CN107141268A - 一种丹皮酚乙酸类化合物、其制备方法及医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种丹皮酚乙酸类化合物及其制备方法和在制药中的应用。该类化合物具有抗血小板聚集作用，可用于制备心脑血管疾病的治疗药物。本发明还涉及这类化合物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及丹皮酚乙酸类化合物。该类化合物具有抗血小板聚集作用，可用于制备预防和治疗心脑血管疾病的药物，如抗血小板药物、抗血栓药物、降血脂药物、抗动脉粥样硬化药物。本发明还涉及这类化合物的制备方法。
背景技术
心脑血管疾病对健康造成极其严重的危害，如冠心病、脑血栓、动脉粥样硬化等已成为威胁人类健康的主要疾病。血栓栓塞性疾病与心脑血管疾病发病原因密切相关，已成为主要危害人类身体健康的疾病之一，其发病率高居各类疾病之首，具有较高的致残率和死亡率。血小板聚集率异常升高是导致血栓事件的主要危险因素之一。临床研究表明，抗血小板药物能够有效降低常见的心脑血管疾病的发病率(Nat.Med.,2002,8,1227)，因此抗血小板聚集是治疗心血管血栓的重要方式。目前常用的抗血小板药物有环氧酶抑制剂(如阿司匹林)、腺苷受体拮抗剂(如氯吡格雷)等，由于在治疗的同时，也带来诸如药物抵抗、出血等不良反应，进一步寻找疗效强副作用小的血小板聚集抑制剂仍是目前研究的热点。研究发现，影响血小板聚集因素具有多样性，如高脂血症可以使血小板的聚集率异常升高，血液黏稠度加大以及增加血液的凝固性，而降脂治疗可降低高脂血症患者的血小板聚集率，因此研发多靶点安全有效的抗血栓治疗对人类的健康非常重要。中药治疗心脑血管疾病历史悠久，因其具有多靶点、多效应、不良反应低、能提高机体免疫力等优点，在心脑血管疾病治疗中占有重要地位。传统中药丹皮的主要有效成分之一丹皮酚(2-羟基-4-甲氧基苯乙酮)具有多种药理活性，如抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集、抗菌、消炎、镇痛、抗炎等。研究表明，丹皮酚能降低全血表观黏度、红细胞压积、红细胞聚集性和血小板黏附性，使红细胞变形能力显著增强，在血栓形成的各个环节都有干预作用(中草药，2000，31(1):29-31)；丹皮酚可通过调节脂质代谢紊乱，清除氧自由基，减轻脂质过氧化反应及低密度脂蛋白(LDL)的氧化修饰，减少细胞因子释放，抑制平滑肌细胞异常增生及保护血管内皮细胞等，具有明显的抗动脉粥样硬化作用(Chin J Evid Based Cardiovasc Med,2016,8(9)：1037-1039)。丹皮酚在防治心脑血管疾病方面潜力较大，但由于其易挥发、易代谢及水溶性差，临床应用受到一定的限制。
对药用活性成分进行结构修饰和改造，是创制新药的有效途径之一。有研究表明，将碱性胺基片段引入至一些药物分子中，有可能改善其药代动力学性质，从而提高其生物活性。鉴于此，本发明以丹皮酚为先导化合物，对其进行结构修饰，在丹皮酚结构中的羟基氧上引入羧甲基，得到丹皮酚乙酸，再利用羧酸与不同的胺基醇成酯，设计合成了具有抗血小板聚集作用的丹皮酚乙酸类化合物。
发明内容
本发明首次公开了一类具有抗血小板聚集活性的丹皮酚乙酸衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。实验证明，该类化合物克服了丹皮酚易升华的不足，水溶性比丹皮酚好，且具有良好的抗血小板聚集活性，因此，它们可用于治疗心脑血管系统的疾病。
本发明公开的新化合物是通式I所示的丹皮酚乙酸衍生物及其药学上可接受的盐：
其中n为1～6的整数；
R代表NR1R2；R1和R2可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子、C1-C6烷基、芳烃基、(CH2)n-NR3R4,其中n＝1-6、或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成五至七元脂肪杂环，该环基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括：C1-C6烷基、芳烃基、羟基或羟基-(C1-C6)烷基；
R3和R4可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子或C1-C6烷基。
进一步地，通式I所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
n为2～6的整数；
R代表氨基、2-氨基乙胺基、2-乙胺基乙胺基、苯胺基、苄胺基、苯乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二正丁胺基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、哌嗪基、4-甲基哌啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-苄基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
更进一步地，通式I所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
n为2～6的整数；
R代表2-乙胺基乙胺基、苄胺基、苯乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-苄基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
具体来说，通式I所述化合物优选自下列化合物：
丹皮酚乙酸-2-[(2-乙胺基乙基)氨基]乙基酯；
丹皮酚乙酸-2-苄胺基乙基酯；
丹皮酚乙酸-2-二甲胺基乙基酯；
丹皮酚乙酸-2-二乙胺基乙基酯；
丹皮酚乙酸-2-(1-哌啶基)乙基酯；
丹皮酚乙酸-2-(1-吗啡啉基)乙基酯；
丹皮酚乙酸-2-(1-哌嗪基)乙基酯；
丹皮酚乙酸-2-[(4-甲基)-1-哌嗪基]乙基酯；
丹皮酚乙酸-2-[(4-乙基)-1-哌嗪基]乙基酯；
丹皮酚乙酸-2-[(4-苄基)-1-哌嗪基]乙基酯；
丹皮酚乙酸-2-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]乙基酯；
丹皮酚乙酸-3-[(2-乙胺基乙基)氨基]丙基酯；
丹皮酚乙酸-3-苄胺基丙基酯；
丹皮酚乙酸-3-二甲胺基丙基酯；
丹皮酚乙酸-3-二乙胺基丙基酯；
丹皮酚乙酸-3-(1-哌啶基)丙基酯；
丹皮酚乙酸-3-(1-吗啡啉基)丙基酯；
丹皮酚乙酸-3-(1-哌嗪基)丙基酯；
丹皮酚乙酸-3-[(4-甲基)-1-哌嗪基]丙基酯；
丹皮酚乙酸-3-[(4-乙基)-1-哌嗪基]丙基酯；
丹皮酚乙酸-3-[(4-苄基)-1-哌嗪基]丙基酯；
丹皮酚乙酸-3-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丙基酯；
丹皮酚乙酸-4-[(2-乙胺基乙基)氨基]丁基酯；
丹皮酚乙酸-4-苄胺基丁基酯；
丹皮酚乙酸-4-二甲胺基丁基酯；
丹皮酚乙酸-4-二乙胺基丁基酯；
丹皮酚乙酸-4-(1-哌啶基)丁基酯；
丹皮酚乙酸-4-(1-吗啡啉基)丁基酯；
丹皮酚乙酸-4-(1-哌嗪基)丁基酯；
丹皮酚乙酸-4-[(4-甲基)-1-哌嗪基]丁基酯；
丹皮酚乙酸-4-[(4-乙基)-1-哌嗪基]丁基酯；
丹皮酚乙酸-4-[(4-苄基)-1-哌嗪基]丁基酯；
丹皮酚乙酸-4-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丁基酯；
丹皮酚乙酸-5-[(2-乙胺基乙基)氨基]戊基酯；
丹皮酚乙酸-5-苄胺基戊基酯；
丹皮酚乙酸-5-二甲胺基戊基酯；
丹皮酚乙酸-5-二乙胺基戊基酯；
丹皮酚乙酸-5-(1-哌啶基)戊基酯；
丹皮酚乙酸-5-(1-吗啡啉基)戊基酯；
丹皮酚乙酸-5-(1-哌嗪基)戊基酯；
丹皮酚乙酸-5-[(4-甲基)-1-哌嗪基]戊基酯；
丹皮酚乙酸-5-[(4-乙基)-1-哌嗪基]戊基酯；
丹皮酚乙酸-5-[(4-苄基)-1-哌嗪基]戊基酯；
丹皮酚乙酸-5-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]戊基酯；
丹皮酚乙酸-6-[(2-乙胺基乙基)氨基]己基酯；
丹皮酚乙酸-6-苄胺基己基酯；
丹皮酚乙酸-6-二甲胺基己基酯；
丹皮酚乙酸-6-二乙胺基己基酯；
丹皮酚乙酸-6-(1-哌啶基)己基酯；
丹皮酚乙酸-6-(1-吗啡啉基)己基酯；
丹皮酚乙酸-6-(1-哌嗪基)己基酯；
丹皮酚乙酸-6-[(4-甲基)-1-哌嗪基]己基酯；
丹皮酚乙酸-6-[(4-乙基)-1-哌嗪基]己基酯；
丹皮酚乙酸-6-[(4-苄基)-1-哌嗪基]己基酯；
丹皮酚乙酸-6-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]己基酯；
更具体来讲，通式I所述化合物进一步优选自下列化合物：
丹皮酚乙酸-2-二乙胺基乙基酯(化合物编号：I1，下同)；
丹皮酚乙酸-2-(1-哌啶基)乙基酯(I2)；
丹皮酚乙酸-2-(1-吗啡啉基)乙基酯(I3)；
丹皮酚乙酸-2-(1-哌嗪基)乙基酯(I4)；
丹皮酚乙酸-2-[(4-甲基)-1-哌嗪基]乙基酯(I5)；
丹皮酚乙酸-2-[(4-乙基)-1-哌嗪基]乙基酯(I6)；
丹皮酚乙酸-3-二乙胺基丙基酯(I7)；
丹皮酚乙酸-3-(1-哌啶基)丙基酯(I8)；
丹皮酚乙酸-3-(1-吗啡啉基)丙基酯(I9)；
丹皮酚乙酸-3-(1-哌嗪基)丙基酯(I10)；
丹皮酚乙酸-3-[(4-甲基)-1-哌嗪基]丙基酯(I11)；
丹皮酚乙酸-3-[(4-乙基)-1-哌嗪基]丙基酯(I12)；
丹皮酚乙酸-4-二乙胺基丁基酯(I13)；
丹皮酚乙酸-4-(1-哌啶基)丁基酯(I14)；
丹皮酚乙酸-4-(1-吗啡啉基)丁基酯(I15)；
丹皮酚乙酸-4-(1-哌嗪基)丁基酯(I16)；
丹皮酚乙酸-4-[(4-甲基)-1-哌嗪基]丁基酯(I17)；
丹皮酚乙酸-4-[(4-乙基)-1-哌嗪基]丁基酯(I18)；
丹皮酚乙酸-5-二乙胺基戊基酯(I19)；
丹皮酚乙酸-5-(1-哌啶基)戊基酯(I20)；
丹皮酚乙酸-5-(1-吗啡啉基)戊基酯(I21)；
丹皮酚乙酸-5-(1-哌嗪基)戊基酯(I22)；
丹皮酚乙酸-5-[(4-甲基)-1-哌嗪基]戊基酯(I23)；
丹皮酚乙酸-5-[(4-乙基)-1-哌嗪基]戊基酯(I24)；
丹皮酚乙酸-6-二乙胺基己基酯(I25)；
丹皮酚乙酸-6-(1-哌啶基)己基酯(I26)；
丹皮酚乙酸-6-(1-吗啡啉基)己基酯(I27)；
丹皮酚乙酸-6-(1-哌嗪基)己基酯(I28)；
丹皮酚乙酸-6-[(4-甲基)-1-哌嗪基]己基酯(I29)；
丹皮酚乙酸-6-[(4-乙基)-1-哌嗪基]己基酯(I30)；
下面药理实验中涉及的化合物代号等同于此处代号所对应的化合物。
本发明化合物及其与可药用酸的盐构成了本发明的完整部分；可药用酸中有盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，甲磺酸，樟脑酸，草酸等。
本发明的另一目的在于提供本发明通式I所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
以丹皮酚(1)为原料，在碱性条件下与溴乙酸反应，得到丹皮酚乙酸(2)；利用羧基与二溴烷烃Br-(CH2)n-Br反应，得到中间体丹皮酚乙酸溴代烷基酯(3)；化合物3与不同的有机胺反应得到目标化合物丹皮酚乙酸类化合物(I)；合成路线如下：
反应条件和试剂：a.NaOH,溴乙酸,DMF,45℃,4h；b.Br-(CH2)n-Br,DMF,K2CO3,2h；c.有机胺,乙腈,60℃, 5h.
其中，n和R的定义如前所述；
这些中间体或目标化合物均可按照常规分离技术加以纯化，并且根据需要将其转化为与可药用酸的加成盐。
本发明的进一步目的在于提供一种含有效量的本发明通式I化合物和药学上可接受的载体或辅料的药物组合物。
本发明的再一目的是提供本发明通式I化合物在制备预防或治疗与血小板聚集有关的心脑血管系统疾病的药物中的应用。
本发明化合物对血小板聚集活性的药理实验方法与结果如下：
实验方法：取家兔2只，用利多卡因局部麻醉，手术分离颈总动脉取血，采取3.8％枸橼酸钠1:9抗凝，以500r/min离心10min，制备富血小板血浆(PRP)，剩余部分再以3000r/min 离心，制备贫血小板血浆(PPP)，按比浊法进行血小板聚集实验。测定管中加入PRP 240μL、不同浓度受试药物30μL，37℃温孵5min，分别以30μL二磷酸腺苷钠盐(ADP)(终浓度为10μmol/L)为诱导剂，观察记录5min内最大聚集率。以DMSO作空白对照，丹皮酚和阿司匹林作阳性对照，计算目标化合物的血小板聚集抑制率(AIR)。
测试结果：表1中列出了本发明部分化合物对ADP诱导家兔血小板聚集活性数据，阳性对照药为丹皮酚和阿司匹林。
表1本发明部分化合物对ADP诱导的家兔血小板聚集的抑制活性
以上药理学数据显示，本发明涉及的丹皮酚乙酸类化合物能够不同程度地抑制血小板聚集，其中，化合物I2、I5、I7-9、I11、I14、I17、I19-20、I24和I30的抗血小板聚集活性强于先导化合物丹皮酚，化合物I7-9具有比阿司匹林更强的血小板聚集抑制作用。
具体实施方式：
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
丹皮酚乙酸(2)的制备
将丹皮酚(1.0g，6.0mmol)、氢氧化钠(1.5g，37.5mmol)、适量DMF置于100mL 圆底烧瓶中，室温搅拌20min。在搅拌下加入溴乙酸(1.5g，10.8mmol)，TLC监测反应进程。反应完全后，将反应液倒入100mL水中，用盐酸调pH至2，乙酸乙酯萃取(30m L*3)。有机层经饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥后，过滤。滤液减压浓缩，柱层析(甲醇∶二氯甲烷＝1∶20)得白色固体1.1g，收率81％。
丹皮酚乙酸-2-溴代乙基酯(3)的制备
称取2.0g(8.9mmol)丹皮酚乙酸于50mL圆底烧瓶中，加入10ml DMF溶解。加入K2CO3(1.8g，13.4mmol)，搅拌五分钟后加入1,2-二溴乙烷(2.3ml，26.7mmol)，TLC监测反应进程。2h反应完毕，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v:v)＝1:4)得白色固体2.4g，收率81.5％。
丹皮酚乙酸-2-(1-哌啶基)乙基酯(I2)的制备
称取2.0g(6.1mmol)丹皮酚乙酸-2-溴代乙基酯，哌啶(1.7mL，17.4mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMF溶解。40℃下搅拌反应，TLC监测反应进程。5h后反应完毕，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(甲醇：二氯甲烷(v:v)＝1：30)得白色固体，1.8g，收率88.7％， m.p.111.9～112.9℃；ESI-MS(m/z)：336[M+H]+；IR(KBr)：3021；1754；1651；1161cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.7Hz,1H),6.55(d,J＝8.7Hz,1H),6.50(s,1H),4.78 (s,2H),3.84(s,3H),3.60–3.56(m,2H),3.48(d,J＝5.2Hz,2H),2.66(d,J＝10.7Hz,4H),2.17 (s,3H),1.66(d,J＝4.9Hz,2H),1.57(s,4H).
实施例2
参照实施例1的方法制备丹皮酚乙酸。
丹皮酚乙酸-3-溴代丙基酯(3)的制备
称取2.0g(8.9mmol)丹皮酚乙酸于50mL圆底烧瓶中，加入10ml DMF溶解。加入K2CO3(1.8g，13.4mmol)，搅拌五分钟后加入1,3-二溴丙烷(2.8ml，26.7mmol)，TLC监测反应进程。2h反应完毕，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v:v)＝1:4)得白色固体2.5g，收率81.4％。
丹皮酚乙酸-3-(1-哌啶基)丙基酯(I8)的制备
称取2.0g(5.8mmol)丹皮酚乙酸-3-溴代丙基酯，哌啶(1.7mL，17.4mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMF溶解。40℃下搅拌反应，TLC监测反应进程。5h后反应完毕，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(甲醇：二氯甲烷(v:v)＝1：30)得白色固体，1.7g，收率83.7％， m.p.52.8.5～53.5℃；ESI-MS(m/z)：350[M+H]+；IR(KBr)：3021；1728；1651；1135cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.7Hz,1H),6.55(d,J＝8.7Hz,1H),6.30(s,1H),4.68 (s,2H),4.25(s,2H),3.82(s,3H),2.66(s,3H),2.37–2.28(m,6H),1.89–1.79(m,2H),1.59– 1.51(m,4H),1.41(s,2H).
实施例3
参照实施例1的方法制备丹皮酚乙酸。
丹皮酚乙酸-4-溴代丁基酯(3)的制备
称取2.0g(8.9mmol)丹皮酚乙酸于50mL圆底烧瓶中，加入10ml DMF溶解。加入K2CO3(1.8g，13.4mmol)，搅拌五分钟后加入1,4-二溴丁烷(3.2ml，26.7mmol)，TLC监测反应进程。2h反应完毕，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v:v)＝1:4)得白色固体2.6g，收率81.3％。
丹皮酚乙酸-4-[(4-甲基)-1-哌嗪基]丁基酯(I17)的制备
称取2.0g(5.6mmol)丹皮酚乙酸4-溴代丁基酯，N-甲基哌嗪(1.8ml，16.2mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMF溶解。40℃下搅拌反应，TLC监测反应进程。5h 后反应完毕，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(甲醇：二氯甲烷(v:v)＝1：30)得白色固体，1.8g，收率85.2％，m.p.53.0～54.0℃；ESI-MS(m/z)：379[M+H]+；IR(KBr)：3021；1727；1651； 1181cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(t,J＝10.7Hz,1H),6.57(d,J＝8.7Hz,1H),6.33 (d,J＝7.7Hz,1H),4.75–4.68(m,2H),4.25(dd,J＝14.4,7.8Hz,3H),3.84(s,4H),2.67(d,J＝ 5.5Hz,3H),2.47–2.27(m,8H),2.17(s,3H),1.74–1.64(m,2H),1.58–1.48(m,2H).
实施例实施例4
参照实施例1的方法制备丹皮酚乙酸。
丹皮酚乙酸-5-溴代戊基酯(3)的制备
称取2.0g(8.9mmol)丹皮酚乙酸于50mL圆底烧瓶中，加入10ml DMF溶解。加入K2CO3(1.8g，13.4mmol)，搅拌五分钟后加入1,5-二溴戊烷(3.6ml，26.7mmol)，TLC监测反应进程。2h反应完毕，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v:v)＝1:4)得白色固体2.8g，收率84.3％。
丹皮酚乙酸-5-[(4-乙基)-1-哌嗪基]戊基酯(I24)的制备
称取2.0g(5.4mmol)丹皮酚乙酸-5-溴代戊基酯，N-乙基哌嗪(2.1mL，16.8mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMF溶解。40℃下搅拌反应，TLC监测反应进程。5h 后反应完毕，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(甲醇：二氯甲烷(v:v)＝1：30)得白色固体，1.7g，收率77.9％，m.p.79.3～80.1℃；ESI-MS(m/z)：407[M+H]+；IR(KBr)：3021；1732；1651cm-1； 1146cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.7Hz,1H),6.57(d,J＝8.8Hz,1H),6.32(s, 1H),4.70(s,2H),4.22(t,J＝6.6 Hz,2H),3.83(s,3H),2.67(s,2H),2.59–2.15(m,13H),1.73– 1.63(m,2H),1.51(dt,J＝15.1,7.7 Hz,2H),1.40–1.28(m,2H),1.09(t,J＝7.2 Hz,3H)。
Claims (6)
1.通式I所示的丹皮酚乙酸类化合物及其药学上可接受的盐：
其中n为1～6的整数；
R代表NR1R2；R1和R2可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子、C1-C6烷基、芳烃基、(CH2)n-NR3R4,其中n＝1-6、或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成五至七元脂肪杂环，该环基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括：C1-C6烷基、芳烃基、羟基或羟基-(C1-C6)烷基；
R3和R4可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子或C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
n为2～6的整数；
R代表氨基、2-氨基乙胺基、2-乙胺基乙胺基、苯胺基、苄胺基、苯乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二正丁胺基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、哌嗪基、4-甲基哌啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-苄基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
3.根据权利要求2所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
n为2～6的整数；
R代表2-乙胺基乙胺基、苄胺基、苯乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-苄基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
4.权利要求1所述的丹皮酚乙酸类化合物的制备方法，其特征在于：
以丹皮酚(1)为原料，在碱性条件下与溴乙酸反应，得到丹皮酚乙酸(2)；利用羧基与二溴烷烃Br-(CH2)n-Br反应，得到中间体丹皮酚乙酸溴代烷基酯(3)；化合物3与不同的有机胺反应得到目标化合物丹皮酚乙酸类化合物(I)；合成路线如下：
其中，n和R的定义如权利要求1所述。
5.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗与血小板聚集有关的心脑血管疾病的药物中的用途，其中，心脑血管疾病是心肌梗死、心绞痛、冠心病、脑缺血、中风、脑梗死。
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