之鎮靜、催眠或 抗焦慮藥物戒斷，·鎮靜、催眠或抗焦慮藥物戒斷性擔妄； 及因其他物質導致之戒斷症狀）、酒精及/或藥物誘發性情 緒、戒斷期間發作之焦慮症及/或失眠及酒精及/或藥物復
在另-態樣中’本發明提供一種方法，其包含將藥理學 上有效量之式!之化合物投予有此需要之患者以預防或治 療神經機能障礙(諸如肌張力異常、運動障礙、靜坐不能、 震顫及強直）’治療脊髓損傷、神經病、偏頭痛、警醒症' 失眠(例如受擾性睡眠體系、睡眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼 吸暫停、睡眠呼吸暫停綜合症）、疼痛病、顧外傷。 〜、樣中纟發明提供—種方法，其包含將藥理學 上有效量之式I之化合物投予有此需要之患者以預防或治 療免疫性、心血管病(例如動脈粥樣硬化、動脈硬化症、： 絞痛、心率異常及心率失常、充血性心力衰竭、冠心病、 100409.doc -33- 200539872 :、㈣障礙（例如展示代謝活動減少或為不含脂肪之總品 貝百刀比之靜息能量消耗降低的病症、糖尿病、脂血異常、 曰肪肝’痛風、向膽固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血 心臟病、高血麼），預防及治療左心室肥大、心肌梗塞、短 暫性缺血發作、外周血管病、全身性脈管炎、膿毒性窒息、 Η 細溢血、細梗塞、腦缺血、腦血栓、腦栓塞、腦出 症、高尿酸血症、葡萄糖耐受性異常、空腹葡萄糖異常、 胰島素抵抗、姨島素抵抗綜合症、代謝综合症、綜合症乂
肥胖症一換氣不足綜合症（匹克威克氏綜合症〗型糖尿 病、Π型糖尿病、低HDL及/或高LDL膽固醇水準、低脂聯 素（adiP〇nectin)水準）、生殖障礙及内分泌失調（例如治療男 性性腺功能低下、治療不孕症或作為避孕藥、治療月經異 常/月經病、多囊性印巢病、女性及男性性及生殖機能障礙 (男性勃起功能障礙）、GH缺乏病患、女性多毛症、正常變 異之身材矮小症）及與呼吸系統相關之病症（例#哮喘及慢 性阻塞性肺病）及與胃腸系統相關之病症（例如胃腸運動^ 能障礙或腸推進、腹瀉、嘔吐、噁心、膽囊病、膽石病、 與肥胖症相關之胃食道逆流、潰瘍）。 在另-態樣中，本發明提供—種方法，其包含將藥理學 上有效量之式I之化合物投予“匕需要之患者以預防或治 療皮膚病、癌症（例如結腸、直腸、前列腺、乳房、卵巢、 子呂内膜、子宮頸、膽囊、膽管）、顱咽管瘤、PW綜合症 (Prader-Willi syndrome)、特納綜合症（Turner synd⑺ me)、 甫洛裏奇氏綜合症（Frohlich's syndrome)、青光眼、傳染病、 100409.doc -34 - 200539872 尿道病及炎性病症（例如變形性關節炎、炎症、病毒性腦炎 之炎性後遺症、骨關節炎）及墙形病。 本發明之化合物尤其適於治療肥胖症或過重（例如促進 減重及維持減重）、預防或逆轉增重（例如反彈，藥物誘發性 或戒煙併發性），用於調節食慾及/或飽腹感、飲食障礙（例 如過食症、厭食症、貪食症及強迫症）、成瘾性（對藥物、煙 草、酒精、任何促進食慾之高量營養物或非必須食品種類）。 式（I)之化合物可用於治療肥胖症、精神障礙，諸如精神 病、精神分裂症'躁臀症、焦慮症、抑鬱性焦慮症、抑營 症、認知障礙、記憶障礙、強迫纟、厭食症、過食症、如
ADHD之注意力障礙、癲癇症及相關病症，及諸如癡呆之神 經性病症、神經性病症⑽如乡發性硬化症）、#諾氏病、帕 金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病及阿茲海默氏I該等化合物 亦可能用於治療免疫性、心血管病、生殖障礙及内分泌失 調、膿毒性休克及與呼吸及胃腸系統相關之病症(例如腹 瀉)。該等化合物亦可可能用作治療長期濫用、上瘾及 發性病徵（例如治療藥物（煙驗、酒精、可卡因、鸦片劑料 依㈣及/或治療藥物（煙驗、酒精、可卡因、鸦片料 =症狀)之藥劑。該等化合物亦可消除一般伴隨戒煙之體 在另一怨樣中，本發明提供
八厂，丨疋我之式I 之化合物 在另-態樣中，本發明提供幻之化合物 或預防下述病症之藥物的用途:肥胖症、精神障 100409.doc -35- 200539872
^病、、神分裂症、躁鬱症、焦慮症、抑鬱性焦慮症、抑 鬱症、認知障礙、記憶障礙、強迫症、厭食症、貪食症、 如ADHD之注意力障礙、癲癇及有關病症）、諸如癌呆之神 經性病症、神經性病症(例如多發性硬化症)、帕金森氏病、 予廷頓氏舞蹈病及阿兹海默氏病、免疫性、心也管病、生 殖障礙及时泌失調、膿毒性休克、㈣吸及胃腸系統相 關之病症㈣腹収長期㈣、上纽/或復發性病徵⑽ 如治療藥物(煙驗、酒精、可卡因、鸦片劑等等)依賴性及/ 或治療藥物、酒精、可卡因、鴆片劑等等）戒斷症狀卜 在另-態樣中，本發明提供治療下述病症之方法：肥胖 症 '精神障礙（諸如精神病（諸如精神分裂症）及躁營症、隹 慮症、抑鬱性焦慮症、抑繫症、認知障礙、記憶障礙、強 迫症、厭食症、貪食症、如ADHD之注意力障礙、痛痛及有 關病症）、諸如癡呆之神經性病症、神經性病症（例如多發性 硬化症）、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病及阿兹海默氏病、 免疫性、心血f、生瘦障礙及内分泌失調、腹毒性休克、 與呼吸及胃腸系統相關之病症（例如腹瀉）及長期濫用、上瘾 及/或復發性病徵（例如治療藥物（煙鹼、酒精、可卡因、鴉 片劑等等）依賴性及/或治療藥物（煙鹼 '酒精、可卡因、鴉 片劑等等）戒斷症狀），其包含將藥理學上有效量之式j之化 合物投予有此需要的患者。 本發明之化合物尤其適於治療肥胖症（例如藉由降低食 慾及體重、維持體重降低及預防反彈）。 本發明之化合物亦可用於預防或逆轉藥物誘發性增重 100409.doc -36- 200539872 (例如藉由抗精神病（精神抑制）治療引起的增重）。本發明之 化合物亦可用於預防或逆轉與戒煙有關之增重。x 聯合治療 本發明之化合物亦可聯合其他用於治療肥胖症之藥劑， 諸如影響能量消耗、糖酵解、葡糖新生成、葡糖生成分解、 脂肪分解、脂肪生成、脂肪吸收、脂肪儲存、脂㈣泄、 饑餓及/或飽腹感及/或成痛機理、食動機、食物攝取或 G-I運動之其他抗肥胖症藥物。 本發明之化合物可進—步聯合其他用於治療與肥胖症有 ^之病症之藥劑’該等與肥胖症有關之病症諸如高血麼、 门月日症異；ϋ月日血症、糖尿病、睡眠呼吸暫停、哮喘、 心臟病、動脈粥樣硬化、大及微小血管病、肝月旨肪變性、 癌症、關節病及膽囊病。例如，本發明之化合物可愈降低 血壓或降低LDL规之比的另一藥劑或引起咖_膽固醇 迴圈水準降低之藥劑聯合使用。對於糖尿病患者，本發明 之化合物亦可與用於治療微血管病相關之併發症之藥劑聯 合使用。 本發明之化合物亦可與其他治療肥胖症及其相關併發症 (代謝綜合症及2型糖尿病)之藥劑-同使用，該等藥物包括 雙胍類藥物、胰島素（合成胰象去脑〃札、 穴两畜（口成胰島素類似物）及口服抗高血糖藥 (該等藥物分為勝食葡萄糖調節劑及。_葡糖㈣抑制劑卜 入在本發明之另一態樣中，可聯合ppAR調節劑投服幻之化 δ物或醫藥學上可接受之鹽。ppAR調節劑包括但不限於 PPAR α及/或丫促效劑或其醫藥學上可接受之鹽類、溶劑合 100409.doc -37· 200539872 物"亥等鹽類之溶劑合物或前藥。吾人在此項技術中熟知 合適之PPAR α及/或γ促效劑、其醫藥學上可接受之鹽類、 溶劑合物、該等鹽類之溶劑合物或前藥。 另外，本發明之組合物可與磺醯脲聯合使用。本發明亦 包括聯合膽固醇降低劑之本發明之化合物。本申請案中所 指之該等膽固醇降低劑包括但不限kHMG-c〇a還原酶
羥基-3-甲戊二醯基輔酶a還原酶）之抑制劑。恰當地，該 hmg-coa還原酶抑制劑為斯達汀（statin)。 在本申請案中，術語，，膽固醇降低劑，，亦包括11撾(3<〇八還 原酶抑制劑之化學修飾，諸如酯類、前藥及代謝物，其可 為活性或非活性。 本發明亦包括聯合回腸膽汁酸傳送系統之抑制劑（ΙΒΑτ 抑制劑）的本發明之化合物。本發明亦包括聯合膽汁酸結合 樹脂的本發明之化合物。 本發明亦包括聯合膽汁酸螯合劑（例如考來替潑 (colestipol)或消膽胺（ch〇lestyramine)或考來希於 (cholestagel))的本發明之化合物。 根據本發明之另一態樣，提供一種聯合治療，其包含投 服有效量之式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及視 情況之醫藥學上可接受的稀釋劑或載劑，並同時、相繼或 單獨投服一或多種選自下列物質之藥劑至需要此治療之溫 血動物（諸如人）·· CETP(膽固醇酯轉移蛋白）抑制劑； 膽固醇吸收拮抗劑； 100409.doc •38- 200539872 MTP(微粒體轉移蛋白）抑制劑； - 煙酸衍生物，包括緩釋或聯合產物； 0 植物留醇化合物； 普羅布可（probucol); 抗凝血劑； Ω-3脂肪酸； 另一抗肥胖化合物，例如西萄泰明（sibutramine)、紛妥拉 鲁 明（phentermine)、 奥利得（orlistat) 、 丁氨苯丙酮 (bupropion)、麻黃驗（ephedrine)、曱狀腺素（thyroxine); 抗高血壓化合物，例如血管緊張素轉換酶（ace)抑制劑、 血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺素阻斷劑、α腎上腺素阻 斷劑、β腎上腺素阻斷劑、混合α/β腎上腺素阻斷劑、腎上 腺素興奮劑、鈣通道阻斷劑、AT-1阻斷劑、促尿鹽排泄劑、 利尿劑或血管擴張劑； 黑色素濃縮荷爾蒙（MCH)調節劑； • NPY受體調節劑； 增食慾素受體調節劑； 磷酸肌醇依賴性蛋白激酶（PDK)調節劑；或 核受體（例如 LXR、FXR、RXR、GR、ERRcc、β、PPAR α、 β、γ及RORa)調節劑，； 單胺傳遞調節劑，例如選擇性血清素再攝取抑制劑 " (SSRI)、去曱腎上腺素再攝取抑制劑（NARI)、去甲腎上腺 • 素一血清素再攝取抑制劑（SNRI)、單胺氧化酶抑制劑 (MAOI)、三環抗抑鬱劑（TC A)、去甲腎上腺素能及特定血 100409.doc -39- 200539872 清素能抗抑鬱劑（NaSSA); 抗精神病藥’例如奥蘭雜平（〇lanzapine)及科龍雜平 (clozapine)； 血清素受體調節劑； 瘦體素（leptin)/瘦體素受體調節劑； 胃内激素（ghrelin)/胃内激素受體調節劑； DPP-IV抑制劑；
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、該種鹽之溶劑合 物或前藥，以及視情況之醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 根據本發明之另外的態樣，提供一種聯合治療，其包含 投服有效劑量的式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以 及視情況之醫藥學上可接受的稀釋劑或載劑，並同時、相 繼或單獨投服極低熱量飲食（VLCD)或低熱量飲食（LCD)0 因此在本發明的另外特徵中，提供一種用於治療需要此 治療之溫血動物（諸如人）之肥胖症及其相關併發症之方 法’其包含將有效劑量的式k化合物或其醫藥學上可接受 之鹽投予該動物’ ϋ同時、相繼或單獨投服有效劑量之二 自該聯合治療部分所描述之其他化合物類別之—的化人物 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、該種鹽之溶劑：物 …倣中，提供-種用於治療需要此 治療之溫血動物(諸如人)之高脂血病之方法，其包 動物有效劑量的式1之化合物或其醫藥學上可接受之！ 同時、相繼或單獨投服有效劑量之來自該聯合治療;八所 100409.doc -40- 200539872 描述之其他化合物類別之一的化合物或其醫藥學上可接受 之鹽、溶劑合物、該種鹽之溶劑合物或前藥。 根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥組合物，其包含 式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及來自該聯合治療 邛刀所描述之其他化合物類別之一的化合物或其醫藥學上 可接又之鹽、溶劑合物、該種鹽之溶劑合物或前藥連同醫 藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 根據本發明之另一態樣，提供一種套組，其包含式I之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽及來自該聯合治療部分所描 述之其他化合物類別之一的化合物或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、該種鹽之溶劑合物或前藥。 根據本發明之另一態樣，提供一種套組，其包含： a) 第一單位劑量形式之式I之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽； b) 來自該聯合治療部分所描述之其他化合物類別之一的 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、該種鹽之溶 劑合物或前藥；呈第二單位劑量形式；及 C)用於谷納該等第一及第二劑量形式之容器裝置。 根據本發明之另一態樣，提供一種套組，其包含： a) 第單位劑量形式之式I之化合物或其醫藥學上可接受 I 乂及邊藥學上可接受之稀釋劑或載劑； b) 第二單位劑量形式之來自該聯合治 他化合物類別之-的化合物或其醫藥學上可接受之^之溶 劑合物、該種鹽之溶劑合物或前藥；及 100409.doc -41 - 200539872 C)用於容納該等第一 _ 弟及弟一劑量形式之容器裝置。 :據本發明之另-特徵’提供式k化合物或其醫藥學上 之鹽及來自該聯合治療部分所描述之其他化合物之 -的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、該種鹽 之溶劑合物或前藥在製造用於治療溫血動物（諸如人）之肥 胖症及其相關併發症之藥物中的用途。 根據本發明之另-特徵，提供式I之化合物或其醫藥學上 可接受之鹽及來自該聯合治療部分所描述之其他化合物之 -的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、該種鹽 之冷Μ σ物或則藥在製造用於治療溫血動物（諸如人）之高 脂血病之藥物中的用途。
根據本發明之另一特徵，提供一種聯合治療，其包含對 有此治療需要之溫血動物（諸如人）投服有效劑量之式Ζ之化 口物或其醫藥學上可接受之鹽以及（視情況）醫藥學上可接 又之稀釋劑或載劑，並同時、相繼或單獨投服有效劑量之 該聯合治療部分所描述之其他化合物之一或其醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物、該種鹽之溶劑合物或前藥以及（視情 況）醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 而且，本發明之化合物亦可聯合用於治療與肥胖相關之 疾病或病症（諸如π型糖尿病、代謝綜合症、脂血異常、葡 萄糖耐丈性異常、高血壓、冠心病、非酒精性脂肪性肝炎、 月關喊炎及一些癌症）及精神及神經性病症之藥劑。 應瞭解肥胖症及過重有醫學上所接受之定義。例如，可 藉由ϊ測體重指數（ΒΜΙ)(藉由體重（公斤）除以身高平方（平 100409.doc •42- 200539872 方公尺）算得）且將結果與該等定義比較來鑑別患者。 藥理學活性 本發明之化合物對於CB 1基因之受體產物是活性的。 Devane等人的 Molecular Pharmacology，1988，34,605 中所描 述之方法或WO 01/70700或EP 656354中所描述之方法可論 證本發明之化合物對於主要大麻鹼受體之親和力。另外， 可如下執行該檢定。 將自CB1基因穩定轉染細胞製備之10 pg膜懸浮於200 μΐ 的 100 mM NaCl、5 mM MgCl2、1 mM EDTA、50 mM HEPES(pH 7.4)、1 mM DTT、0.1% BSA及 100 μΜ GDP 中。 向其中加入EC80濃度的促效劑（CP55940)、所要求之濃度的 測試化合物及Ο.ΙμΟΜ [35S]-GTPYS。使該反應在30。(：下持續 45分鐘。然後用細胞收集器將樣本轉移至GF/B篩檢程式上 且用洗滌緩衝液（50 mM HEPES (pH 7.4)、5 mM MgCl2、50 mM NaCl)洗滌。然後用閃爍體（scintilant)覆蓋篩檢程式且 記數篩檢程式所保留之[35S]-GTPYS的量。 於所有配位體都不存在（最小活性）時或於EC80濃度之 CP55940存在（最大活性）時量測活性。分別將該等活性設定 為0%及100%活性。在新穎配位體之不同濃度下，以最大活 性之百分比計算活性且將其繪圖。用等式y=A+((B-A)/l + ((C/x)〇D))擬合該等資料，且將於所用條件下給予GTPyS結 合之最大抑制作用的一半時所要求之濃度確定為IC50值。 本發明之化合物在CB1受體（IC50<1微莫耳）下具有活 性。最佳之化合物具有IC50<200毫微莫耳。例如實例1之 100409.doc -43- 200539872 IC50為18 nM且實例2之IC50為28 nM。 據信本發明之化合物為選擇性CB丨拮抗劑或逆促效劑。 效能、選擇性曲線及副作用傾向可能限制了迄今為止已知 具有所宣稱之CB 1拮抗劑/逆促效劑性質之化合物的臨床有 效性。在此方面，本發明之化合物於胃腸及/或心血管功能 之模型中的6¾床前評價表明：與具代表性之參照CB 1拮抗 劑/逆促效劑相比其提供重要優勢。 與具代表性之參照CB1拮抗劑/逆促效劑相比，在效能、 選擇性曲線、生物可用性、血漿半衰期、血腦滲透性、血 漿蛋白結合（例如增加游離藥物片斷）或溶解性方面，本發明 之化合物可提供另外之益處。 藉由自助餐飲食誘發之肥胖小鼠之體重減輕論證本發明 之化合物治療肥胖症及有關病症之效能。使雌性C57B1/6j 小鼠可隨意得到高熱量之”自助餐”飲食（軟巧克力/可哥型 糕餅、巧克力、含脂乾酪及果仁糖）及標準實驗室食品8至 10週。然後全身性地投服待測試之化合物（靜脈内注射 (iv)、腹腔注射（ip)、皮下注射（sc)或口服（p〇))，一天一 ·欠 至少5天，且以每天為基礎監測小鼠體重。借助於初始基準 及研究終止時DEXA成像執行肥胖症之同時評估。亦可執行 血液採樣以檢定肥胖症相關之血漿標記之變化。 實例 縮寫 DMF 二曱基曱醯胺 DEA 二乙胺 100409.doc -44- 200539872
EtOAc 乙酸乙酯 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析法 t 三重峰 s 單峰 d 雙重峰 q 四重峰 qvint 五重峰 m 多重峰 br 寬峰 bs 寬單峰 dm 兩組多重峰 bt 寬三重峰 dd 兩組雙重學 總試驗程式 修 在Micromass ZQ單一四極或Micromass LCZ單一四極質 譜儀上記錄質譜，其中二者均裝備有氣動電喷霧介面 (LC-MS)。在分別以1Η 300及500 MHz之頻率運轉之Varian Mercury 300 或者 Varian Inova 500上進行 4 NMR量測。用 CDC13作為内標物以ppm為單位給出化學位移。除非另有規 定，否則將CDC13用作NMR溶劑。在半製備HPLC上執行純 * 化，該半製備HPLC帶有品質觸發之餾份收集器，及 f Shimadzu QP 8000單一四極質譜儀，其裝備有19χ100 mm的 C 8管柱。若無另外之規定，所使用之流動相為乙腈及緩衝 100409.doc •45- 200539872 液（0.IMNH4AC:乙腈為 95:5)。 為分離異構體’使用Kromasil CN E9344 (250x20 mm内徑 (i.d·))管柱。將比值為95··5··0.1之庚烷：乙酸乙酯：DEA用作流 動相（1 ml/min)。用UV偵測器（330 nm)指導餾份收集。 本發明之實例
在氮氣氛下將4-苯甲氧基苯胺鹽酸鹽（5.〇 g，212 mm〇i) 逐滴加入乙基溴化鎂（44.5 ml，1M，於THF中，44.5 mmol) 在25 ml無水THF中的溶液中。攪拌2〇分鐘後加入2,扣二氣 基苯甲腈（3.65 g，21.2 mmol)在25 ml THF中的溶液。將該反 應混合物在室溫下攪拌20小時。小心加入水（5〇 ml)。用 EtOAC(2xlOOml)萃取，乾燥（Na2S〇4)，過濾並蒸發至乾燥， 得到7.7 g(98%)標題化合物。 步驟2. 1(4-苯甲氧基苯基）-2-(2,4-二氣苯基卜5-曱基^仏咪唑 羧酸乙酯 將碳酸鉀（2.56 g，18.5 mm〇l)加入溶於5〇 mi thF中的白
該殘留物溶於乙酸中且回流1小 •該懸浮液1 0分鐘。經1小時 酉夂酉曰（4.65 g，22.2 mmol)，且 。過濾溶液且蒸發至乾。將 、時。將該混合物冷卻至室 100409.doc -46- 200539872 溫’加入1 〇〇 ml水且用EtOAc(2x200 ml)萃取產物。將該組 合有機相經飽和碳酸氫鈉洗滌，乾燥（Na2S04)，過渡且濃 縮。急驟層析（二氧化石夕、己烧：EtOAc為70:30、60:40)給 出5.75 g(65%)為淺黃色固體之標題化合物。 H NMR (CDC13): δ 7.5-7.2 (8H，m)，7.1-6.9 (4H，m)，5.1 (2H, s)5 4.5 (2H, q), 2.5 (3H, s), 1.5 (3H, t), MS m/z 5〇4 (M+Na)，985 (2 M+Na)。
步驟3. l-(4_苯甲氧基苯基）_2-(2,4-二氣苯基）-5_甲基唑冰 羧酸 將水（20 ml)中之氫氧化鉀（4.05 g，72 mm〇1)加入自實例i 之步驟2所得之丨-(4_苯甲氧基苯基）_2_(2,4_二氯基苯基）_5_ 甲基-1H-味唑-4-羧酸乙酯（3·62 g，7 5 mm〇1w6〇 mi甲醇中 之懸浮液中’且將該反應混合物回流2小時。將該混合物冷 氣至室溫，用i M HC1將其酸化至pH約為2且用乙酸乙醋 (2x200 ml)萃取。乾燥該組合有機相（Na2S〇4)，_且濃 縮，給出3.38 g(99%)的標題化合物。 步驟4· 1-(4-苯甲氧基苯基)_2_(2,4•二氣苯基)_5甲基·ΐΗκ4 叛酸旅咬-1-基醯胺 14·9 mmol)加入自實 苯基）-2-(2,4-二氯苯 將3滴DMF接著將乙二醯氣（13如 例1之步驟3所得之苯甲氧其 基）-5-甲基-1H-咪ϋ坐·4_藉酸n 羧 0夂（3·38 g，7.5 mmol)在 60 ml CH2C12中的溶液中。將該混合物 .s ^ W机2小時，冷部至室溫且 】00409.doc -47- 200539872 • 蒸發至乾燥。將該殘留物溶入5〇 ml CHWh中且冷卻至〇 °〇。加入三乙胺（2.1 ml, 14.9 mmol)且隨後加入丨·胺基哌啶 , (〇.9ml，8.2mmo1)，且將該混合物在室溫下攪拌2小時。加 入水（3 0〇1111)，用（：112(：12(3乂1〇〇1111)萃取該混合物，乾燥 (NaJO4)，過濾且濃縮。急驟層析（二氧化矽、己烷：Εϊ〇Α。 為1:2, EtOAc)給出2·94 g(74%)為白色固體之標題化合物。 H NMR (CDC13): δ 7.5-7.2 (8H5 m)? 7.1-6.9 (4H? m)5 5.1 • (2H，S)，3·0-2.7 (4H，m)，2·5 (3H，s)，1.9-1.7 (4H，m)，1.6-1.4 (2H，m)。MS m/z 558 (M+Na)。HPLC: 96.5%。 實例2 步驟1. 2_(2,4-二氣苯基）_；!_(‘羥基苯基卜甲基_1H_咪唑_4_羧酸 哌啶-1-基醯胺 將自實例1之步驟4所得之1-(4-苯甲氧基苯基）_2-(2,4-二 氣苯基）-5-曱基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基醯胺（2.78 g，5.2 馨 mmol)溶入80 ml CH2C12中且冷卻至〇。〇。逐滴加入三溴化硼 溶液（1M 於 CH2C12 中，；U).4ml，10.4mm〇1)且在 室溫下將該 反應混合物攪拌1小時。加入水（2〇〇 ml)且用EtOAc(3x200 萃取該溶液。乾燥該組合有機相（Na2S04)，過濾且濃縮。 急驟層析（二氧化矽、己烷：EtOAc為1:3，EtOAc)給出1.34 g(58%)為白色固體之標題化合物。 H NMR (CDC13): δ 8.6 (1H，bs)，7.4-7.1 (3H，m)，7.0-6.9 (4H，m)，3.0-2.8 (4H，m)，2.5 (3H，s)，1·8-1·6 (4H，m)， 1·5-1·3 (2H，m) 〇 100409.doc -48- 200539872 步驟2 乙績酸4-[2-(2,4 -二氯苯基）-5-甲基-4-(略咬-1-基胺甲醯 基）-咪唑-1-基卜苯酯 將自實例2之步驟1所得之2-(2,4-二氯苯基）-i_(4-羥基苯 基）-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基醯胺（321 mg，0.72 mmol)在10 ml CH2C12中之溶液冷卻至〇。〇。加入三乙胺（101 μΐ，0.72 mm〇l)且接著加入乙磺醯基氣（69 μ1，〇 72 mm〇1)且 在室溫下隔夜攪拌該反應混合物。加水，用CH2C12(3x20 ml) 萃取，乾燥（NazSO4)，過濾且濃縮。急驟層析（二氧化矽、 己烧· EtOAc為1:3)給出230 mg(60%)為白色固體之標題化 合物。 H NMR (CDC13): δ 7.9 (1H3 broad s)? 7.4-7.1 (7H, m), 3.3 (2H，q)，3.0-2.8 (4H，m)，2·5 (3H，s)，1·9-1·7 (4H，m)，1.5 (3H, t)，1.5-1.4 (2H，m)。MS m/z 560 (M+Na)。HPLC: 97·0ο/〇。 實例3 丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氣苯基）-5-甲基-4兴哌啶基胺甲 醯基:l·咪唑-1_基】苯酯 將自實例2之步驟1所得之2-(2,4-二氯苯基）-i_(4-羥基苯 基）-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基醯胺（32〇 mg，〇.72 mmol)在1〇 ml CH2ci2中之溶液冷卻至〇t：。加入三乙胺（ι〇ι μΐ，〇·72 mmol)接著加入i_丙磺醯基氯（81 μι，〇 72 mm〇1)且 在至/凰下隔夜攪拌該反應混合物。加水，用（：Ι120：12(3χ20 ml) 萃取，乾燥（NasSO4)，過濾且濃縮。急驟層析（二氧化矽、 100409.doc -49- 200539872 己烷：EtO Ac為1:2)給出220 mg(5 6%)為白色固體之標題化合 物。 ]H NMR (CDC13): δ 7.9 (1H5 broad s)? 7.4-7.1 (7H5 m)5 3.3 (2H，m)，3.0-2.8 (4H，m)，2·5 (3H，s), 2.M.9 (2H，m)， 1·9-1·7 (4H，m)，1.5-1.4 (2H，m)，1.2 (3H，t)。 MS m/z 574 (M+Na) 〇 HPLC: 97.0%。 實例4 丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4_二氣苯基）-5-甲基-4-(哌啶-1-基胺甲 醯基）-咪唑-1-基]苯酯 將自實例2之步驟1所得之2-(2,4-二氯苯基）-1-(4-羥基苯 基）-5 -甲基-1H-口米嗤-4-叛酸旅唆-1·基醢胺（320 mg，0.72 mmol)在10 ml CH2C12中之溶液冷卻至〇°C。加入三乙胺（100 μΐ，0·72 mmol)接著加入 1-丁績醢基氣（93 μΐ，0.72 mmol)且 在室溫下隔夜擾拌該反應混合物。加水，用CH2Ch(3 X20 ml) 萃取’乾燥（Na：2S〇4) ’過遽且濃縮。急驟層析（二氧化石夕、 己烧.EtOAc為1:3)給出230 mg(57%)為白色固體之標題化合 物。
]H NMR (CDCI3): δ 7.9 (1Η, bs), 7.4-7.1 (?H5 m)? 3.3 (2H m)，3.0-2.8 (4H，m)，2.5 (3H，s)，2·1_1·9 (2H，m)，1·9-1·7 (4h m)，1·6-1·4 (4H，m)，1.0 (3H，t)。 MS m/z 588 (M+Na)。HPLC: 96.0% 〇 實例5 2-(2,4-二氣苯基）-5-甲基-l_[4-(4,4,4_三氟丁氧基）_笨 基卜1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基醯胺 100409.doc -50· 200539872 將1-埃- 4,4,4-三乳丁烧（376 mg，1.58 mmol)逐滴加入自 實例2之步驟1所得之2-(2,4-二氯苯基）-1-(4-羥基苯基）·5· 甲基-1Η-口米°坐-4-緩酸派咬· 1 -基醯胺（35 1 mg，〇·79 mmol)及 K2C03(218 mg，1.5 8 mmol)在5 0 ml丙酮中的懸浮液中。隔 夜回流該反應混合物，冷卻，過濾且濃縮。急驟層析（二氧 化矽、己烷：EtOAc為1:2)給出200 mg(46%)為白色固體之 標題化合物。 lH NMR (CDC13)： δ 8.0 (1H5 broad s)? 7.4-7.2 (3H, m) 7.1-7.0 (2H，m)，6.9-6.8 (2H，m)，4.1-4.0 (2H，m), 3.0-2 9 (4H，m)，2·5_2·2 (5H，m)5 2.2-2.0 (2H，m)，1.9-1.7 (4H，m)， 1.6-1.4 (2H，m)。MS m/z 578 (M+Na)。HPLC: 99.4%。 實例6 3.3.3- 三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氣苯基）-5-甲基_4_(哌啶 _1_基胺甲醯基）味峻-1_基】苯酯 將自實例2之步驟1所得之2-(2,4-二氯苯基）4-(4-羥基苯 基）-5-甲基-1H-咪嗤-4-竣基派ϋ定-1-基醯胺（0.89 g，2.00 mmol)溶入二氯甲烷（20 mi)中，冷卻至〇。〇，加入三乙胺 (〇·35 ml5 2·4 mmol)，接著加入3,3,3_三氟丙磺醯基氯（藉由 與WO 00/010968對於丁基同系物所述類似之方法製 備）（0.35 ml，2.40 mmol)。在室溫下隔夜攪拌該反應混合 物。TLC展示餘留之起始材料且因此添加另一份三乙胺及 3.3.3- 三氟丙磺醯基氯，且再攪拌該反應混合物2小時。加 入水且用二氣曱烷萃取產物，乾燥（Na2S〇4)，過濾且濃縮。 急驟層析（己烷：EtOAc為l:3_Et0Ac)，接著再結晶（己烷： 100409.doc •51 · 200539872
EtOAc)給出700 mg(59%)為無色固體之標題化合物。 JH NMR (CDCI3): δ 7.40-7.10 (8H? m)? 3.60-3.43 (2H, m)3 3.02-2.70 (6H，m)，2.50 (3H，s)，1·92]·70 (4H，m)， 1.57- 1.40 (2H，m)。MS m/z 627 (M+Na)。HPLC: 97·8〇/〇。 實例7 4,4,4-二氟丁烷-i-磺酸4-[2_(2,4-二氣苯基卜5_甲基_心(哌啶 -1-基胺甲醯基）咪唑-1-基卜苯酯 將自實例2之步驟1所得之2_(2,4_二氣苯基）_b(4•羥基苯 基）-5-甲基-1H-咪唑-4-羧基哌啶-1-基醯胺（0 49 g，12〇 mmol)溶入二氯甲烷（20 ml)中，冷卻至〇r，加入三乙胺（〇·67 ml，4.8 mmol)，接著加入4,4,4_三氟丁烷_丨·續醯基氣（如w〇 00/010968中描述進行製備）(0·38 g，uo mm〇1)。將該反應 混合物在室溫下攪拌3小時。TLC展示餘留起始材料且因此 加入另一份三乙胺及4,4,4-三氟丁烷-1-磺醯基氣，且隔夜攪 拌反應混合物。加入水，用二氯甲烷萃取產物，乾燥 (Na2S04)、過濾且濃縮。急驟層析（己烧·· EtOAc為1:3 -EtOAc)，接著再結晶（己烷：Et0Ac)給出0.45 g(61%)為無色 固體之標題化合物。 NMR(CDC13): δ 735-7.19 (8H，m)，3·40 (2H，m)， 3.05-2.90 (4H，m)，2.78-2.20 (7H，s及 m)5 1.92-1.70 (4H，m)， 1.57- 1.40 (2H，m)。MS m/z 641 (M+Na) 0 HPLC: 98.6〇/〇。 實例8 4-{2-(2,4-二氣苯基）-5_甲基-4-[(哌啶-1-基胺基）羰基卜 哞唑-1-基}苯基噻吩-2-磺酸酯 100409.doc -52- 200539872 . 將二氯甲烷（2.5 ml)中之如實例2之步驟丨所製備之2_(2,4_ ’ 二氯苯基經基苯基）-5-甲基哌啶·丨—基-丨孓味唑i4· 叛酿胺（100 mg，0.22 mmol)及三乙胺（031 ml，2 25 mm〇i) 冷卻至-78°C。將溶於二氯甲烧（2_5如）之2_嗔吩續醢基氯 (287 mg，1.57 mm〇l)小心加入反應混合物中。將所得混合物 在-78°C下攪拌1小時，且在室溫下隔夜攪拌。將水加入該 反應中，分離該等相且用水洗滌有機相且乾燥。在減壓下 • 移除溶劑且藉由預備HPLC分離，得到呈固體之標題化合物 (110 mg，83%) ° !H NMR (400 MHz) δ 7.89 (s, NH)5 7.75-7.74 (m5 1H)5 7.55-7.54 (m，1H)，7.35-7.34 (m，1H)，7·3〇_7·25 (m，2H)， 7.13-7.11 (m，1H)，7·07 (d，4H)，2.90-2.86 (m，4H)， 1.80-1.75 (m5 4H)5 1.48-1.42 (m? 2H) 〇 MS m/z 591 (M+H)+ 〇 實例9 4·{2-(2,4-二氣苯基）-5_曱基-4-【（哌啶基胺基）羰基】·ih_ ® 咪嗤-l-基}苯基。比咬-3-確酸酯 將二氯甲烧（5.0 ml)中之如實例2之步驟1所製備之2_(2,4· 二氣苯基）-1-(4-羥基苯基）甲基·义哌啶·卜基心札咪唑_4_ 羧醯胺（100 mg，〇·22 mmol)&三乙胺（0·31 ml，2.25 瓜叻⑴) 冷卻至-78C。將3-吡啶磺醯基氯（144 mg，〇·67 mm〇1)以小 伤加入反應混合物中。將所得混合物在_ 7 8下攪拌1小 時’且在至〉m下隔夜授拌。向反應中加入水，分離該等相 且用水洗條有機相且乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由預備 HPLC分離’得到呈固體之標題化合物⑴〇 mg，84%)。 100409.doc -53- 200539872 】H NMR (400 MHz) δ 8.96 (s，1Η)，8·92 (s，1H)，8.09-8.06 (m5 1H)，7.89 (s，1H), 7.51-7.49 (m，1H)，7·36 (d，1H)， 7.30-7.25 (m，2H)，7.06 (s5 4H)，2.88-2.84 (m，4H)，2.48 (s， 3H)，1.79-1.74 (m，4H)，1.47-1.41 (m，2H)。MS m/z 586 (M+H)+。 實例10 4-{2-(2,4·二氣苯基）-5-甲基-4-[(哌啶基胺基）羰基卜1Η-咪唑-l-基}苯基5-氣噻吩_2_磺酸酯 將二氣甲烷（2.5 ml)中之如實例2之步驟1描述所製備之 2-(2,4-二氯苯基）-1-(4-羥基苯基）-5·甲基-哌啶-1-基-m-咪嗤-4-羧醯胺（1〇〇 mg，〇·22 mmol)及三乙胺（〇· 16 ml，1.12 mmol)冷卻至-78°C。將二氯甲烷（2·5 ml)中之5_氣噻吩 磺醯基氣（244 mg，1· 12 mmol)小心加入反應混合物中。將所 得混合物在-78°C下授拌1小時，且在室溫下隔夜授拌。將 水加入該反應中，分離該等相且用水洗滌有機相且乾燥。 在減壓下移除溶劑且藉由預備HPLC分離，得到呈固體之標 題化合物（84 mg，60%)。 iH NMR (400 ΜΗζ) δ 7.90 (s，NH)，7.34-7.26 (m，4H)， 7·1〇 (d，4H)，6.96 (d，1H)，2·88-2·85 (m，4H)，2·49 (s，3H)， 1.79-1.74 (m，4H)，1.47-1.42 (m，2H)。MS m/z 625 (M+H)+。 實例11 4-{2-(2,4-二氣苯基）_5_甲基[(哌啶-b基胺基）羰基卜ih_ 咪唆-l-基}苯基3_甲基丁烷-1-磺酸酯 將如實例2之步驟1描述所製備之2-(2,4-二氣苯基）4-(4- 100409.doc -54· 200539872 羥基苯基)-5-甲基-N-哌啶小基-1H_咪唑_4_羧醯胺(5〇叩 0.11 mmol)溶入二氣甲烷（3.0 ml)中，冷卻至〇〇c且將三乙胺 (20 μΐ，0.13 mmol)加入該混合物中。將所得混合物冷卻至 -78°C且小心加入3-甲基丁烷小磺醯基氯（23叫，〇13 mmol)。將該反應在-78。(：下攪拌丨.5小時。向該反應加入 水，用二氯甲烷萃取產物且乾燥。在減壓下移除溶劑且藉 由預備HPLC分離，得到呈固體之標題化合物（46 mg, 71%)。 NMR (400 MHz) δ 7.86 (s, NH), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.12-7.09 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2·46 (s，3H)，1.86-1.80 (m，3H)，1·77·ι 69 (m，4H)， 1.45-1.37 (m，2H)，0·93 (d，6H)。MS m/z 579 (m+H)+。 實例12 4_{2_(2,4_二氯苯基）·5-曱基_4_[(哌啶-基胺基）羰基卜1B[-咪唑-l-基}苯基3,3-二曱基丁烷-i_磺酸醋 將如實例2之步驟1描述所製備之2-(2,4-二氣苯基）-1-(4-羥基苯基）-5 -甲基-N-哌啶-1-基咪唑-4-羧醯胺（50 mg， 0· 11 mmol)溶入二氣曱烧（3.0 ml)中，冷卻至〇°c且將三乙胺 (20 μΐ，0_ 13 mmol)加入該混合物中。將所得混合物冷卻至 -78°C且小心加入3,3-二甲基丁烷-i_磺醯基氣（25 mg，〇13 mmol)。將該反應在-78°C下攪拌2小時。向該反應加入水， 用二氣曱烷萃取產物且乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由預 備HPLC分離，得到呈固體之標題化合物（46 mg, 69❶/〇)。 ]H NMR (400 MHz) δ 7.85 (s, ΝΗ)5 7.30-7.20 (m5 5Η)? 7·13-7·09 (m，2Η)，3.24-3.18 (m，2Η)，2·86·2·81 (m，4Η)， 100409.doc -55- 200539872 • 2·46 (s，3H)，186-1.80 (m，2H)，1.76-1.69 (m，5H)， 1.44-1.37 (m，2H)，0.92 (s，9H)。MS m/z 593 (M+H)+。 % 實例13 步驟1: l-[4-(苯曱氧基）苯基卜2_(2,‘二氣苯基）-5_甲基 -N-[5-(二敗曱基）ϋ比咬基】味嗤敌醯胺 在氬下將2-胺基-5-(三氟甲基）吡啶（4〇4 mg，2.49 mmol) 溶入二氯甲烷（2·5 ml)中，且在5分鐘間小心加入三甲基鋁 ❿ （1 ·25 ml, 2·0 Μ於曱苯中，2.5 mmol)。將該溶液在環境溫度 下授拌1 · 5小時，結果得到〇 · 6 6 Μ醢胺化試劑溶液。將3 · 7 5 ml(2·5 mmol)該儲備溶液加入如實例丨之步驟2中描述所製 備之1-[4-(苯曱氧基）苯基]·2_(2,‘二氣苯基）_5_甲基 〇坐-4-緩酸乙酷（400 mg，0.83 mmol)中，且在45°C下隔夜授 拌該反應混合物。將該反應溶液冷卻至〇且用hci(水溶 液，2 M，7.5 ml)中止。用二氣甲烷稀釋該混合物且藉由添 加KOH(水溶液，2M)進行中和。分離有機相，且進一步用 •二氯曱烷萃取水相。用H2〇洗滌所收集之有機相，之後用 NhSO4乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由預備Ηριχ分離，得 到呈固體之標題化合物（3 19 mg，64%>。 'HNMR (400 ΜΗζ) δ 9.89 (s,NH)5 8.54 (s51H), 8.50 (d, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 5H)5 7.27.7.2〇 (ni} 3H)，7.03-6.91 (m，4H)，5.02 (s，2H)，2.50 (s，3H)。 MS m/z 597 (M+H)+ 〇 步驟2 : 2_(2,4-二氣苯基）_；1_(4_羥基苯基）_5_甲基_n_[5_(三 氟甲基）ϋ比咬-2-基卜1H-咪唾-4-叛醯胺 100409.doc -56- 200539872 將卜[4-(苯曱氧基）苯基]-2-(2,4-二氯笨基）甲基-N_ [5·(三氟甲基）°比啶-2-基]-1H-咪唑-4-羧醯胺（319 mg，〇53 mmol)溶入溴化氫（7·5 ml，4· 1 Μ於乙酸中，30.75 mm〇1)中， 且將該反應混合物在室溫下攪拌4小時。將乙酸與乙醇共同 蒸發，用氨中和該殘留物且將其溶入甲醇中。藉由急驟芦 析純化得到標題化合物（266 mg，98%)。 iH NMR (400 ΜΗζ) δ 10.36 (s，NH el. 〇H)，10.09 (s，NH el· OH)，8.89 (s，1H)，8.69 (d，1H)，8·48-8·43 (m，1H)， 7.87·7·80 (m，2H)，7.67 (d，1H)，7·41 (d，2H)，7.06 (d，2H)， 2.65 (s，3H) 〇 MS m/z 507 (M+H)+。 步驟3:4-[2-(2,4-二氣苯基）-5-甲基-4-({[5-(三氟甲基）吡啶 _2-基]胺基}羰基）-lH-咪唑基】苯基3,3,3_三氟丙烷磺 酸酯 將二氣甲烷（4.0 ml)中之2·(2,4-二氯苯基）-1-(4-羥基苯 基）-5 -甲基-N-[5-(三氟曱基）。比咬-2-基]-1H-味嗤-4-竣醯胺 (136 mg5 0.27 mmol)及三乙胺（40 μΐ，〇·32 mmol)冷卻至-78 °C。將3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯基氣（63 mg5 0.32 mmol)小心 地加入該反應混合物中。將所得混合物在下攪拌1小 時’接著使其達至室溫。向反應中加入水，且分離該等相。 用NaHC〇3、鹽水洗滌有機相且用Na2s〇4乾燥。在減壓下移 除溶劑且藉由預備HPLC分離，得出呈固體之標題化合物 (88 mg5 49%) 〇 iH NMR (4〇〇 ΜΗζ) δ 9.87 (s，NH)，8.55 (s，1H)，8.49 (d， 1H)，7.93-7.89 (m，1H)，7.34-7.18 (m，7H)，3·53 (m，2H)， 100409.doc -57- 200539872 2.85-2.73 (m，2H)，2.54 (s5 3H)。MS m/z 667 (M+H)+。 實例14 4_[2-(2,4-二氯苯基）-5_甲基-4-({【5_(三氟曱基p比啶_2_基】 胺基}羰基）-1Η-咪唑基]苯基甲基丁烷磺酸酯 將二氣甲烷（4·0 mi)中如實例13之步驟3描述所製備之 2-(2,4-二氣苯基）-1-(4-羥基苯基）_5-曱基_N_[5_(三氟甲基） 吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-羧醯胺（139 mg，〇27 mm〇1)及三乙 • 胺（46μ1，〇·33πΠη〇1)冷卻至，。C。將3·甲基丁烷小續醯基 氯（5 6 mg，0.3 3 mmol)小心地加入該反應混合物中。將所得 混合物在-78°C下攪拌丨小時接著使其達至室溫。向反應^ 加入水，且分離該等相。用NaHC〇3、鹽水洗滌有機相且用 NajO4乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由預備HpLc分離，得 到呈固體之標題化合物（81 mg，46%>。 NMR (400 MHz) δ 9.87 (s, NH), 8.55 (s, lH), 8.49 (d, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.34-7.14 (m, 7H), 3.29-3.24 (m! 2H), 2.53 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 1H), 0.95 (d，6H)。MS m/z 641 (M+H)+。 100409.doc 58- 200539872 總成路徑
CN
Cl 100409.doc -59-

Claims (1)

  1. 200539872 十、申請專利範圍： 1 · 一種式⑴之化合物
    及其醫藥學上可接受之鹽類，其中 R1表示a)視情況經一或多個氟基取代之仏1G烷氧基，b) 式苯基（CH2)pO-之基團，其中p為1、2或3且該苯環視情況 經1、2或3個藉由Z所表示之基團取代，c)基團r5s(〇)2〇 或R S(0)2NH ’其中R5表示視情況經一或多個氟基取代之 Ci-iG烧基’或者R表示苯基或雜芳基，其每一個視情況 經1、2或3個藉由Z所表示之基團取代，或者幻式^6)〗以 # 之基團，其中r6表示可相同或不同之Ci-6烷基； R表示鹵基、C〗·3烧基或C!-3燒氧基； m為 0、1、2或 3 ; R表不C!·3烷基、C!·3烷氧基、羥基、硝基、氰基或鹵 基； η為 0、1、2或 3 ; ^ R3表示 • a)基團 X-Y-NR7R8 其中X為CO或S02， 100409.doc 200539872 Y不存在或表示視情況經C W烷基取代之nh ; 且R7及R8各自表示： 視情況經之1、2或3個藉由W所表示基團取代之c1-6烧 基； 兀 視情況經1、2或3個藉由W所表示之基團取代之(^七環 烷基； &
    視情況經取代之（C3]5環烷基）C!·3伸烷基，其視情況經 1、2或3個藉由w所表示之基團取代； 基團-(CH2)r(苯基）s，其中 r為0、1、2、3或4，當r為〇 時s為1，否則8為丨或2，且該等苯基各自視情況經一、二 或三個藉由Z所表示之基團取代； 含有一個氮及視情況下列物質：氧、硫或另一個氮中 之一者的飽和5至8員雜環基’其中該雜環基視情況經一 或多個C〗_3烷基、羥基或苯甲基取代； 基團-(CH2)tHet，其中t為0、；！、2、3或4，且該伸烧基 鏈視情況經一或多個CM烷基取代且Het表示視情況二 …二或三個選自。5烧基、Cl_5烧氧基或齒基之基團取 代之雜芳基，其中該烷基及烷氧基視情況各自經一或多 個氟基取代； 或者R7表示Η且R8如上所定義； 或者R7及R8連同其所連接之氮原子—起表示含有一個 氮及視情況下列物質：氧、硫或另—個氮中之—者的飽 和或部分W和之5至8貞雜環基；其令該雜環基視情況 經一或多個Cw烷基、羥基、氟基或苯$基取代； 100409.doc 200539872 或者b)噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑 基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四 。坐基、噻吩基、呋喃基或噁唑啉基， 每一個視情況經1、2或3個基團Z取代； R4表示Η、Cw烷基、Cw烷氧基或最多含有6個碳原子 之匸！·6烷氧基伸烷基，每一個該等基團視情況經一或 多個氟基或氰基取代； z表示C!-3烧基、C】-3烧氧基、羥基、鹵基、三氟甲基、 三氟甲硫基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟曱磺醯基、 硝基、胺基、單或二(^-3烷基胺基、cN3烷基磺醯基、Cw 烷氧基羰基、羧基、氰基、胺甲醯基、單或烷基胺 甲醯基及乙醯基；且 貿表示羥基、氟基、C〗-3烷基、C!·3烷氧基、胺基、單 或二-Cw烷基胺基或選自嗎啉基、咄咯啶基、哌啶基或 六氫吡嗪基之雜環胺，其中該雜環胺視情況經c】-3烷基或 羥基取代； 附帶條件··當n為1時，則R2在苯環之2位置或者4位置 附帶條件是R1不為甲磺醯基胺 上不為甲氧基，且另 基、甲氧基或CF3〇-。 2·如請求項1之化合物，其中 Rl表示a)經"或乡域基取代之C3.6絲基，b)式苯基 2)P〇之基團’其中卩為1、2或3且該苯環視情況經卜2 個藉由Z所表示之基團取代，或者e則R5s⑼2〇，其 表丁視清況經-或多個敦基取代之c“6院基，或者r5 100409.doc 200539872 . 表示苯基或雜芳基，其每一個視情況經1、2或3個藉由Z 所表示之基團取代； ♦ Ra表示鹵基、C!-3烷基或Cle3烷氧基； m為 0、1、2或 3 ; R2表示鹵基 η為0、1、2或 3 ; R3表示 # a)基團 X-Y_nR7R8 其中X為CO ; Y不存在或表示視情況經C1-3烷基取代之NH ; 且R7及R8各自表示： 視情況經1、2或3個藉由w所表示之基團取代之Ci 6烷 基； 視情況經1、2或3個藉由W所表示之基團取代之5環 烷基； ® 視情況經取代之（C3_ls環烷基）Cl·3伸烷基，其視情況經 1、2或3個藉由W所表示之基團取代； 基團-(CH2)r(苯基）s，其中r為〇、1、2、3或4，當『為〇 時s為1，否則s為1或2,且該等苯基各自視情況經一、二 或二個藉由Z所表不之基團取代； . 含有一個氮及視情況下列物質：氧、硫或另一個氮中 , 之一者的飽和5至8員雜環基’其中該雜環基視情況經_ 或多個Ci_3烧基、經基或苯甲基取代； 基團-(CH2)tHet，其中t為〇、卜2、3或4，且該伸烧基 100409.doc -4- 200539872 鏈視情況經一或多個C! ·3烧基取代且Het表示視情況經 一、二或三個選自匚丨-5烧基、C!-5烧氧基或鹵基之基團取 代之雜芳基； 或者R7表示Η且R8如上所定義； 或者R及R8連同其所連接之氮原子一起表示含有一個 氮及視情況下列物質：氧、硫或另一個氮中之一者的飽 和或部分不飽和之5至8員雜環基；其中該雜環基視情況 經一或多個Cw烷基、羥基、氟基或苯甲基取代； R4表示Η、烷基、C〗·6烷氧基或最多含有6個碳原子 之<^_6烷氧基C!·6伸烷基，每一個該等基團視情況經一或 多個氟基或氰基取代； Z表示C〗_3烷基、C!·3烷氧基、羥基、鹵基、三氟甲基、 二氟甲硫基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲磺醯基、 硝基、胺基、單或二(^-3烷基胺基、c1-3烷基磺醯基、Cle3 烧氧基羰基、羧基、氰基、胺甲醯基、單或二C1-3烷基胺 甲醯基及乙醯基；且 W表示羥基、氟基、Cw烷基、Cl 3烷氧基、胺基、單 或二Cu烷基胺基或選自嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基或六 氫吡嗪基之雜環胺，其中該雜環胺視情況經c】3烷基或羥 基取代。 3. —種如式IA 100409.doc 200539872
    所表不之式I之化合物， Φ 其中R1為 a)視情況經一或多個氟基取代之c3.6烷氧基，b)式苯基 (CH2)p〇-之基團，其中P為1、2或3且該苯環視情況經1、2 或3個藉由Z所表示之基團取代，或者c)基團r5s(〇)2〇，其 中R5表示視情況經一或多個氟基取代之Cii〇烷基，或者 R5表示噻吩基或吡啶基，其每一個視情況經一或多個鹵 基取代； R2a表示Η或氣基； • R2b表示Η或氣基； R3表示基團CONHNW，其中nr7r8表示Ν•六氫吡啶 基，或者R3表示基團C〇NR7R8,其中R7為HXR8為視情況 經鹵基或三氟甲基取代之吡啶基；且 月/ R表示Ci-3烧基。 4. 一種如式IA 100409.doc 200539872
    所表示之式i之化合物， 其中R1為 a)經一或多個氟基取代之c3 6烷氧基，b)式苯基 (CH2)p〇e之基團，其中P為1、2或3且該苯環視情況經1、2 或3個藉由Z所表示之基團取代，c)基團R5S(0)2〇，其中 R表示視情況經一或多個氟基取代之Ci 6烧基； R2a表示Η或氣基； R2b表示Η或氣基； R3表示基團CONHNR7R8，其中NR7R8表示Ν-六氫吼咬 基；且 R4表示Cw烷基。 5· —種如式IA
    100409.doc 200539872 所表示之式i之化合物， ‘ 其中R1為 /)經一或多個敗基取代之cw烷氧基，或b)基團 R S(0)2〇，其中R5表示視情況經一或多個氟基取代之Gw 烷基，或者R5表示苯基或雜芳基，其每—個視情況經/、6 2或3個藉由z所表示之基團取代； R2a表示氣基； • R2b表示氣基； R3表示基團conhnr7r8，其中nr7r8表示N_六氫吼啶 基；且 R表不C 1 烧基。 6·如前述請求項中任一項之化合物，其中…表示基團 R5s(o)2〇，其中R5表示視情況經一或多個氟基取代之ci 6 烧基。 7·如請求項1至5中任一項之化合物，其中Ri為經一或多個 _ H基取代之C3_6絲基。 8·如叫求項1至5中任一項之化合物，其中R1為式苯基 (ch2)p〇-之基團，其中1)為1、2或3。 9.如刖述請求項中任一項之化合物，其中R3表示基團 CONHNr7r8，其中NR7R8表示N-六氫吡啶基。 . 10·如前述請求項中任一項之化合物，其中R4表示C16烷基。 11 · 一種選自一或多個下列物質之化合物： 1-(4-苯甲氧基苯基）_2_(2,4_二氯苯基甲基-1H_咪唑 羧酸哌啶-1-基醯胺； 100409.doc 200539872 乙石黃酸4-[2-(2,4-二氣苯基）-5 -曱基-4-(娘。定-1-基胺甲 醯基）-咪唑-1-基]苯酯； ^ 丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-4-(哌啶-1-基 胺甲醯基）-咪唑-1-基]苯酯； 丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氣苯基）-5-甲基-4-(哌啶-1-基 胺甲醯基）-咪唑-1-基]苯酯； 2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基- l- [4-(4,4,4-二氣丁 氧基）本 • 基]-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基醯胺； 3.3.3- 三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氣苯基）-5-甲基 -4-(哌啶-1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯； 4.4.4- 三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5-曱基 -4-(哌啶-1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯； 4-{2-(2,4-二氣苯基）-5-甲基-4-[(哌啶-1-基胺基）羰 基]_ 1Η -17米σ坐-1 -基}苯基σ塞吩-2 ·項酸酉旨， 4-{2-(2,4-二氣苯基）-5-甲基-4-[(哌啶-1-基胺基）羰 Φ 基]-1H-咪唑-1-基}苯基吡啶-3-磺酸酯； 4-{2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-4-[(哌啶-1-基胺基）羰 基]-1H-咪唑-1-基}苯基吡啶-3-磺酸酯； 4-{2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-4-[(哌啶-1-基胺基）羰 基]-1H-咪唑-l-基}苯基3-曱基丁烷-1-磺酸酯； 4-{2_(2,4-二氯苯基）-5-甲基-4-[(哌啶-卜基胺基）羰 基]-1H-咪唑-l-基}苯基3,3-二甲基丁烷-1-磺酸酯； ^ 4-[2-(2,4-二氯苯基）-5-曱基-4-({[5-(三氟甲基）吼啶-2- 基]胺基}羰基）-1Η-咪唑-1-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸 100409.doc 200539872 酯；及 4-[2-(2,4-二氯苯基）_5•甲基_4_({[5_(三氟甲基）σ比啶·2· 基]胺基}羰基）-1Η-咪唑基]苯基3_甲基丁烷-；[_磺酸酯； 及其醫藥學上可接受之鹽類。 12·如請求項1至丨丨中任一項 之式I之化合物，其用作藥物。
    15. 心金管病、生殖障礙及内分泌失調、膿毒性休克及與呼 吸及胃腸系統相關之病#，及長期濫用、上癩及/或復發 13· —種醫藥調配物，其包含如請求項丨至u中任一項之式工 之化合物及醫藥學上可接受之佐藥、稀釋劑或載劑。 14. 一種如請求項1至11中任一項之式I化合物在製備治療或 預防下列病症之藥物中之用途：肥胖症、精神障礙，諸 如精神病、精神分裂症及_症、焦慮症、抑鬱性焦慮 症、抑鬱症、認知障礙、記憶障礙、強迫症、厭食症、 過食症、注意力障礙、癲癇及相關病症，及諸如癡呆之 神經性病症、神經性病症、帕金森氏病（parkinson，s Disease)、亨廷頓氏舞蹈病（Huntingt〇n，s ch〇re勾及阿茲海 默氏病（Alzheimer’s Disease)，免疫性、心血管病、生殖 障礙及内分泌失調、膿毒性休克及與呼吸及胃腸系統相 關之病症，及長期濫用、上瘾及/或復發性病徵。 一種治療下列病症之方法：肥胖症、精神障礙、精神病、 精神分裂症及躁鬱症、焦慮症、抑#性焦慮症、抑誉症、 認知障礙、記㈣礙、強迫症、厭食症、過食症、注竟 力障礙、癲痛及相關病症，神、經性病症、神經性病症: 帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病及阿兹海默氏病，免疫性、 100409.doc 200539872 性病徵，其包含將藥理學上有效量的如請求項1至11中任 一項之式I之化合物投予有此需要的患者。 16·如請求項丨至丨丨中任一項之化合物，其用於治療肥胖症。 17.種製備如睛求項1至11中任一項之化合物之方法，其包 含：在-25°C至150°C範圍内之溫度下，於惰性溶劑存在 時’且視情況於鹼存在時，將式π之化合物，
    Ο 其中R2 ' R3、R4、Ra、m&n如前文定義，與基團Rl\x 反應，其中尺以表示一基團以使RlA〇表示R1且X表示一脫 離基。 100409.doc 200539872 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: • 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    100409.doc
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6526575B1 (en) 1997-01-07 2003-02-25 United Video Properties, Inc. System and method for distributing and broadcasting multimedia
JP2008525401A (ja) * 2004-12-23 2008-07-17 アストラゼネカ アクチボラグ 治療薬
GB0518817D0 (en) * 2005-09-15 2005-10-26 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0518819D0 (en) * 2005-09-15 2005-10-26 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
AR056560A1 (es) 2005-10-06 2007-10-10 Astrazeneca Ab Pirrolopiridinonas como moduladores cb1
BRPI0709972A2 (pt) 2006-04-14 2011-08-02 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP2009533445A (ja) 2006-04-14 2009-09-17 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド コレシストキニン−１受容体モジュレータとしての置換イミダゾール４−カルボキサミド
WO2007120718A2 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole 4-carboxamides as cholecystokinin-1 receptor modulators
US20100113492A1 (en) 2007-01-26 2010-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted Aminopyrimidines as Cholecystokinin-1 Receptor Modulators
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
ES2586433T3 (es) 2007-04-11 2016-10-14 Omeros Corporation Composiciones y métodos para la profilaxis y el tratamiento de adicciones
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
WO2014199164A1 (en) * 2013-06-12 2014-12-18 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Diaryl substituted heteroaromatic compounds

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE140966C (zh)
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
MA26634A1 (fr) 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
CN1205188C (zh) * 2000-03-23 2005-06-08 索尔瓦药物有限公司 具有cb1－拮抗活性的4,5－二氢－1h－吡唑衍生物
AU2002319627A1 (en) * 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
TWI231757B (en) * 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
AR036608A1 (es) 2001-09-24 2004-09-22 Bayer Corp Derivados de imidazol, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la obesidad
WO2003063781A2 (en) 2002-01-29 2003-08-07 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
ES2373875T3 (es) 2002-03-05 2012-02-09 Transtech Pharma, Inc. Derivados de azol mono y bicíclicos que inhiben la interacción de ligandos con rage.
WO2003075660A1 (en) 2002-03-06 2003-09-18 Merck & Co., Inc. Method of treatment or prevention of obesity
US6799511B2 (en) * 2002-12-03 2004-10-05 Day International, Inc. Gapless compressible cylinder assembly
WO2004060367A1 (en) 2002-12-30 2004-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors
PL378206A1 (pl) 2003-01-02 2006-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Nowi odwrotni agoniści receptora CB1
MXPA05011855A (es) 2003-05-08 2006-02-17 Astellas Pharma Inc 1,2-diarilimidazoles utiles como inhibidores de ciclooxigenasa.

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