CN102358735B - 低毒性的多头分导药，带羟基或取代羟基的含氮芳环cb1受体抑制剂及其制药用途 - Google Patents
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Abstract
多头分导药，带羟基或取代羟基的含氮芳环CB1受体抑制剂、其制备方法及其制药用途，该受体抑制剂的通式如下：
R1为C1-C8直链、支链或带环的烃基或烃氧基；R2、R3为苯基或含有卤素、C1-C3直链或支链烷基或烷氧基、三氟甲基等任意取代基的苯基；被OR4所取代的含氮芳环以及环上的某一碳原子通过(CH2)n与被R1、R2、R3所取代的砒唑环的3-位酰基相接；n为0-3；R4为氢、C1-C16直链、支链或带环的烃基，或酰基。本发明作为戒毒、减肥、糖尿病治疗等药物，具有强大活性，毒性和副作用明显降低。
Description
技术领域
本发明涉及一种CB1受体抑制剂，具体涉及一种低毒性的“多头分导药”-带有羟基或取代羟基的含氮芳环的CB1受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物、该CB1受体抑制剂的制备方法及其制药用途。特别是羟基或取代羟基砒啶的、低毒性的二芳基取代的吡唑类衍生物CB1受体抑制剂、制备方法及其在制备戒毒、减肥、糖尿病治疗、或预防心血管系统疾病的药物中的应用，乃至一切与CB1受体抑制剂相关的医学方面的用途。
背景技术
法国Sanofi-Aventis公司的产品利莫那班(Rimonabant)是全世界第一个，也是迄今唯一的曾经走上市场的CB1受体抑制剂[1，2]，其医疗作用涉及中枢神经系统和外周的胃肠道系统，不仅能对抗药物依赖(毒瘾)，能抑制酒瘾或烟瘾，还能提高人体对于胰岛素的敏感性，促进糖代谢，有助于糖尿病的治疗，还能抑制食欲，在减肥的同时使病人体内的高酯密度胆固醇水平提高而低脂密度胆固醇水平降低。如此多姿多彩的药理作用激起了药学家强烈的兴趣，并被药物市场普遍看好。但在欧盟上市不久，它导致抑郁，甚至自杀的毒副作用即在美国受到重视，并在欧盟的应用中逐渐彰显，终于在2008年10月从欧盟下市，与其相似的溴乙那班(Surinabant)也未见进一步报道。
与此同时，美、法、印、韩、匈牙利等国的多家企业所研发的高效化合物也多被发现具有同样的中枢毒性问题。中国大陆所发明的一个据报道活性甚至高于利莫那班的化合物魔力那班(MJ-15)[3]，至今亦未见其进入临床研究的报道。利莫那班和MJ-15的结构式如下：
利莫那班(Rimonabant) 魔力那班(MJ-15)。
参考文献
[1]Pyrazole derivatives，method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present；Francis Barth；Pierre Casellas，et al；Sanofi，Paris，France；
USP 5,624,941.
[2]Pyrazole-3-carboxamide derivatives，process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present；Francis Barth；Pierre Casellas，et al，Sanofi，Paris，France；
USP 5,462,960.
[3]原野，新型大麻素受体拮抗剂类减肥药MJ15临床前毒理学及相关机制研究；博士学位论文；中国军事医学科学院毒物药物研究所；2008年5月28日。
[4]范如霖，冯建科，王华，姚虎，殷文陶；中国专利，申请号(201010187654.1)。
[5]范如霖，姚虎，冯建科，乔林；中国专利，申请号(201110092998.9)。
[6]范如霖，周晓红，姚虎，王华，冯建科，殷文陶；中国专利，申请号(201110027174.3)。
[7]范如霖，冯建科，王华、姚虎，乔林；中国专利，申请号(201110122819.1)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题之一，在于提供一种带有羟基或取代羟基的含氮芳环的CB1受体抑制剂，具体是提供一种低毒性的“多头分导药”-带有羟基或取代羟基的含氮杂环的二芳基取代的吡唑类衍生物CB1受体抑制剂。
本发明所要解决的技术问题之二，是带有羟基或取代羟基的含氮芳环的CB1受体抑制剂的制备方法，即提供一种低毒性的，带有羟基或取代羟基的含氮芳环的二芳基取代的吡唑类衍生物CB1受体抑制剂的制备方法。
本发明所要解决的技术问题之三，在于提供一种低毒性的带有羟基或取代羟基的含氮芳环的CB1受体抑制剂在制备戒毒、减肥、糖尿病、治疗或预防心血管系统疾病药物中的应用，乃至一切与CB1受体抑制剂相关的医学方面的用途。即提供一种低毒性的带有羟基或取代羟基的含氮芳环的二芳基取代的吡唑类衍生物CB1受体抑制剂在制备戒毒、减肥、糖尿病、治疗或预防心血管系统疾病药物中的应用，乃至一切与CB1受体抑制剂相关的医学方面的用途。
本发明提供的CB1受体抑制剂可用于戒毒、减肥及糖尿病治疗，它们具有足够强大的活性，而毒性比魔力那班(MJ-15)明显降低，可望克服现有CB1受体抑制剂所表现出的毒性和副作用。
完成上述发明任务的技术方案是：一种低毒性的“多头分导药”-带有羟基或取代羟基的含氮芳环的CB1受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，该CB1受体抑制剂是如下结构通式的带有羟基或酯基的含氮芳环的CB1受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物；当该含氮杂环为砒啶时，通式为：
上述通式中右方的的砒啶环可被砒咯，砒唑，咪唑、氮杂卓、吲哚、以及咔唑等所代替，与砒啶一样，它们同为含氮芳环；砒啶环尤其可被砒咯或N-取代的砒咯所代替；也可以被N-砒啶氧化物所代替。
其中，砒唑环上的R1为C1-C8直链、支链或者带有环的烃基或烃氧基；
砒唑环上的R2、R3相同或不同，为苯基，或含有包括卤素、C1-C3直链或支链烷基或烷氧基、三氟甲基、硝基、苯基在内的任意一个、两个或三个取代基的苯基；其中，R2优选为对溴或对氯苯基；R3优选为2，4-二氯苯基。
被OR4所取代的含氮芳环以环上的某一碳原子通过(CH2)n与上述被R1、R2、R3所取代的砒唑环的3-位酰胺基相接；式中的n为0-3；
R4为氢、C1-C16的直链、支链或者带有环的饱和或不饱和烃基，或是含有一个或多个芳环的烃基；饱和或者不饱和的脂肪族羧酸的酰基；被卤素、羧基、羟基、烷氧基所取代的脂肪族羧酸的酰基(譬如γ-羟基-丁酰基，β-甲氧羰基丙酰基)；取代或未取代的芳香族羧酸或者磺酸的酰基；脂肪族或者芳香族氨基酸的酰基；当R4包含光学不对称中心时，其构型包括R与S两种可能。
在上述结构通式I中，取代基OR4与(CH2)n桥链的取代砒唑-3-酰胺基团
在砒啶环上的相对位置可取化学上所有合理的可能性：2-(CH2)n-NH-砒啶环上的3，4，5，6-OR4取代；3-(CH2)n-NH-砒啶环上的2，4，5，6-OR4取代；以及4-(CH2)n-NH-砒啶环上的2，3-OR4取代。
所述带有羟基或取代羟基的含氮芳环的CB1受体抑制剂及其生理上可接受的盐可以是：盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、硫氢酸盐、二氢磷酸盐、甲磺酸盐、硫酸单甲酯盐、顺式丁烯二酸盐、反式丁烯二酸盐、草酸盐、萘-2-磺酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、羟乙基磺酸盐、对甲苯磺酸盐、3，5-二甲基-苄基磺酸盐、或与卤烷形成的季铵盐，所述卤烷为氟、氯、溴，或碘代烷烃。
本发明除要求上述通式所表达的化合物外，还包括将其中的任何两种或多种化合物按照不同的比例(或者任意比例)加以混合所得到的复合物；以及包括将其中任一种化合物与本申请人前四份专利[4-7]所要求的CB1受体抑制剂按照不同的比例加以混合的药物复方。
与世界各国现已发表的各种CB1受体抑制剂相比，本发明主要的特点在于，作为分子的一部分，本发明的化合物全都具有带羟基或取代羟基的含氮芳环，其结构中具有羟基或者由它们所衍生出的化学结构(譬如酯或醚)，在多数情况下，其毒性比没有羟基时大为降低；它们在人体内的血脑屏障(BBB)通透率与法国Sanofi-Aventis公司的产品利莫那班不同，而且可以通过不同的酯基加以调节，以达到进一步降低其中枢毒性的目的。
首先制备氨甲基砒啶的羟基取代物。取决于取代的位置，制备方法可以很不相同。就2-羟基4-氨甲基砒啶、3-羟基4-氨甲基砒啶、2-羟基-5-氨甲基砒啶而言，都是从相应的砒啶甲醛出发，经过羟胺的作用，产生肟，再加以还原，如反应式1所示：
反应式1：氨甲基砒啶的羟基取代物之制备
得到的氨甲基砒啶的羟基取代物与利莫那班或者溴乙那般的母核羧酸在催化剂的作用下缩合，就得到相应的羟基砒啶缩合产物。这些缩合物经过脂肪族或者芳香族的酰卤处理，就产生各种酯，如反应式2所示：
反应式2，羟基砒啶缩合物及其酯类的制备
式中：R1为CH3或者C2H5；B4为Cl或者Br；R4为各种脂肪族、芳香族的烃基、酰基或者磺酰基。
为了制备氨基酸的酯，所用的氨基酸需要预先保护，如反应式3所示：
反应式3，氨基酸缩合物的制备
式中：R1为CH3或者C2H5；B4为Cl或者Br；PG为保护基；R6为各种氨基酸α位上的取代基，包括脂肪族，譬如简单的烷基；芳香族，包括苄基、苯环上有取代的苄基、2-噻吩-亚甲基等等。
双母核的缩合物可能是制备缩合酰胺时的副产物(如实施例3，ZH-1302-21的获得)，也可以经由2当量的利莫那班或者溴乙那班的母核羧酸的酰氯与氨甲基砒啶的羟基取代物反应而得，如反应式4：
反应式4，双母核产物之制备
式中：R1为CH3或者C2H5；B4为Cl或者Br。
本发明通式所述低毒性的CB1受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物可应用于制备戒毒药物、减肥药物、抗糖尿病药物、治疗或预防心血管疾病药物，乃至一切与CB1受体抑制剂相关的医学方面。
本发明的战略思想：
利莫那班疗效确切，活性强大，其IC50数值低至10nM左右，而在人们现实使用的各种药物中，很多品种的IC50数值是以μM(也就是1000nM)为单位计量的。申请人在研究中发现，IC50数值为3，517nM(也就是3.5μM)的化合物，在10μM浓度下对于CB1受体的抑制率已经达到95％(参见本发明者前所申请的专利[4])。利莫那班被淘汰的原因在于它的中枢毒性过高。本发明的战略原则，是追求最高的成药性，而非最高的活性；为了降低毒性，愿意在一定程度上牺牲药效。
此项战略在初步的药效研究中得到进一步肯定：在专利申报者以体外活性远低于利莫那般，IC50数值高达228.7nM的前导化合物ZH-107-S-R/S[5]的小鼠试验中，发现该化合物的减肥效果非常好。
ZH-107-S-R/S；IC50，228.7nM
魔力那班(MJ-15)与利莫那班的差别，在于将后者的哌啶环换成了芳香性的甲基砒啶。考虑到芳环本身的生理毒性在多数情况下均强于酯环，发明者担忧MJ-15对于中枢神经系统的毒 副作用有可能甚至比利莫那班更强。MJ-15的体外活性比利莫那班甚至更高，但至今尚未见到相关的进一步报道，难道正是由于中枢毒性？
本专利的申请人为了获得低毒性的前导化合物，曾经思考利莫那般在人体内可能的代谢产物。申请者本以为：在体内药酶P450的作用下，利莫那般的3位羟基化的代谢产物，应该无毒但也没有抑制活性，而该代谢产物的对映体则应该无毒却依然活性强大。但研究结果显示，利莫那班的3-羟基衍生物的一对对映体，(S)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(3-羟基哌啶-1-基)酰胺(ZH-101-S)和R-对映体(ZH-101-R)均表现很强的活性，其IC50数值分别为50.0nM和68.8nM[6]。这就给了发明者一项重要的启示：向高活性CB1受体抑制剂的分子内引入一个羟基，不论该羟基的方向如何，产物的活性虽然降低，却依然足够强大。既然如此，何不对MJ-15施行同样的羟基化战略呢？
何况魔力那班(MJ-15)一旦进入人体遭遇药酶P450的代谢，其最可能发生的代谢反应就是羟基化；最可能发生羟基化的部位就是砒啶环。既然代谢反应本身就是一种解毒的过程，羟基化的产物应该无毒或者至少毒性较其原型MJ-15明显降低。
羟基的引入提高分子的亲水性，从而降低其血脑屏障的通透率，使药物较少进入中枢神经系统；即使那进入的部分，也由于亲脂性降低，与那里的CB1受体的结合变得较为松弛。这些因素应能弱化引起抑郁的副作用。与此相反，较少透过血脑屏障意味着在外周系统的浓度较高，更多地作用于脊髓和胃肠道神经系统。这就有可能显示某种特色，譬如表现出更好的减肥效果。
羟基本身通常使药物毒性下降，还能提高药物的生物利用度。
于是申请人向MJ-15的砒啶环上引入羟基，期待在适当牺牲活性的前提下，降低其毒性。
正如所预期，当砒啶环上的氢被羟基取代后，所得新化合物，譬如(ZH-1102-0-0)和(ZH-1302-00)的体外活性IC50数值分别为129.6nM和71.4nM，比MJ-15有所下降，但显然仍然足够强大。申请人的第一战略获得初步成功。
申请人的第二战略是对引入的羟基进一步加以酯化，此项战略曾用于前所申请的专利[5，7]证明成效卓著：产物的体外活性提高，甚至达到与利莫那班相同的水平。如今对羟基砒啶进行酯化，譬如乙酰化得到ZH-1302-0-1，接上芳香族的苯甲酰基得到ZH-1302-2-2；接上氨基酸的酰基得到(S)-ZH-1302-3-1等等。体外活性筛选显示它们对于CB1受体的抑制率都非常高。
发明者并就此创造性地提出“多头分导药”理念。兹以ZH-1302-2-2为例，它一旦进入人体，在以原型被吸收的同时，势必在胃肠道中水解，产生ZH-1302-0-0和苯甲酸：
ZH-1302-2-2本是一种单一的化合物，由于在胃肠道内部分地水解，变成了ZH-1302-2-2与ZH-1302-0-0二者的混合物(被广泛用作防腐剂的苯甲酸不予考虑)。这二者的比例，正相当于ZH-1302-2-2被吸收与被水解的克分子比。ZH-1302-2-2作为一种酯，应该较易透过血脑屏障，作用於中枢神经系统；ZH-1302-0-0作为一种羟基化合物则正相反，较难透过血脑屏障，较多地作用於外周系统。于是ZH-1302-2-2这个化合物的药理作用必然是三项因素的综合效果：原型ZH-1302-2-2的作用；水解产物ZH-1302-0-0的作用；以及ZH-1302-2-2与ZH-1302-0-0的克分子比(数量之比)。特别值得提及的是，酯与羟基化合物的克分子比是可以调节的；调节的方法是改变酯基从而改变酯在胃肠道内被吸收的速度和被水解的速度。譬如2，4-二氯苯甲酸酯ZH-1302-2-5以原型在体内被吸收与被水解成ZH-1302-0-0的比率，显然将不同于ZH-1302-2-2。通过调节这一比率，甚至可以开发出作用重点不同的一系列新药：有的以中枢作用为主；有的以外周作用为主。
在申请人前所提出的专利[6，7]中，曾将此类化合物称之为“单一的复合药”，如今借用“重返大气层多头分导导弹”的含义，改称为“多头分导药”(Multiple Independently Taget Able Drugs)，更为确切。
本发明的羟基酯就是一种“多头分导药”。
这类“多头分导药”在体内还很可能具有特别优越的吸收和分布方面的优点，也可能较为长效。
申请人的第三战略是，对引入的羟基进一步用氨基酸，特别是天然的氨基酸加以酯化，此项也曾应用于前所申请的专利[5，7]并取得成功。如今施行于羟基砒啶衍生物，就获得氨基酸的酯，譬如ZH-1302-3-1：
与上述第二战略的产物相同，它们也是一类“多头分导药”，在体内会发生水解。但氨基酸的引入又造就了三项新的特点：第一，药物的毒性固然不等于其各组成部分的简单加合，但也当然地与其组成部分相关。如今使用无毒的氨基酸，甚至作为人体营养物的天然氨基酸，有可能使整体药物的毒性进一步降低；第二，氨基酸的手性有可能使药物的选择性提高，而选择性的提高往往也就伴随着毒性的降低。(譬如右旋芬-芬有很好的减肥作用而左旋体伤害心脏瓣膜；右旋沙利度胺安眠而左旋体导致胎儿畸形等等)。第三，上述“多头分导药”ZH-1302-2-2大体呈中性，溶解度很低；而氨基酸产物一旦成盐(譬如盐酸盐)，不但将表现很好的溶解度，而且是一种正离子。它在人体内的吸收、分布、代谢和排泄将不同於中性分子。此项特性所造成的结果可能是正面的，也可能是负面的。无论如何，这就为最优秀化合物的选择开拓了更加广阔的空间。
总之，本发明的特征在于，所有发明化合物都具有含氮的芳环；并且这个含氮芳环上一定带有羟基或者取代的羟基(也就是酯基或者烷氧基)。正是由于这个羟基的存在，化合物的毒性大大降低；正是由于取代羟基的存在，它们乃成为作用可以调节的“多头分导药”。
综上所述，本发明涉及并提供一类新型的低毒性的羟基取代的含氮芳环CB1受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化合物、其制备方法和用途。具体公开了一类新型的低毒性的吡唑-3-羧酸的酰胺衍生物以及它们的盐和溶剂化物；它们的合成路线、制备程序和工艺；以及将其单独，或者作为复合物的成份之一而用于与CB1受体相关的所有医疗用途，首先是戒毒、戒烟、减肥及糖尿病治疗。
药理实验：
对于本发明的化合物，发明者分别测定了它们对于蛋白酪氨酸磷酸酯酶PIP1B(protein tyrosine phosphatase)，的抑制率和对于CB1受体的抑制率。
一、对于CB1受体体外活性的测定方法
对本发明化合物按照两种方法做了体外活性筛选。
第一种方法由美国相关单位完成，测定化合物对于CB1受体的IC50数据，方法如下：
首先将放射性[3H]-利莫那般溶于含有0.25％BSA(pH 7.4)的以HEPES为基础的结合缓冲液，浓度为2-5nM；向测试板上的96个小孔内放入3μg已表达CB1受体的CHO细胞膜蛋白；将样品以1∶100(重量比)的比例溶于DMSO并加入于这些小孔中。让测试板在室温下孵化1.5小时；用一支Packard细胞收集器将反应混合物转入GF/B滤板使结合反应终止。洗涤滤板，板上的物质以Packard闪烁计数器(Packard Top Count Scintillation Counter)计算；加入过量1000倍的非放射性的利莫那般测定非特异连接；从总数减去非特异连接即为特异连接。基于总数和非特异连接将CPM换算为抑制百分率；用抑制数据和曲线计算IC50值。
第二种方法由中国“国家新药筛选中心”完成，测定化合物在CB1受体上对CP55940的反应率，方法如下：
通过建立了共转CB1受体和Gα16的细胞系，使得CB1受体被激活后能引起Gα16蛋白的活化，进而激活磷脂酶C(PLC)产生IP3和DAG，IP3可与细胞内质网上的IP3受体结合，从而引起胞内钙的释放。因此，测定胞内钙的变化可以作为检测受体活化状态的方法。我们应用荧光染料Fluo-4来检测细胞内钙离子浓度。如果筛选的化合物能够与受体结合，则可引起钙流反应，从而得到该受体的激动剂。如果筛选的化合物能够抑制激动剂与受体的结合，则可以使激动剂引起的钙流反应大大降低，从而筛选获得该受体的拮抗剂。
实验步骤：
1.将稳定表达CB1受体和Gα16蛋白的CHO细胞种到96孔板上，37℃孵育过夜。
2.吸去培养基，加入40ul/孔含有2μM Fluo-4AM的HBSS，37℃温箱中孵育40分钟。
3.吸去含Fluo-4AM的HBSS，加入50μl/孔含阳性拮抗剂或待测化合物的HBSS，室温孵育10分钟。
4.设置仪器FlexStation，加入30nM激动剂CP55940(25μl/well)，测定数据。
5.数据处理，以阳性药Rimonabant(10μM)的反应率为0，DMSO(1％)为100％，使用GraphPad Prism软件进行拟合计算，得出各个化合物的反应率。
为了关联两种不同方法的测定结果，将这两种方法同时施行于利莫那班、魔力那般(MJ-15)、ZH-112-00、ZH-1302-0-0、ZH-105-R/S、和ZH-501-S共计6个化合物，结果如表1所示。
本发明化合物对于CB1受体的抑制活性列于表2至表4，并参见附图1和附图2。
二、对于蛋白酪氨酸磷酸酯酶PIP1B(protein tyrosine phosphatase)的抑制率测定 PTP1B通过对胰岛素受体的脱磷酰化，在调节胰岛素敏感性和脂肪代谢过程中起着非常重要的作用。故选择性的、高活性的PTP1B抑制剂在糖尿病和肥胖症的治疗中有重要的价值。
PIP1B抑制率测定的实验方法：
用于筛选的蛋白质酪氨酸磷酸酯酶PTP1B是从大肠杆菌中表达并纯化的GST融合蛋白。采用紫外底物pNPP，观察不同化合物对重组酶的活性抑制，以初步评价化合物的药用效果。PTP1B水解底物pNPP的磷酯得到的产物在405nm处有很强的光吸收。因此可以直接监测405nm处光吸收的变化以观察酶的活性变化以及化合物对其的抑制情况。
首先计算酶初速度期内单位时间光吸收强度的增量(单位：mO.D./min)，以此代表酶的初速度，然后依据公式1计算样品对酶活性的抑制率(％Inhibition)，
％100％×-＝DMSOSampleDMSOvvvInhibition公式1
其中vSample表示加药组的初速度，vDMSO表示DMSO组(即不加药组)的初速度。
在实验中，初步筛选选择的纯化合物浓度为20μgml(粗提物为100μgml)，设置3个复孔。初步筛选抑制率大于等于50％的样品继续测定其IC50值。
IC50值(酶活性被抑制50％时药物的浓度)是抑制率(％Inhibition)对样品浓度的对数值X通过公式2进行非线性拟和计算得到的。
hXLogICBottomTopBottomInhibition*-+-+＝)50(101％公式2
其中h代表Hill系数。
测定结果表述于表5。
表1，两种分析方法之参比：对于CB1受体的IC50数值与抑制百分率的参比
表2，羟基哌啶化合物对于CB1受体的IC50数值或抑制百分率
表3，羟基砒啶酯对于CB1受体的IC50数值或抑制百分率
表4，4-乙基砒唑-羟基砒啶酯对于CB1受体的IC50数值或抑制百分率
注：Kd为解离平衡常数(De-association)，用以表征试剂与受体或者酶的作用强度，作为参比。
表5，在20μg/mL浓度下对于PIP1B的抑制百分率
誌谢：以上数据係由上海“国家新药筛选中心”免费测定，专利申请人谨致谢忱。
附图说明
图1为本发明化合物在10μM浓度下对于CB1受体的抑制百分率；
(0％表示完全抑制；100％表示没有抑制活性；Rimonabant和MJ-15是所用的内标，与第一种筛选方法的结果作参照。)
图2为本发明化合物在10μM浓度下对于CB1受体的抑制百分率
(0％表示完全抑制；100％表示没有抑制活性；Rimonabant，ZH-105-R/S，ZH-501-S是所用的内标，与第一种筛选方法的结果作参照。)
以上图1和图2，係由上海“国家新药筛选中心”免费测定，专利申请人谨致谢忱。
图中化合物的编号是本专利申请所用的编号，与这些编号相对应的“国家新药筛选中心”所用的筛选编号参见表5。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围之内。
实施例1：5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(2-羟基砒啶-5-基)-甲基]-4-甲基-1H-砒唑-3-酰胺(ZH-1102-0-0)和5-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺基]甲基-砒啶-2-基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-砒唑-3-羧酸酯(ZH-1102-2-1)：
(A)2-羟基-5-氨甲基吡啶的合成
920mg(7.5mmol)2-羟基-吡啶-5-甲醛加到25mL无水甲醇中，磁力搅拌至糊状，冰浴条件下加入盐酸羟胺625mg(9.0mmol)，于10℃搅拌3min后溶液澄清，继续搅拌2.5h。
TLC显示反应完成。
向反应液中加入10mL丙酮，搅拌10min后在45℃下蒸除溶剂；将所得到的固体溶于25mL无水甲醇，加入10％Pd/C 180mg，室温下搅拌过夜，TLC表明反应基本完全。过滤得橙色溶液，浓缩至6mL，加入氨水至pH＝8，滤除析出的固体；滤液蒸干，得到橙色固体0.81g。经柱层析纯化后，收率87.3％；Mp，169-171℃；1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.48(bs，2H)，6j0(d，1H)，7.25(s，1H)，7.46(s，1H)。
(B)(ZH-1102-0-0)和(ZH-1102-2-1)的合成
500mg(约4.0mmol)2-羟基5-氨甲基吡啶，母核羧酸1.37g(3.6mmol，0.9eq)，EDC盐酸盐1.53g(8mmol)和HOBT1.08g(8mmol)加至50mL圆底烧瓶中，用油泵抽真空0.5h后通入氮气，重复一次后，向其中加入5mL干燥的DMF，于室温下搅拌10小时。加入25mL水；用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，。合并的有机相用Na2CO3溶液洗涤2次，每次50mL；最后用60mL饱和食盐水洗涤两次。用无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，经硅胶柱纯化。首先洗脱的是砒啶环上羟基也被酯化了的双缩合物(ZH-1102-2-1)186mg，对氨甲基砒啶而言收率5.5％； 1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ，2.40(bs，6H)；4.68(d，2H)；6.65(m，1H)；7.19(m，2H)；7.36-7.57(m，13H)；7.92(bs，1H)。然后得到(ZH-1102-00)580mg，对氨甲基砒啶而言收率30.3％；Mp，257-260℃；NMR(CDCl3)：δ，2.40(s，3H)，4.41(bs，2H)；6.61(d，1H)；7.09(d，2H)；7.31-7.45(m，6H)；7.57(d，1H)。
按照同样的方法，以5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-砒唑-3-羧酸酰氯代替上述5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-砒唑-3-羧酸酰氯，就得到5-(4-溴苯 基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(3-羟基砒啶-4-基)-甲基]-4-乙基-1H-砒唑-3-酰胺(ZH-1202-00)。
实施例2：5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(2-羟基砒啶-4-基)-甲基]-4-甲基-1H-砒唑-3-酰胺(ZH-1301-0-0)：
(A)2-羟基-4-氨甲基吡啶的合成
将2.0g(16.25mmol)2-羟基-4-甲醛-吡啶加入无水甲醇40mL中，搅拌溶解；冰浴冷却下加入盐酸羟胺590mg(8.50mmol，1.1eq)；搅拌5min后，于室温下搅拌35min。TLC显示反应完成。
向反应液中加入丙酮5mL，搅拌10min后，在40℃下蒸除溶剂。将得到的固体溶于无水甲醇20mL，加入Pd/C(10％)500mg，室温下搅拌通氢24h，TLC表明反应基本完全。过滤，得淡黄色溶液；浓缩后经硅胶柱层析，用氯仿-甲醇作梯度洗脱(10∶1～5∶1)，得橙色固体500mg(8.86mmol，54.5％)，此即为前体2-羟基-4-氨甲基吡啶。MP，275-276℃(盐酸盐)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：δ，3.86(bs，2H)，6.31(1H，d，J＝4.0Hz，H-5)，6.42(s，1H)，7.40(d，1H)，8.66(3H，N+ H 3)，11.69(bs，1H，OH)。
(B)(ZH-1301-0-0)的合成
2-羟基4-氨甲基吡啶375mg(3.05mmol)，EDC.HCl 288mg(1.5mmol)，DMAP 50mg(0.41mmol，和利莫那班羧酸12g(3.15mmol)加至50mL的单口瓶中，抽真空0.5小时，充入N2后再抽真空0.5小时；将5mL干燥的DMF注入瓶中，室温下反应24小时，TLC显示反应基本完全。加入水10mL和甲醇10mL，用石油醚(50mL×3)萃取，除去极性较小的化合物后，再用60mL×2乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液经饱和食盐水洗涤后以无水Na2SO4干燥浓缩至大约1mL，投入硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯∶石油醚(2∶1)洗脱，得到1.1g化合物，收率80.8％。MP，227-228℃；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ，2.19(s，3H)；4.51(bs，2H)；6.30(s，1H)，6.54(s，1H)；7.09(d，2H)；7.29-7.45(m，6H)；12.80(bs，1H，OH)。
实施例3：5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(3-羟基砒啶-4-基)-甲基]-4-甲基-1H-砒唑-3-酰胺(ZH-1302-0-0)以及3-[(5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-砒唑-3- 羰氧基)砒啶-4-基]-[(5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-砒唑-3-酰胺基]甲基化物(Methanide)(ZH-1302-2-1)：
(A)3-羟基-4-氨甲基吡啶的合成
将950mg(7.72mmol)3-羟基-吡啶-4-甲醛加到40mL无水甲醇中，搅拌溶解；冰浴冷却下加入盐酸羟胺590mg(8.50mmol，1.1eq)，搅拌5min后于室温下搅拌35min，TLC显示反应完成。
向反应液中加入5mL丙酮，搅拌10min后在40℃下蒸除溶剂。将所得到的固体溶于20mL无水甲醇，加入10％Pd/C 150mg，室温下搅拌过夜，TLC表明反应基本结束。过滤得橙色溶液，蒸除溶剂后经硅胶柱(300-400目)，用氯仿-甲醇梯度洗脱(10∶1～5∶1)，得到橙色固体490mg(3.9mmol，51％)。Mp，209-211℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ：3.96(s，2H)，7.37(s，1H)，8.06(bs，1H)，8.29(s，1H)。
(B)(ZH-1302-0-0)以及(ZH-1302-2-1)的合成
将3-羟基4-氨甲基吡啶224mg(1.8mmol)，羧酸825mg(2.2mmol，1.2eq)，EDC.HCI690mg(3.6mmol)和HOBT 486mg加至10mL圆底烧瓶中，真空干燥半小时，通入氮气；重复真空干燥半小时。向其中注入2mL干燥的DMF，于室温下搅拌10小时。反应结束后倒入25mL冰水中，用3×20mL氯仿萃取；合并的有机相用Na2CO3溶液洗涤2次，每次30mL。经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，通过柱层析纯化。首先洗脱的是砒啶环上羟基也被酯化了的双缩合物ZH-1302-21，168.6mg，对羟基氨甲基拍的而言收率11％；Mp，147-150℃.1H NMR(CDCl3)，δ：2.37(bs，6H)，4.71(d，2H)，7.06(d，2H)，7.10(d，2H)，7.26-7.30(9H，m)，7.42(s，1H)，7.51(bs，1H)，8.52(bs，1H)，8.58(s，1H)。
然后便得到所期待的化合物(ZH-1302-0-0)314.6mg，收率36.5％；Mp，174-177℃.1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：2.37(s，3H)，4.55(d，2H)，7.06(d，2H)，7.13-7.26(m，4H)，7.42(s，1H)，7.87(bs，1H)，8.05(bs，1H)，8.29(s，1H)。
(C)(ZH-1302-0-0)的另一制备程序
将3-羟基4-氨甲基吡啶2.2g(17.7mmol)，母核羧酸8.25g(22mmol，1.2eq)，EDC.HCl6.78g(35.4mmol)和DMAP 216mg加至100mL圆底烧瓶中，真空干燥1小时后，向其中加入干燥的DMF1mL和乙腈40mL，于室温下搅拌24小时。蒸除溶剂，在冰水浴冷却下慢慢加入CH3ONa/CH3OH溶液20mL(40mmol)，使双缩合物水解。滤去无机盐；向滤液中加入25mL冰水，产物固体析出；搅拌10min后过滤，水洗；干燥后加入80mL乙酸乙酯中搅拌，过滤，收集滤饼，得4.0g，收率46.3％。
向上述滤集产物所得到的母液中加入25mL水，用2×50mL乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，得到黄色固体1.1g，其主要成分依然是所期待的缩合物(ZH-1302-0-0)，纯度不高。
使用2倍当量的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-砒唑-3-羧酸酰氯与3-羟基-4-氨甲基吡啶反应，即可以高收率得到(ZH-1302-2-1)。
实施例4：4-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺基-甲基]砒啶-2基醋酸酯(ZH-1301-1-1)：
将5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(2-羟基砒啶-4-基)-甲基]-4-甲基-1H-砒唑-3-酰胺(ZH-1301-00)244mg(0.5mmol)溶于干燥的DCM10mL中，加入Et3N 1.0mL，冷却下加入CH3COCl(212μL，3.0mmol)，于室温下反应1小时，TLC表明反应完全。蒸除溶剂，加入乙酸乙酯80mL，用2×20mL水洗涤两次，再用饱和食盐水20mL洗涤一次。无水Na2SO4干燥后浓缩至1mL，经硅胶柱纯化，得到120mg所期待的化合物(ZH-1301-1-1)，收率45.3％。MP，122-126℃；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ，2.41(bs，6H)；4.68(bs 2H)；7.09-7.34(m，8H)；7.46(m，2H)。
实施例5：4-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺基-甲基]砒啶-2基苯甲酸酯(ZH-1301-2-2)：
将5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(2-羟基砒啶-4-基)-甲基]-4-甲基-1H-砒唑-3-酰胺(ZH-1301-00)，EDC HCl，DMAP，和苯甲酸投入单口瓶，干燥后反应24。操作程序同(ZH-1301-2-3)的制备，得到所期待的化合物150mg，收率60.0％。MP，140-143℃；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ，2.42(s，3H)，4.74(bs，2H)；7.08-7.65(m，10H)；8.13-8.24(m，4H)；8.4(s，1H)。
实施例6：4-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-砒唑-3-酰胺基-甲基]砒啶-2基-2-氯-苯甲酸酯(ZH-1301-2-3)：
将5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(2-羟基砒啶-4-基)-甲基]-4-甲基-1H-砒唑-3-酰胺(ZH-1301-00)244mg(0.5mmol)，EDC HCl 288mg(1.5mmol)，DMAP 50mg，和2-氯苯甲酸156.6mg(1.0mmol)加至50mL的单口瓶中，抽真空0.5小时，充入N2后再抽真空0.5小时；向瓶中注入干燥的DCM8mL，室温下反应24小时，TLC表明反应基本完全。蒸除大部分溶剂，加入乙酸乙酯50mL和水20mL；分层后，水层用乙酸乙酯30mL萃取一次，合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥后浓缩至1mL，经硅胶柱纯化，得到所期待的产物(ZH-1301-2-3)200mg，收率63.9％。MP，132-135℃；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.38(s，3H)，4.53(bs，2H)；7.08-7.81(m，12H)；7.91-8.42(m，2H)。
实施例7：4-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-砒唑-3-酰胺基-甲基]砒啶-2基-4-氯-苯甲酸酯(ZH-1301-2-4)：
制备程序与(ZH-1301-2-3)的制备相同，以4-氯苯甲酸代替2-氯苯甲酸为酰化剂，得化合物(ZH-1301-2-4)180mg，收率57.5％。MP，133-135℃；1H-NMR(CDCl3+20％DMSO-d6，400MHz)：δ，2.25(bs，3H)；4.56(bs，2H)；7.01-8.19(m，14H)。
实施例8：4-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-砒唑-3-酰胺基-甲基]砒啶-2基-2，4-二氯苯甲酸酯(ZH-1301-2-5)：
制备程序与(ZH-1301-2-3)的制备相同，以2，4-二氯苯甲酸代替2-氯苯甲酸为酰化剂。得化合物(ZH-1301-2-5)200mg，收率60.6％。MP，135-138℃；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ，2.39(bs，3H)；4.55(bs，2H)；6.46(s，1H)；6.67(s，1H)；7.08-7.47(m，8H)；7.55(s，1H)；7.81-7.92(m，2H)。
实施例9：4-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺基-甲基]砒啶-2基-噻吩-2-羧酸酯(ZH-1301-2-6)：
制备程序与(ZH-1301-2-3)的制备相同，以2-噻吩羧酸代替2-氯苯甲酸为酰化剂，得到所期待的白色产物(ZH-1301-2-6)120mg化合物，收率56.2％。MP，155-157℃；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ，2.40(s，3H)；4.72(bs，2H)；7.08-7.64(m，10H)；7.88(s，1H)；8.02(bs，1H)；8.42(bs，1H)。
实施例10：4-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺基-甲基]砒啶-3基醋酸酯(ZH-1302-1-1)：
将5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(3-羟基砒啶-4-基)-甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺(ZH-1302-0-0)300mg(0.615mmol)溶于10mL干燥的DCM中，加入1.0mLEt3N，于冰水浴冷却下，向其中加入CH3COCl 220μL(3.1mmol)，升至室温，再反应0.5h，TLC显示反应完全。蒸除溶剂，经硅胶柱层析纯化，得到190mg所期待的产物(ZH-1302-1-1)，收率35.9％。MP，104-106℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ，2.36(bs，6H)，4.57(bs，2H)，7.05-7.07(d，2H)，7.28-7.44(m，6H)，8.37-8.42(ds，2H)。
实施例11：4-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺基-甲基]砒啶-3基苯甲酸酯(ZH-1302-2-2)：
按照(ZH-1302-1-1)的制备程序，以苯甲酰氯代替乙酰氯，得到淡黄色固体。MP，141-143℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ，2.33(bs，3H)，4.65(bs，2H)，7.05-7.07(m，2H)，7.25-7.51(m，8H)，7.65(m，1H)，8.22(d，2H)，8.50(m，2H)。
实施例12：4-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺基-甲基]砒啶-3基-2-氯-苯甲酸酯(ZH-1302-2-3)：
按照(ZH-1302-1-1)的制备程序，以2-氯-苯甲酰氯代替乙酰氯，得到淡黄色固体。MP，140-141℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ，2.35(s，3H)，4.70(bs，2H)，7.06-7.08(m，2H)，7.29-7.54(m，9H)，8.14(d，1H)，8.56(m，2H)。
实施例13：4-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺基-甲基]砒啶-3基-4-氯-苯甲酸酯(ZH-1302-2-4)：
按照(ZH-1302-1-1)的制备程序，以4-氯-苯甲酰氯代替乙酰氯，得到淡黄色固体。MP，148-149℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ，2.33(s，3H)，4.66(bs，2H)，7.06-7.08(m，2H)，7.25-7.50(m，8H)，8.15(d，2H)，8.54(m，2H)。
实施例14：4-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺基-甲基]砒啶-3基-2，4-二氯苯甲酸酯(ZH-1302-2-5)：
(A)将2，4-二氯苯甲酸191.01mg(1.0mmol)溶于干燥的DCM10mL中，滴加(COCl)2142.7μL和DMF 1滴，室温下反应1小时。蒸干溶剂，加入DCM 2mL，再次蒸干。得到淡黄色2，4-二氯苯甲酰氯粗品。直接用于下一步反应。
(B)酯化反应程序与化合物(ZH-1302-1-1)的制备完全相同，TLC显示反应经1小时完成。常规后处理和柱层析给出淡黄色的产物(ZH-1302-2-4)。MP，134-136℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ，2.34(s，3H)，4.67(bs，2H)，7.06-7.08(m，2H)，7.25-7.48(m，7H)，7.55(s，1H)，8.11(d，1H)，8.53(m，2H)。
实施例15：4-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-砒唑-3-酰胺基-甲基]砒啶-3基-噻吩-2-羧酸酯(ZH-1302-2-6)：
将5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(3-羟基砒啶-4-基)-甲基]-4-甲基-1H-砒唑-3-酰胺(ZH-1302-00)(244mg，0.5mmol)，EDC.HCl 192mg(1.0mmol)，DMAP(20mg)和2-噻吩羧酸128.2mg(1mmol)投入25mL的圆底烧瓶中，抽真空15min后通入氮气；如此重复干燥一次。注入DCM 10mL，搅拌过夜。TLC显示基本反应完全。直接柱层析纯化，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶2)洗脱，得200mg白色固体状产物，收率66.7％。MP，152-153℃；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ，2.35(s，3H)；4.69(bs，2H)；7.08-7.71(m，10H)；8.04(s，IH)；8.53(s，1H)；8.57(s，1H)。
实施例16：4-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-砒唑-3-酰胺基-甲基]砒啶-3基-2-氨基-丙酸酯(ZH-1302-3-1)：
(A)4-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-砒唑-3-酰胺基-甲基]砒啶-3基-2-N-Boc-氨基-丙酸酯的制备：
将5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(3-羟基砒啶-4-基)-甲基]-4-甲基-1H-砒唑-3-酰胺(ZH-1302-00)487.8mg(1mmol)，EDC HCl 287.7mg(1.5mmol)，DMAP(25mg)和N-Boc-L-丙氨酸378.4mg(2mmol)加到50mL的圆底烧瓶中，抽真空15min后通入氮气；如此重复干燥一次。注入DCM 10mL，搅拌过夜。TLC显示反应基本完全。直接柱层析纯化，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶2)洗脱，得400mg白色固体，中间体收率59.4％。MP，163-164℃；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ，1.43(bs，9H)；1.49(bs，3H)；2.34(b，3H)；4.31(bs，1H)；4.59(bs，2H)；7.06(m，2H)；7.28-7.73(m，6H)；8.45(m，2H)。
(B)ZH-1302-3-1的制备：
将上述N-Boc缩合物投入CH3CN和水(4∶1)的混合溶剂10mL中，用2N盐酸调节PH至3-4，室温反应1小时；倾入PH7的缓冲液50mL内，在减压下浓缩至10mL左右，以乙酸乙酯提取三次，每次25mL；合并的有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥后浓缩。柱层析纯化，得到所期待的产物(ZH-1302-3-1)200mg，为白色固体，收率35.8％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ，1.31(d，3H)；2.34(b，3H)；3.81(bs，1H)；4.59(bs，2H)；7.01-7.08(m，2H)；7.26-7.72(m，6H)；8.40(m，2H)。
实施例17：5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(3-羟基砒啶-4-基)-甲基]-4-乙基-1H-砒唑-3-酰胺(ZH-1402-0-0)：
3-羟基4-氨甲基吡啶200mg(1.61mmol)，EDC HCl 521mg(2.72mmol)，DMAP 50mg，和溴乙那班羧酸600mg(1.36mmol)加至50mL单口瓶中，抽真空0.5小时，充入N2后再抽真空0.5小时；向其中注入干燥的DMF5mL，室温下反应12小时，TLC显示反应基本完全。加入水10mL和甲醇10mL，用石油醚(50mL×3)萃取，除去极性较小的化合物；剩余物再用乙酸乙酯60mL×2萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后经无水Na2SO4干燥；蒸除溶剂，加入甲醇5mL和CH3ONa 540mg，室温下搅拌1小时。加入水20mL和乙酸乙酯50mL；分层后，水层再用50mL乙酸乙酯萃取。合并全部有机相，用饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥后蒸除溶剂，经硅胶柱纯化，得到所期待的化合物400mg，收率53.8％。MP，158-160℃；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ，1.18(t，3H)；2.76(bs，2H)；4.57(bs，2)；701-7.44(m，7H)；7.91(bs，1H)；8.03(bs，1H)；8.34(bs，1H)；8.91(s，1H，OH)。
实施例18：4-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-砒唑-3-酰胺基-甲基]砒啶-3基-醋酸酯(ZH-1402-1-1)：
将5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(3-羟基砒啶-4-基)-甲基]-4-乙基-1H-砒唑-3-酰胺(ZH-1402-00)273mg(0.5mmol)溶于DCM 8mL中，加入Et3N 1mL和CH3COCl 177μL，搅拌反应1.5小时。过滤，滤液直接进入硅胶层析柱；先用石油醚50mL洗脱，再用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱；得淡黄色固体120mg，收率40.8％。
MP，130-133℃
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.22(bs，3H)；2.39(s，3H)；2.79(m，2H)；4.59(bs，2H)；7.02-7.04(m，2H)；7.29-7.48(m，6H)；8.39(s，1H)；8.45(s，1H)。
实施例19：4-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-砒唑-3-酰胺基-甲基]砒啶-3基-苯甲酸酯(ZH-1402-2-2)：
制备程序与(ZH-1402-1-1)的制备相同，以苯甲酰氯代替乙酰氯。得白色固体80mg，收率51.7％。MP，137-139℃；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ，1.19(bs，3H)；2.76(bs，2H)；4.70(bs，2H)；6.99-7.01(m，2H)；7.29-7.60(m，6H)；7.67(bs，1H)；8.13(d，2H)；8.23(d，2H)；8.56(s，1H)；8.60(s，1H)。
实施例20：4-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-砒唑-3-酰胺基-甲基]砒啶-3基-邻-氯-苯甲酸酯(ZH-1402-2-3)：
制备程序与(ZH-1402-1-1)的制备相同，以2-氯苯甲酸代替乙酰氯。得淡黄色固体190mg，收率50.4％。
MP，128-130℃；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ，1.15(bs，3H)；2.73(m，2H)；4.68(bs，2H)；6.99-7.01(m，2H)；7.27-7.50(m，8H)；7.65(bs，1H)；8.10(d，1H)；8.49(s，1H)；8.57(s，1H)。
Claims (3)
1. 化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物及其生理上可接受的盐选自以下化合物：5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-N-[(2-羟基吡啶-5-基)-甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺、5-[5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺基]甲基-吡啶-2-基-5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基-1H-砒唑-3-羧酸酯、5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-N-[(2-羟基吡啶-4-基)-甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺、5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-N-[(3-羟基吡啶-4-基)-甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺、3-[（5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基-1H-吡唑-3-羰氧基）吡啶-4-基] -[（5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺基]甲基化物、4-[5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺基-甲基] 吡啶-2基醋酸酯、4-[5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺基-甲基] 吡啶-2基苯甲酸酯、4--[5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺基-甲基] 吡啶-2基-2-氯-苯甲酸酯（ZH-1301-2-3）、4-[5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺基-甲基] 吡啶-2基-4-氯-苯甲酸酯、4-[5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺基-甲基]吡啶2-基-噻吩-2-羧酸酯、4-[5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺基-甲基] 吡啶-3基醋酸酯、4-[5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺基-甲基] 吡啶-3基苯甲酸酯、4-[5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺基-甲基] 吡啶-3基-2-氯-苯甲酸酯、4-[5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺基-甲基] 吡啶-3基-4-氯-苯甲酸酯、4-[5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺基-甲基] 吡啶-3基-2，4-二氯苯甲酸酯、5-（4-溴苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-N-[(3-羟基吡啶-4-基)-甲基]-4-乙基-1H-吡唑-3-酰胺、4-[5-（4-溴苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-乙基-1H-吡唑-3-酰胺基-甲基] 吡啶-3-醋酸酯、4-[5-（4-溴苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-乙基-1H-吡唑-3-酰胺基-甲基] 吡啶-3-苯甲酸酯，或4-[5-（4-溴苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-乙基-1H-吡唑-3-酰胺基-甲基] 吡啶-3-基邻氯苯甲酸酯。
2. 根据权利要求1所述化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、硫氢酸盐、二氢磷酸盐、甲磺酸盐、硫酸单甲酯盐、顺式丁烯二酸盐、反式丁烯二酸盐、草酸盐、萘-2-磺酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、羟乙基磺酸盐、对甲苯磺酸盐，或3,5-二甲基－苄基磺酸盐。
3. 权利要求1或2所述的化合物及其生理上可接受的盐在制备戒毒、减肥、治疗糖尿病或者心血管系统疾病的药物中的应用。
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