JP4208925B2 - 治療薬 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
発明が属する技術分野
本発明はある種の式Ｉの化合物、そのような化合物を製造する方法、肥満、精神医学的および神経障害の治療におけるそれらの使用、それらの療法的使用のための方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
発明の背景
ある種のＣＢ１調節因子（アンタゴニストまたは逆アゴニストとして既知）は肥満、精神医学的および神経障害の治療に有用である（ＷＯ０１／７０７００、ＥＰ６５８，５４６およびＥＰ６５６，３５４）。しかし、改善された物理化学的特性および／またはＤＭＰＫ特性および／または薬物動態学的特性を有するＣＢ１調節因子の必要性が存在する。抗炎症活性を有するピラゾールは、ＷＯ９５／１５３１６、ＷＯ９６／３８４１８、ＷＯ９７／１１７０４、ＷＯ９９／６４４１５、ＥＰ４１８８４５およびＷＯ２００４０５０６３２に開示されている。ＷＯ２００４０５０６３２は１，１−ジメチルエチル［２−［４−［３−［（エチルメチルアミノ）カルボニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ］エチル］カーバメート、５−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、１−［［５−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル］ピペリジンおよび１，１−ジメチルエチル［２−［４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−ピペリジニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ］エチル］−カーバメートを開示している。ＷＯ２００４０５０６３２に例示されているすべての化合物およびその塩は、本発明の化合物の特許請求の範囲から除外される。
１，５−ジアリールピラゾール−３−カルボキシアミド誘導体はＣＢ１調節活性を有することがＵＳ５，６２４，９４１、ＷＯ０１／２９００７、ＷＯ２００４／０５２８６４、ＷＯ０３／０２０２１７、ＵＳ２００４／０１１９９７２、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４６（４）、６４２−６４５ ２００３、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１４（１０）、２３９３−２３９６ ２００４、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６０（９）、１３１５−１３２３ ２０００、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４２（４）、７６９−７７６ １９９９および米国特許出願公開ＵＳ２００３１９９５３６に開示されている。
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 0004208925
およびその薬学的に許容しうる塩に関し、
式中、
Ｒ１は
ａ）１以上の以下のものによって置換されたＣ１〜３アルコキシ基：ｉ）フルオロ、ｉｉ）ＮＲｃＲｄ基（式中、ＲｃおよびＲｄの１つはＨ以外であるという条件で、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ１〜６アルコキシカルボニル基を表す）、またはｉｉｉ）１，３−ジオキソラン−２−イル基、
ｂ）１以上の以下のものによって置換されていてもよいＣ４〜６アルコキシ基：ｉ）フルオロ、ｉｉ）ＮＲｃＲｄ基（式中、ＲｃおよびＲｄの１つはＨ以外であるという条件で、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ１〜６アルコキシカルボニル基を表す）、またはｉｉｉ）１，３−ジオキソラン−２−イル基、
ｃ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基（式中、ｐは１、２または３であり、そしてフェニル環はＺによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよい）、
ｄ）Ｒ５Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ基（式中、Ｒ５は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表すか、またはＲ５はフェニルまたはヘテロアリール基を表し、そのフェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれはＺによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよい）、
ｅ）式（Ｒ６）３Ｓｉの基（式中、Ｒ６はＣ１〜６アルキル基を表し、そしてそれは同じでも異なってもよい）、または
ｆ）式ＲｂＯ（ＣＯ）Ｏの基（式中、Ｒｂは１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表す）を表し；
Ｒａはハロ、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ１〜３アルコキシ基を表し；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ２はＣ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロを表し；
ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ３は：
ａ）Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８基［式中：
ＸはＣＯまたはＳＯ２であり、
Ｙは存在しないか、またはＣ１〜３アルキル基によって置換されていてもよいＮＨを表し；
そしてＲ７およびＲ８は独立して：
Ｗによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基；
Ｗによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよいＣ３〜１５シクロアルキル基；
Ｗによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよい（Ｃ３〜１５シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキレン基；
−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ基（式中、ｒは０、１、２、３または４であり、ｒが０の場合、ｓは１であり、そうでなければｓは１または２であり、そしてフェニル基はＺによって表される１、２または３個の基によって独立して置換されていてもよい）；
一つの窒素を含み、そして以下：酸素、硫黄または付加的な窒素、の一つを含んでいてもよい飽和５〜８員複素環基（ここで、複素環基は１以上のＣ１〜３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルによって置換されていてもよい）；
−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ基（式中、ｔは０、１、２、３または４であり、アルキレン鎖は１以上のＣ１〜３アルキル基によって置換されていてもよく、そしてＨｅｔは、Ｃ１〜５アルキル基、Ｃ１〜５アルコキシ基またはハロから選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい芳香族複素環を表し、ここでアルキル基およびアルコキシ基は１以上のフルオロによって独立して置換されていてもよい）を表すか；
または、Ｒ７はＨを表し、そしてＲ８は先に定義した通りであるか；
または、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒に、一つの窒素を含み、そして以下：酸素、硫黄または付加的な窒素、の一つを含んでいてもよい飽和または部分的不飽和５〜８員複素環基（ここで、複素環基は１以上のＣ１〜３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロまたはベンジルによって置換されていてもよい）を表す］；
または、ｂ）それぞれ、Ｚによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよい、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはオキサゾリニルを表し；
Ｒ４はＨ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、または最大で６炭素原子を含有するＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキレン基を表し、それらの基のそれぞれは１以上のフルオロまたはシアノによって置換されていてもよく；
ＺはＣ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１〜３アルキルアミノ、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１〜３アルキルカルバモイルおよびアセチルを表し；そして
Ｗはヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、アミノ、モノまたはジＣ１〜３アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基またはモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはピペラジニルから選択される複素環アミンを表し、ここで複素環アミンはＣ１〜３アルキル基またはヒドロキシルによって置換されていてもよい；
（ただし、１，１−ジメチルエチル［２−［４−［３−［（エチルメチルアミノ）カルボニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ］エチル］カーバメートおよび１，１−ジメチルエチル［２−［４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−ピペリジニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシエチル］カーバメートを除く］。
一態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物：
Figure 0004208925
およびその薬学的に許容しうる塩に関し、
式中、
Ｒ１は
ａ）１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜３アルコキシ基、または１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ４〜６アルコキシ基、
ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基（式中、ｐは１、２、または３であり、そしてフェニル環はＺによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよい）、
ｃ）Ｒ５Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ基（式中、Ｒ５は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表すか、またはＲ５はフェニルまたはヘテロアリール基を表し、そのフェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれはＺによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよい）、
ｄ）式（Ｒ６）３Ｓｉの基（式中、Ｒ６はＣ１〜６アルキル基を表し、そしてそれは同じでも異なってもよい）、または
ｅ）式ＲｂＯ（ＣＯ）Ｏの基（式中、Ｒｂは１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表す）を表し；
Ｒａはハロ、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ１〜３アルコキシ基を表し；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ２はＣ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロを表し；
ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ３は：
ａ）Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８基［式中：
ＸはＣＯまたはＳＯ２であり、
Ｙは存在しないか、またはＣ１〜３アルキル基によって置換されていてもよいＮＨを表し；
そしてＲ７およびＲ８は独立して：
Ｗによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基；
Ｗによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよいＣ３〜１５シクロアルキル基；
Ｗによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよい、置換されていてもよい（Ｃ３〜１５シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキレン基；
−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ基（式中、ｒは０、１、２、３または４であり、ｒが０の場合、ｓは１であり、そうでなければｓは１または２であり、そしてフェニル基はＺによって表される１、２または３個の基によって独立して置換されていてもよい）；
一つの窒素を含み、そして以下：酸素、硫黄または付加的な窒素、の一つを含んでいてもよい飽和５〜８員複素環基（ここで、複素環基は１以上のＣ１〜３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルによって置換されていてもよい）；
−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ基（式中、ｔは０、１、２、３または４であり、アルキレン鎖は１以上のＣ１〜３アルキル基によって置換されていてもよく、そしてＨｅｔはＣ１〜５アルキル基、Ｃ１〜５アルコキシ基またはハロから選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい芳香族複素環を表す）を表すか；
または、Ｒ７はＨを表し、そしてＲ８は先に定義した通りであるか；
または、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒に、一つの窒素を含み、そして以下：酸素、硫黄または付加的な窒素、の一つを含んでいてもよい飽和または部分的不飽和５〜８員複素環基（ここで、複素環基は１以上のＣ１〜３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロまたはベンジルによって置換されていてもよい）を表す］；
または、ｂ）それぞれ１、２または３個の基Ｚによって置換されていてもよい、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはオキサゾリニルを表し；
Ｒ４はＨ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、または最大で６炭素原子を含有するＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキレン基を表し、それらの基のそれぞれは１以上のフルオロまたはシアノによって置換されていてもよく；
ＺはＣ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１〜３アルキルアミノ、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１〜３アルキルカルバモイルおよびアセチルを表し；そして
Ｗはヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、アミノ、モノまたはジＣ１〜３アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基またはモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはピペラジニルから選択される複素環アミンを表し、ここで複素環アミンはＣ１〜３アルキル基またはヒドロキシルによって置換されていてもよい。
別の態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物：
Figure 0004208925
およびその薬学的に許容しうる塩に関し、
Ｒ１は
ａ）１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜３アルコキシ基、または１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ４〜６アルコキシ基、
ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基（式中、ｐは１、２、または３であり、そしてフェニル環はＺによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよい）、
ｃ）Ｒ５Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ基（式中、Ｒ５は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表すか、またはＲ５はフェニルまたはヘテロアリール基を表し、そのフェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれはＺによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよい）、または
ｄ）式（Ｒ６）３Ｓｉの基（式中、Ｒ６はＣ１〜６アルキル基を表し、そしてそれは同じでも異なってもよい）表し；
Ｒａはハロ、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ１〜３アルコキシ基を表し；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ２はＣ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロを表し；
ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ３は：
ａ）Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８基［式中：
ＸはＣＯまたはＳＯ２であり、
Ｙは存在しないか、またはＣ１〜３アルキル基によって置換されていてもよいＮＨを表し；
そしてＲ７およびＲ８は独立して：
Ｗによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基；
Ｗによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよい、Ｃ３〜１５シクロアルキル基；
Ｗによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよい、置換されていてもよい（Ｃ３〜１５シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキレン基；
−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ基（式中、ｒは０、１、２、３または４であり、ｒが０の場合、ｓは１であり、そうでなければｓは１または２であり、そしてフェニル基はＺによって表される１、２または３個の基によって独立して置換されていてもよい）；
一つの窒素を含み、そして以下：酸素、硫黄または付加的な窒素、の一つを含んでいてもよい飽和５〜８員複素環基（ここで、複素環基は１以上のＣ１〜３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルによって置換されていてもよい）；
−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ基（式中、ｔは０、１、２、３または４であり、アルキレン鎖は１以上のＣ１〜３アルキル基によって置換されていてもよく、そしてＨｅｔはＣ１〜５アルキル基、Ｃ１〜５アルコキシ基またはハロから選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい芳香族複素環を表す）を表すか；
または、Ｒ７はＨを表し、そしてＲ８は先に定義した通りであるか；
または、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒に、一つの窒素を含み、そして以下：酸素、硫黄または付加的な窒素、の一つを含んでいてもよい飽和または部分的不飽和５〜８員複素環基（ここで、複素環基は１以上のＣ１〜３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロまたはベンジルによって置換されていてもよい）を表す］；
または、ｂ）それぞれ１、２または３個の基Ｚによって置換されていてもよい、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはオキサゾリニルを表し；
Ｒ４はＨ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、または最大で６炭素原子を含有するＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキレン基を表し、それらの基のそれぞれは１以上のフルオロまたはシアノによって置換されていてもよく；
ＺはＣ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１〜３アルキルアミノ、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１〜３アルキルカルバモイルおよびアセチルを表し；そして
Ｗはヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、アミノ、モノまたはジＣ１〜３アルキルアミノ、またはモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはピペラジニルから選択される複素環アミンを表し、ここで複素環アミンはＣ１〜３アルキル基またはヒドロキシルによって置換されていてもよい。
先の３種の態様に記載された式Ｉの化合物の具体的な群では、Ｒ３は先のパラグラフａ）に記載された基を表す。Ｒ３が先のパラグラフａ）に記載された基を表す、先のこれら３種の態様の式Ｉの化合物の別の具体的な群では、Ｒ３がＮ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルカルバモイルを表す化合物、またはＲ３がＸ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８基を表す化合物［式中、ＸはＣＯであり、Ｙは存在せず、そしてＲ７およびＲ８はそれらが結合する窒素原子と一緒に、一つの窒素を含み、そして以下：酸素、硫黄または付加的な窒素、の一つを含んでいてもよい飽和または部分的不飽和５〜８員複素環基（ここで、複素環基は１以上のＣ１〜３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロまたはベンジルによって置換されていてもよい）］は除外される。先の初めの３種の態様に記載された式Ｉの化合物のさらに別の具体的な群では、Ｒ３はピペリジン−１−イルカルバモイルを表す。
置換基Ｚが１を超える基に存在する場合、これらの置換基は独立して選択され、そして同じでも異なってもよいことは理解されるであろう。同じことがＷにも当てはまる。同様に、ｍが２または３である場合、基Ｒａは、それらが同じでも異なってもよいように、独立して選択され、同様にｎが２または３である場合、基Ｒ２は、それらが同じでも異なってもよいように、独立して選択される。
Ｃ３〜１５シクロアルキルという用語は、単環、二環、三環およびスピロ系、たとえばシクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチルを包含する。
ヘテロアリールという用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される、５個までの環ヘテロ原子を有する、芳香族５−、６−、もしくは７−員単環、または９−もしくは１０−員二環を意味する。適切な芳香族ヘテロアリール基には、たとえばフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルが挙げられる。好ましくは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、または１，３，５−トリアゼリル、そしてより好ましくはピロリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはピリジルである。
窒素、酸素または硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含有する、適切な飽和または部分的不飽和の５〜８員複素環基には、たとえばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾリル、１，３−チアゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニル、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル、より好ましくは、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−４−イルまたはピペラジン−１−イルが挙げられる。
Ｒ１がＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ基（式中、Ｒ５は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表す）を表す場合の適切な基は、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ｎ−プロピルスルホニルオキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、３−メチルブタン−１−スルホニルオキシ、３，３−ジメチルブタン−１−スルホニルオキシ、フルオロメチルスルホニルオキシ、ジフルオロメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、モノ、ジまたはトリ（フルオロエチル）スルホニルオキシ、３，３，３−トリフルオロプロピル−１−スルホニルオキシ、または４，４，４−トリフルオロブチル−１−スルホニルオキシを包含する。
Ｒ１が１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜３アルコキシ基、または１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ４〜６アルコキシ基を表す場合の適切な基は、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、５，５，５−トリフルオロペンチルオキシおよび６，６，６−トリフルオロヘキシルオキシを包含する。
Ｒ１がＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ基（式中、Ｒ５はフェニルまたはヘテロアリール基を表し、そしてそのフェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれはＺによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよい）を表す場合の適切な基は、Ｚによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ、チエニルスルホニルオキシまたはピリジルスルホニルオキシを包含する。
式Ｉの化合物の具体的な群では、
Ｒ１は
ａ）１以上の以下のものによって置換されたＣ１〜３アルコキシ基：ｉ）フルオロ、ｉｉ）ＮＲｃＲｄ基（式中、ＲｃおよびＲｄの１つはＨ以外であるという条件で、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ１〜６アルコキシカルボニル基を表す）、またはｉｉｉ）１，３−ジオキソラン−２−イル基、
ｂ）１以上の以下のものによって置換されていてもよいＣ４〜６アルコキシ基：ｉ）フルオロ、ｉｉ）ＮＲｃＲｄ基（式中、ＲｃおよびＲｄの１つはＨ以外であるという条件で、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ１〜６アルコキシカルボニル基を表す）、またはｉｉｉ）１，３−ジオキソラン−２−イル基、
ｃ）Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ基（式中、Ｒ５は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表すか、またはＲ５はフェニルまたはヘテロアリール基を表し、そのフェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれはＺによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよい）、
ｄ）式ＲｂＯ（ＣＯ）Ｏの基（式中、Ｒｂは１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表す）を表し；
Ｒａはハロを表し；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ２はハロを表し；
ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ３はＣＯＮＲ７Ｒ８基［式中、Ｒ７はＨを表し、Ｒ８はＷによって表される基によって置換されていてもよいＣ３〜１５シクロアルキル基を表すか、またはＲ８は−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ基（式中、ｔは０であり、そしてＨｅｔはピリジルを表し、そのピリジルは独立して１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ１〜５アルキル基から選択される１、２または３個の基によって場合により置換されていてもよい）を表す］を表すか；または、Ｒ３はＣＯＮＲ７Ｒ８基（式中、ＮＲ７Ｒ８はピペリジノまたはモルホリノを表す）を表し；そして
Ｒ４はＨ、ハロ、またはＣ１〜６アルキル基を表し、そしてそれは１以上のフルオロによって置換さていてもよく；Ｚはハロを表し、；そしてＷはＣ１〜６アルコキシカルボニル基を表す。
式Ｉの化合物の具体的な群は、式ＩＡ：
Figure 0004208925
によって表され、式中Ｒ１は、
ａ）１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ４〜６アルコキシ基、
ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基（式中、ｐは１、２、または３であり、そしてフェニル環はＺによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよい）、
ｃ）Ｒ５Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ基（式中、Ｒ５は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表すか、またはＲ５はフェニルまたはヘテロアリール基を表し、そのフェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれはＺによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよく、ここでＺは先に定義された通りである）、
ｄ）式（Ｒ６）３Ｓｉの基（式中、Ｒ６はＣ１〜６アルキル基を表し、そしてそれは同じでも異なってもよい）、または
ｅ）式ＲｂＯ（ＣＯ）Ｏの基（式中、Ｒｂは１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表す）であり；
Ｒａはハロを表し、そしてｍは０、１、または２であり；
Ｒ２ａはクロロを表し；
Ｒ２ｂはクロロを表し；
Ｒ２ｃはＨまたはフルオロを表し；
Ｒ３はＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８基（式中、ＮＲ７Ｒ８はピペリジノもしくはモルホリノを表す）を表すか、またはＲ３はＣＯＮＨＲ８基（式中、Ｒ８はＣ１〜６アルコキシカルボニル基によって置換されていてもよいＣ５〜７シクロアルキル基を表すか、またはＲ８は置換されていてもよいピリジルを表す）を表し；そして
Ｒ４はＨ、Ｃ１〜３アルキル基またはハロを表す。
式Ｉの化合物の具体的な群は、式ＩＡによって表され、式中、Ｒ１は、
ａ）１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ４〜６アルコキシ基、
ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基（式中、ｐは１、２、または３であり、そしてフェニル環はＺによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよい）、
ｃ）Ｒ５Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ基（式中、Ｒ５は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表すか、またはＲ５はフェニルまたはヘテロアリール基を表し、そのフェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれはＺによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよい）、
ｄ）式（Ｒ６）３Ｓｉの基（式中、Ｒ６はＣ１〜６アルキル基を表し、そしてそれは同じでも異なってもよい）、または
ｅ）式ＲｂＯ（ＣＯ）Ｏの基（式中、Ｒｂは１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表す）を表し；
Ｒａはハロを表し、そしてｍは０、１、または２であり；
Ｒ２ａはクロロを表し；
Ｒ２ｂはクロロを表し；
Ｒ２ｃはＨを表し；
Ｒ３はＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８基（式中、ＮＲ７Ｒ８はピペリジノもしくはモルホリノを表す）を表すか、またはＲ３はＣＯＮＨＲ８基（式中、Ｒ８はＣ１〜６アルコキシカルボニル基によって置換されていてもよいＣ５〜７シクロアルキル基を表す）を表し；そして
Ｒ４はＣ１〜３アルキル基またはハロを表す。
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式ＩＢ：
Figure 0004208925
によって表され、式中、Ｒ１は
ａ）１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ４〜６アルコキシ基、
ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基（式中、ｐは１、２、または３であり、そしてフェニル環はＺによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよい）、
ｃ）Ｒ５Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ基（式中、Ｒ５は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表すか、またはＲ５はフェニルまたはヘテロアリール基を表し、そのフェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれはＺによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよい）、または
ｄ）式（Ｒ６）３Ｓｉの基（式中、Ｒ６はＣ１〜６アルキル基を表し、そしてそれは同じでも異なってもよい）であり；
Ｒａ１はハロまたはＨを表し；
Ｒａ２はハロまたはＨを表し；
Ｒ２ａはクロロを表し；
Ｒ２ｂはクロロを表し；
Ｒ２ｃはハロまたはＨを表し；
Ｒ３はＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８基（式中、ＮＲ７Ｒ８はピペリジノを表す）を表し；そして
Ｒ４はＣ１〜３アルキル基を表す。
式Ｉ、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物のある具体的な群では、Ｒ１は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ４〜６アルコキシ基を表す。
式Ｉ、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物の別の具体的な群では、Ｒ１はＲ５Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ基（式中、Ｒ５は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表すか、またはＲ５はＺによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）を表す。さらに別の群では、Ｒ１はＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ基（式中、Ｒ５は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表す）を表す。
式Ｉ、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物のさらに別の具体的な群では、Ｒ１は式（Ｒ６）３Ｓｉの基（式中、Ｒ６はＣ１〜６アルキル基を表し、そしてそれは同じでも異なってもよい）を表す。
式Ｉの化合物の具体的な群は式ＩＣ：
Figure 0004208925
によって表され、式中、Ｒ１は、
ａ）１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ４〜６アルコキシ基、
ｂ）Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ基（式中、Ｒ５は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表す）であり；
Ｒ２ａはクロロを表し；
Ｒ２ｂはクロロを表し；
Ｒ３はＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８基（式中、ＮＲ７Ｒ８はピペリジノまたはモルホリノを表す）を表し；そして
Ｒ４はＣ１〜３アルキル基またはハロを表す。
式ＩＣの化合物の別の具体的な群では、Ｒ１はＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ基（式中、Ｒ５は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表す）である。より具体的には、Ｒ１はＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ基（式中、Ｒ５は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ３〜６アルキル基を表す）を表す。
式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢまたは式ＩＣの化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲａの別の意味をここに記載する。そのような意味はこれより前または後で定義されたいずれかの定義、特許請求の範囲または態様により、適宜使用されてもよいことは理解されるであろう。
Ｒ１は４，４，４−トリフルオロブトキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、ｎ−プロピルスルホニルオキシ、４，４，４−トリフルオロブチル−１−スルホニルオキシ、３，３，３−トリフルオロプロピル−１−スルホニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ、Ｎ−エチル−２−アミノエトキシ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチル−２−アミノエトキシ、３−メチルブタン−１−スルホニルオキシ、３，３−ジメチルブタン−１−スルホニルオキシ、５−クロロ−２−チエニルスルホニルオキシ、２−チエニルスルホニルオキシまたは３−ピリジルスルホニルオキシを表す。
Ｒ１は１以上のフルオロによって置換されたＣ４〜６アルコキシ基を表す。Ｒ１は４，４，４−トリフルオロブトキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、ｎ−プロピルスルホニルオキシ、４，４，４−トリフルオロブチル−１−スルホニルオキシ、３，３，３−トリフルオロプロピル−１−スルホニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ、Ｎ−エチル−２−アミノエトキシ、またはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチル−２−アミノエトキシを表す。
Ｒ１は４，４，４−トリフルオロブトキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、ｎ−プロピルスルホニルオキシ、４，４，４−トリフルオロブチル−１−スルホニルオキシ、３，３，３−トリフルオロプロピル−１−スルホニルオキシ、またはプロポキシカルボニルオキシを表す。
Ｒ１は４，４，４−トリフルオロブトキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、またはｎ−プロピルスルホニルオキシを表す。
Ｒ２はクロロまたはフルオロを表し、そしてｎは２または３である。
Ｒ３はＮ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル、モルホリン−４−イルカルバモイルまたはＮ−（１−メトキシカルボニル−１−シクロペンチル）カルバモイルを表す。
Ｒ４はＣ１〜４アルキルまたはハロを表す。Ｒ４はメチルまたはブロモを表す。
ｍは０であるか、またはｍが１または２の場合、Ｒａはフルオロを表す。
式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢまたは式ＩＣの化合物の別の具体的な群またはそのいずれかの態様では、Ｒ３はＮ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイルを表す。
“薬学的に許容しうる塩”があり得る場合、そのような塩は薬学的に許容しうる酸付加塩および塩基付加塩を包含する。式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容できる塩には、たとえば十分に塩基性である、式Ｉの化合物の酸付加塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸のような無機または有機酸との酸付加塩；またはたとえば十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、たとえばナトリウム、カルシウムもしくはマグネシウム塩のようなアルカリもしくはアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、与えられた化学式または名称は、異性体およびエナンチオマーが存在する場合、すべてのそのような立体および光学異性体ならびにそのラセミ体、さらに別々のエナンチオマーの異なる割合における混合物、ならびに薬学的に許容できるその塩および水和物のような溶媒和物を包含することになる。異性体は慣用の技術、たとえばクロマトグラフィーまたは分別晶出を使用して分離することができる。エナンチオマーは、たとえば分別晶出、分割またはＨＰＬＣによるラセミ体の分離によって単離することができる。ジアステレオマーは、たとえば分別晶出、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによる異性体混合物の分離により、単離することができる。あるいは、立体異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下で、キラルな出発物質からキラル合成によって、またはキラル試薬による誘導体化によって作られてもよい。すべての立体異性体は本発明の範囲内に包含される。すべての互変異性体は、それらがあり得るならば、本発明の範囲内に包含される。本発明はまた、１以上の同位体、たとえば１４Ｃ、１１Ｃまたは１９Ｆを含有する化合物、および薬理学的および代謝的研究のために同位体標識された化合物としてのそれらの使用を包含する。
本発明はまた、ｉｎ ｖｉｖｏで式Ｉの化合物に変換される化合物である、式Ｉの化合物のプロドラッグを包含する。
以下の定義は、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して適用されることになる。
特記しない限り、“アルキル”という用語は直鎖または分枝鎖アルキル基のいずれかを示す。上記アルキルの例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルが挙げられる。好ましいアルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよび第３ブチルである。
特記しない限り、“アルコキシ”という用語はＯ−アルキル基を示し、ここでアルキルは先に定義した通りである。
特記しない限り、“ハロゲン”という用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味することになる。
本発明の具体的な化合物は下記の１以上のものである：
ブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニルエステル；
プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（モルホリン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
プロパン−１−スルホン酸−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロフェニルエステル；
プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
プロパン−１−スルホン酸４−［４−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
メチル１−｛［（１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−｛４［（プロピルスルホニル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンタンカルボキシレート；
炭酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニルエステルプロピルエステル；
４−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニルチオフェン−２−スルホネート；
４−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニルピリジン−３−スルホネート；
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェノキシ）エチル］エチルカーバメート；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−｛４−［２−（エチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボシアミド；
４−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル３−メチルブタン−１−スルホネート；
４−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル３，３−ジメチルブタン−１−スルホネート；
４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−｛４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ］フェニル｝−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；および
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
ならびにその薬学的に許容しうる塩。
製造の方法
式Ｉの化合物（式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは先に定義した通りであり、そしてＲ１はＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ基を表す）は、不活性溶媒、たとえばジクロロメタン中、塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲の温度で、式ＩＩの化合物：
Figure 0004208925
（式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは先に定義した通りである）と式Ｒ５ＳＯ２Ｌのスルホン化剤（式中、Ｒ５は先に定義した通りであり、そしてＬは脱離基、たとえばクロロを表す）を反応させることにより製造することができる。
式Ｉの化合物（式中、Ｒ１はａ）１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜３アルコキシ基、もしくは１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ４〜６アルコキシ基、またはｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基（式中、ｐは１、２、または３であり、そしてフェニル環はＺによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよい）、またはｃ）Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ基を表す）は、式ＩＩＩの化合物：
Figure 0004208925
（式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは先に定義した通りである）と
ａ）不活性溶媒、たとえばアセトン中、塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲の温度で、式Ｒ９Ｘ（式中、Ｒ９は１以上のフルオロによって置換されたＣ１〜３アルキル基、または１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ４〜６アルキル基を表し、そしてＸは脱離基、たとえばクロロ、ブロモまたはヨードを表す）のアルキル化剤；または
ｂ）不活性溶媒、たとえばアセトン中、塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲の温度で、式Ｒ９Ｘ（式中、Ｒ９は式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基（式中、ｐは１、２、または３であり、そしてフェニル環はＺによって表される１、２または３個の基によって置換されていてもよい）を表し、そしてＸは脱離基、たとえばクロロ、ブロモまたはヨードを表す）のアルキル化剤；または
ｃ）不活性溶媒、たとえばジクロロメタン中、塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲の温度で、式Ｒ５ＳＯ２Ｌ（式中、Ｒ５は先に定義した通りであり、そしてＬは脱離基、たとえばクロロを表す）のスルホン化剤；とをそれぞれ反応させることにより製造することができる。
式Ｉの化合物（式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎは先に定義した通りであり、そしてＲ３はＸ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８基（式中、ＸはＣＯであり、Ｙは存在しないか、またはＣ１〜３アルキル基によって置換されていてもよいＮＨを表し、そしてＲ７およびＲ８は先に定義した通りである）を表す）はまた、不活性溶媒、たとえばトルエン中、ルイス酸、たとえばトリメチルアルミニウムの存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲の温度で、式ＩＶの化合物
Figure 0004208925
（式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎは先に定義した通りであり、そしてＲ１０はＣ１〜６アルキル基を表す）と式Ｖの化合物
Ｒ７Ｒ８ＹＮＨ２ Ｖ
（式中、Ｙ、Ｒ７およびＲ８は先に定義した通りである）またはその塩を反応させることにより製造することができる。
Ｒ３がＸ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８基（式中、ＸはＳＯ２であり、Ｙは存在しないか、またはＣ１〜３アルキル基によって置換されていてもよいＮＨを表し、そしてＲ７およびＲ８は先に定義した通りである）を表す式Ｉの化合物はまた、不活性溶媒、たとえばＴＨＦまたはジクロロメタン中、塩基、たとえば炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲の温度で、式ＶＩの化合物：
Figure 0004208925
（式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎは先に定義した通りであり、そしてＡは脱離基、たとえば、クロロのようなハロを表す）と式Ｖの化合物（式中、Ｙ、Ｒ７およびＲ８は先に定義した通りである）またはその塩を反応させることにより製造することができる。
式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶＩの化合物は下記の方法に類似の方法により製造することができる。
Figure 0004208925
ある種の中間体化合物は新規であると考えられ、本発明の一部を形成する。当業者は、反応の手順中において、ある種の官能基が保護を必要とし、その後適切な段階で、脱保護されることを理解するであろう。Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、３版（１９９９）、を参照されたい。
医薬製剤
本発明の化合物は、薬学的に許容しうる剤形において、活性成分または薬学的に許容できる付加塩を含有する医薬製剤の形態で、通常、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下により、または他の注射可能な方法で、口腔内、直腸内、膣内、経皮および／または経鼻経路により、および／または吸入により投与されることになる。治療されることになる障害および患者、ならびに投与経路に依存して、組成物は種々の投与量で投与されてもよい。
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適切な１日投与量は、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重である。経口製剤、とりわけ錠剤またはカプセル剤が好ましく、それらは当業者に公知の方法によって製剤することができ、０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、たとえば１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇの活性化合物の投与量を提供する。
本発明の別の側面に従って、いずれかの本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる誘導体を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤および／またはキャリアと混合して含有する医薬製剤がさらに提供される。
薬理学的特性
式（Ｉ）の化合物は肥満または体重増加の治療（たとえば、減量の促進および減量の維持）、（薬物療法誘発、または喫煙中止に伴う）体重増加の予防、食欲および／または飽満、摂食障害（たとえば、過食症、拒食症、多食症および強迫症）、（薬物、タバコ、アルコール、いずれかの食欲をそそる必須栄養素または非必須食物）に対する渇望の調節、精神医学的障害、たとえば、精神および／または気分障害、統合失調症および分裂情動性障害、双極性障害、不安、不安−抑鬱障害、鬱病、躁病、強迫神経症、衝動制御障害、（たとえば、トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレス、および神経障害、たとえば痴呆および認知および／または記憶障害（たとえば、記憶喪失、アルツハイマー病、ピック痴呆、加齢痴呆、血管痴呆、軽度の認知障害、加齢に伴う認知低下、および軽度の加齢痴呆）、神経および／または神経変性障害（たとえば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄関連障害、神経炎症障害（たとえば、ギラン−バレー症候群）の治療に有用である。
該化合物はまた、依存性および中毒性障害および行動（たとえば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的賭け事、窃盗強迫）、薬物禁断症状障害（たとえば、知覚障害を伴う、または伴わないアルコール禁断症状；アルコール禁断症状せん妄；アンフェタミン禁断症状；コカイン禁断症状；ニコチン禁断症状；オピオイド禁断症状；知覚障害を伴う、または伴わない鎮静薬、催眠薬または抗不安薬禁断症状；鎮静薬、催眠薬または抗不安薬禁断症状せん妄；およびその他の物質による禁断症状徴候）、禁断症状中に開始する、アルコールおよび／または薬物誘発気分、不安および／または睡眠障害、ならびにアルコールおよび／または薬物への逆戻り（再発）の予防または治療に有用である。
該化合物はまた、神経機能障害、たとえばジストニア、ジスキネジア、アカシジア、振せんおよび痙攣の予防または治療、脊髄損傷、ニューロパチー、偏頭痛、不眠症、睡眠障害（たとえば、神経症的睡眠構成、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛障害、頭部外傷の治療に有用である。
該化合物はまた、免疫、心臓血管障害（たとえば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、異常心臓リズム、および不整脈、鬱血性心不全、冠状動脈疾患、心臓疾患）、高血圧の治療、左心室肥大、心筋梗塞、一過性虚血性発作、末梢血管疾患、脈管系の全身性炎症、敗血性ショック、卒中、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、脳血栓、脳塞栓、脳出血、代謝障害（たとえば、低下した代謝活性を示す状態、または全無脂肪質量の百分率としての静止エネルギー消費の減少、糖尿病、脂質代謝異常、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖性障害、空腹時糖障害、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満‐換気低下症候群（ピックウィック症候群）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロールレベル、低アディポネクチンレベル）、生殖および内分泌障害（たとえば、男性における性機能低下症の治療、不妊症の治療または避妊薬として、生理異常／月経異常、多嚢胞卵巣疾患、女性および男性における性および生殖機能障害（勃起機能障害）、ＧＨ−欠乏患者、女性における多毛症、標準異型低身長（ｎｏｒｍａｌ ｖａｒｉａｎｔ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ））ならびに呼吸（たとえば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および消化器系（たとえば、消化管運動性または腸推進力機能障害、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満−関連胃−食道逆流、潰瘍）に関連した疾患の予防および治療に潜在的に有用である。
該化合物はまた、皮膚障害、癌（たとえば、結腸、直腸、前立腺、乳房、卵巣、子宮内膜、子宮頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭種、プラダー−ウィリー（Ｐｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ）症候群、ターナー症候群、フローリッヒ（Ｆｒｏｈｌｉｃｈ）症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性障害（たとえば、変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性後遺症、骨関節症）および整形外科的障害の治療における薬剤として潜在的に有用である。該化合物はまた、（食道）無弛緩症の治療における薬剤として潜在的に有用である。
別の側面では、本発明は薬剤としての使用を目的として先に定義された式Ｉの化合物を提供する。
別の側面では、肥満または体重増加の治療または予防（たとえば、減量の促進および減量の維持）、（薬物療法誘発、または喫煙中止に伴う）体重増加の予防、食欲および／または飽満、摂食障害（たとえば、過食症、拒食症、多食症および強迫症）、（薬物、タバコ、アルコール、いずれかの食欲をそそる必須栄養素または非必須食物）に対する渇望の調節、精神医学的障害、たとえば、精神および／または気分障害、統合失調症および分裂情動性障害、双極性障害、不安、不安−抑鬱障害、鬱病、躁病、強迫神経症、衝動制御障害、（たとえば、トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレス、および神経学的障害、たとえば痴呆および認知および／または記憶障害（たとえば、記憶喪失、アルツハイマー病、ピック痴呆、加齢痴呆、血管痴呆、軽度の認知障害、加齢に伴う認知低下、および軽度の加齢痴呆）、神経および／または神経変性障害（たとえば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄関連障害、神経炎症障害（たとえば、ギラン‐バレー症候群）の治療を目的とした薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
別の側面では、本発明は依存性および中毒性障害および行動（たとえば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的賭け事、窃盗強迫）、薬物禁断症状（たとえば、知覚障害を伴う、または伴わないアルコール禁断症状；アルコール禁断症状せん妄；アンフェタミン禁断症状；コカイン禁断症状；ニコチン禁断症状；オピオイド禁断症状；知覚障害を伴う、または伴わない鎮静薬、催眠薬または抗不安薬禁断症状；鎮静薬、催眠薬または抗不安薬禁断症状せん妄；およびその他の物質による禁断症状徴候）、禁断症状中に開始する、アルコールおよび／または薬物誘発気分、不安および／または睡眠障害、ならびにアルコールおよび／または薬物への逆戻りの治療または予防を目的とした薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
別の側面では、本発明は神経機能障害、たとえばジストニア、ジスキネジア、アカシジア、振せんおよび痙攣の治療および予防、脊髄損傷、ニューロパチー、偏頭痛、不眠症、睡眠障害（たとえば、神経症的睡眠構成、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛障害、頭部外傷の治療を目的とした薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
別の側面では、本発明は免疫、心臓血管障害（たとえば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、異常心臓リズム、および不整脈、鬱血性心不全、冠状動脈疾患、心臓疾患、高血圧の治療または予防、左心室肥大、心筋梗塞、一過性虚血性発作、末梢血管疾患、脈管系の全身性炎症、敗血性ショック、卒中、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、脳血栓、脳塞栓、脳出血、代謝障害（たとえば、低下した代謝活性を示す状態、または全無脂肪質量の百分率としての静止エネルギー消費の減少、糖尿病、脂質代謝異常、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖性障害、空腹時糖障害、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満−換気低下症候群（ピックウィック症候群）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロールレベル、低アディポネクチンレベル）、生殖および内分泌障害（たとえば、男性における性機能低下症の治療、不妊症の治療または避妊薬として）、生理異常／月経異常、多嚢胞卵巣疾患、女性および男性における性および生殖機能障害（勃起機能障害）、ＧＨ−欠乏患者、女性における多毛症、標準異型低身長ならびに呼吸（たとえば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および消化器系（たとえば、消化管運動性または腸推進力機能障害、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満−関連胃−食道逆流、潰瘍）に関連した疾患の予防および治療を目的とした薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
別の側面では、本発明は皮膚障害、癌（たとえば、結腸、直腸、前立腺、乳房、卵巣、子宮内膜、子宮頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭種、プラダー−ウィリー症候群、ターナー症候群、フローリッヒ候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性障害（たとえば、変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性後遺症、骨関節症）および整形外科的障害の治療または予防を目的とした薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
さらに別の側面では、本発明は肥満または体重増加の予防または治療（たとえば、減量の促進および減量の維持）、（薬物療法誘発、または喫煙中止に伴う）体重増加の予防、食欲および／または飽満、摂食障害（たとえば、過食症、拒食症、多食症および強迫症）、（薬物、タバコ、アルコール、いずれかの食欲をそそる必須栄養素または非必須食物）に対する渇望の調節、精神医学的障害、たとえば、精神および／または気分障害、統合失調症および分裂情動性障害、双極性障害、不安、不安‐抑鬱障害、鬱病、躁病、強迫神経症、衝動制御障害、（たとえば、トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレス、および神経障害、たとえば痴呆および認知および／または記憶障害（たとえば、記憶喪失、アルツハイマー病、ピック痴呆、加齢痴呆、血管痴呆、軽度の認知障害、加齢に伴う認知低下、および軽度の加齢痴呆）、神経および／または神経変性障害（たとえば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄関連障害、神経炎症障害（たとえば、ギラン−バレー症候群）の治療が必要な患者に式Ｉの化合物の薬理学的有効量を投与することを含む、そのような状態の予防または治療の方法を提供する。
さらに別の側面では、本発明は依存性および中毒性障害および行動（たとえば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的賭け事、窃盗強迫）、薬物禁断症状障害（たとえば、知覚障害を伴う、または伴わないアルコール禁断症状障害；アルコール禁断症状せん妄；アンフェタミン禁断症状；コカイン禁断症状；ニコチン禁断症状；オピオイド禁断症状；知覚障害を伴う、または伴わない鎮静薬、催眠薬または抗不安薬禁断症状；鎮静薬、催眠薬または抗不安薬禁断症状せん妄；およびその他の物質による禁断症状徴候）、禁断症状中に開始する、アルコールおよび／または薬物誘発気分、不安および／または睡眠障害、ならびにアルコールおよび／または薬物への逆戻りの予防または治療が必要な患者に式Ｉの化合物の薬理学的有効量を投与することを含む、そのような状態の予防または治療の方法を提供する。
さらに別の側面では、本発明は神経機能障害、たとえばジストニア、ジスキネジア、アカシジア、振せんおよび痙攣の予防または治療、脊髄損傷、ニューロパチー、偏頭痛、不眠症、睡眠障害（たとえば、神経症的睡眠構成、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛障害、頭部外傷の治療が必要な患者に式Ｉの化合物の薬理学的有効量を投与することを含む、そのような状態の予防または治療の方法を提供する。
さらに別の側面では、本発明は免疫、心臓血管障害（たとえば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、異常心臓リズム、および不整脈、鬱血性心不全、冠状動脈疾患、心臓疾患、高血圧の予防または治療、左心室肥大、心筋梗塞、一過性虚血性発作、末梢血管疾患、脈管系の全身性炎症、敗血性ショック、卒中、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、脳血栓、脳塞栓、脳出血、代謝障害（たとえば、低下した代謝活性を示す状態、または全無脂肪質量の百分率としての静止エネルギー消費の減少、糖尿病、脂質代謝異常、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖性障害、空腹時糖障害、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満‐換気低下症候群（ピックウィック症候群）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロールレベル、低アディポネクチンレベル）、生殖および内分泌障害（たとえば、男性における性機能低下症の治療、不妊症の治療または避妊薬として）、生理異常／月経異常、多嚢胞卵巣疾患、女性および男性における性および生殖機能障害（勃起機能障害）、ＧＨ−欠乏患者、女性における多毛症、標準異型低身長ならびに呼吸（たとえば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および消化器系（たとえば、消化管運動性または腸推進力機能障害、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満−関連胃−食道逆流、潰瘍）に関連した疾患の予防および治療が必要な患者に式Ｉの化合物の薬理学的有効量を投与することを含む、そのような予防または治療の方法を提供する。
さらに別の側面では、本発明は皮膚障害、癌（たとえば、結腸、直腸、前立腺、乳房、卵巣、子宮内膜、子宮頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭種、プラダー−ウィリー症候群、ターナー症候群、フローリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性障害（たとえば、変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性後遺症、骨関節症）および整形外科的障害の予防および治療が必要な患者に式Ｉの化合物の薬理学的有効量を投与することを含む、そのような状態の予防または治療の方法を提供する。
本発明の化合物は、肥満または体重増加の治療（たとえば、減量の促進および減量の維持）、（リバウンド、薬物療法誘発、または喫煙中止に伴う）体重増加の予防または逆転、食欲および／または飽満、摂食障害（たとえば、過食症、拒食症、多食症および強迫症）、（薬物、タバコ、アルコール、いずれかの食欲をそそる必須栄養素または非必須食物）に対する渇望の調節にとりわけ適する。
式（Ｉ）の化合物は、肥満、精神障害のような精神医学的障害、統合失調症、双極性障害、不安、不安−抑鬱障害、鬱病、認知障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意障害、てんかんおよび関連する状態、ならびに痴呆のような神経障害、神経障害（たとえば、多発性硬化症）、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病の治療に有用である。該化合物はまた、免疫、心臓血管、生殖および内分泌障害、敗血症ショック、呼吸および消化器系に関連した疾患（たとえば下痢）の治療に潜在的に有用である。該化合物はまた、長期乱用、中毒および／または逆戻り徴候の治療または予防、たとえば、薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、オピエートなど）依存性の治療および／または薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、オピエートなど）禁断症状を治療することにおいて潜在的に有用である。該化合物はまた、通常喫煙の停止に伴う体重増加を排除することができる。
別の側面では、本発明は薬剤としての使用のための先に定義された式Ｉの化合物を提供する。
別の側面では、本発明は肥満、精神障害のような精神医学的障害、統合失調症、双極性障害、不安、不安−抑鬱障害、鬱病、認知障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意障害、てんかんおよび関連する状態、痴呆のような神経障害、神経障害（たとえば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病、免疫、心臓血管、生殖および内分泌障害、敗血症ショック、呼吸および消化器系に関連した疾患（たとえば下痢）ならびに長期乱用、中毒および／または逆戻り徴候の治療または予防、たとえば、薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、オピエートなど）依存性の治療および／または薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、オピエートなど）禁断症状の治療のための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
さらに別の側面では、本発明は肥満、精神医学的障害、たとえば精神障害、たとえば統合失調症および双極性障害、不安、不安−抑鬱障害、鬱病、認知障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意障害、てんかんおよび関連する状態、痴呆のような神経障害、神経障害（たとえば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病、免疫、心臓血管、生殖および内分泌障害、敗血症ショック、呼吸および消化器系に関連した疾患（たとえば下痢）ならびに長期乱用、中毒および／または逆戻り徴候の治療、たとえば、薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、オピエートなど）依存性の治療および／または薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、オピエートなど）禁断症状の治療が必要な患者に式Ｉの化合物の薬理学的有効量を投与することを含む、そのような状態を治療する方法を提供する。
本発明の化合物は、たとえば食欲および体重の減少、体重減少の維持、およびリバウンドの予防による肥満の治療にとりわけ適する。
本発明の化合物はまた、薬物療法誘発体重増加、たとえば抗精神病薬（向精神薬）治療によって引き起こされる体重増加を予防または逆転するために使用することができる。本発明の化合物はまた、喫煙停止に伴う体重増加を予防または逆転するために使用することができる。
組み合わせ治療
本発明の化合物は、エネルギー消費、糖分解、糖新生、グリコーゲン分解、脂肪分解、脂肪産生、脂肪吸収、脂肪蓄積、脂肪排出、空腹および／または飽満および／または渇望機序、食欲／動機付け、食物摂取またはＧ−Ｉ運動性に影響を与える、他の抗肥満薬のような、肥満の治療に有用な別の治療薬と組み合わせてもよい。
本発明の化合物はさらに、高血圧、高脂血症、脂質代謝異常、糖尿病、睡眠時無呼吸、喘息、心臓障害、アテローム性動脈硬化症、大および微小血管疾患、肝脂肪症、癌、関節障害、および胆嚢障害のような、肥満に伴う障害の治療に有用な別の治療薬と組み合わせてもよい。たとえば、本発明の化合物は血圧を低下させる、もしくはＬＤＬ：ＨＤＬの比を減少させる別の治療薬、またはＬＤＬ−コレステロールの循環レベルを減少させる別の治療薬と組み合わせてもよい。糖尿病患者では、本発明の化合物はまた、微小血管障害に関連した合併症を治療するために使用される治療薬と組み合わせてもよい。
本発明の化合物は、肥満およびそれに伴う合併症、メタボリックシンドロームならびにタイプ２糖尿病の治療のための別の治療薬と一緒に使用してもよく、これらにはビグアニド剤、インスリン（合成インスリン類似体）および経口抗高脂血症剤（これらは食事グルコース調節剤とアルファ−グルコシダーゼ阻害剤に分けられる）が挙げられる。
本発明の別の側面では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩が、ＰＰＡＲ調節物質と一緒に投与されてもよい。ＰＰＡＲ調節物質には、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマアゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグが挙げられるが、それらに限定されない。適切なＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマアゴニスト、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグは当該技術分野で周知である。
さらに、本発明の組み合わせはスルホニル尿素と一緒に使用してもよい。本発明はまた、コレステロール低下剤と組み合わせた本発明の化合物を包含する。本出願で言及するコレステロール低下剤には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡレダクターゼ）の阻害剤が挙げられるが、それらに限定されない。適切には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンである。
本明細書では、“コレステロール低下剤”という用語はまた、活性または不活性にかかわらず、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学的改変物、たとえばエステル、プロドラッグおよび代謝産物を包含する。
本発明はまた、回腸胆汁酸輸送系阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）と組み合わせた本発明の化合物を包含する。本発明はまた、胆汁酸結合レジンと組み合わせた本発明の化合物を包含する。
本発明はまた、胆汁酸隔離剤、たとえばコレスチポールまたはコレスチラミンまたはコレスタゲルと組み合わせた本発明の化合物を包含する。
本発明の付加的な別の側面に従って、そのような治療が必要なヒトのような温血動物への、場合により薬学的に許容しうる希釈剤またはキャリアと一緒の、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の投与と、場合により薬学的に許容しうる希釈剤またはキャリアと一緒の、以下：
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル輸送蛋白質）阻害剤；
コレステロール吸収アンタゴニスト；
ＭＴＰ（ミクロソーム輸送蛋白質）阻害剤；
ニコチン酸誘導体（徐放および組み合わせ製品を含む）；
植物ステロール化合物；
プロブコール；
抗凝固剤；
オメガ−３脂肪酸；
別の抗肥満化合物、たとえば、シブトラミン、フェンテルミン、オルリスタット、ブプロピオン、エフェドリン、チロキシン；
抗高血圧化合物、たとえばアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、アルファアドレナリン遮断薬、ベータアドレナリン遮断薬、アルファ／ベータ混合アドレナリン遮断薬、アドレナリン刺激薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＡＴ−１遮断薬、塩類利尿薬、利尿薬または血管拡張薬；
メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）調節因子；
ＮＰＹ受容体調節因子；
オレキシン受容体調節因子；
ホスホイノシチド−依存的蛋白質キナーゼ（ＰＤＫ）調節因子；または
核受容体、たとえばＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、ＧＲ、ＥＲＰα、β、ＰＰＡＲα、β、γおよびＲＯＲアルファの調節因子；
モノアミン伝達調節剤、たとえば選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＡＲＩ）、ノルアドレナリン−セロトニン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、三環式抗鬱剤（ＴＣＡ）、ノルアドレナリンおよび特異的セロトニン作動性抗鬱剤（ＮａＳＳＡ）；
抗精神病薬、たとえばオランザピンおよびクロザピン；
セロトニン受容体調節因子；
レプチン／レプチン受容体調節因子；
グレリン／グレリン受容体調節因子；
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；
から選択される１以上の薬剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの、同時、連続または別個の投与とを含む組み合わせ治療が提供される。
本発明の付加的な別の側面に従って、場合により薬学的に許容しうる希釈剤またはキャリアと一緒の、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の投与と、超低カロリー食（ＶＬＣＤ）または低カロリー食（ＬＣＤ）の同時、連続または別個投与を含む、組み合わせ治療が提供される。
したがって、本発明の付加的な態様では、肥満およびそれに伴う合併症の治療が必要なヒトのような温血動物において、そのような状態を治療する方法が提供され、該方法は、上記動物に有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の、この組み合わせの節で記載された別のクラスの化合物の１種に由来する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと同時、連続または別個投与で投与することを含む。
したがって、本発明の付加的な態様では、高脂肪血状態の治療が必要なヒトのような温血動物において、そのような状態を治療する方法が提供され、該方法は上記動物に有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の、この組み合わせの節で記載された別のクラスの化合物の１種に由来する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと同時、連続または別個投与で投与することを含む。
本発明の別の側面に従って、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、およびこの組み合わせの節で記載された別のクラスの化合物の１種に由来する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを、薬学的に許容しうる希釈剤またはキャリアと一緒に含有する、医薬組成物が提供される。
本発明の別の側面に従って、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、およびこの組み合わせの節で記載された別のクラスの化合物の１種に由来する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを含有するキットが提供される。
本発明の別の側面に従って、以下のものを含有するキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩；
ｂ）第２の単位剤形における、この組み合わせの節で記載された別のクラスの化合物の１種に由来する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ；および
ｃ）上記第１および第２剤形を含有するための容器手段。
本発明の別の側面に従って、以下のものを含有するキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における、薬学的に許容しうる希釈剤またはキャリアと一緒の、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩；
ｂ）第２の単位剤形における、この組み合わせの節で記載された別のクラスの化合物の１種に由来する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ；および
ｃ）上記の第１および第２剤形を含有するための容器手段。
本発明の別の態様に従って、ヒトのような温血動物において、肥満およびそれに伴う合併症の治療における使用のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、およびこの組み合わせの節で記載された別の化合物の１種、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの使用が提供される。
本発明の別の態様に従って、ヒトのような温血動物において、高脂肪血状態の治療における使用のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、およびこの組み合わせの節で記載された別の化合物の１種、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの使用が提供される。
本発明の別の側面に従って、場合により薬学的に許容しうる希釈剤またはキャリアと一緒の、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の投与と、場合により薬学的に許容しうる希釈剤またはキャリアと一緒の、有効量の、この組み合わせの節で記載された別の化合物の１種、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの同時、連続または別個投与を含む組み合わせ治療が必要な、ヒトのような温血動物へのそのような治療が提供される。
さらに、本発明の化合物はまた、肥満に関連した障害または状態（たとえば、II型糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質代謝異常、耐糖性障害、高血圧、冠状動脈性心疾患、非アルコール性脂肪肝炎、変形性関節炎、およびある種の癌）ならびに精神医学的および神経状態の治療において有用な治療薬と組み合わせてもよい。
肥満および体重増加の医学的に受容できる定義が存在することは理解されるであろう。患者は、たとえばキログラムであらわした体重を、メートルで表した身長の二乗で割ることにより計算される肥満指数（ＢＭＩ）を測定し、結果を定義と比較することによって確認することができる。
薬理学的活性
本発明の化合物は、ＣＢ１遺伝子の受容体産物に対して活性である。中枢カンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性は、Ｄｅｖａｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８８，３４，６０５に記載の方法、またはＷＯ０１／７０７００もしくはＥＰ６５６３５４に記載の方法で実証することができる。あるいは、アッセイは以下の様に行ってもよい。
ＣＢ１遺伝子を安定にトランスフェクションした細胞から調製した１０μｇの膜は、２００μｌの１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ ＢＳＡおよび１００μＭ ＧＤＰに懸濁した。これにＥＣ８０濃度のアゴニスト（ＣＰ５５９４０）、必要な濃度の試験化合物および０．１μＣｉ[３５Ｓ]−ＧＴＰγＳを添加した。
反応は３０℃で４５分間行った。セルハーベスター（ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を使用して試料をＧＦ／Ｂフィルター上に移し、洗浄バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＮａＣｌ）で洗浄した。フィルターはシンチラントで覆い、フィルターによって保持された[３５Ｓ]−ＧＴＰγＳの量を計数した。
活性は、すべてのリガンドの非存在下（最小活性）またはＣＰ５５９４０のＥＣ８０濃度の存在下（最大活性）で測定される。これらの活性は、それぞれ０％および１００％活性として設定される。新規リガンドの種々の濃度において、活性は最大活性の百分率として計算され、プロットされる。データは方程式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）ＵＤ））を使用して調整し、ＩＣ５０値は使用した条件下で、ＧＴＰγＳ結合の半数最大阻害を生み出すために必要な濃度として決定される。
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体において活性である（ＩＣ５０ ＜１マイクロモル）。最も好ましい化合物は、ＩＣ５０＜２００ナノモルを有する。たとえば、実施例１０のＩＣ５０は６．０ｎＭそして実施例１１では６．４ｎＭである。
本発明の化合物は、選択的なＣＢ１アンタゴニストまたは逆アゴニストであると考えられる。効力、選択性特性および副作用の傾向は、ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト特性を有すると推定される今まで既知の化合物の臨床的有用性を限定する可能性がある。この点において、消化器および／または心臓血管機能のモデルにおける本発明の化合物の前臨床評価は、それらが、代表的な参照ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト物質に比較して著しい利点を提供することを示唆する。
本発明の化合物は、効力、選択性特性、バイオアベイラビリティー、血漿半減期、血液脳透過性、血漿蛋白質結合（たとえば、薬剤のより多い遊離画分）または溶解度の点で、代表的な参照ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト物質に比較して付加的な利点を提供することができる。
肥満および関連する状態の治療において、本発明の化合物の有用性は、カフェテリアダイエット−誘発肥満マウスにおける体重の減少によって証明される。雌Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウスは、高カロリーの‘カフェテリア’ダイエット（ソフトチョコレート／ココア型ペストリー、チョコレート、脂肪の多いチーズおよびヌガー）および標準実験室食を、８〜１０週間、自由摂取した。次に試験されることになる化合物が、最小５日間、１日１回、全身的に（ｉｖ、ｉｐ、ｓｃまたはｐｏ）投与され、マウスの体重は１日ごとにモニターされた。肥満の同時評価は、研究の開始と終了時におけるＤＥＸＡイメージングの手段により行った。また、血液採取を行い、肥満−関連血漿マーカーの変化をアッセイした。
実施例
略語
ＡｃＯＨ 酢酸
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｘまたはＥＸ 実施例
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ｒｔまたはＲＴ 室温
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｔ トリプレット
ｓ シングレット
ｄ ダブレット
ｑ カルテット
ｑｖｉｎｔ クインテット
ｍ マルチプレット
ｂｒ ブロード
ｂｓ ブロードシングレット
ｄｍ ダブレットオブマルチプレット
ｂｔ ブロードトリプレット
ｄｄ ダブレットオブダブレット
一般的実験手順
マススペクトルは、共に空気圧補助エレクトロスプレイインターフェースを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ単一四重極またはＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＺ単一四重極質量分析計（ＬＣ−ＭＳ）のいずれかで記録した。１ＨＮＭＲ測定は、それぞれ３００および５００ＭＨｚの１Ｈ周波数で作動するＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００またはＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ５００のいずれかで行った。化学シフトは、内部標準としてＣＤＣｌ３を用い、ｐｐｍで表わされる。ＣＤＣｌ３は特記しない限り、ＮＭＲの溶媒として使用される。精製は、１９ｘ１００ｍｍ Ｃ８カラムを備え、マストリガードフラクションコレクター、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＱＰ８０００単一四重極質量分析計を伴った、セミ分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で行った。移動相は、特記しない限り、アセトニトリルおよびバッファー（０．１Ｍ 酢酸アンモニウム：アセトニトリル９５：５）を使用した。
異性体の単離には、Ｋｒｏｍａｓｉｌ ＣＮ Ｅ９３４４（２５０ｘ２０ｍｍ ｉ．ｄ．）カラムを使用した。移動相としてヘプタン：酢酸エチル：ＤＥＡ ９５：５：０．１を使用した（１ｍｌ／分）。画分の回収は、ＵＶ−検出器（３３０ｎｍ）を使用して行った。
純度分析のための典型的なＨＰＬＣ−パラメータ：
ＨＰＬＣ−系：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８ １５０ｘ４．６ｍｍ
分析時間：１５分
流速：１．５ｍｌ／分
移動相：Ａ：水、５％ＭｅＯＨ
Ｂ：ＭｅＯＨ
温度：４０℃
検出器：Ｕｖ２４０ｍｍ
発明の実施例
実施例１
ステップＡ １−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン−１−オン
４−ヒドロキシプロピオフェノン（１５．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）を炭酸カリウム（１３．８ｇ、０．１０ｍｏｌ）と一緒にアセトン（２００ｍｌ）に溶解した。ベンジルブロミド（１７．１ｇ、０．１０ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩加熱還流した。室温に戻した後、混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、白色固体として標題化合物２４．０ｇ（１００％）を得た。
ステップＢ １−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ブロモプロパン−１−オン
１−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン−１−オン（４．８０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却した。臭素（３．２０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、その時点で反応混合物は透明な黄色溶液であった。冷却後、水（１００ｍｌ）を添加し、生成物をエーテル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして留去して、淡黄色固体として標題化合物（６．１７ｇ、９７％）を得た。
ステップＣ ２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−酪酸エチルエステル
ナトリウムエトキシドの溶液を、無水エタノール３０ｍｌ中の金属ナトリウム（０．５３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）から得た。この溶液に、０℃でエチルアセトアセテート（３．００ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間後、この溶液をエタノール：トルエン（３０：１５ｍｌ）中の１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ブロモプロパン−１−オン（６．１７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を一晩撹拌した。１Ｍ ＨＣｌで酸処理後、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして留去して粗生成物を得た後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ９５：５〜７０：３０）により精製し、淡黄色オイルとして標題化合物５．１８ｇを得た。
ステップＤ ５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ナトリウムエトキシドの溶液を、無水エタノール２０ｍｌ中の金属ナトリウム（０．１９ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）から得た。この溶液に、２−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−酪酸エチルエステル（２．１３ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。予め調製した、２，４−ジクロロフェニルジアゾニウムクロリド（０℃で、３ｍｌの２４％ ＨＣｌ中の２，４−ジクロロアニリン（１．１９ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）と３ｍｌ水中の亜硝酸ナトリウム（０．５２ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）から調製）を、温度を５℃以下に保ちながら５回にわけて添加した。室温で２．５時間撹拌後、水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして留去した。残渣をエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、１０ｍｌ水中の水酸化ナトリウム（０．８０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間、還流下で沸騰後、反応混合物を冷却し、ＨＣｌで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、そして濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ７０：３０〜５０：５０）により精製し、淡黄色オイルとして標題化合物１．８４ｇ（６８％）を得た。
ステップＥ ５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．８４ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに懸濁し、数滴のＤＭＦ、続いてオキサリルクロリド（１．０３ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間還流した。室温に戻した後、溶媒を除去し、未精製の酸クロリドをジクロロメタンに再溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１．１５ｍｌ、８．２０ｍｍｏｌ）、続いて１−アミノピペリジン（０．５ｍｌ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、生成物をジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして留去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ８０：２０〜７０：３０）により精製し、固体として標題化合物１．１３ｇ（５２％）を得た。
ステップＦ １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（１．００ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、１００ｍｇのパラジウム−炭素（１０％Ｐｄ）と一緒に２５ｍｌの無水エタノールに溶解した。反応物をバルーン（ｂａｌｌｏｏｎ）で一晩水素添加した。ろ過、濃縮、およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ５０：５０〜ＥｔＯＡｃ）により、固体として標題化合物０．８３ｇ（１００％）を得た。
ステップＧ プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニルエステル
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（２２２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０７ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。プロパンスルホニルクロリド（７１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、冷却浴を除去し、反応物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ７０：３０〜５０：５０）により生成物を得て、それをヘキサン：ＥｔＯＡｃから再結晶化し、白色固体、ｍ．ｐ．１９０℃として標題化合物１３５ｍｇ（４９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），７．４４−７．１７（７Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｔ），２．９０（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．０９１．９７（２Ｈ，ｍ），１．７８（４Ｈ，ｍ），１．４５（２Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｔ）
ＭＳｍ／ｚ５７３（Ｍ＋Ｎａ）
実施例２
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
実施例１、ステップＦ由来の１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、続いて１−ヨード−４，４，４−トリフルオロブタン（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は還流下で一晩沸騰させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ７０：３０〜６０：４０）により精製し、白色固体１３０ｍｇ（４２％）を得て、それをヘキサン：ＥｔＯＡｃ９５：５で摩砕（triturated）し、ろ過した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．００（２Ｈ，ｍ），６．８５−６．７８（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ），２．９０（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．１９（５Ｈ，ｓおよびｍ），２．１５−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．７８（４Ｈ，ｍ），１．４５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳｍ／ｚ５７７（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＰＬＣ：９８．４％
実施例３
ブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニルエステル
実施例１、ステップＦのように製造した１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（３５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。ブタンスルホニルクロリド（０．１２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、冷却浴を除去し、反応物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ７０：３０〜５０：５０）により生成物を得て、それをヘキサン：ＥｔＯＡｃから再結晶し、固体として標題化合物２００ｍｇ（４５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４８−７．１９（８Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｍ），２．９６（４Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．０９−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．８１（４Ｈ，ｍ），１．６４−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｔ）
実施例４
プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（モルホリン−４−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニルエステル
ステップＡ ５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の実施例１、ステップＤのように製造した、５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．１８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＤＭＦ、続いてオキサリルクロリド（０．４４ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は２時間還流下で沸騰させ、室温に戻し、蒸発乾固した。残渣を２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．７３ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）、続いて１−アミノピペリジン（０．２８ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：２、ＥｔＯＡｃ）により白色固体として標題化合物２１５ｍｇ（１５％）を得た。
ステップＢ １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド（２１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却した。三臭化ホウ素（７８μｌ、０．８０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：２、ＥｔＯＡｃ）により白色固体として標題化合物１８０ｍｇ（９９％）を得た。
ステップＣ プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（モルホリン−４−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌ中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド（１８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（５６μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）、続いて１−プロパンスルホニルクロリド（４５μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：２）により白色固体として標題化合物８２ｍｇ（４６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７（１Ｈ，ｓ），７．５−７．４（１Ｈ，ｍ），７．４−７．１（６Ｈ，ｍ），３．９−３．８（４Ｈ，ｍ），３．３−３．２（２Ｈ，ｍ），３．０−２．９（４Ｈ，ｍ），２．４（３Ｈ，ｓ），２．１−１．９（２Ｈ，ｍ），１．２（３Ｈ，ｔ）．
ＭＳｍ／ｚ５７６（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＰＬＣ：９８．０％。
実施例５
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
ステップＡ １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
実施例１、ステップＥのように製造した５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（３３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却した。三臭化ホウ素（１２０μｌ、１．２４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：３、ＥｔＯＡｃ）により白色固体として標題化合物１３０ｍｇ（４７％）を得た。
ステップＢ ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌ中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（４２μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いてＭａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓから購入した（しかし、４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホニルクロリドに関してＷＯ２０００１０９６８に記載された方法に類似の方法で製造してもよい）３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリド（５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ７：３、６：４）により白色固体、ｍ．ｐ．１６０℃の標題化合物１５０ｍｇ（８２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），７．５−７．２（７Ｈ，ｍ），３．６−３．５（２Ｈ，ｍ），３．０−２．７（６Ｈ，ｍ），２．４（３Ｈ，ｓ），１．９−１．７（４Ｈ，ｍ），１．６−１．４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳｍ／ｚ６２８（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＰＬＣ：９２．５％。
実施例６
４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
実施例５、ステップＡのように製造した、１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（０．４９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、そして、トリエチルアミン（０．６７ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）、続いてＷＯ２０００１０９６８に記載のように製造した４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホニルクロリド（０．３８ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１〜ＥｔＯＡｃ）つづいて再結晶（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、無色固体として標題化合物０．３２ｇ（４３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），７．５０−７．１９（７Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｍ），３．０５−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．２０（７Ｈ，ｓおよびｍ），１．９２−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．５７−１．４０（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳｍ／ｚ６４１（Ｍ＋Ｎａ）
ＨＰＬＣ：９６．５％
実施例７
プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロフェニルエステル
ステップＡ １−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−オン
１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（５．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（３．９０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）と一緒にアセトン（１００ｍｌ）に溶解した。ベンジルブロミド（４．８２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩、還流下で沸騰させた。室温に戻した後、混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、白色固体として標題化合物７．４３ｇ（１００％）を得た。
ステップＢ １−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ブロモプロパン−１−オン
１−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オン（７．４３ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を酢酸（３５ｍｌ）に懸濁した。臭素（４．２８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物は室温で２時間撹拌し、その時点で反応混合物は透明な黄色溶液であった。冷却後、氷−水（１００ｍｌ）を添加し、生成物をエーテル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして留去して、淡黄色オイルとして標題化合物９．３０ｇ（９８％）を得た。
ステップＣ ２−アセチル−４−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソ酪酸エチルエステル
ナトリウムエトキシドの溶液を、無水エタノール４０ｍｌ中の金属ナトリウム（０．７４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）から得た。この溶液に、０℃でエチルアセトアセテート（４．１６ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間後、この溶液をエタノール：トルエン（４０：２０ｍｌ）中の１−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ブロモプロパン−１−オン（９．３０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を一晩撹拌した。１Ｍ ＨＣｌで酸処理後、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして留去して粗生成物を得た後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ９５：５〜７０：３０）により精製し、オイルとして標題化合物６．９５ｇ（６６％）を得た。
ステップＤ ５−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ナトリウムエトキシドの溶液を、無水エタノール６０ｍｌ中の金属ナトリウム（０．５３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）から得た。この溶液に、２−アセチル−４−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソ酪酸エチルエステル（６．９５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。予め調製した、２，４−ジクロロフェニルジアゾニウムクロリド（０℃で、９ｍｌの２４％ ＨＣｌ中の２，４−ジクロロアニリン（３．３９ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）と３ｍｌ水中の亜硝酸ナトリウム（１．４８ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）から調製）を、温度を５℃以下に保ちながら５回にわけて添加した。０℃で２時間撹拌後、反応混合物を室温に戻し、一晩撹拌した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして留去して、未精製のエチルエステル９．２０ｇをオイルとして得た。残渣（９．２０ｇ）をエタノール（１２０ｍｌ）に溶解し、１５ｍｌ水中の水酸化ナトリウム（２．３０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間、還流下で沸騰後、反応混合物を冷却し、ＨＣｌで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、そして濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ８０：２０：２〜ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ５０：５０：２）により精製し、固体として標題化合物５．４６ｇ（６５％、２段階）を得た。
ステップＥ ５−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
５−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５．４６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に懸濁し、数滴のＤＭＦ、続いてオキサリルクロリド（４．７０ｍｌ、５５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間、還流下で沸騰させた。室温に戻した後、溶媒を除去し、未精製の酸クロリドをジクロロメタンに再溶解し、０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（３．１０ｍｌ、２２．０ｍｍｏｌ）、続いて１−アミノピペリジン（１．２ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、生成物をジクロロメタン（３ｘ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして留去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ８０：２０〜７０：３０）により、黄色固体として標題化合物１．８６ｇ（３０％）を得た。
ステップＦ ５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
５−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（１．８６ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、−７８℃に冷却した。ＢＢｒ３（０．６０ｍｌ、６．５０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。水を添加し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ５０：５０）により淡黄色固体として標題化合物０．６４ｇ（４１％）を得た。
ステップＧ プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロフェニルエステル
５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（０．６４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）、続いてプロパンスルホニルクロリド（０．１９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ７０：３０〜５０：５０）により、淡黄色固体として標題化合物４１０ｍｇ（５３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），７．６０−７．２４（４Ｈ，ｍ），６．９７−６．７８（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．０２−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．００（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．７２（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｔ）。
ＭＳｍ／ｚ６０９（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＰＬＣ：９７．５％。
実施例８
プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
ステップＡ ４−（４−ベンジルオキシフェニル）−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステル
エーテル（５０ｍｌ）中のＬｉＨＭＤＳ（８８ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液に、窒素下、−７８℃で、エーテル（１５０ｍｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した１−（４−ベンジルオキシフェニル）エタノン（２０ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１時間かけて添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後シュウ酸ジエチルエステル（１４．２ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をゆっくり室温に温め、その後一晩放置した。反応混合物をペンタン（９０ｍｌ）で希釈し、粗生成物をそのリチウム塩として沈殿させた。集めた固体（２７．２ｇ）を真空下で乾燥し、次のステップに直接使用した。
ステップＢ ５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
４−（４−ベンジルオキシフェニル）−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステル（２７．２ｇ、先のステップ由来のＬｉ塩として）をエタノール（３５０ｍｌ）に懸濁し、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン（１７．８ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は室温で一晩撹拌した。次に減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸に溶解し、得られた混合物を２４時間還流した。反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（６ｘ２５０ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮してオイルを得た。オイルをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物画分は減圧下で濃縮し、残った物質をさらに再結晶（酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、白色固体（１９．６、２ステップにわたり５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（ｔ，３Ｈ），４．４５（ｑ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），７．３−７．４５（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ：４６７（Ｍ＋１）。
ステップＣ １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（７３５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および（ＣＨ３）２Ｓ（０．５８ｍｌ、７．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でＢＦ３−ジエチルエーテラート（１．０ｍｌ、７．８６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、さらに（ＣＨ３）２Ｓ（０．５８ｍｌ、７．８６ｍｍｏｌ）およびＢＦ３−ジエチルエーテラート（１．０ｍｌ、７．８６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をさらに３日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで８０ｍｌに希釈し、水（３ｘ３０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、白色個体（５７３ｍｇ、９６％）を得た。粗物質を直接使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（ｔ，３Ｈ），４．４４（ｑ，２Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），７．３−７．４５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：３７５（Ｍ−１）。
ステップＤ １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（プロパン−１−スルホニルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を窒素下で、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．７５ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、１−プロパンスルホニルクロリド（０．３０ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物をジクロロメタンで４０ｍｌに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、そして減圧下で濃縮してオイル（０．６４ｇ、９８％）を得た。粗物質はそれ以上精製せずにそのまま使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１２（ｔ，３Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｑ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．４６（ｍ，７Ｈ）。
ＭＳ：４８３（Ｍ＋１）。
ステップＥ プロパン１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
１−アミノピペリジン塩酸塩（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でトルエン（１．０ｍｌ）に溶解した。トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、０．１７ｍｌ）を室温で滴下して加えた。次に得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（１．０ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（プロパン−１−スルホニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加し、得られた混合物を一晩、６０℃で加熱した。反応を、水の添加により停止し、水（２０ｍｌ）とＤＣＭ（２０ｍｌ）間に分配した。有機層を水（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、水中５〜１００％アセトニトリル（バッファー：０．１Ｍ酢酸アンモニウム）により精製した。生成物画分を酢酸エチルで希釈し、数回水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を凍結乾燥し、白色固体（２６ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１１（ｔ，３Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ：５３７（Ｍ＋１）
実施例９
プロパン−１−スルホン酸４−［４−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
ステップＡ ４−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（プロパン−１−スルホニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例８、ステップＤのように製造した１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（プロパン−１−スルホニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５９７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の臭素（０．０６ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩、室温で撹拌した。さらに臭素（０．０６ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２０時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで８０ｍｌに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）、２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（４０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ４０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して橙色オイル（０．５９８、７３％）を得た。粗物質はそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１２（ｔ，３Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｑ，２Ｈ），７．２−７．４６（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ：５６１
ステップＢ プロパン−１−スルホン酸４−［４−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
この化合物は、実施例８ステップＥに記載の方法と類似の方法で、４−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（プロパン−１−スルホニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルと１−アミノピペリジン塩酸塩を反応させることにより製造し、白色固体として標題化合物２６ｍｇを得た。収率：２５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１２（ｔ，３Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．４５（ｍ，７Ｈ）
ＭＳ：６１５。
実施例１０
メチル１−｛［（１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−｛４［（プロピルスルホニル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンタンカルボキシレート
ステップＡ メチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩
チオニルクロリド（１．５ｍｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、１−アミノシクロペンタンカルボン酸（１００ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）に注いだ。混合物を１時間還流した。溶媒を留去し、生成物（１０７ｍｇ、７７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ９．００−８．６０（ｂｒ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，４Ｈ），２．１４−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ メチル１−（｛［５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボキシレート
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の実施例１ステップＤのように製造した５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５９ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のオキサリルクロリド（２ｍｌ）の溶液と混合した。ＤＭＦを１滴添加し、反応は暗所中、室温で１時間継続させた。溶媒を留去し、ＤＣＭ（２ｍｌ）を添加し、酸クロリド混合物を、ＤＣＭ（２ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（ａｑ．１０ｗｔ％、２ｍｌ）中のメチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩（２３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応は室温で３時間、継続させた。相を分離し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、生成物（７１ｍｇ、９４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ７．４３−７．２３（ｍ，９Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳｍ／ｚ５７８，５８０，５８２（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＣ メチル１−（｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボキシレート
三フッ化ホウ素エーテラート（１５６μｌ、１．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中のメチル１−（｛［５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボキシレート（５１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびジメチルスルフィド（９０μｌ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応は、暗所中、室温で４６時間継続させた。水およびＤＣＭを添加し、相を分離し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した（３９ｍｇ、９０％）。
１ＨＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ７．６０−６．６０（ｍ，８Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ４８８，４９０，４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＤ メチル１−｛［（１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−｛４［（プロピルスルホニル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンタンカルボキシレート
ＴＥＡ（１００μｌ）、次に１−プロパンスルホニルクロリド（３０μｌ、０．２６８ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、乾燥ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中のメチル１−（｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボキシレート（３９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応は、−７８℃、Ｎ２（ｇ）下で、１．５時間継続させた。水およびＤＣＭを添加し、温度を室温に戻した。相を分離し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物は、分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（ａｑ、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物は約８８％アセトニトリルで現れた）により精製し、ほぼ白色粉末として生成物（１７ｍｇ、３５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ７．４５−７．３９（ｂｒ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ ［Ｃ２７Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ６Ｓ＋Ｈ］＋としたときの計算値：５９４．１２３。実測値：５９４．１２１
実施例１１
炭酸４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニルエステルプロピルエステル
炭酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニルエステルプロピルエステル
実施例１、ステップＦのように製造した１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（０．４４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。クロロギ酸プロピル（０．１４ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を４０分間撹拌し、濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ７０：３０〜５０：５０）で精製し、標題化合物３４５ｍｇ（６５％）を得た。分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、標題化合物２３９ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７１−７．１８（８Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｔ），２．９３（４Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），１．７８（６Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｔ）
ＭＳｍ／ｚ５５３（Ｍ＋Ｎａ）
ＨＰＬＣ：９４．１５％
実施例１２
４−｛［（１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルチオフェン−２−スルホネート
ＤＣＭ（２．５ｍｌ）中のチオフェン−２−スルホニルクロリド（４３３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を、−７８℃、Ｎ２（ｇ）下で、ＤＣＭ（２．５ｍｌ）中の実施例１、ステップＦのように製造した１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応は−７８℃で２時間、その後室温で１９時間継続させた。水を添加し、相を分離した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物は、分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（ａｑ、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物は１００％アセトニトリルで現れた）によりさらに精製し、ほぼ白色粉末（１５８ｍｇ、６０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５７（ｂｒ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，３Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３３（ｍ，２Ｈ）．
ＨＲＭＳ ［Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２＋Ｈ］＋としたときの計算値：５９１．０６９。実測値：５９１．０６７。
実施例１３
：４−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニルピリジン−３−スルホネート塩酸塩
ステップＡ：４−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニルピリジン−３−スルホネート
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のピリジン−３−スルホニルクロリド（１４４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、−７８℃、Ｎ２（ｇ）下で、ＤＣＭ（２．５ｍｌ）中の実施例１、ステップＦのように製造した１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応は−７８℃で１．５時間、続いて室温で３０分間継続させた。水を添加し、相を分離した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、トルエン：酢酸エチル、生成物は４２％酢酸エチルで生じた）によりさらに精製し、ほぼ白色粉末（２１６ｍｇ、８２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ８．９５−８．８５（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．３６（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ ［Ｃ２７Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋としたときの計算値：５８６．１０８。実測値：５８６．１１１
ステップＢ：４−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニルピリジン−３−スルホネート塩酸塩
４−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニルピリジン−３−スルホネート（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）中、０．１ＭＨＣｌに溶解し、凍結乾燥し、白色粉末として塩（１５９ｍｇ、９９，８％）を得た。
実施例１４
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェノキシ）エチル］エチルカーバメート
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチルエチル（２−ヒドロキシエチル）カーバメート
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．１９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を２−（エチルアミノ）エタノール（１．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）に添加し、室温で３時間反応させた。溶媒を減圧下で留去し、粗生成物（２．２８ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４９９．９６１ＭＨｚ）δ３．７１−３．６５（ｂｒ，２Ｈ），３．５５−３．３５（ｂｒ，１Ｈ），３．３５−３．３０（ｂｒ，２Ｈ），３．３０−３．２０（ｂｒ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェノキシ）エチル］エチルカーバメート
実施例１、ステップＦのように製造した１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（１５１．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルエチル（２−ヒドロキシエチル）カーバメート（４０８．６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍｌ）中で混合し、シングルノードマイクロ波オーブン中、１８０℃で反復して反応させた。全反応時間は、２時間であった。シアノメチレントリ−Ｎ−ブチルホスホランを添加した後、それぞれ加熱した（全量９２５ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）。次に溶媒を留去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（ａｑ、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物は１００％アセトニトリルで現れた）およびフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、トルエン：酢酸エチル、生成物は３０％酢酸エチルで生じた）により精製し、ほぼ白色粉末（１２５ｍｇ、６０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ７．６２（ｓ，１Ｈ）．７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９５（ｂｒ，２Ｈ），３．５５−３．４５（ｂｒ，２Ｈ），３．３５−３．２５ （ｂｒ，２Ｈ），２．８６−２．７８（ｂｒ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳｍ／ｚ６１６，６１８，６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−｛４−［２−（エチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド二塩酸塩
メタノール（１０ｍｌ）中のチオニルクロリド（１ｍｌ、１３．７１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）中の実施例４、ステップＢ由来のｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェノキシエチル）エチルカーバメート（１３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。２．５時間後、溶媒を留去し、生成物を凍結乾燥した。化合物を、分取ＨＰＬＣ（ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（ａｑ、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物は７２％アセトニトリルで現れた）で精製し、凍結乾燥し、そして最後に酢酸（１５ｍｌ）の０．１ＭＨＣｌに溶解し、再び凍結乾燥し、ほぼ白色粉末（５３ｍｇ、４０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．１８−３．０６（ｍ，６Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ ［Ｃ２６Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値：５１６．１９３。実測値：５１６．１９５。
実施例１６
４−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル ３−メチルブタン−１−スルホネート
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の３−メチルブタン−１−スルホニルクロリド（８４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、−７８℃、Ｎ２（ｇ）下で、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の実施例１、ステップＦのように製造した１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応は−７８℃で１時間継続させた。水を添加し、相を分離した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（ａｑ、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物は１００％アセトニトリルで現れた）で精製し、ほぼ白色粉末（９４ｍｇ、７２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ７．８５−７．４５（ｂｒ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ ［Ｃ２７Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋としたときの計算値：５７９．１６０。実測値：５７９．１５９。
実施例１７
４−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル ３，３−ジメチルブタン−１−スルホネート
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の３，３−ジメチルブタン−１−スルホニルクロリド（５９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、−７８℃、Ｎ２（ｇ）下で、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の実施例１、ステップＦのように製造した１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（１０３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応は−７８℃で１時間継続させた。水を添加し、相を分離した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（ａｑ、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物は１００％アセトニトリルで現れた）で精製し、ほぼ白色粉末（９４ｍｇ、６８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ８．２０−７．４０（ｂｒ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．３２（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）。
ＨＲＭＳ ［Ｃ２８Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋としたときの計算値：５９３．１７６。実測値：５９３．１７６。
実施例１８
４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
ステップＡ：５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
ＤＣＭ（４ｍｌ）中のオキサリルクロリド（１ｍｌ）を、ＤＣＭ（４ｍｌ）中の実施例１、ステップＤのように製造した、５−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。１滴のＤＭＦを添加し、反応を室温で１時間継続させた。ＤＣＭおよび過剰のオキサリルクロリドを減圧下で除去し、ＤＣＭ（４ｍｌ）に懸濁した酸クロリドを、ＤＣＭ／Ｋ２ＣＯ３（１０％、ａｑ）（１／１、８ｍｌ）中の５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（８７．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に添加した。反応は室温で２４時間継続させた。その後５０ｍｇＤＭＡＰを添加し、反応を室温で１時間継続させた。相を分離し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、トルエン）によりさらに精製した。（１０８ｍｇ、４１％）。
１ＨＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．５８−８．４８（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．１４（ｍ，８Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳｍ／ｚ５９７，５９９，６０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（１０８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）中４．１Ｍ ＨＢｒに懸濁し、室温で６時間反応させた。エタノール（９５％、７５ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧下で留去した。メタノールを添加し、生成物をＮａＨＣＯ３（１Ｍ、ａｑ）で中和した。溶媒を留去し、混合物をＤＣＭおよび水に溶解した。相を分離し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した（８７ｍｇ、９５％）。
１ＨＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．５８−８．４８（ｍ，２Ｈ），７．９７−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，２Ｈ），５．５０−５．３０（ｂｒ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳｍ／ｚ５０７，５０９，５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ：４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリド（１０５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、−７８℃、Ｎ２（ｇ）下で、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応は−７８℃で２時間、続いて室温で一晩継続させた。水を添加し、相を分離した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物は、分取ＨＰＬＣ（ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（ａｑ、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物は１００％アセトニトリルで現れた）により精製し、ほぼ白色粉末（８６ｍｇ、７５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．４８（ｍ，２Ｈ），７．９９−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ ［Ｃ２６Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ６Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋としたときの計算値：６６７．０４１。実測値：６６７．０３１。
実施例１９
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−｛４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ］フェニル｝−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、実施例１、ステップＦのように製造した１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍｌ）中で１５時間還流した。溶媒を留去し、水およびＤＣＭを添加し、相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（ａｑ、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物は１００％アセトニトリルで現れた）によりさらに精製し、ほぼ白色粉末（６０ｍｇ、４９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ７．８０−７．５０（ｂｒ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．００−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｔ，１Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），３．９６−３．７８（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｑ，２Ｈ），１．７４−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ ［Ｃ２７Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４＋Ｈ］＋としたときの計算値：５４５．１７２。実測値：５４５．１７２。
実施例２０
プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
ステップＡ １−（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ナトリウムエトキシドの溶液を、２０ｍｌ無水エタノール中の金属ナトリウム（０．１８ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）から得た。この溶液に、２−アセチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−４−オキソ−酪酸エチルエステル（１．７３ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。予め調製した、２，４−ジクロロ−３−フルオロジアゾニウムクロリド（０℃で、３ｍｌの２４％ ＨＣｌ中の２，４−ジクロロ−３−フルオロアニリン（１．３０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）と３．５ｍｌ水中の亜硝酸ナトリウム（０．５１ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）から調製）を、温度を５℃以下に保ちながら５回にわけて添加した。室温で２．５時間撹拌後、水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして留去した。残渣をエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、５ｍｌ水中の水酸化ナトリウム（１．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間、還流下で沸騰後、反応混合物を冷却し、ＨＣｌで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、そして濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ７０：３０〜５０：５０）により精製し、明茶色固体として標題化合物１．３７ｇ（３１％）を得た。
ステップＢ １−（２，４−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
１−（２，４−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．３７ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に懸濁し、ＤＭＦ数滴を添加し、その後オキサリルクロリド（０．８７ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間還流した。室温にもどした後、溶媒を除去し、未精製の酸クロリド混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却しＥｔ３Ｎ（０．９６ｍｌ、６．９４ｍｍｏｌ）、続いて１−アミノピペリジン（０．３７ｍｌ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、生成物をジクロロメタン（３ｘ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、留去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ５０：５０）により精製し、明茶色固体として標題化合物０．７９ｇ（４８％）を得た。
ステップＣ １−（２，４−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
１−（２，４−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（０．７９ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン４０ｍｌに溶解した。三臭化ホウ素（０．３２ｍｌ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加し、冷却浴を除去し、室温で２時間撹拌を継続後、氷−水に注ぎ、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により無色固体として標題化合物０．３６ｇ（４７％）を得た。
ステップＤ：プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニルエステル
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（０．３６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。１−プロパンスルホニルクロリド（０．２２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、生成物をＤＣＭ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃグラジエント）により無色固体として標題化合物１００ｍｇ（２３％）を得た。ＨＰＬＣ 純度８０％。分取ＨＰＬＣにより、標題化合物４０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０−７．２０（７Ｈ，ｍ），３．５７−３．２３（６Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．１０−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．７０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｔ）
ＭＳ：５９１（Ｍ＋Ｎａ）
ＨＰＬＣ：９７．１％
実施例２１
５−クロロチオフェン−２−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
実施例１、ステップＦのように製造した１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０９ｍｌ）を添加した。次に乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は週末の間、室温で撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで２０ｍｌに希釈し、その後水（２ｘ５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、オイルを得た。粗物質は逆相ＨＰＬＣ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８、０．１Ｍ酢酸アンモニウムを含む水中５〜１００％ ＭｅＣＮにより精製した。生成物画分は、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色固体として標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８１（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ：６２５（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ：純度＞９９％。

Claims (9)

  1. 式ＩＡ：
    Figure 0004208925
    によって表される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩：
    式中：
    Ｒ１はＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ基（式中、Ｒ５は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表す）であり；
    Ｒａはハロを表し、そしてｍは０、１、または２であり；
    Ｒ２ａはクロロを表し；
    Ｒ２ｂはクロロを表し；
    Ｒ２ｃはＨまたはフルオロを表し；
    Ｒ３はＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８基（式中、ＮＲ７Ｒ８はピペリジノもしくはモルホリノを表す）を表すか、またはＲ３はＣＯＮＨＲ８基｛式中、Ｒ８はＣ１〜６アルコキシカルボニル基によって置換されていてもよいＣ５〜７シクロアルキル基を表すか、またはＲ８は１個のＣ１〜５アルキル基によって置換されていてもよいピリジル（ここでアルキル基は１以上のフルオロによって置換されていてもよい）を表す｝を表し；そして
    Ｒ４はＨ、Ｃ１〜３アルキル基またはハロを表す。
  2. 式ＩＢによって表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩：
    Figure 0004208925
    式中：
    Ｒ１はＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ基（式中、Ｒ５は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表す）であり；
    Ｒａ１はハロまたはＨを表し；
    Ｒａ２はハロまたはＨを表し；
    Ｒ２ａはクロロを表し；
    Ｒ２ｂはクロロを表し；
    Ｒ２ｃはＨまたはフルオロを表し；
    Ｒ３はＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８基（式中、ＮＲ７Ｒ８はピペリジノを表す）を表し；そして
    Ｒ４はＣ１〜３アルキル基を表す。
  3. 式ＩＣによって表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩：
    Figure 0004208925
    式中：
    Ｒ１はＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ基（式中、Ｒ５は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表す）であり；
    Ｒ２ａはクロロを表し；
    Ｒ２ｂはクロロを表し；
    Ｒ３はＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８基（式中、ＮＲ７Ｒ８はピペリジノもしくはモルホリノを表す）を表し；そして
    Ｒ４はＣ１〜３アルキル基またはハロを表す。
  4. １以上の以下のものから選択される請求項１に記載の化合物：
    ブタン−１−スルホン酸 ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
    プロパン−１−スルホン酸 ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
    プロパン−１−スルホン酸 ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（モルホリン−４−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
    ４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸 ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
    プロパン−１−スルホン酸 ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロフェニルエステル；
    プロパン−１−スルホン酸 ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
    プロパン−１−スルホン酸 ４−［４−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
    メチル１−｛［（１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−｛４［（プロピルスルホニル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンタンカルボキシレート；
    ４−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル ３−メチルブタン−１−スルホネート；
    ４−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル ３，３−ジメチルブタン−１−スルホネート；
    ４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
    プロパン−１−スルホン酸 ４−［２−（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
    またはその薬学的に許容しうる塩。
  5. 薬剤として使用のための請求項１乃至４のいずれか一項に記載の式ＩＡの化合物。
  6. 請求項１乃至４のいずれか一項に記載の式ＩＡの化合物および薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアを含有する医薬組成物。
  7. 肥満、精神病のような精神医学的障害、統合失調症および双極性障害、不安、不安−抑鬱障害、鬱病、認知障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、過食症、注意障害、てんかんおよび関連する状態、および神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病、免疫、心臓血管、生殖および内分泌障害、敗血症ショック、呼吸系および消化器系に関連した疾患、ならびに長期乱用、中毒および／または逆戻り徴候の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の式ＩＡの化合物の使用。
  8. 肥満の治療における使用のための、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 請求項１に記載の式ＩＡの化合物の製造のための方法であって、
    式ＩＩＩＡの化合物：
    Figure 0004208925
    （式中、Ｒａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４およびｍは先に定義した通りである）を、不活性溶媒中、塩基の存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲の温度で、式Ｒ５ＳＯ２Ｌのスルホン化剤（式中、Ｒ５は先に定義した通りであり、Ｌは脱離基を表す）と反応させることを含む前記方法。
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