CN109843881A

CN109843881A - 作为外周nmda受体拮抗剂的新型地佐环平衍生物

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Publication number: CN109843881A
Application number: CN201780049508.2A
Authority: CN
Inventors: 希尔维亚·科恩-卡明斯基; 马克·亨伯特; 塞巴斯蒂安·杜马斯; 吉尔斯·布鲁-梅西尔; 萨米尔·梅萨乌迪; 吉恩-丹尼尔·布里翁; 穆阿德·阿拉米; 吉尔斯·加尔瓦尼
Original assignee: Marie Lannerenger Hospital; NATIONAL HEALTH AND MEDICINE INST; Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP; Universite Paris Sud Paris 11
Current assignee: Maryland Nellung Hospital; Paris Thackeray, University of; Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Priority date: 2016-06-13
Filing date: 2017-06-13
Publication date: 2019-06-04
Anticipated expiration: 2037-06-13
Also published as: US11376245B2; JP6827665B2; BR112018075817A2; JP2019518080A; CN109843881B; US20220280498A1; US20190307738A1; US20230285381A1; US11944616B2; CN115286626A; AU2017286217A1; CA3027582C; CA3027582A1; AU2017286217B2; WO2017216159A1

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其用作外周NMDA受体拮抗剂。

Description

作为外周NMDA受体拮抗剂的新型地佐环平衍生物

本发明涉及新型地佐环平(dizocilpine)衍生物的鉴定以及这些化合物作为外周NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂的用途，特别是用于治疗肺高压(PH)，并且优选用于治疗肺动脉高压(PAH)。

肺高压定义了一类表现出循环压力扭曲的临床病况。因此，如通过右心导管检查所评估的，静息时的正常平均肺动脉压(mPAP)是14±3.3mm Hg，PH通常定义为静息时mPAP≥25mm Hg的增加。PH疾病分为五类：1类至5类(Management of pulmonary arterialhypertension.McLaughlin V.V.,Shah S.J.,Souza R.,Humbert M.,J.Am.Coll.Cardiol.,2015May 12；65(18):1976-97)。具体地，肺高压疾病包括肺动脉高压(第1类)，如肺静脉闭塞性疾病和/或肺毛细血管血管瘤病，由于左心病引起的PH(第2类)，由于肺部疾病和/或缺氧引起的PH(第3类)，慢性血栓栓塞性肺高压(第4类)，以及其他具有不明确的多因素机制的PH病况(第5类)。

在肺高压疾病中，肺动脉高压是一种破坏性的肺血管疾病，它引起呼吸困难、运动能力丧失并最终死亡。最近，发明人指出，这种疾病的特征在于肺动脉压的慢性增加(高于25mmHg)，这是由与炎症相关的小肺血管的重要重塑引起的，导致进行性血管闭塞，最终导致右心室失败和死亡(Cohen-Kaminsky S等人,Drug Discovery Today 2014,Huertas A,等人,Circulation,2014)。

遗憾的是，PAH无法治愈。目前的PAH疗法主要集中在通过刺激肺血管舒张(前列环素类似物、磷酸二酯酶5型抑制剂和内皮素受体拮抗剂)来降低肺血管阻力(Humbert等人,N.Engl.J.Med.2004,O’Callaghan DS,等人Nat.Rev.Cardiol.,2014)。这些药剂具有一些抗重塑特性，但目前没有批准用于PAH的抗重塑策略。尽管这些针对内皮细胞功能障碍的治疗现在可用于改善生活质量和生存，但在大多数患者中，结果非常差。PAH的中位生存期(在1980年代为2.8年)仍然低于5年，难治性病例是心肺移植的候选者，心肺移植是一种由于器官供者短缺和严重的长期并发症(5年存活率仅为50％)而受到限制的大手术。在严重的PAH中也报道了酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)的一些血液动力学和临床效果，但是以严重的副作用为代价。

因此，针对其他PAH病理机制的新疗法的发现将有助于减缓、停止或甚至逆转疾病进展。

在PAH中，右心衰竭继发于小肺血管的大量重塑和进行性阻塞，这是一个复杂的多因素过程，涉及不受控制的平滑肌细胞增殖。内皮细胞功能障碍被认为能够介导肺血管系统的结构变化，但越来越明显的是炎症在PAH发病机理中起作用(Price等人,Chest,2012)。已经确定i)炎症影响血管重塑和(ii)免疫功能障碍和自身免疫可能有助于PAH的病理生理学(Perros等人,Am.J.Respir.Crit.Care Med.2012,Med.Sci.2013,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2013)。

最近，本发明的发明人证明，NMDA受体有助于肺重塑，因此在肺高压的发展中起作用。

需要提醒的是，NMDA受体首先在中枢神经系统中发现，其在神经传递、神经元可塑性以及学习和记忆中发挥作用。此外，它还参与神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和中风。

更准确地说，NMDA受体是一种特定类型的离子型谷氨酸受体，它具有高的钙渗透性和控制许多钙依赖性过程(如细胞增殖)的独特特征。功能性NMDA受体是四聚体组装体，其由多个GluN1亚基与至少一种类型的GluN2组合构成以产生大量不同的NMDAR。

可以评估各种NMDAR亚基的功能的一种方式是通过使用亚基选择性激动剂和拮抗剂，并且许多药理学试剂已显示在某些NMDAR亚型之间有所不同。例如美金刚(Memantine)、MK-801(地佐环平)、右啡烷(dextrophan)、阿替加奈(aptiganel)、艾芬地尔(ifenprodil)、Ro-25-6981是代表性的NMDAR拮抗剂。

现在已知NMDAR还在CNS之外的各种外周系统中发挥作用，包括骨、胰腺和皮肤，它们在其中发挥重要作用，例如调节骨质量、释放胰岛素和皮肤发育(Skerry TM,GeneverPG.Trends Pharmacol.Sci.,2001)和肾功能(Dryer S,Nephrol.Dial.Transplant.,2015)。也已在包括肺、心脏和免疫系统的外周组织中表征了NMDA受体的表达。

最后，一些研究示出了NMDA受体拮抗剂用于限制肿瘤生长的用途(Takano T等人,Nature Medicine,2001,Rothstein JD等人,Nature Medicine,2001,Rzeski W等人,PNAS,2001)。然而，NMDA受体表达不限于成胶质细胞瘤，并且许多肿瘤可表达NMDA受体。

因此，NMDAR在CNS之外的许多生理和病理过程中具有突出的作用。

然而，根据发明人的知识，没有关于外周NMDAR拮抗剂的开发的可用信息。

另外，因为NMDA受体首次在CNS中被发现，所以现有的NMDA受体阻滞剂，如特别是美金刚和艾芬地尔，基本上是作为用于中风、创伤性脑损伤、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病以及其他涉及大脑和/或脊髓组织的疾病的神经保护药物提供。

因此，迄今为止生产的NMDA受体阻滞剂主要是为了使它们穿过血脑屏障以治疗神经疾病而设计并使用的。

不幸的是，可能到达大脑的NMDA受体的一般阻断会引起副作用，例如共济失调、记忆缺陷、幻觉、认知破坏、精神病谱反应和其他神经问题。

特别地，众所周知，拮抗剂地佐环平的施用引起拟精神病学副作用，例如幻觉或过度运动(Joannes T.M.Linders等人,Letters in Drug Design&Discovery,2010,7,79-87)。它还在测试大鼠中诱导称为Olney病变的脑损伤。

由于这些原因，拮抗剂地佐环平主要用于动物模型以模拟精神病用于实验目的。

因此，迄今为止，达到临床开发以治疗神经变性疾病的大多数NMDAR拮抗剂不能在外周使用而不引起主要的中枢副作用。

实际上，使用这些药物治疗具有外周NMDAR参与的慢性疾病，例如肺高压，特别是对健康脑组织具有继发性有害毒副作用的肺动脉高压，是不可接受的。

因此，迫切需要新型外周NMDAR阻断剂。

特别是需要选择性靶向外周NMDA受体但不穿过血脑屏障的新型化合物。然而，尚未获得最小化的脑渗透以减少不希望的CNS副作用，这不利于预期的外周NMDAR阻断活性。

此外，需要新型化合物，其作为NMDAR的选择性拮抗剂起作用、不穿过血脑屏障并具有良好的水溶性以至少便于施用。

更具体地，需要提供治疗患有外周NMDAR参与的疾病，例如肺高压，特别是肺动脉高压的新方法。

本发明准确的目的是提供符合先前要求的新型化合物。

因此，根据其一个方面，本发明涉及式(I)的化合物：

其中：

-R₁表示氢原子、卤素原子、-OH、-CN、(C₁-C₆)烷基基团、(C₂-C₆)烯基基团、(C₁-C₄)烷氧基基团、-C(＝NH)(-OH)基团、(C₁-C₄)烷基-C(＝NH)(-OH)基团、-NH-CO-(C₁-C₄)烷基基团、-NR₁₁R₁₂基团、-N⁺R₁₃R₁₄R₁₅基团、任选被5元或6元芳基基团取代的(C₃-C₇)环烷基基团、5元或6元芳基基团或5元至12元杂芳基基团；所述芳基或杂芳基基团任选被一个或多个卤素原子、(C₁-C₆)烷基基团、(C₁-C₄)烷氧基基团或三氟甲基基团取代；

-R₂表示(C₁-C₁₀)烷基基团、(C₁-C₆)烷基-OH基团、(C₂-C₆)烯基基团或(C₂-C₆)炔基基团；

-n是1、2、3、4或5；

-R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉和R₁₀彼此独立地表示氢原子、卤素原子、-OH、-N₃、-SCF₃、三氟甲基基团、(C₁-C₆)烷基基团、(C₁-C₆)烷氧基基团、(C₁-C₆)烷基-OH基团、-NR₁₁R₁₂基团、-N⁺R₁₃R₁₄R₁₅基团、5元或6元芳基基团或5元至12元杂芳基基团；

-R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅彼此独立地表示氢原子或(C₁-C₆)烷基基团；

-X^-是阴离子抗衡离子，特别是选自I^-、Cl^-、Br^-和OH^-；

其用作外周NMDA受体拮抗剂。

优选地，根据其一个方面，本发明涉及式(I)的化合物：

其中：

-R₁表示氢原子、-OH、-CN、(C₁-C₆)烷基基团、(C₁-C₄)烷氧基基团、-C(＝NH)(-OH)基团、(C₁-C₄)烷基-C(＝NH)(-OH)基团、-NH-CO-(C₁-C₄)烷基基团、-NR₁₁R₁₂基团、-N⁺R₁₃R₁₄R₁₅基团、任选被5元或6元芳基基团取代的(C₃-C₇)环烷基基团、5元或6元芳基基团或5元至12元杂芳基基团；所述芳基或杂芳基基团任选被一个或多个卤素原子、(C₁-C₆)烷基基团、(C₁-C₄)烷氧基基团或三氟甲基基团取代；

-R₂表示(C₁-C₁₀)烷基基团；

-n是1、2、3、4或5；

-X^-是阴离子抗衡离子，特别是选自I^-、Cl^-、Br^-和OH^-；

其用作外周NMDA受体拮抗剂。

如下文详述的，本发明人鉴定了一些化学修饰，当在母体分子地佐环平中引入这些化学修饰时，能够获得有利地不能穿过血脑屏障但仍然表现出选择性和有效的外周NMDAR阻断活性的化合物，这些化合物中的一些是新的。

如以下实施例所示，与具有更高Kp脑值的地佐环平相比，根据式(I)的化合物在大鼠中测量的Kp脑值可有利地非常低。

需要注意的是，啮齿动物血液和脑之间的体内平衡分布是评估脑渗透的最常用参数。该参数被定义为脑和血液中的浓度比，Kp_“脑”(C_脑/C_血浆)或log(BB)。

Log(BB)是脑中化合物的稳态总浓度与血液/血浆中的化合物的稳态总浓度的比值的对数，log(BB)＝log(C_脑/C_血浆)。

该参数取决于被动扩散特征、BBB水平的膜转运蛋白的可能影响以及血浆蛋白和脑组织之间的相对药物结合亲和力差异。

通常，认为脑/血浆比例大于0.5的化合物足够进入中枢神经系统(CNS)。因此，具有大于1的值的化合物自由地穿过BBB。如以下实施例3所示，所要求保护的化合物不会穿透大鼠的中枢神经系统(CNS)。

因此，对于预期的选择性外周NMDAR阻断活性而言，这种不穿过BBB的性质有利地是无害的。

因此，本发明化合物可用作选择性外周NMDA受体拮抗剂，用于治疗外周NMDA受体参与的病况和疾病，而无中枢副作用。有利地，它们靶向三种系统(心脏、肺、免疫)中，特别是涉及PH，特别是PAH的外周NMDAR，而无中枢副作用。

根据本发明，术语“中枢副作用”包括特别是对健康脑组织的不利影响，例如共济失调、记忆缺陷、幻觉、认知破坏、精神病谱反应和其他神经学问题。

根据其另一个方面，本发明还涉及通式(I)的化合物：

其中：

-n是1、2、3、4或5；

-X^-是阴离子抗衡离子，特别是选自I^-、Cl^-、Br^-和OH^-；

条件是当R₂是甲基基团，R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉和R₁₀是氢原子并且n是1时，R₁不是氢原子。

优选地，本发明还涉及通式(I)的化合物：

其中：

-R₂表示(C₁-C₁₀)烷基基团；

-n是1、2、3、4或5；

-X^-是阴离子抗衡离子，特别是选自I^-、Cl^-、Br^-和OH^-；

根据其另一方面，本发明涉及根据本发明的式(I)化合物，其用于预防和/或抑制和/或治疗涉及外周NMDA受体的病况或病症，如肺高压疾病，特别是肺动脉高压。

根据本发明，肺高压疾病涵盖了在该名称下通常鉴定的任意病理学问题。根据该方面，本发明还涵盖肺动脉高压和肺高压的任意新组或亚组，特别是如下所述。

根据其另一方面，本发明涉及治疗和/或预防涉及外周NMDA受体的疾病或病况，如肺高压疾病，特别是肺动脉高压的方法，其包括施用根据本发明的式(I)化合物。

有利地，本发明涉及预防涉及外周NMDA受体的疾病或病况，如肺高压疾病，特别是肺动脉高压的方法，其包括施用根据本发明的式(I)化合物。

实际上，本发明的式(I)化合物在预防，例如在术前或在预防体外循环(ECC)中的炎症现象中作为血管保护剂是非常有用。

在本发明的含义内，关于事件的术语“预防”(“prevent”或“prevention”)旨在表示降低所述事件发生的风险。

在本发明的上下文中，使用以下缩写和经验公式：

-ALI 急性肺损伤

-ARDS 急性呼吸窘迫综合症

-BB 脑和血

-BBB 血脑屏障

-CDCl₃ 氘代氯仿

-CNS 中枢神经系统

-DMSO 二甲基亚砜

-IR 红外线

-hPASMC 人肺动脉平滑肌细胞

-HRMS 高分辨率质谱

-LiAlH₄或LAH 锂铝氢化物

-Na₂SO₄ 硫酸钠

-NMDA N-甲基-D-天冬氨酸

-NMDAR N-甲基-D-天冬氨酸受体

-NMR 核磁共振

-PAH 肺动脉高压

-PH 肺高压

-RT-PCR 逆转录聚合酶链式反应

-RVSP 右心室收缩压

-THF 四氢呋喃

-TLC 薄层色谱

-VWF Von Willebrand因子

从下面的描述和实施例中可以更清楚地看出本发明的其他特征和优点。

本发明的化合物

如上所述，根据本发明使用的化合物对应于通式(I)：

其中：

-n是1、2、3、4或5；

-X^-是阴离子抗衡离子，特别是选自I^-、Cl^-、Br^-和OH^-。

优选地，根据本发明使用的化合物对应于通式(I)：

其中：

-R₂表示(C₁-C₁₀)烷基基团；

-n是1、2、3、4或5；

-X^-是阴离子抗衡离子，特别是选自I^-、Cl^-、Br^-和OH^-。

式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此它们可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。

在本发明的上下文中，适用以下定义：

-C_t-C_z：可能含有t至z个碳原子的基于碳的链，其中t和z可以取1至10的值；例如，C₁-C₆是可能含有1至6个碳原子的基于碳的链。

-烷基：直链或支链的饱和脂族基团，特别是包含1至6个碳原子。可提及的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等...

-烯基：含有(多个)共轭或非共轭双键的直链或支链不饱和或部分不饱和脂族基团。可提及的实例包括乙烯基、丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基...

-炔基：含有(多个)共轭或非共轭三键的直链或支链不饱和或部分不饱和脂族基团。可提及的实例包括乙炔基、丙炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基...

-烷氧基：自由基-O-烷基，其中烷基基团如前所定义。

-卤素原子：选自氟、氯、溴和碘的原子。

-环烷基基团：含有3至8个碳原子的非芳族单环或双环饱和或部分饱和或不饱和环。可提及的环烷基基团的实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷或环己烯。

-芳基：含有5个或6个碳原子的单环或双环芳族基团。作为芳基基团的实例，可以提及苯基或萘基基团。优选地，芳基基团是苯基。

-杂芳基：5元至12元单环或双环芳族基团，其含有1个至5个选自O、S和N的杂原子。可提及的单环杂芳基的实例包括咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。可提及的双环杂芳基的实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、异苯并噻唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[1,2-a]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、吡咯并[1,2-a]咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[4,5-b]吡嗪基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[2,3-a]吡啶基、吡唑并[2,3-a]嘧啶基、吡唑并[2,3-a]吡嗪基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、噁唑并[5,4-b]吡啶基、噁唑并[5,4-c]吡啶基、噁唑并[4,5-c]吡啶基、噁唑并[4,5-b]吡啶基、异噻唑并[5,4-b]吡啶基、异噻唑并[5,4-c]吡啶基、异噻唑并[4,5-c]吡啶基、异噻唑并[4,5-b]吡啶基、异噁唑并[5,4-b]吡啶基、异噁唑并[5,4-c]吡啶基、异噁唑并[4,5-c]吡啶基和异噁唑并[4,5-b]吡啶基。杂芳基基团可以更优选地选自喹啉基或吡啶基基团。

根据优选的实施方案，R₁表示-OH、(C₁-C₆)烷基基团、(C₂-C₆)烯基基团或(C₃-C₇)环烷基基团。

根据优选的实施方案，R₁表示-OH、(C₁-C₆)烷基基团或(C₃-C₇)环烷基基团。

根据一个实施方案，R₁表示-OH。有利地，当R₁表示-OH时，n为2。

根据另一个实施方案，R₁表示(C₁-C₆)烷基基团。

根据另一个实施方案，R₁表示(C₃-C₇)环烷基基团。

根据优选的实施方案，R₂表示甲基基团或乙基基团。

根据一个实施方案，R₂表示甲基基团。

根据另一个实施方案，R₂表示乙基基团。

根据一个优选实施方案，n为1或2。

根据一个实施方案，n为1。

根据另一个实施方案，n为2。

优选地，R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉和R₁₀是氢原子。

根据优选的实施方案，阴离子抗衡离子X^-是有机或无机阴离子抗衡离子，尤其选自I^-、Cl^-、Br^-和OH^-。

优选地，阴离子抗衡离子X^-选自Br^-、I^-和Cl^-，更优选选自I^-和Cl^-。

更优选地，阴离子抗衡离子是I^-。

更优选地，阴离子抗衡离子是Cl^-。

更优选地，阴离子抗衡离子是Br^-。

显然，除非另外特别说明，否则上述实施方案的特征可以彼此组合。

在通式的化合物中，尤其可以提及以下化合物：

更优选地，在通式的化合物中，尤其可以提及以下化合物：

本发明化合物的制备

本发明化合物可根据本领域技术人员熟知的方法制备，如以下实施例中所示。

根据第一个实施方案，本发明化合物的合成可根据下面的方案1完成。

方案1

根据另一个实施方案，本发明化合物的合成可根据下面的方案2完成。

方案2

应用

如前所述并通过以下实施例清楚说明，根据本发明的化合物可用作外周NMDA受体拮抗剂。

因此，本发明提供了预防和/或抑制和/或治疗其中涉及外周NMDA受体的疾病或病况的方法，其至少包括向有此需要的个体施用至少有效量的至少一种本发明化合物的步骤。

具体地，疾病或病况可以选自肺高压，例如肺动脉高压或血栓栓塞性肺高压，涉及炎症、纤维化和重塑的肺病例如哮喘，非神经元癌症例如结肠癌、乳腺癌、肺癌或甲状腺癌，糖尿病，动脉粥样硬化，镰状细胞病，涉及血栓形成的疾病，急性感染如ARDS综合征或ALI，慢性感染性疾病如幽门螺杆菌引起的胃溃疡，炎症/自身免疫性疾病如类风湿性关节炎和肠易激综合症和骨关节炎，心力衰竭，心律失常，肾脏病症，疼痛，特别是外周神经性疼痛，牛皮癣，特应性皮炎和骨质疏松症。

如上所述，肺高压包括五类疾病。

第一类是肺动脉高压。PAH可能与特发性和遗传性PAH(骨形态发生蛋白受体2型(BMPR2)、ALK-1、Endoglin(ENG)、SMAD9、Caveolin-1(CAV1)、KCNK3)、与药物和毒素诱导的PAH、与结缔组织疾病、与人类免疫缺陷病毒、与门静脉高压症、与先天性心脏病、与血吸虫病、与肺静脉闭塞性疾病、与肺毛细血管血管瘤病和新生儿持续性PH有关。

第二类是由于左心病的PH。它包括PH的最常见形式，即左心室收缩功能障碍、左心室舒张功能障碍、瓣膜病和先天性/获得性左心脏流入/流出道梗阻和先天性心肌病。

第三类是由于肺部疾病和/或缺氧的PH。该类包括患有实质性肺病或其他缺氧原因的患者，其中PH的存在被认为与这些潜在疾病直接相关。更具体地，它包括慢性阻塞性肺病、间质性肺病、具有混合限制性和阻塞性模式的其他肺部疾病、睡眠呼吸紊乱、肺泡通气不足病症、长期暴露于高海拔和发展性肺病。

第四类是慢性血栓栓塞性肺高压。

第五类是具有不明确或多因素机制的PH。该类包括多种形式的PH，其中多种病理生理机制可能与肺血管压力的升高有关。它包括血液系统疾病(慢性溶血性贫血、骨髓增生性病症、脾切除术)、全身性病症(结节病、肺组织细胞增生症、淋巴管平滑肌瘤病)、代谢紊乱(糖原贮积病、戈谢病(Gaucher disease)、甲状腺病症)和其他如肿瘤梗阻、纤维化纵隔炎、慢性肾功能衰竭和节段性PH。

当然，这种最近的分类是不断发展的，并且会定期发现也涵盖在本发明的背景中的新类和/或亚类。

更具体地，根据本发明，疾病或病况是肺高压，例如肺动脉高压或血栓栓塞性肺高压，并且优选肺动脉高压。

根据本发明的化合物可用于制备药物。

因此，根据其另一方面，本发明涉及一种药物，其包含作为药物活性剂的至少一种本发明化合物。

换句话说，本发明涉及根据本发明的化合物用作药物。

根据其另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含至少一种本发明化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

根据一个实施方案，本发明的药物组合物可以与用于预防和/或抑制和/或治疗疾病病况的药剂分开、相继或同时施用，所述药剂不同于本发明的式(I)化合物。

因此，本发明还涉及一种药物组合物，其包含至少一种本发明化合物与至少一种其他治疗剂组合，和至少一种药学上可接受的赋形剂。

根据一个实施方案，本发明化合物可以单独使用或与一种其他治疗剂，例如血管舒张剂，其他谷氨酸受体拮抗剂(离子型和/或代谢型)，特别是其他NMDAR拮抗剂，化学治疗剂，其他肺动脉高压方案或放射治疗方案及其混合组合使用。

优选地，本发明涉及一种药物组合物，其包含至少一种本发明化合物与至少一种其他治疗剂，优选与血管扩张剂和/或其他谷氨酸受体拮抗剂(离子型和/或代谢型)，特别是其他NMDAR拮抗剂组合。

在本发明的含义中，“谷氨酸受体拮抗剂”包括两个家族：离子型(离子通道)和代谢型(具有七个跨膜结构域的受体)。在离子型中，有NMDAR、AMPA和红藻氨酸盐(Kainate)。离子型和代谢型家族在药理学指南(IUPHAR/BPS)中更具体地定义。

因此，根据一个实施方案，本发明的方法可包括将本发明的式(I)化合物与另一种治疗剂，优选与血管扩张剂和/或其他谷氨酸受体拮抗剂(离子型和/或代谢型)，特别是NMDAR拮抗剂分开、相继或同时施用的步骤。

关于所要求保护的化合物的用途，特别是用于治疗肺高压，将它们与已经考虑用于治疗这些疾病的另一种或几种常规治疗活性物质组合可能是特别有利的。由于所要求保护的化合物根据特定的新途径起作用，可以预期通过同时通过不同的治疗途径起作用可以获得更好的结果。

特别地，该实施方案可以允许减少向患者施用的本发明的各个化合物的治疗剂量，从而允许较少的副作用。此外，该实施方案允许实现本发明的各个组合的化合物的加和或协同效应。

因此，本发明还涉及治疗肺高压，特别是肺动脉高压的方法，其包括施用所要求保护的化合物，有利地与施用选自由以下组成的组的至少一种活性剂组合：血管扩张剂，其他谷氨酸受体拮抗剂(离子型和/或代谢型)，特别是其他NMDAR拮抗剂，化学治疗剂，其他肺动脉高压方案或放射治疗方案及其混合。

例如，本发明的化合物可以与内皮素受体拮抗剂(ERA)如波生坦(bosentan)(Tracleer^TM，Actelion)和安立生坦(ambrisentan)(Letairis^TM，Gilead)，前列环素衍生物如依前列醇(epoprostenol)(Flolan^TM，Gsk，Actelion)、曲前列环素(treprostinil)(Remodulin^TM，United Therapeutics)和Iloprost^TM(Actelion)，或PDE5抑制剂如西地那非(Sildenafil)(Revatio^TM，Pfizer)和他达拉非(Tadalafil)(Adcirca^TM，Lilly)组合使用。

作为可适用于本发明的化学治疗剂的实例，可提及选自以下的化学治疗剂：烷化剂、嵌入剂、抗微管剂、抗有丝分裂剂、抗代谢物、抗增殖剂、抗生素、免疫调节剂、抗炎剂、激酶抑制剂、抗血管生成剂、抗血管剂、雌激素和雄激素。

放射治疗方案可以通过将有此需要的个体暴露于电离辐射源(例如X射线、γ射线或β射线)来施用。

药物组合物可以更特别地含有有效剂量的至少一种本发明化合物。

“有效剂量”是指足以在待调节或治疗的病况中诱导阳性改变但足够低以避免严重副作用的量。有效量可随获得的药物作用，或随所治疗的具体病况、最终使用者的年龄和身体状况、所治疗/预防病况的严重程度、治疗的持续时间、其他治疗的性质、所用的具体化合物或组合物、给药途径等因素变化。

根据本发明的式(I)化合物可以通过任意本领域可接受的施用方式以有效剂量施用。

在一个实施方案中，本发明化合物可用于意欲通过口服、鼻腔、舌下、耳用、眼用、局部、直肠、阴道、尿道或肠胃外注射途径施用的组合物中。

本领域技术人员将根据所需的药物作用调整施用途径和盖伦制剂。

治疗制剂领域的普通技术人员依赖于个人知识就能够确定给定适应症的本发明化合物的治疗有效剂量，而无需过度实验。

本发明的药物组合物可以根据剂量、盖仑制剂形式、施用途径等与任意已知的合适的药学上可接受的赋形剂一起配制。

如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”包括任意和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。除非任何常规赋形剂与活性化合物不相容，否则预期其用于本发明的药物或药物组合物中。

本发明的药物或药物组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、袋装剂(sachet)、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶、喷雾剂、软膏、凝胶、乳膏、棒、洗剂、糊剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液、无菌包装粉末等形式。

通过参考以下实施例和附图将更好地理解本发明，这些实施例和附图仅用于说明目的，不应解释为以任何方式限制本发明。

附图

图1：平滑肌细胞中NMDAR敲除对肺高压发展的影响。如通过测量右心室收缩压和Fulton指数所评估的，平滑肌细胞中的NMDAR敲除减弱了肺高压的血液动力学和心脏参数。在常氧或慢性缺氧(FiO₂：10％)3周后，野生型小鼠(n＝8-14)和敲除SMC中NMDAR的小鼠(n＝7-13)的右心室收缩压(RVSP)测量。在常氧或慢性缺氧(FiO₂：10％)3周后，野生型小鼠(n＝12)和敲除SMC中NMDAR的小鼠(n＝8-12)的右心室重量与左心室加上隔膜重量的比例(Fulton指数)。

图2：平滑肌细胞中NMDAR敲除对肺高压发展的影响。如通过形态学分析所评估的，平滑肌细胞中的NMDAR敲除减弱了肺高压的血管重塑。在常氧或慢性缺氧(FiO₂：10％)3周后，野生型小鼠(n＝5)和敲除SMC中NMDAR的小鼠(n＝5)的肺血管的形态学分析。与图1中的实验相同。根据外部血管直径将肺血管分为四组(<30μm、30μm至50μm、50μm至75μm和75μm至125μm)。每个血管被分类为非肌化(VWF+，α-平滑肌肌动蛋白-)、部分肌化(VWF+，α-平滑肌肌动蛋白+/-)或完全肌化(VWF+，α-平滑肌肌动蛋白+)。统计显著性通过Mann-Whitney检验(a)、常规双因素ANOVA然后进行Bonferonni检验(b-d)、单因素ANOVA然后进行Bonferroni多重比较检验(e)来确定。相对于WT/对照，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001(a-d)或相对于对照，§§§P<0.001，相对于PDGF，***P<0.001(e)。显示的值是平均值±SEM(a-e)。

图3：大鼠中MK801、化合物N°1和化合物N°26的脑/血浆比例(Kp“_脑”)的测量。结果表示为每种化合物从3只大鼠获得的平均值。标尺(bar)代表标准偏差。Kp“_脑”MK-801＝17.7±1.75。Kp“_脑”化合物N°1＝0.3±0.03。Kp“_脑”化合物N°26＝0.4±0.08。

实施例

方法

肺高压的动物模型

严格按照欧盟法规(Directive 2010/63/UE)使用所有动物进行动物实验。将所有动物保持在温度和湿度受控的室内，具有12小时/12小时光/暗循环，随意获得标准食物和水。

按照小鼠的程序，经道德委员会CEEA26(动物实验伦理委员会N°26)和法国高等教育和研究部批准。

使用的转基因小鼠品系是B6.129S4-Grin1tm2Stl/J(进一步命名为GRIN1fl/fl小鼠)、B6.129S6-Taglntm2(cre)Yec/J(进一步命名为Tagln-cre小鼠)(均来自JACKSONLABORATORY)和B6.Cg-Tg(Tek-cre/ERT2)1Arnd/ArndCnrm(进一步命名为Tek-cre小鼠)(EUROPEAN MOUSE MUTANT ARCHIVE)。

简言之，将GRIN1fl/fl小鼠与Tek-cre小鼠或tagln-cre小鼠杂交。对于在平滑肌细胞中敲除的NMDAR，在雄性Tagln-cre x GRIN1fl/fl小鼠上进行实验，并使用雄性Tagln-cre小鼠作为对照。对于在内皮细胞中敲除的NMDAR，在施用含有他莫昔芬(Tamoxifen)的食物(HARLAN LABORATORIES)5周，然后施用1周的标准食物后，在雄性Tek-cre x GRIN1fl/fl小鼠上进行实验，并将雄性Tek-cre小鼠用作对照。在两个实验中，使小鼠接受3周的缺氧(10％FiO₂)诱导肺高压。然后，通过吸入与空气混合的异氟醚3％，并保持异氟烷浓度降低1％至1.5％，麻醉小鼠。将心脏从胸腔取出，取出耳廓并将右心室与与隔膜相关的左心室分开。测量每个部分的重量，并计算每只小鼠的右心室重量与左心室和隔膜重量的比例。通过用10mL的盐水与OCT 1/1比例的混合物(Shandon^TMCryomatrix^TM，THERMOFISCHERSCIENTIFIC)对肺进行充气来处理肺。然后将心室和充气的肺在冷却的异戊烷(VWR)中冷冻并储存在-80℃。

形态学分析

用低温切片机(LEICA MICROSYSTEMS)切割6μm厚的小鼠肺切片。在通风橱下使切片在1小时内干燥。然后，将它们在冷丙酮中固定10分钟。将10％山羊血清加5％小鼠血清孵育1小时以防止抗体的非特异性结合。将抗-VWF和抗-α平滑肌细胞-FITC抗体在2％小鼠血清存在下在室温下孵育1小时。省略一抗进行阴性对照。在2％小鼠血清存在下将二抗孵育30分钟。将以1/500稀释的DAPI(LIFE TECHNOLOGIES)在1分钟内孵育。最后使用DakoFluorescent封固介质(DAKO)封固载玻片。然后使用与Nis Elements BR₂.30软件(NIKON)联接的Eclipse 80i显微镜分析切片。

对于对小鼠肺进行的形态测定分析，根据其外径将肺内小动脉分为四组：小于30μm、30μm至50μm、50μm至75μm和75μm至125μm。根据α平滑肌肌动蛋白染色，用VWF染色鉴定的每个类别的20个小动脉被鉴定为非肌化、部分肌化或完全肌化。研究中包括5只小鼠/组。

体内脑渗透测量：药物施用和脑和血浆的取样

在实验前至少72小时，对重约250g的雄性Sprague-Dawley大鼠(CRL)的股静脉进行手术导管插入术。对于每种测试化合物进行3只动物。该药物以3.45h恒速静脉内输注施用至接近稳态，使用0.8mL/h的流速，相当于4mg/kg(1.067mg/kg/h，即1mg/～250g大鼠)的剂量。使用的媒介物是盐水。

在输注结束时，通过吸入异氟烷麻醉大鼠，并从腹主动脉收集血液到肝素化管中，然后立即使用蠕动泵和左心室内插管(经由右心房流动)用生理盐水以15mL/min的速度冲洗血液2分钟。除去脑(无小脑)，并转移到管中并使用组织匀浆器(Precellys24)在两体积的去离子水中匀浆。将所有样品储存在-20℃直至分析。在WCX(Waters)上使用固相萃取进行血浆和脑匀浆样品制备，并且通过反相液相色谱和正电喷雾电离和多反应监测质谱(LC-MS/MS)定量化合物。

海马神经元的培养

对于海马神经元的分离和培养，严格按照欧盟法规(Directive 2010/63/UE)使用所有动物进行动物实验。将怀孕18天的雌性Wistar大鼠断头，并从子宫中快速抽出胎儿并转移至解剖溶液(50mL PBS(LIFE TECHNOLOGIES)+50单位/mL青霉素-链霉素(Abx)(THERMOFISCHER SCIENTIFIC)+0.6％葡萄糖)。快速取出大鼠胎脑并置于解剖溶液中，然后提取海马。将海马收集在HBSS(43.5mL PBS，0.6％葡萄糖，100mM HEPES(LIFETECHNOLOGIES)，100单位/mL Abx)中，并通过添加0.25％胰蛋白酶(LIFE TECHNOLOGIES)和0.1％DNA酶I进行消化。在37℃孵育10分钟后，加入10％FBS(THERMOFISCHER SCIENTIFIC)以停止消化。然后通过温和吸移(pipetting)机械地解离细胞以获得均匀的悬浮液。离心(10分钟，100G)后，除去上清液，将细胞聚集体(pellet)悬浮于HC培养基(50mL神经基质培养基，1mL B27补充剂，500μl谷氨酰胺200mM 100X(均来自LIFE TECHNOLOGIES)，50单位/mLAbx)中，添加有10％FBS，无Abx。计数细胞并将630,000个细胞分配在每个含有2mL HC的聚-D-赖氨酸包被的35mm培养皿(BD Falcon，CORNING)中进行培养。培养6天后，加入胞嘧啶β-D-阿拉伯呋喃糖苷(Ara-C)以抑制神经胶质细胞的增殖。然后从DIV 14使用细胞。将细胞在37℃、5％CO₂和95％空气的湿润气氛中培养。

电生理学

用于膜片钳溶液的化学品由Sigma-Aldrich提供。TTX由R&D提供，CNQX由Abcam提供。用填充有细胞内溶液(以mM计)：150CsCl，5EGTA，10HEPES(用NaOH将其pH调节至7.2)的贴片移液管(5-6MΩ)制备来自大鼠海马神经元的全细胞电压钳记录。外部浴液含有(以mM计)：140NaCl，3KCl，2CaCl₂，10HEPES，10葡萄糖，0.5μM TTX，20μM木防己苦毒素(picrotoxin)和20μM CNQX；用CsOH将其pH调节至7.4。将膜电位钳制在-60mV。使用以2kHz过滤并以100Hz数字化的AxoPatch200B膜片钳放大器(Axon Instruments，Sunnyvale，CA，USA)监测电流。实验由数据采集板(National Instruments)控制。通过Exel和GraphPad软件分析数据。用膜片钳放大器测量液体结电位。通过应用100μM NMDA和20μM D-丝氨酸，在急性分离的神经元中诱发跨膜电流。以增加的浓度应用NMDA受体的拮抗剂。使用1-2ml/min的重力进料浴不断灌注细胞。为了计算拮抗剂导致的阻断百分比，通过将指数拟合到迹线的前拮抗剂部分来补偿NMDA诱导的电流的残余脱敏。

统计分析

除非另有说明，否则结果表示为测量的平均值+SEM。根据样本大小，使用Kolmogorov-Smirnov检验或Shapiro-Wilk评估所有数据的高斯分布。为了比较两组数据，根据数据分布使用非配对t检验或Mann-Whitney检验。对于多重比较，在适当时使用单因素方差分析，然后进行Bonferroni检验或Kruskal-Wallis，然后进行Dunn检验。转基因小鼠的结果用双因素方差分析进行分析，然后进行Bonferroni检验。P值<0.05时，差异被认为是显著的。用Prism 6(GRAPHPAD SOFTWARE)和Excel软件进行统计学分析。

实施例1

制备根据本发明的化合物

根据本发明，通式(I)化合物的制备如下所示。

用于制备1-((5S,10R)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯-12-基)酮的通用步骤A

在氩气下，向258mg的MK801盐酸盐(1mmol)在10mL的无水DCM中的溶液中加入1.5当量的相应酰氯、20mol％的DMAP和3当量的TEA。将混合物在室温下搅拌12小时至20小时(通过TLC监测反应)。向反应混合物中加入50mL的二乙醚。将得到的溶液用15mL的饱和NH₄Cl水溶液洗涤两次。有机层用硫酸钠干燥，在10mbar减压浓缩，粗产物用硅胶柱色谱纯化。

用于还原1-((5S,10R)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯-12-基)酮的通用步骤B

在0℃下，在氩气氛下，向1当量的MK801酰胺衍生物在0.2M无水THF中的溶液中加入5当量的LiAlH₄。在室温下再搅拌30分钟后，将混合物加热回流12小时至24小时(通过TLC监测反应)。在冷却至室温后，在0℃下用逐滴加入的水处理混合物直至完全破坏过量的LAH。然后将混合物在硅藻土垫上过滤，用乙醚洗涤，并将所得溶液用盐水洗涤。用硫酸钠干燥，在10mbar下减压蒸发溶剂后，将胺直接用于下一步骤，无需纯化。

用于制备(5S,10R)-12-CH₂R-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d] [7]轮烯的通用步骤C

在室温下，在氩气氛下，向1当量的MK801马来酸盐在0.1M无水乙腈中的溶液中加入3.5当量的K₂CO₃和1.1当量的RCH₂X。在回流下搅拌12小时(通过TLC监测反应)，并使其冷却至室温后，将混合物在硅藻土垫上过滤并用乙酸乙酯洗涤。在10mbar下减压蒸发溶剂后，将胺直接用于下一步骤，无需纯化。

用于季铵化(5S,10R)-12-CH₂R-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a, d][7]轮烯的通用步骤D

向微波管中1当量相应的胺在0.2M二噁烷中的溶液中加入80当量的烷基碘。将小瓶密封，并将混合物在50℃或100℃下在搅拌下加热12小时/或在室温下搅拌4天。冷却至室温后，加入戊烷使形成的沉淀物增加，在烧结过滤器上过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后通过溶解在二氯甲烷中回收。将所得溶液在10mbar下减压浓缩，得到所需的季铵化的碘化铵盐，最后在制备板上纯化。

化合物N°1

根据通用步骤D制备化合物N°1。

向674mg的(+)-MK801马来酸盐(2mmol)在5mL二噁烷的溶液中加入2.59g碳酸铯(8mmol)和5mL甲基碘(80.3mmol)，不经纯化得到720mg化合物N°1，为白色固体。

产率：98％。

熔点＝270-280℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.52(br d,J＝6.9Hz,1H),7.41-7.27(m,5H),7.15-7.09(m,2H),6.37(d,J＝5.0Hz,1H),3.99(dd,J＝18.8Hz,5.9Hz,1H),3.55(s,3H),3.44(s,3H),3.11(d,J＝18.8Hz,1H),2.19(s,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,MeOH d4)(ppm):144.8,137.4,136.1,131.5,131.2(2C),131.0,130.6,129.3,125.1,124.9,122.2,82.8,75.9,42.7,32.4(2C),12.6。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3462,3042,3007,2949,1612,1478,1461,1429,1391,1318,1262,1237,1167,1084,1006,971,932,809,787,768,718。

HRMS(ESI正)：

计算值C₁₈H₂₀N[M-I]⁺250.1596；实测值250.1592。

[α]_D ²⁰+190°(c 0.50,MeOH)。

化合物N°2

根据通用步骤D制备化合物N°2。

向122mg的(5S,10R)-12-乙基-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.5mmol)在2mL二噁烷中的溶液中加入2.5mL甲基碘(40.2mmol)，不经纯化得到128mg化合物N°2，为白色固体。

产率：64％。

熔点＝230-232℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.7-7.63(m,1H),7.41-7.35(m,1H),7.35-7.23(m,4H),7.14-7.06(m,2H),6.07(d,J＝5.3Hz,1H),3.77-3.6(m,2H),3.5-3.36(m,1H),3.29(s,3H),3.15(d,J＝19.0Hz,1H),2.26(s,3H),1.65(t,J＝7.2Hz,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):143.2,135.2,134.4,130.4,130.1,130.0(2C),129.2,128.4,124.4,123.8,120.6,82.7,71.2,49.7,45.9,31.6,14.1,10.5。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3462,3010,2944,2839,1613,1478,1452,1425,1398,1307,1275,1252,1132,1088,1042,1028,965,903,811,768,751,667。

HRMS(ESI正)：

计算值C₁₉H₂₂N[M-I]⁺264.1752；实测值264.1749。

[α]_D ²⁰+178°(c 0.50,MeOH)。

化合物N°3

根据通用步骤D制备化合物N°3。

向70mg的(5S,10R)-12-丁基-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.25mmol)在1mL二噁烷中的溶液中加入1.25mL甲基碘(20mmol)，不经纯化得到104mg化合物N°3，为黄色固体。

熔点＝200-203℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.69-7.63(m,1H),7.39-7.33(m,1H),7.33-7.21(m,4H),7.12-7.04(m,2H),6.04(d,J＝5.2Hz,1H),3.67-3.46(m,2H),3.29(s,3H),3.28-3.20(m,1H),3.15(d,J＝18.7Hz,1H),2.25(s,3H),2.14-1.96(m,2H),1.48-1.18(m,2H),0.9(t,J＝7.4Hz,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):143.1,135.3,134.4,130.29,130.22,130.1(2C),129.2,128.4,124.5,123.8,120.6,82.9,71.6,54.1,46.5,31.7,26.1,20.4,14.1,13.8。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3467,3008,2960,2932,2873,1612,1479,1461,1425,1395,1275,1233,1159,1083,1059,1042,917,897,810,786,767,677。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₁H₂₆N[M-I]⁺292.2065；实测值292.2061。

[α]_D ²⁰+151°(c 0.5,MeOH)。

化合物N°4

根据通用步骤D制备化合物N°4。

向85mg的(5S,10R)-12-异丁基-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.3mmol)在1.5mL二噁烷中的溶液中加入1.5mL甲基碘(24.1mmol)，不经纯化得到100mg化合物N°4，为白色固体。

产率＝75％。

熔点＝216-217℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.70(br d,J＝6.9Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.31-7.20(m,4H),7.11-7.02(m,2H),6.22(d,J＝5.2Hz,1H),3.60(dd,J＝18.5Hz,5.4Hz,1H),3.30(s,3H),3.21(d,J＝18.5Hz,1H),3.16-3.07(m,2H),2.63(sept,J＝6.3Hz,1H),2.23(s,3H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):142.4,135.3,134.8,130.3,130.25,130.1,130.0,129.0,128.4,124.6,123.8,120.6,84.1,72.0,61.2,46.6,32.0,25.0,23.7,23.3,14.2。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3462,3011,2966,2931,2875,1613,1479,1458,1426,1393,1277,1233,1158,1080,1044,971,919,908,789,717,679,640。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₁H₂₆N[M-I]⁺292.2065；实测值292.2060。

[α]_D ²⁰+178°(c 0.54,MeOH)。

化合物N°5

根据通用步骤D制备化合物N°5。

向70mg的(5S,10R)-12-(环丙基甲基)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.25mmol)在1mL二噁烷中的溶液中加入1.25mL甲基碘(20mmol)，不经纯化得到113mg化合物N°5，为白色固体。

产率＝90％。

熔点＝103-105℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.62(br d,J＝6.7Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.31-7.21(m,4H),7.10-7.03(m,2H),6.12(d,J＝5.1Hz,1H),3.84-3.70(m,2H),3.37(s,3H),3.23-3.10(m,2H),2.26(s,3H),1.51-1.38(m,1H),0.94-0.83(m,1H),0.80-0.69(m,2H),0.51-0.42(m,1H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):143.1,135.3,134.7,130.4,130.2,130.0(2C),129.3,128.4,124.2,123.7,120.6,82.3,72.2,58.4,46.1,31.8,14.6,7.8,6.7,3.9。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3462,3077,3000,2939,1613,1478,1460,1426,1391,1359,1275,1173,1084,1059,1032,991,917,840,788,767,717,639。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₁H₂₄N[M-I]⁺290.1909；实测值290.1909。

[α]_D ²⁰+126°(c 0.54,MeOH)。

化合物N°6

根据通用步骤D制备化合物N°6。

向50mg的(5S,10R)-12-(环丙基甲基)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.16mmol)在1mL二噁烷中的溶液中加入0.8mL甲基碘(13mmol)，在制备板上纯化(洗脱液：90％DCM/10％MeOH)后，得到56mg化合物N°6，为黄色固体。

产率＝74％。

熔点＝125-127℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.68(br d,J＝6.8Hz,1H),7.38-7.31(m,1H),7.31-7.21(m,4H),7.12-7.04(m,2H),6.23(d,J＝4.9Hz,1H),3.62(dd,J＝18.9Hz,5.4Hz,1H),3.42-3.35(m,2H),3.29(s,3H),3.15(d,J＝18.7Hz,1H),2.79-2.65(m,1H),2.24(s,3H),2.10-1.98(m,1H),1.76-1.50(m,5H),1.43-1.32(m,1H),1.27-1.15(m,1H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):142.8,135.4,134.6,130.3,130.2,130.1,130.0,129.1,128.4,124.5,123.7,120.6,83.3,71.9,59.5,46.9,35.8,33.8,33.6,31.8,25.3,24.9,14.1。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3462,3075,3010,2960,2945,2906,2869,1612,1478,1459,1426,1395,1359,1275,1175,1081,1059,918,787,726,639。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₃H₂₈N[M-I]⁺318.2222；实测值318.2220。

[α]_D ²⁰+125°(c 0.51,MeOH)。

化合物N°7

根据通用步骤D制备化合物N°7。

向85mg的2-((5S,10R)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯-12-基)乙酰亚胺酸(0.31mmol)在1.5mL二噁烷中的溶液中加入1.5mL甲基碘(24.1mmol)，不经纯化得到90mg化合物N°7，为白色固体。

产率：69％。

熔点＝189-192℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):8.49(br s,1H),7.49-7.28(m,6H),7.20-7.14(m,1H),7.13-7.06(m,1H),6.35(br s,1H),5.79(d,J＝5.0Hz,1H),5.48(d,J＝14.5Hz,1H),3.97(dd,J＝18.7Hz,5.0Hz,1H),3.8(d,J＝14.5Hz,1H),3.29(s,3H),3.13(d,J＝18.7Hz,1H),2.46(s,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):166.0,141.9,134.7,134.1,130.6,130.4(2C),130.3,129.1,128.7,124.3,123.6,121.0,84.8,73.6,54.8,45.9,31.8,14.6。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3314,3146,3013,1689,1606,1477,1458,1428,1413,1392,1321,1273,1233,1184,1114,1083,1019,983,897,776,731。

HRMS(ESI正)：

计算值C₁₉H₂₁N₂O[M-I]⁺293.1654；实测值293.1662。

[α]_D ²⁰+90°(c 0.52,MeOH)。

化合物N°8

根据通用步骤D制备化合物N°8。

向165mg的(5S,10R)-12-(4-氟苄基)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.5mmol)在2mL二噁烷中的溶液中加入2.5mL甲基碘(40.2mmol)，在制备板上纯化(洗脱液：90％DCM/10％MeOH)后，得到108mg化合物N°8，为黄色固体。

产率：46％。

熔点＝92-94℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.61-7.51(m,3H),7.50-7.31(m,5H),7.31-7.23(m,1H),7.15-7.05(m,3H),6.24(d,J＝5.6Hz,1H),5.64(d,J＝13.4Hz,1H),4.74(d,J＝13.4Hz,1H),4.13(dd,J＝18.8Hz,5.7Hz,1H),3.34(s,3H),3.26(d,J＝18.8Hz,1H),2.00(s,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):165.7,162.4,143.3,135.5,135.4,135.0,134.4,130.9,130.7,130.2,130.1,129.6,128.7,124.2,123.6,120.7,116.8,116.5,82.4,73.6,57.3,44.2,32.3,15.2。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3452,3033,2934,1605,1512,1478,1458,1424,1392,1302,1230,1163,1082,1016,919,907,862,833,763,717,641。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₄H₂₃NF[M-I]⁺344.1815；实测值344.1812。

[α]_D ²⁰+153°(c 0.49,MeOH)。

化合物N°9

根据通用步骤D制备化合物N°9。

向190mg的(5S,10R)-5-甲基-12-(3-(三氟甲基)苄基)-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.5mmol)在2mL二噁烷中的溶液中加入2.5mL甲基碘(40.2mmol)，在制备板上纯化(洗脱液：90％DCM/10％MeOH)后，得到75mg化合物N°9，为淡黄色固体。

产率：29％。

熔点＝167-170℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):8.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.75-7.68(m,1H),7.65-7.55(m,2H),7.49-7.23(m,7H),7.06(d,J＝7.4Hz,1H),6.31(d,J＝5.5Hz,1H),5.81(d,J＝13.2Hz,1H),4.8(d,J＝13.2Hz,1H),4.14(dd,J＝19.0Hz,5.5Hz,1H),3.37(s,3H),3.26(d,J＝19.0Hz,1H),1.91(s,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):143.1,137.2,134.9,134.3,131.0,130.9,130.5,130.4,130.2(2C),129.7,129.4,128.8(2C),127.7,123.6,123.5,120.7(2C),82.6,74.1,57.7,44.1,32.2,153。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3447,3015,2928,1616,1478,1453,1423,1393,1329,1274,1209,1182,1168,1125,1018,971,919,871,808,728,642。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₅H₂₃NF₃[M-I]⁺394.1783；实测值394.1779。

[α]_D ²⁰+136°(c 0.50,MeOH)。

化合物N°10

根据通用步骤D制备化合物N°10。

向90mg的(5S,10R)-12-异戊基-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.31mmol)在1mL二噁烷中的溶液中加入1.5mL甲基碘(24.1mmol)，不经纯化得到100mg化合物N°10，为黄色固体。

产率＝74％。

熔点＝215-217℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.67(br d,J＝6.9Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.35-7.25(m,4H),7.13-7.05(m,2H),6.06(d,J＝5.0Hz,1H),3.67-3.44(m,3H),3.29(s,3H),3.16(d,J＝18.9Hz,1H),2.26(s,3H),2.06-1.90(m,2H),1.62(sept,J＝6.6Hz,1H),0.9(d,J＝6.6Hz,3H),0.87(d,J＝6.6Hz,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):143.0,135.2,134.4,130.3,130.2,130.1,130.0,129.2,128.4,124.5,123.8,120.7,83.0,71.5,53.1,46.5,32.4,31.7,26.7,22.8,22.3,14.2。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3467,3010,2958,2872,1613,1481,1462,1425,1393,1273,1234,1160,1084,1045,919,785,765,729,639。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₂H₂₈N[M-I]⁺306.2222；实测值306.2220。

[α]_D ²⁰+137°(c 0.54,MeOH)。

化合物N°11

根据通用步骤D制备化合物N°11。

向66mg的(5S,10R)-5-甲基-12-丙基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.25mmol)在1.25mL二噁烷中的溶液中加入1.25mL甲基碘(20.1mmol)，在制备板上纯化(洗脱液：90％DCM/10％MeOH)后，得到44mg化合物N°11，为黄色固体。

产率：42％。

熔点＝214-217℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.69(br d,J＝6.4Hz,1H),7.42-7.27(m,5H),7.16-7.07(m,2H),6.12(d,J＝4.7Hz,1H),3.69-3.51(m,2H),3.34(s,3H),3.25-3.10(m,2H),2.27(s,3H),2.23-2.07(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):143.1,135.3,134.5,130.4,130.2,130.1,130.0,129.2,128.4,124.5,123.8,120.6,82.9,71.6,55.7,46.6,31.7,18.2,14.0,11.6。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3462,3008,2968,2877,1612,1480,1459,1425,1395,1275,1261,1233,1104,1081,1041,1018,947,880,841,782,766,731,697。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₀H₂₄N[M-I]⁺278.1909；实测值278.1908。

[α]_D ¹⁴+124°(c 0.17,MeOH)。

化合物N°12

根据通用步骤D制备化合物N°12。

向82mg的(5S,10R)-12-己基-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.26mmol)在1.5mL二噁烷中的溶液中加入1.3mL甲基碘(21mmol)，在制备板上纯化(洗脱液：90％DCM/10％MeOH)后，得到43mg化合物N°12，为黄色固体。

产率＝36％。

熔点＝200-203℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.69(m,1H),7.42-7.27(m,5H),7.15-7.09(m,2H),6.13(d,J＝5.0Hz,1H),3.63(dd,J＝19.2Hz,5.0Hz,1H),3.57-3.48(m,1H),3.35(s,3H),3.33-3.26(m,1H),3.18(d,J＝19.2Hz,1H),2.27(s,3H),2.16-2.03(m,2H),1.46-1.19(m,6H),0.83(t,J＝6.3Hz,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):143.0,135.3,134.5,130.31,130.25,130.1,130.0,129.2,128.5,124.5,123.8,120.6,82.9,71.6,54.4,46.5,31.7,31.3,26.8,24.4,22.6,14.1,13.8。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3462,3075,3010,2956,2927,2871,2856,1614,1480,1460,1425,1395,1308,1275,1233,1159,1082,920,809,783,748,639。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₃H₃₀N[M-I]⁺320.2378；实测值320.2378。

[α]_D ¹⁴+150°(c 0.26,MeOH

化合物N°13

根据通用步骤D制备化合物N°13。

向100mg的(5S,10R)-5-甲基-12-(2-甲基丁基)-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.34mmol)在1.5mL二噁烷中的溶液中加入1.5mL甲基碘(24.1mmol)，在制备板上纯化(洗脱液：90％DCM/10％MeOH)后，得到46mg化合物N°13，为白色固体。

产率＝31％。

熔点＝181-184℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.74(br t,J＝7.0Hz,1H),7.44-7.29(m,5H),7.15-7.09(m,2H),6.36(d,J＝5.3Hz,1H,dia 1),6.31(d,J＝5.3Hz,1H,dia 2),3.72(dd,J＝18.8Hz,5.3Hz,1H,dia 1),3.67(dd,J＝18.8Hz,5.3Hz,1H,dia 2),3.41-3.37(m,1H),3.35(s,3H,dia 1),3.33(s,3H,dia 2),3.32-3.15(m,3H),2.53-2.35(m,1H),2.29(s,3H,dia 1),2.28(s,3H,dia 2),1.66-1.53(m,1H),1.27(d,J＝6.5Hz,3H,dia 1),1.21(d,J＝6.5Hz,3H,dia 2),0.97-0.87(m,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):142.5(dia 1),142,3(dia 2),135.4(dia 1),135.3(dia 2),134.9(dia 1),134.8(dia 2),130.3,130.1,130.0,129.1(dia 1)129.0(dia 2),128.5,124.5,123.8,120.7,120.6,84.0(dia 1),83.9(dia 2),72.3(dia 1),72.1(dia 2),61.1(dia 1),60.1(dia 2),47.0(dia 1),46.1(dia 2),32.0(dia 1),31.9(dia 2),30.8(dia 1),30.7(dia 2),30.3(dia 1),29.6(dia 2),20.7(dia 1),19.7(dia2),14.2,11.4(dia 1),11.2(dia 2)。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3452,3011,2964,2933,2876,1614,1479,1460,1425,1395,1341,1307,1274,1250,1233,1191,1158,1081,1045,1018,970,940,918,871,788,765,728,717,677,639。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₂H₂₈N[M-I]⁺306.2222；实测值306.2219。

[α]_D ²⁰+180°(c 0.44,MeOH)。

化合物N°14

根据通用步骤D制备化合物N°14。

向84mg的(+)-MK801马来酸盐(0.25mmol)在1mL二噁烷的溶液中加入324g碳酸铯(1mmol)和1.6mL乙基碘(20mmol)，不经纯化得到80mg化合物N°14，为白色固体。

产率：79％。

熔点＝237-238℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.63(d,J＝6.8Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.33-7.21(m,4H),7.12-7.04(m,2H),6.07(d,J＝5.3Hz,1H),3.9(dd,J＝19.5Hz,5.4Hz,1H),3.86-3.72(m,2H),3.68-3.53(m,1H),3.38-3.24(m,1H),3.14(d,19.5Hz,1H),2.26(s,3H),1.65(td,J＝7.2Hz,2.2Hz,6H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):143.7,135.5,134.3,130.4,130.3,130.1,130.0,129.9,128.2,123.7,123.6,120.4,83.8,68.7,52.1,48.0,32.0,15.5,11.5,11.2。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3467,3019,2981,2829,1613,1484,1460,1452,1428,1396,1308,1295,1250,1231,1153,1133,1076,1040,918,903,804,787,717,641。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₀H₂₄N[M-I]⁺278.1909；实测值278.1919。

[α]_D ²⁰+200°(c 0.50,MeOH)。

化合物N°15

根据通用步骤D制备化合物N°15。

向100mg的(5S,10R)-12-(环己基甲基)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.32mmol)在1.5mL二噁烷中的溶液中加入1.5mL甲基碘(24.1mmol)，在制备板上纯化(洗脱液：90％DCM/10％MeOH)后，得到33mg化合物N°15，为黄色固体。

产率＝18％。

熔点＝220-222℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.70(d,J＝7.0Hz,1H),7.42-7.27(m,5H),7.15-7.07(m,2H),6.33(d,J＝5.0Hz,1H),3.67(dd,J＝19.1Hz,5.0Hz,1H),3.35(s,3H),3.24-3.12(m,3H),2.44-2.33(m,1H),2.26(s,3H),2.05-1.92(m,2H),1.80-1.41(m,4H),1.30-0.97(m,4H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):142.5,135.4,134.9,130.4,130.3,130.2,130.0,129.2,128.5,124.5,123.8,120.7,83.8,72.3,60.9,46.8,34.0,33.8,33.5,32.0,26.0,25.8,25.0,14.2。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3437,3009,2953,1613,1478,1461,1448,1425,1396,1357,1275,1183,1018,919,788,765,728,639。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₄H₃₀N[M-I]⁺332.2378；实测值332.2385。

[α]_D ²⁰+126°(c 0.27,MeOH)。

化合物N°16

根据通用步骤D制备化合物N°16。

向60mg的(5S,10R)-12-苄基-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.19mmol)在1mL二噁烷中的溶液中加入0.8mL甲基碘(13mmol)，在制备板上纯化(洗脱液：90％DCM/10％MeOH)后，得到24mg化合物N°16，为白色固体。

产率：28％。

熔点＝220-222℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.50-7.29(m,10H),7.29-7.22(m,1H),7.05(d,J＝7.4Hz,1H),6.28(d,J＝5.5Hz,1H),5.61(d,J＝13.2Hz,1H),4.71(d,J＝13.2Hz,1H),4.14(dd,J＝18.8Hz,5.9Hz,1H),3.33(s,3H),3.23(d,J＝18.8Hz,1H),1.96(s,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):143.5,135.2,134.6,133.4(2C),130.9(2C),130.6,130.2,130.1,129.8,129.4(2C),128.6,128.3,123.7,123.6,120.6,82.2,73.8,58.5,44.1,32.2,15.1。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3457,3067,3008,2959,2921,2851,1605,1584,1498,1458,1422,1393,1303,1273,1250,1180,1134,1078,1049,1033,970,919,907,761,732 704,639。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₄H₂₄N[M-I]⁺326.1909；实测值326.1908。

[α]_D ¹⁵+93°(c 0.05,MeOH)。

化合物N°17

根据通用步骤D制备化合物N°17。

向80mg的(5S,10R)-12-(环丁基甲基)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.28mmol)在1,5mL二噁烷中的溶液中加入1.4mL甲基碘(22.5mmol)，在制备板上纯化(洗脱液：90％DCM/10％MeOH)后，得到31mg化合物N°17，为黄色固体。

产率＝25％。

熔点＝159-162℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.7(br d,J＝6.9Hz,1H),7.40-7.27(m,5H),7.15-7.05(m,2H),6.36(d,J＝5.2Hz,1H),3.64(dd,J＝18.6Hz,5.2Hz,1H),3.48-3.41(m,2H),3.22(s,3H),3.16(d,J＝18.6Hz,1H),2.51-2.41(m,1H),2.25(s,3H),2.11-2.00(m,2H),1.91-1.77(m,2H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):142.8,135.3,134.5,130.4,130.2,130.1,130.0,129.2,128.4,124.5,123.7,120.6,82.6,71.8,58.9,46.2,31.7,31.0,30.6,27.3,18.8,14.1。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3430,3075,2960,2933,2906,1613,1478,1459,1426,1394,1341,1256,1234,1159,1076,1058,1041,1017,971,918,909,840,764,727,639。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₂H₂₆N[M-I]⁺304.2041；实测值304.045。

[α]_D ²⁰+121°(c 0.29,MeOH)。

化合物N°18

根据通用步骤D制备化合物N°18。

向140mg的(5S,10R)-5-甲基-12-((1-苯基环丙基)甲基)-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.36mmol)在2mL二噁烷中的溶液中加入1.8mL甲基碘(28.9mmol)，在制备板上纯化(洗脱液：90％DCM/10％MeOH)后，得到80mg化合物N°18，为黄色固体。

产率：45％。

熔点＝174-176℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.48-7.26(m,9H),7.25-7.20(m,2H),7.04-6.93(m,2H),4.99(d,J＝5.4Hz,1H),4.25(d,J＝14.2Hz,1H),3.58(d,J＝14.2Hz,1H),3.31(s,3H),3.24(dd,J＝18.9Hz,5.4Hz,1H),2.65(d,J＝18.9Hz,1H),2.10(s,3H),1.71-1.61(m,1H),1.43-1.33(m,1H),1.32-1.22(m,1H),0.96-0.86(m,1H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):142.1,141.9,134.8,134.7,130.3,130.2(2C),130.1(2C),130.0,129.6(2C),129.0,128.6,128.4,124.1,123.3,121.0,83.9,73.0,62.7,45.9,31.6,23.1,15.5,15.0,14.9。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3450,3005,2959,2921,1605,1495,1478,1460,1444,1424,1395,1306,1277,1232,1183,1115,1073,1039,990,919,905,836,764,725,703,675,640。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₇H₂₈N[M-I]⁺366.2222；实测值366.2216。

[α]_D ¹⁵+116°(c 0.50,MeOH)。

化合物N°19

根据通用步骤D制备化合物N°19。

向163mg的(5S,10R)-5-甲基-12-(4-甲基苄基)-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.5mmol)在2mL二噁烷中的溶液中加入2.5mL甲基碘(40.2mmol)，在制备板上纯化(洗脱液：90％DCM/10％MeOH)后，得到97mg化合物N°19，为淡黄色固体。

产率：42％。

熔点＝134-136℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.55(d,J＝7.0Hz,1H),7.47-7.27(m,7H),7.24-7.13(m,3H),7.05(d,J＝7.3Hz,1H),6.15(d,J＝5.2Hz,1H),5.39(d,J＝13.3Hz,1H),4.64(d,J＝13.3Hz,1H),4.11(dd,J＝19.1Hz,5.8Hz,1H),3.26(s,3H),3.23(d,J＝19.1Hz,1H),2.32(s,3H),1.97(s,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):143.5,141.1,135.2,134.6,133.1(2C),130.8,130.5,130.11,130.07(2C),130.0,129.7,128.5,125.1,123.6(2C),120.6,82.1,73.6,58.3,44.2,32.3,21.5,15.1。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3457,3052,3013,2952,2920,1737,1613,1478,1457,1422,1393,1326,1272,1206,1176,1083,1051,920,907,887,808,787,730,638。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₅H₂₆N[M-I]⁺340.2065；实测值340.2072。

[α]_D ²⁰+124°(c 0.56,MeOH)。

化合物N°20

根据通用步骤D制备化合物N°20。

向184mg的(5S,10R)-12-(4-(叔丁基)苄基)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.5mmol)在2mL二噁烷中的溶液中加入2.5mL甲基碘(40.2mmol)，在制备板上纯化(洗脱液：90％DCM/10％MeOH)后，得到83mg化合物N°20，为淡黄色固体。

产率：33％。

熔点＝152-154℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.56(d,J＝7.0Hz,1H),7.49-7.35(m,7H),7.35-7.27(m,2H),7.25-7.19(m,1H),7.07(d,J＝7.0Hz,1H),6.11(d,J＝5.5Hz,1H),5.39(d,J＝13.3Hz,1H),4.67(d,J＝13.3Hz,1H),4.12(dd,J＝18.9Hz,5.5Hz,1H),3.29(s,3H),3.24(d,J＝18.9Hz,1H),2.01(s,3H),1.27(s,9H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):154.2,143.5,135.2,134.5,132.9(2C),130.7,130.5,130.1,130.0,129.7,128.5,126.4(2C),125.1,123.7,123.6,120.7,82.2,73.5,58.1,44.4,35.0,32.3,31.3(3C),15.2。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3452,3014,2965,2905,2868,1813,1613,1515,1477,1459,1422,1393,1365,1337,1303,1269,1233,1179,1160,1133,1111,1082,1051,1018,970,919,907,888,860,840,820,790,772,730,718,674,639。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₈H₃₂N[M-I]⁺382.2535；实测值382.2542。

[α]_D ²⁰+115°(c 0.55,MeOH)。

化合物N°21

根据通用步骤D制备化合物N°21。

向200mg的(5S,10R)-12-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.6mmol)在2mL二噁烷中的溶液中加入2.5mL甲基碘(40.2mmol)，在制备板上纯化(洗脱液：90％DCM/10％MeOH)后，得到95mg化合物N°21，为淡黄色固体。

产率：39％。

熔点＝101-103℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.55(d,J＝7.0Hz,1H),7.47-7.35(m,5H),7.35-7.27(m,2H),7.24-7.19(m,1H),7.05(d,J＝7.3Hz,1H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),6.12(d,J＝5.4Hz,1H),5.4(d,J＝13.5Hz,1H),4.64(d,J＝13.5Hz,1H),4.1(dd,J＝18.9Hz,5.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.26(s,3H),3.22(d,J＝18.9Hz,1H),1.98(s,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):161.4,143.5,135.2,134.7(2C),130.8,130.5,130.1,130.0,129.7,128.5,123.6(2C),120.6,119.9,114.7(2C),81.9,73.4,58.1,55.6,44.1,32.2,15.1。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3447,3011,2936,2888,1813,1815,1610,1582,1515,1478,1459,1421,1392,1337,1282,1257,1182,1111,1083,1051,919,905,887,825,787,762,731,640。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₅H₂₆NO[M-I]⁺356.2014；实测值356.2021。

[α]_D ²⁰+115°(c 0.52,MeOH)。

化合物N°22

根据通用步骤D制备化合物N°22。

向173mg的(5S,10R)-12-(4-氯苄基)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.5mmol)在2mL二噁烷中的溶液中加入2.5mL甲基碘(40.2mmol)，在制备板上纯化(洗脱液：90％DCM/10％MeOH)后，得到70mg化合物N°22，为黄色固体。

产率：29％。

熔点＝160-162℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.56(d,J＝7.1Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),7.47-7.27(m,7H),7.26-7.21(m,1H),7.07(d,J＝7.1Hz,1H),6.17(d,J＝5.3Hz,1H),5.54(d,J＝13.3Hz,1H),4.7(d,J＝13.3Hz,1H),4.11(dd,J＝19.2Hz,5.3Hz,1H),3.29(s,3H),3.25(d,J＝19.2Hz,1H),2.01(s,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):143.2,137.2,135.0,134.7(2C),134.4,130.9,130.7,130.3,130.1,129.7(2C),129.6,128.7,126.8,123.6(2C),120.7,82.5,73.7,57.3,44.2,32.3,15.3。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3452,3049,3019,2929,1813,1596,1493,1477,1455,1424,1392,1338,1297,1248,1181,1084,1050,1015,970,919,907,837,814,789,723,691,671,640。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₄H₂₃NCl[M-I]⁺360.1519；实测值360.1516。

[α]_D ²⁰+115°(c 0.50,MeOH)。

化合物N°23

根据通用步骤D制备化合物N°23。

向173mg的(5S,10R)-12-(2-氯苄基)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.5mmol)在2mL二噁烷中的溶液中加入2.5mL甲基碘(40.2mmol)，在制备板上纯化(洗脱液：90％DCM/10％MeOH)后，得到11mg化合物N°23，为黄色固体。

产率：5％。

熔点＝129-131℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):8.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.7(d,J＝7.7Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.43-7.18(m,8H),7.18-7.13(m,1H),6.55(d,J＝5.5Hz,1H),5.13(d,J＝13.8Hz,1H),4.73(d,J＝13.8Hz,1H),4.16(dd,J＝19.3Hz,5.5Hz,1H),3.34(d,J＝19.3Hz,1H),3.00(s,3H),3.25(d,J＝19.2Hz,1H),2.07(s,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):142.6,135.8,135.2,134.6,134.4,132.3,130.7,130.6,130.4,130.1,129.9,129.3,129.0,128.2,126.2,124.3,124.0,120.2,83.1,73.8,53.9,43.9,32.5,13.6。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3452,3038,2929,1593,1477,1457,1421,1391,1271,1233,1206,1161,1134,1057,1041,1018,970,918,763,715,682,639。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₄H₂₃NCl[M-I]⁺360.1519；实测值360.1519。

[α]_D ²⁰+121°(c 0.55,MeOH)。

化合物N°24

根据通用步骤D制备化合物N°24。

向163mg的(5S,10R)-5-甲基-12-(2-甲基苄基)-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.5mmol)在2.5mL二噁烷中的溶液中加入2.5mL甲基碘(40.2mmol)，在制备板上纯化(洗脱液：90％DCM/10％MeOH)后，得到30mg化合物N°24，为淡黄色固体。

产率：14％。

熔点＝101-103℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.61(d,J＝7.1Hz,1H),7.47-7.14(m,10H),7.02(d,J＝7.1Hz,1H),6.66(d,J＝5.4Hz,1H),5.51(d,J＝13.9Hz,1H),4.64(d,J＝13.9Hz,1H),4.19(dd,J＝19.5Hz,5.4Hz,1H),3.22(d,J＝19.5Hz,1H),3.12(s,3H),2.34(s,3H),1.91(s,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):143.4,140.1,135.2,134.6,134.0,132.2,131.0(2C),130.6,130.2,130.0,129.8,128.5,127.0,126.9,124.0,123.7,120.4,82.4,74.5,56.4,43.9,32.4,21.3,14.6。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3442,3023,2924,1605,1493,1459,1420,1391,1272,1255,1232,1161,1082,1047,1018,906,882,785,768,751,717,640。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₅H₂₆N[M-I]⁺340.2065；实测值340.2059。

[α]_D ²⁰+92°(c 0.49,MeOH)。

化合物N°25

根据通用步骤D制备化合物N°25。

向115mg的2-((5S,10R)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯-12-基)乙烷-1-醇(0.43mmol)在2mL二噁烷中的溶液中加入2mL甲基碘(32.1mmol)，不经纯化得到163mg化合物N°25，为淡绿色固体。

产率：93％。

熔点＝216-219℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.51(br d,J＝7.2Hz,1H),7.39-7.27(m,5H),7.15-7.08(m,2H),5.89(d,J＝5.2Hz,1H),4.57(t,J＝5.0Hz,1H)4.50-4.37(m,1H)4.17(dd,J＝18.9Hz,5.4Hz,1H),4.13-4.03(m,1H),3.66-3.48(m,2H),3.39(s,3H),3.04(d,J＝18.9Hz,1H),2.24(s,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):142.1,135.5,135.0,130.7,130.3,130.1,130.0,129.5,128.2,123.8,123.6,120.7,83.6,73.5,56.2,55.0,46.1,32.2,13.7。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3313,2969,2871,1610,1478,1458,1393,1276,1258,1231,1078,1041,1018,957,883,763,727,720。

HRMS(ESI正)：

计算值C₁₉H₂₂NO[M-I]⁺280.1701；实测值280.1706。

[α]_D ¹⁴+188°(c 0.51,MeOH)。

化合物N°26

根据通用步骤D制备化合物N°26。

向115mg的2-((5S,10R)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯-12-基)乙烷-1-醇(0.4mmol)在2mL二噁烷中的溶液中加入2.7mL乙基碘(33.8mmol)，不经纯化得到134mg化合物N°26，为淡绿色固体。

产率：80％。

熔点＝202-205℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.52(d,J＝6.7Hz,1H),7.40-7.23(m,5H),7.15-7.07(m,2H),5.79(d,J＝5.1Hz,1H),4.50(br s,1H),4.25-3.96(m,4H),369-3.62(m,2H),3.45-3.34(m,1H),3.06(d,J＝19.0Hz,1H),2.31(s,3H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):143.1,135.5,134.9,130.6,130.2,130.1(2C),129.6,128.2,123.7,123.2,120.5,85.0,69.0,56.5,54.5,54.3,32.2,14.5,11.9。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3314,3013,2921,2820,1612,1478,1461,1429,1405,1393,1340,1271,1228,1177,1159,1089,1042,1029,975,926,789,766,731,696,654,631。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₀H₂₄NO[M-I]⁺294.1858；实测值294.1853。

[α]_D ²⁰+155°(c 0.49,MeOH)。

化合物N°27

根据通用步骤D制备化合物N°27。

向110mg的2-(5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯-12-基)乙烷-1-醇(0.4mmol)在2mL二噁烷中的溶液中加入2.7mL乙基碘(33.8mmol)，在制备板上纯化(洗脱液：90％DCM/10％MeOH)后，得到71mg化合物N°27。

产率：42％。

熔点＝205-208℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.51(br d,J＝6.7Hz,1H),7.40-7.28(m,5H),7.18-7.07(m,2H),5.82(d,J＝5.1Hz,1H),4.63(br s,1H),4.28-3.93(m,4H),3.74-3.44(m,3H),3.07(d,J＝19.0Hz,1H),2.29(s,3H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,MeOD)(ppm):145.0,137.5,136.1,131.3,131.1(2C),131.0,129.2,125.3,124.3,121.9,86.5,71.7,69.9,57.6,55.9,55.0,32.6,13.7,11.4。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3279,2916,2886,1614,1476,1455,1424,1405,1380,1339,1314,1271,1224,1169,1090,1028,1011,973,949,927,898,857,789,768,753,734,717,693,652,627。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₀H₂₄NO[M-I]⁺294.1858；实测值294.1854。

[α]_D ²⁰ 0°(c 0.60,MeOH)。

化合物N°28

根据通用步骤D制备化合物N°28。

向98mg的2-((5S,10R)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯-12-基)乙腈(0.38mmol)在2mL二噁烷中的溶液中加入2mL甲基碘(32.1mmol)，不经纯化得到126mg化合物N°28，为米色固体。

产率：82％。

熔点＝147-149℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.59(br d,J＝7.0Hz,1H),7.50-7.33(m,5H),7.24-7.14(m,2H),6.45(d,J＝5.2Hz,1H),6.23(d,J＝16.6Hz,1H),4.91(d,J＝16.6Hz,1H),4.0(dd,J＝19.2Hz,1H),3.65(s,3H),3.23(d,J＝19.2Hz,1H),2.44(s,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):141.6,133.8,133.0,131.2,131.0,130.7,130.5,129.0,128.1,124.1,123.9,120.7,111.4,84.9,74.8,46.2,43.7,31.4,14.7。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3450,2890,2810,1611,1478,1460,1394,1341,1276,1255,1235,1115,1083,1056,1019,988,962,918,905,886,839,784,765,718,677,640。

HRMS(ESI正)：

计算值C₁₉H₁₉N₂[M-I]⁺275.1548；实测值275.1547。

[α]_D ²⁰+129°(c 0.54,MeOH)。

化合物N°29

根据通用步骤D制备化合物N°29。

向92mg的N-(2-((5S,10R)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯-12-基)乙基)乙酰胺(0.3mmol)在1.5mL二噁烷中的溶液中加入1.5mL甲基碘(24.1mmol)，在制备板上纯化(洗脱液：90％DCM/10％MeOH)后，得到90mg化合物N°29，为黄色固体。

产率：28％。

熔点＝216-218℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):8.03(t,J＝5.2Hz,1H),7.56(br d,J＝6.9Hz,1H),7.40-7.27(m,5H),7.17-7.08(m,2H),5.88(d,J＝4.8Hz,1H),4.03(dd,J＝18.8Hz,5.2Hz,1H)3.92(q,J＝5.7Hz,2H),3.83-3.70(m,1H),3.52-3.40(m,1H),3.36(s,3H),3.09(d,J＝18.8Hz,1H),2.21(s,3H),2.03(s,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):172.1,142.3,134.6,134.5,130.8,130.5,130.3(2C),128.9,128.4,124.0,123.5,120.8,84.0,72.0,52.4,46.5,34.9,31.7,23.4,13.3。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3250,3043,2939,1666,1479,1461,1442,1392,1370,1276,1020,905,784,764,716,644。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₁H₂₅N₂O[M-I]⁺321.1967；实测值321.1964。

[α]_D ²⁰+130°(c 0.20,MeOH)。

化合物N°30

根据通用步骤D制备化合物N°30。

向343mg的(5S,10R)-5-甲基-12-((1-苯基环丙基)甲基)-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.89mmol)在3mL二噁烷中的溶液中加入4.6mL甲基碘(73.9mmol)，在制备板上纯化(洗脱液：90％DCM/10％MeOH)后，得到260mg化合物N°30，为米色固体。

产率：55％。

熔点＝162-164℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.53-7.27(m,10H),7.07-6.99(m,2H),5.25(d,J＝5.1Hz,1H),4.38(d,J＝14.2Hz,1H),3.66(d,J＝14.2Hz,1H),3.34(s,3H),3.31(dd,J＝18.9Hz,5.0Hz,1H),2.77(d,J＝18.9Hz,1H),2.14(s,3H),1.71-1.61(m,1H),1.51-1.41(m,1H),1.32-1.22(m,1H),1.00-0.90(m,1H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):142.1,140.7,134.8,134.7,134.2,131.6(2C),130.4,130.2,130.11,130.07,129.8(2C),129.0,128.5,124.0,123.5,120.9,83.8,73.1,62.5,45.9,31.7,22.6,15.7,15.4,15.1。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3423,3013,2959,2851,1605,1494,1479,1459,1425,1396,1306,1275,1232,1183,1114,1092,1039,1013,991,919,905,832,764,718,677,640。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₇H₂₇NCl[M-I]⁺400.1832；实测值400.1826。

[α]_D ¹⁵+102°(c 0.50,MeOH)。

化合物N°31

根据通用步骤D制备化合物N°31。

向170mg的(5S,10R)-12-(环丙基甲基)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.62mmol)在3mL二噁烷中的溶液中加入4mL碘乙烷(50mmol)，在制备板上纯化(洗脱液：95％DCM/5％MeOH)后，得到55mg化合物N°31，为白色固体。

产率＝21％。

熔点＝189-191℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.62(br d,J＝7.0Hz,1H),7.43-7.26(m,5H),7.14-7.07(m,2H),6.06(d,J＝5.3Hz,1H),4.14(dd,J＝14.1Hz,4.6Hz,1H),4.07(dd,J＝14.1Hz,7.5Hz,1H),3.99(dd,J＝19.4Hz,5.4Hz,1H),3.32-3.18(m,1H),3.14(d,J＝19.4Hz,1H),3.12-3.03(m,1H),2.38(s,3H),1.58(t,J＝7.2Hz,3H),1.31-1.20(m,1H),0.86-0.69(m,2H),0.47-0.37(m,1H),0.35-0.26(m,1H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):143.8,135.5,134.2,130.5,130.3,130.1,130.0,129.9,128.2,123.5(2C),120.4,83.2,68.0,57.4,51.8,31.9,15.4,11.0,7.8,6.9,5.5。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3452,2998,2929,1614,1461,1428,1394,1340,1295,1272,1250,1230,1157,1113,1077,1058,1030,919,840,788,764,718,639。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₂H₂₆N[M-I]⁺304.2065；实测值304.2059。

[α]_D ²⁰+113°(c 0.51,MeOH)。

化合物N°32

向90mg化合物N°26(0.22mmol)在5mL甲醇中的溶液中加入安伯莱特IRA-400氯化物(440mg)，并将混合物在室温下搅拌2小时。过滤后，将溶液真空浓缩，不经任何纯化得到70mg化合物N°32，为淡粉红色固体。

熔点＝115-120℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.51(br d,J＝7.1Hz,1H),7.40-7.27(m,5H),7.13(d,J＝7.1Hz,1H),7.08(br d,J＝7.1Hz,1H),5.93(d,J＝4.9Hz,1H),4.26(dd,J＝19Hz,5.6Hz,2H),4.11-4.01(m,1H),3.99-3.90(m,1H),3.76-3.55(m,3H),3.46-3.38(m,1H),3.05(d,J＝19.0Hz,1H),2.26(s,3H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):143.1,135.6,135.3,130.6,130.2,130.1,130.0,128.1,123.5,123.3,120.3,84.6,70.8,69.7,56.6,54.6,54.3,32.2,14.2,11.8。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3378,2918,2851,1648,1479,1462,1430,1396,1341,1273,1229,1178,1091,1043,928,789,751,716,653,630。

HRMS(ESI正)：

计算值C₂₀H₂₄NO[M-I]⁺294.1858；实测值294.1847。

[α]_D ²⁰+177°(c 0.27,MeOH)。

化合物N°33

向7.1g化合物N°31(16.4mmol)在220mL甲醇中的溶液中加入安伯莱特IRA-400氯化物(56g)，并将混合物在室温下搅拌2小时。过滤后，将溶液真空浓缩，不经任何纯化得到5.1g化合物N°33，为白色固体。

产率：92％。

熔点：180-181℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.57(d,J＝6.8Hz,1H),7.33(dt,J＝13.5,7.9Hz,5H),7.16–7.04(m,2H),6.21(d,J＝5.4Hz,1H),4.43(dd,J＝14.4,4.4Hz,1H),4.05(m,2H),3.30–3.05(m,3H),2.37(s,3H),1.62(t,J＝7.2Hz,3H),1.18–0.98(m,1H),0.85–0.59(m,2H),0.47–0.32(m,1H),0.24(m,1H)。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3387,3001,1627,1459,1430,1395,1247,1158,1108,1024,758,713,634。

HRMS(ESI正)：计算值C₂₂H₂₆N[M-Cl]⁺304.2065；实测值304.2061。

化合物N°34

根据合成化合物N°33所述的方法制备化合物N°34。向5.3g化合物N°14(13.1mmol)在177mL甲醇中的溶液中加入安伯莱特IRA-400氯化物(42.5g)，不经纯化得到5.1g化合物N°34，为白色固体。

产率：93％。

熔点＝218-219℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.62(d,J＝7.0Hz,1H),7.42–7.26(m,5H),7.13(d,J＝7.0Hz,1H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),6.24(d,J＝5.2Hz,1H),4.08(m,2H),3.80(m,1H),3.65(m,1H),3.39(m,1H),3.17(d,J＝19.5Hz,1H),2.29(s,3H),1.62–1.46(m,6H)。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3347,3016,2972,1455,1405,1237,1044,1015,762,743。

HRMS(ESI正)：计算值C₂₀H₂₄N[M-Cl]⁺278.1909；实测值278.1904。

化合物N°35

向微波管中100mg的(5S,10R)-12-(环丙基甲基)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.36mmol)在2mL乙腈中的溶液中加入2.81mL丙基碘(28.8mmol)。将小瓶密封，并将混合物在75℃下搅拌加热4天。冷却至室温后，加入戊烷使形成的沉淀物增加，在烧结过滤器上过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后溶解在二氯甲烷中回收。将所得溶液减压浓缩(10mbar)，通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液90％DCM/10％MeOH)后得到137mg化合物N°35，为黄色固体。

产率：85％。

熔点＝203-204℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.62(d,J＝6.1Hz,1H),7.47–7.22(m,5H),7.12(d,J＝6.3Hz,2H),6.08(d,J＝4.9Hz,1H),4.07(m,1H),3.79(t,J＝12.6Hz,1H),3.28–3.01(m,3H),2.39(s,3H),2.23(m,1H),1.89(m,1H),1.24(dd,J＝9.6,4.7Hz,2H),0.93(t,J＝6.2Hz,3H),0.79(m,2H,),0.40(m,2H)。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3481,3001,1454,1420,1384,1024,926,753。

HRMS(ESI正)：计算值C₂₃H₂₈N[M-I]⁺318.2222；实测值318.2213。

化合物N°36

向微波管中100mg的(5S,10R)-12-(环丙基甲基)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.36mmol)在2mL乙腈中的溶液中加入2.81mL丁基碘(28.8mmol)。将小瓶密封，并将混合物在75℃下搅拌加热4天。冷却至室温后，加入戊烷使形成的沉淀物增加，在烧结过滤器上过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后通过溶解在二氯甲烷中回收。将所得溶液减压浓缩(10mbar)，通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液90％DCM/10％MeOH)后得到131mg化合物N°36，为黄色固体。

产率：79％。

熔点＝171-172℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(dd,J＝13.6,5.3Hz,5H),7.16–7.05(m,2H),6.10(d,J＝4.7Hz,1H),4.28(dd,J＝14.3,4.8Hz,1H),4.09(m,1H),3.81(t,J＝10.9Hz,1H),3.14(m,3H),2.37(s,3H),2.21(m,1H)1.91(s,1H),1.44–1.14(m,3H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H),0.78(d,J＝22.6Hz,2H),0.51–0.41(m,1H),0.39–0.29(m,1H)。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3441,2962,2932,1726,1449,1424,1237,1024,758,738。

HRMS(ESI正)：计算值C₂₄H₃₀N[M-I]⁺332.2378；实测值332.2386。

化合物N°37

向微波管中56mg的2-((5S,10R)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯-12-基)乙烷-1-醇(0.21mmol)在1.2mL乙腈中的溶液中加入1.6mL丙基碘(16.8mmol)。将小瓶密封，并将混合物在90℃下搅拌加热4天。冷却至室温后，加入戊烷使形成的沉淀物增加，在烧结过滤器上过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后通过溶解在二氯甲烷中回收。将所得溶液减压浓缩(10mbar)，不经纯化得到55mg化合物N°37，为黄色固体。

产率：60％。

熔点＝221-222℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(dd,J＝19.9,12.5Hz,5H),7.12(dd,J＝13.1,6.6Hz,2H),5.82(d,J＝4.8Hz,1H),4.55(t,J＝5.4Hz,1H),4.21(m,3H),3.73(t,J＝12.4Hz,2H),3.58(d,J＝15.1Hz,1H),3.34(s,1H),3.05(d,J＝19.1Hz,1H),2.28(s,3H),2.12(m,1H),1.70–1.60(m,1H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):142.9,135.3,134.9,130.6,130.3,130.1,130.0,129.5,128.1,123.4,123.1,120.3,84.8,69.7,60.2,56.5,54.9,32.3,19.5,14.3,11.3。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3328,2957,2349,1445,1034,748。

化合物N°38

向微波管中63mg的2-((5S,10R)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯-12-基)乙烷-1-醇(0.23mmol)在1.3mL乙腈中的溶液中加入2.0mL丁基碘(18.4mmol)。将小瓶密封，并将混合物在90℃下搅拌加热4天。冷却至室温后，加入戊烷使形成的沉淀物增加，在烧结过滤器上过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后通过溶解在二氯甲烷中回收。将所得溶液减压浓缩(10mbar)，不经纯化得到47mg化合物N°38，为黄色固体。

产率：45％。

熔点＝196-197℃。

¹H NMRδ(300MHz,丙酮)(ppm):7.72(d,J＝6.7Hz,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.48–7.31(m,5H),7.21(s,1H),5.86(d,J＝5.2Hz,1H),5.01(t,J＝5.4Hz,1H),4.28–4.01(m,3H),3.83(t,J＝11.1Hz,1H),3.68(m,2H),3.53–3.37(m,1H),3.19(d,J＝19.0Hz,1H),2.46(s,3H),2.14(m,1H),1.67(m,1H),1.47–1.21(m,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,丙酮)(ppm):145.0,144.5,137.1,136.0,131.0,130.8,130.5(2C),128.5,124.9,124.2,121.5,80.7,7.7,58.7,57.0,55.8,32.4,27.9,20.5,13.8,13.5。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3304,2962,1440,1034,736。

化合物N°39

根据通用步骤D制备化合物N°39。

向44mg的4-((5S,10R)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯-12-基)丁烷-1-醇(0.14mmol)在0.83mL二噁烷中的溶液中加入0.88mL乙基碘(11.2mmol)，不经纯化得到34mg化合物N°39，为白色固体。

产率：53％。

熔点＝201-202℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.59(d,J＝7.4Hz,1H),7.43–7.29(m,5H),7.16(d,J＝6.6Hz,1H),7.09(d,J＝6.9Hz,1H),5.91(d,J＝4.9Hz,1H),3.97(d,J＝13.9Hz,2H),3.68(m,4H),3.37(dd,J＝14.3,6.7Hz,1H),3.15(d,J＝18.2Hz,1H),3.01(m,1H),2.31(s,3H),2.25(m,1H),2.12–1.99(m,1H),1.54(dd,J＝15.6,8.2Hz,5H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):144.05,141.55,135.51,134.26,130.46,130.35,130.13,130.04,129.74,128.29,123.54,120.33,83.95,68.58,60.33,53.06,52.86,31.82,29.66,22.12,15.08,11.76。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3377,2912,1454,1384,1069,1024,1014,1000,767,748。

HRMS(ESI正)：计算值C₂₂H₂₈NO[M-I]⁺322.2171；实测值322.2167。

化合物N°40

根据通用步骤D制备化合物N°40。

向150mg的(5S,10R)-12-(环丙基甲基)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.54mmol)在3.2mL二噁烷中的溶液中加入0.21mL乙基碘(2.72mmol)，不经纯化得到38mg化合物N°40，为黄色固体。

产率：16％。

熔点＝179-180℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.59(d,J＝6.9Hz,1H),7.34(td,J＝14.7,7.3Hz,5H),7.10(dd,J＝15.7,7.7Hz,2H),6.48(d,J＝5.8Hz,1H),4.40(d,J＝5.5Hz,1H),4.28(d,J＝14.4Hz,2H),3.88(dd,J＝18.8,5.3Hz,1H),3.37–3.21(m,1H),3.05(dd,J＝26.7,17.3Hz,2H),2.37(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),0.82(td,J＝8.4,4.0Hz,1H),0.77–0.68(m,1H),0.48–0.38(m,1H),0.00(dd,J＝9.5,4.3Hz,1H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):143.3,139.7,135.1,130.5,130.4,130.3,129.8,128.2,126.4,123.8,123.3,120.2,70.1,59.1,55.8,55.4,49.2,43.6,31.6,15.4,7.8,6.8,5.9。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3328,2998,2995,1459,1424,1019,758。

HRMS(ESI正)：计算值C₂₂H₂₆NO[M-I]⁺320.2014；实测值320.1992。

化合物N°41

向110mg的(5S,10R)-12-(环丙基甲基)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.39mmol)在2.2mL二噁烷中的溶液中加入2.7mL炔丙基溴(31.2mmol)。将小瓶密封，并将混合物在45℃下搅拌加热15小时。冷却至室温后，加入戊烷使形成的沉淀物增加，在烧结过滤器上过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后通过溶解在二氯甲烷中回收。将所得溶液减压浓缩(10mbar)，不经纯化得到123mg化合物N°41，为白色固体。

产率：79％。

熔点＝168-169℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.70(d,J＝6.8Hz,1H),7.37(dd,J＝16.6,9.8Hz,5H),7.12(dd,J＝11.6,7.3Hz,2H),6.62(s,1H),4.81(s,2H),3.87(dd,J＝19.0,5.2Hz,1H),3.70(dd,J＝13.9,4.6Hz,1H),3.50(dd,J＝13.8,8.8Hz,1H),3.24(d,J＝18.9Hz,1H),2.92(s,1H),2.40(s,3H),1.49(m,1H),1.02–0.81(m,3H),0.45(d,J＝5.6Hz,1H).

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3310,2986,2361,2181,2045,1460,1047,767,717。

HRMS(ESI正)：计算值C₂₃H₂₄N[M-Br]⁺314.1909；实测值314.1909。

化合物N°42

向146mg的2-((5S,10R)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯-12-基)乙烷-1-醇(0.55mmol)在2.9mL二噁烷中的溶液中加入3.9mL炔丙基溴(44.0mmol)。将小瓶密封，并将混合物在90℃下搅拌加热4天。冷却至室温后，加入戊烷使形成的沉淀物增加，在烧结过滤器上过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后通过溶解在二氯甲烷中回收。将所得溶液减压浓缩(10mbar)，不经纯化得到177mg化合物N°42，为白色固体。

产率：84％。

熔点＝201-202℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.61–7.50(m,1H),7.35(dt,J＝17.2,8.3Hz,5H),7.14(d,J＝6.4Hz,2H),6.43(d,J＝5.1Hz,1H),5.69–5.59(m,1H),5.52(dd,J＝17.4,2.4Hz,1H),4.75–4.59(m,1H),4.37(dd,J＝19.1,5.4Hz,1H),4.24(d,J＝17.9Hz,1H),3.98(d,J＝14.4Hz,1H),3.64(t,J＝13.7Hz,2H),3.06(d,J＝18.8Hz,1H),2.96(d,J＝2.3Hz,1H),2.35(s,3H).

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3169,2962,2117,1445,1400,1346,1089,1094,945,846,782,767,688。

化合物N°43

向100mg的(5S,10R)-12-(环丙基甲基)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯(0.36mmol)在2mL乙腈中的溶液中加入1.2mL烯丙基溴(14.4mmol)。将小瓶密封，并将混合物在50℃下搅拌加热15小时。冷却至室温后，加入戊烷使形成的沉淀物增加，在烧结过滤器上过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后通过溶解在二氯甲烷中回收。将所得溶液减压浓缩(10mbar)，不经纯化得到97mg化合物N°43，为白色固体。

产率：68％。

熔点＝131-132℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.48(dd,J＝5.8,2.5Hz,1H),7.43–7.38(m,1H),7.36–7.25(m,4H),7.17–7.08(m,2H),6.47–6.26(m,1H),5.91(d,J＝5.0Hz,1H),5.54(d,J＝10.1Hz,1H),5.21(d,J＝16.7Hz,1H),4.75(dd,J＝13.4,5.3Hz,1H),4.19–4.10(m,1H),3.97(dd,J＝19.0,5.4Hz,1H),3.71(dd,J＝13.5,8.8Hz,1H),3.29(dd,J＝14.1,8.8Hz,1H),3.13(d,J＝19.2Hz,1H),2.41(s,3H),1.32–1.18(m,1H),0.85–0.69(m,2H),0.45(d,J＝3.2Hz,2H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):143.6,135.4,134.3,130.3,130.1,130.0,129.9,128.1,127.1,126.2,123.4,123.3,120.4,82.9,69.0,59.2,57.8,31.8,15.1,7.9,6.7,5.4。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3495,3005,1731,1621,1461,1448,1393,1248,1082,994,790,768。

化合物N°44

向50mg的2-((5S,10R)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯-12-基)乙烷-1-醇(0.18mmol)在1mL乙腈中的溶液中加入0.65mL烯丙基溴(7.2mmol)。将小瓶密封，并将混合物在90℃下搅拌加热4天。冷却至室温后，加入戊烷使形成的沉淀物增加，在烧结过滤器上过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后通过溶解在二氯甲烷中回收。将所得溶液减压浓缩(10mbar)，不经纯化得到61mg化合物N°44，为白色固体。

产率：87％。

熔点＝196-197℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.34(m,6H),7.17–7.07(m,2H),6.20(dt,J＝15.2,9.7Hz,1H),5.81(d,J＝5.1Hz,1H),5.45(dd,J＝13.5,7.7Hz,2H),5.23(d,J＝16.6Hz,1H),4.65(dd,J＝14.0,4.5Hz,1H),4.35(dd,J＝12.6,6.6Hz,1H),4.22(dd,J＝19.0,5.6Hz,1H),4.14–3.99(m,2H),3.67(s,2H),3.04(d,J＝18.7Hz,1H),2.32(s,3H).

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3246,1461,1434,1082,1434,1082,924,766,751。

化合物N°45

向0℃的65mg的2-((5S,10R)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯-12-基)乙烷-1-醇(0.24mmol)在1mL四氢呋喃中的溶液中加入6mg氢化钠(0.26mmol)。将溶液搅拌30分钟并加入57μL甲基碘。将混合物在室温下搅拌17小时，然后用乙醚稀释。用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机层。将有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩(10mbar)，通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液90％DCM/10％MeOH)后得到化合物N°45，为白色固体。

产率：28％。

熔点＝162-163℃。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.54–7.48(m,1H),7.41–7.28(m,5H),7.11(dd,J＝12.9,7.0Hz,2H),5.61(d,J＝5.3Hz,1H),4.27–4.08(m,2H),3.98–3.85(m,2H),3.56(dd,J＝18.6,8.2Hz,2H),3.48(s,1H),3.38(s,3H),3.05(d,J＝18.9Hz,1H),2.33(s,3H)。

¹³C NMRδ(75MHz,CDCl₃)(ppm):142.26,135.0(2C),130.3,130.2,130.1,130.0,129.0,128.3,123.8,123.5,120.9,83.7,74.1,67.2,59.7,53.0,45.6,32.0,14.1。

IR(纯)(cm^-1):λ_max＝3491,2927,1474,1449,1425,1395,1257,1202,1108,1024,950,767,743,713。

HRMS(ESI正)：计算值C₂₀H₂₄NO[M-I]⁺294.1858；实测值294.1852。

化合物N°46

向900mg的(+)-MK801马来酸盐(2.67mmol)在30mL乙腈的溶液中加入1.10g碳酸钾(8.00mmol)和0.70mL烯丙基溴(8.00mmol)。将所得混合物回流6小时，使其在室温下冷却并使用二氯甲烷作为溶剂过滤。蒸发后，通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇：97.5/2.5至95/5)粗产物，得到122mg化合物N°46，为白棕色固体。

产率：12％。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.53-7.50(m,1H),7.42-7.28(m,5H),7.13-7.11(m,2H),6.35-6.11(m,2H),5.95(d,J＝4.9Hz,1H),5.65-5.55(m,3H),5.27(d,J＝16.7Hz,1H),4.67(dd,J＝14.2,6.3Hz,1H),4.53(dd,J＝13.5,5.4Hz,1H),4.36(dd,J＝14.2,7.9Hz,1H),4.06(dd,J＝19.3,5.1Hz,1H),3.73(dd,J＝13.4,8.7Hz,1H),3.17(d,J＝19.2Hz,1H),2.35(s,3H)。

MS(ESI正)：302[C₂₂H₂₄N]⁺

化合物N°47

根据合成化合物N°33所述的方法制备化合物N°47。向122mg化合物N°46(0.32mmol)在14mL甲醇中的溶液中加入安伯莱特IRA-400氯化物(1.02g)，不经纯化得到100mg化合物N°47，为白棕色固体。

产率：92％。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.49-7.46(m,1H),7.39-7.25(m,5H),7.14-7.07(m,2H),6.40-6.26(m,1H),6.19-6.06(m,1H),5.99(d,J＝5.0Hz,1H),5.63-5.54(m,3H),5.24(d,J＝16.9,1H),4.92(dd,J＝14.1,6.4,1H),4.53(dd,J＝5.4,13.3Hz,1H),4.39(dd,J＝14.2,7.9Hz,1H),4.11(dd,J＝5.4,19.1Hz,1H),3.73(dd,J＝13.5,8.8Hz,1H),3.14(d,J＝19.3Hz,1H),2.32(s,3H)。

化合物N°48

向400mg的2-((5S,10R)-5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-环亚胺二苯并[a,d][7]轮烯-12-基)乙醇(1.50mmol)在7.5mL二噁烷中的溶液中加入1.30g碳酸钾(15.0mmol)和1.20mL 2-碘乙醇(15.3mmol)。将所得混合物在密封管中在100℃下搅拌并加热96小时，使其在室温下冷却并使用二氯甲烷作为溶剂过滤。蒸发后，通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇：97.5/2.5至95/5)粗产物，得到300mg化合物N°48，为白色固体。

产率：46％。

¹H NMRδ(300MHz,CDCl₃)(ppm):7.57-7.55(m,1H),7.40-7.26(m,5H),7.13-7.08(m,2H),5.99(d,J＝4.9Hz,1H),4.34-3.89(m,9H),3.63-3.59(m,1H),3.43-3.37(m,1H),3.08(d,J＝18.9Hz,1H),2.32(s,3H)。

下表1说明了本发明的化合物N°1至N°53：

表1

下表2说明了本发明的化合物N°54至N°56：

表2

根据本发明的化合物是药理学测定的主题。

实施例2

NMDA受体在肺高压发展中的作用

为了理解NMDAR在平滑肌细胞中的功能重要性，已从小鼠的平滑肌细胞中删除了Grin1基因(编码必需的GluN1亚基)。饲养在平滑肌细胞中表达Cre重组酶的小鼠与floxedGRIN1小鼠(GRIN1：编码NMNAR的GluN1泛在亚基的基因)，来制备这些敲除PASMC中NMDAR的小鼠。

在慢性缺氧(FiO₂ 10％，3周)下，与对照小鼠相比，KO小鼠形成减弱形式的PH，右心室压力降低且心脏肥大(Fulton指数)(图1)。在图1中，在缺氧下与野生型相比，KO小鼠中右心室收缩压和Fulton指数分别为P<0.01和p<0.001。

在慢性缺氧(FiO₂ 10％，3周)后，与对照小鼠相比，KO小鼠的小血管(直径<50μm)的肌化也降低(图2)。此外，与对照小鼠相比，KO小鼠在常氧和缺氧条件下均呈现较少肌化的大血管(75μm<直径<125μm)(图2)。

这些结果表明，敲除PASMC中的NMDAR可减弱缺氧小鼠的肺血管细胞重塑、心脏重塑和PH。因此，PASMC NMDA受体有助于肺血管细胞重塑、心脏重塑和肺高压。

实施例3

体内脑渗透测量

本发明化合物提供了预防血脑屏障的方法。这个假设已在大鼠身上得到验证。

在药物探索中解决中枢神经系统渗透的方法中，啮齿动物中血液和脑之间的体内平衡分布是评估脑渗透的最常用参数。

该参数被定义为脑和血液中的浓度比，Kp_“脑”(C_脑/C_血浆)或log(BB)。Log(BB)是脑中化合物的稳态总浓度与血液/血浆中的化合物的稳态总浓度的比值的对数，log(BB)＝log(C_脑/C_血浆)。该参数取决于被动扩散特征、BBB水平的膜转运蛋白的可能影响以及血浆蛋白和脑组织之间的相对药物结合亲和力差异。通常，认为脑/血浆比例大于0.5的化合物足够进入CNS。因此，具有大于1的值的化合物自由地穿过BBB。

因此，通过一式三份(3只大鼠/化合物)建立脑/血浆比例Kp_“脑”，在大鼠中测量MK801、化合物N°1和化合物N°26的脑渗透。附图3显示了计算三种化合物MK801、化合物N°1和化合物N°26的Kp_“脑”的结果。

对于每种化合物MK801、化合物N°1和化合物N°26，在3只大鼠中计算Kp_“脑”值(定义为稳态下的总脑/血浆浓度比)。与MK801相比，化合物N°1和N°26呈现非常低的Kp_“脑”值(0.3±0.03和0.4±0.08对17.7±1.75)。

总之，如已知和先前所述，MK801在大鼠中自由穿透BBB并强烈穿透CNS。正如我们所预期的，由于存在季铵并且如Kp_“脑”值所证明，化合物N°1和N°26不会穿透大鼠的CNS。

实施例4

体外活性：使用膜片钳(patch-clamp)评估NMDAR阻断活性

以前的研究表明，NMDAR存在于外周血管系统中。

通过外周血管内皮和外周血管平滑肌细胞中的RT-PCR和测序检测所有NMDAR亚基。如果不与脑NMDAR的序列同源，则两种血管细胞中的这些NMDAR亚基的序列显示出高度相似性(Chen H等人,J Vasc Surg 2005,Qureshi I等人Vasc Med 2005)。

使用膜片钳检测范围为1nM至100μM的系列浓度的本文所述的分子，以检测其NMDAR阻断活性。

然后使用来自大鼠海马神经元的全细胞电压钳记录来计算每个分子的IC₅₀。IC₅₀是其中反应(或结合)减少一半的抑制剂的浓度。

所选化合物的NMDAR拮抗活性

化合物	IC<sub>50</sub>(μM)
		地佐环平((+)-MK801马来酸盐)	0.29
化合物N°1	0.65
		化合物N°2	0.57
化合物N°3	0.50
		化合物N°4	0.82
化合物N°5	0.40
		化合物N°6	1.10
化合物N°26	0.4
		化合物N°27	0.36
化合物N°31	0.27

结果显示，母体分子地佐环平的IC₅₀为0.29μM，这与其已知的拮抗剂活性一致。本发明化合物的活性范围为0.27μM至1.10μM。有趣的是，使用化合物N°31(IC₅₀＝0.27μM)、化合物N°27(IC₅₀＝0.36μM)和化合物N°5和N°26(IC₅₀＝0.4μM)获得的结果清楚地证明，对地佐环平氮原子的结构修饰对活性无害。

Claims

1.式(I)化合物：

其中：

-n是1、2、3、4或5；

-X^-是阴离子抗衡离子，特别是选自I^-、Cl^-、Br^-和OH^-；

2.根据权利要求1所述的式(I)化合物：

其中：

-R₂表示(C₁-C₁₀)烷基基团；

-n是1、2、3、4或5；

-X^-是阴离子抗衡离子，特别是选自I^-、Cl^-、Br^-和OH^-；

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R₁表示-OH、(C₁-C₆)烷基基团或(C₃-C₇)环烷基基团。

4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₂表示甲基基团或乙基基团。

5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n为1或2。

6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉和R₁₀是氢原子。

7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中阴离子抗衡离子X^-选自I^-和Cl^-。

8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其选自：

9.一种药物，其包含至少一种根据权利要求1至8中任一项所限定的化合物作为药物活性剂。

10.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1-8中任一项所限定的化合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述化合物与至少一种其他治疗剂组合，优选与血管扩张剂和/或其他谷氨酸受体拮抗剂(离子型和/或代谢型)，特别是其他NMDAR拮抗剂组合。

12.式(I)化合物：

其中：

-n是1、2、3、4或5；

-X^-是阴离子抗衡离子，特别是选自I^-、Cl^-、Br^-和OH^-；

其用作外周NMDA受体拮抗剂。

13.根据权利要求12所述的式(I)化合物：

其中：

-R₂表示(C₁-C₁₀)烷基基团；

-n是1、2、3、4或5；

-X^-是阴离子抗衡离子，特别是选自I^-、Cl^-、Br^-和OH^-；

其用作外周NMDA受体拮抗剂。

14.根据权利要求12或13所述的化合物，其用于预防和/或抑制和/或治疗其中涉及外周NMDA受体的疾病或病况。

15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述疾病或病况选自肺高压，例如肺动脉高压或血栓栓塞性肺高压，涉及炎症、纤维化和重塑的肺病例如哮喘，非神经元癌症例如结肠癌、乳腺癌、肺癌或甲状腺癌，糖尿病，动脉粥样硬化，镰状细胞病，涉及血栓形成的疾病，急性感染如ARDS综合征或ALI，慢性感染性疾病如幽门螺杆菌引起的胃溃疡，炎症/自身免疫性疾病如类风湿性关节炎和肠易激综合症和骨关节炎，心力衰竭，心律失常，肾脏病症，疼痛，特别是外周神经性疼痛，牛皮癣，特应性皮炎和骨质疏松症。

16.根据权利要求14或15所述的化合物，其中所述疾病是肺动脉高压。