NO159725B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno (3,2-c)pyridinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno (3,2-c)pyridinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO159725B NO159725B NO832530A NO832530A NO159725B NO 159725 B NO159725 B NO 159725B NO 832530 A NO832530 A NO 832530A NO 832530 A NO832530 A NO 832530A NO 159725 B NO159725 B NO 159725B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- thieno
- tetrahydro
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- CJPVPOYTTALCNX-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1Cl CJPVPOYTTALCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical group C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 9
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 abstract description 7
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 5
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical class N1=CC=C2SC=CC2=C1 MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 4
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydrothieno[3,2-b]pyridine Chemical class N1C=CC=C2SCCC21 WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- KHBWTRFWQROKJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl KHBWTRFWQROKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLOQATGBHRZUFL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6,6-dichlorocyclohexa-2,4-dien-1-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1C=CC=CC1(Cl)Cl SLOQATGBHRZUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye tieno [3,2-c] pyridiner som har nyttige terapeutiske
- egenskaper. De nye derivater som fremstilles ifølge oppfinnelsen har den følgende generelle formel:
hvor Y betyr gruppen OH eller en OR gruppe hvor R er et lineært eller forgrenet C,-C. alkylradikal, eller Y betyr en gruppe
hvor R^og R,, hver uavhengig av hverandre er hydrogen eller en lineær eller forgrenet C^-C^alkylgruppe; eller R^og R£danner sammen og med nitrogenatomet som de er bundet til,, en pyrrolidin-, morfolin-, piperidin- eller 4-benzylpiperazinring;- og X betyr hydrogen,' et halogen- eller C^- C^ alkylradikal.
Disse forbindelser som har et asymetrisk karbonatom, kan eksistere i form av to enantiomerer. Oppfinnelsen angår fremstilling av både hver enantiomer og deres blanding.
Videre omfatter oppfinnelsen fremstilling av addisjonssalter med farmasøytisk godtagbare mineralsyrer eller organiske syrer hvis Y betyr gruppene OR eller
eller med mineralbaser hvis Y betyr OH.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles i henhold til oppfinnelsen som følger:
Estrene med formel (I) hvor Y betyr en gruppe OR som definert ovenfor, fremstilles ved kondensasjon av 4,5,6,7-tetrahydro-tieno [3,2-c]-pyridin, med den følgende formel:
med et oC-klorfenylacetat med den følgende formel
hvor R og X har de ovenfor angitte betydninger. Syrer med formel (I) hvor Y betyr OH, oppnås ved forsepning. For fremstilling av amidene,hvor Ybetyr en gruppe
hvor R-^ og R2har de ovenfor angitte betydninger , eller også noen av estrene med formel (I), omsettes syren med formel (I)
(R=OH), eventuelt efter aktivering, enten med aminet
eller med alkoholen R-OH.
De oC-halogenerte estere med formel (III) fremstilles under anvendelse av kjente metoder (E.L. Eliel, M.T.Fisk og T.Prosser, Organic Syntheses, Coll. Vol.IV, J.Wiley and Sons, Inc. New York, 1963, s. 169).
Selv om det er mulig å oppnå alle estrene med formel (I) ved omsetning mellom forbindelsene med formlene (II) og (III) , er av økonomiske grunner foretrukket å fremstille noen høyere estere med formel (I) fra syren med formel (I) og alkohol (R-OH).
Kondensasjonen av tetrahydro-tieno-pyridin-derivatet med esteren med formel (III) utføres i nærvær av et alkalimetall-karbonat, så som kaliumkarbonat, f.eks. i et inert oppløsnings- middel såsom dimetylformamid, tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan, ved temperaturer mellom 60°C og oppløsningsmid-letskokepunkt.
Forsepningen av esteren med formel (I) hvor R er metyl eller etyl, utføres med et alkalimetallhydroksyd såsom natrium-eller kaliumhydroksyd i et hydroalkoholisk oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom romtemperatur og oppløsningsmidlets kokepunkt.
Aktivering av syren med formel (I) kan oppnås ved behandling med etylklorformiat i nærvær av et lite overskudd av trietylamin ved temperaturer mellom -5 og 0°C i et inert oppløs-ningsmiddel såsom kloroform, 1,2-dimetoksyetan eller tetrahydrofuran.
Et blandet anhydrid med den følgende formel:
dannes, og hvis det behandles in situ med et lite overskudd av enten alkohol eller amin, ved temperaturer mellom 10°C og romtemperatur, dannes henholdsvis estrene og aminene med formel
(I) .
Aktiveringen av syren med formel (I) kan også oppnås på forskjellige måter: amidene med formel (I) ble således også fremstilt ved kondenserin<g>av svren (I) med aminet
i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid i oppløsning i 1,2-dikloretan.
Estrene med formel (I) kan også oppnås på vanlig måte ved kondensering av den tilsvarende syre og alkohol (ROH) i nærvær av hydrokloridgass eller tionylklorid.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
EKSEMPEL 1
Metyl-0C-[4, 5, 6, 7-tetrahydro-tieno [3, 2-c] -5-pryidylJ -o-klorfenylacetat (R = -CH3;X = 2-C1) derivat nr. 1.
3,47 g (0,144 mol) metyl-2-klor-o-klorfenylacetat og 19,82 g (0,144 mol) kaliumkarbonat settes til en 20 g (0,144 mol) oppløsning av 4 , 5, 6 , 7-tetrahydro tieno [3, 2-c] pyridin i 200 ml dimetylformamid. Oppløsningen oppvarmes derefter i fire timer ved 90°C. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, mineralsaltene frafiltreres, og oppløsningsmidlet avdampes. Residuet opptas i vann og ekstraheres derefter med etyleter. Eterekstraktene vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes for å gi en gul olje som renses som sitt hydroklorid. Hvite krystaller: Sm.p. = 130-140°C (etylacetat, isopropanol). Utbytte: 45%.
EKSEMPEL 2
Metyl-iC- [4, 5,6, 7-tetrahydro-tieno [3, 2-c]-5-pyridylJ fenylacetat (R = -CH3;X = H) derivat nr. 2.
Denne forbindelse fremstilles ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, ved alkylering av 4,5,6,7- tetrahydro-tieno [3,2-cJ pyridin med metyl-2-klor-fenylacetat. Hydroklorid, hvite krystaller: mykningspunkt = 200°C (etanol). Utbytte: 50%.
EKSEMPEL 3
Metyl-oC-[4 , 5, 6, 7-tetrahydro-tieno [3, 2-c]-5-pyridyl] -o-fluorfenylacetat (R = -CH3;X = 2-F) derivat nr. 3.
Denne forbindelse fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1, ved alkylering av 4,5,6,7-tetrahydro tieno [3,2-c]pyridin med metyl-2-klor-o-fluorfenylacetat.
Hydroklorid, hvite krystaller: Sm.p. = 100°C. Utbytte: 76,5%.
EKSEMPEL 4
Etyl-oC- [4,5,6, 7-tetrahydro-tieno [3 , 2-c]-5-pyridyl)-o-metylfenylacetat. (R = -CH2-CH3; X = 2-CH3) derivat nr. 4.
Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ved alkylering av 4,5,6,7-tetrahydro tieno [3,2-c] pyridin med etyl-2-klor-o-metylfenylacetat.
Bisulfat, hvite krystaller: Sm.p. = 188-190°C (isopropanol). Utbytte: 54%.
EKSEMPEL 5
o(- [4, 5, 6, 7-tetrahydro-tieno [3 , 2-c ]-5-pyridylJ -o-klbr-fenyleddiksyre. (Y = OH; X = 2-C1) derivat nr. 5.
En blanding av 157,9 g etyl-oC-[4,5,6,7-tetrahydro-tieno [ 3, 2-c]-5-pyridyl] - o—klor-fenylacetat og 100 ml av en 30% nat-riumhydroksydoppløsning i 600 ml etanol oppvarmes under tilbake-løpskjøling i 2 timer og 30 minutter. Efter avdampning av eta-nolen surgjøres blandingen med iseddik og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann , tørres over natriumsulfat og inndampes derefter. Efter omkrystallisering i vann isoleres produktet i monohydrat form.
Hvite krystaller, mykningspunkt = 125°C (vann). Utbytte: 46%.
EKSEMPEL 6
OC~ [4,5,6, 7-tetrahydro-tieno [3, 2-c]-5-pyridyl] -fenyl-eddiksyre. (Y = OH; X = H) derivat nr. 6.
Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 9 ved forsepning av etyl- cC- [4 ,5,6,7-tetrahydro-tieno £3, 2-c]-5-pyridylJ -fenylacetat. Produktet renses som sitt natriumsalt.
Hvite krystaller: Sm.p. = 210-215°C (etanol, metanol).
Utbytte: 74%.
EKSEMPEL 7
n-Propyl-cC- [4,5,6, 7-tetrahydro-tieno [3, 2-c]-5-pyridyl] - o-klor-fenylacetat. (R = -CH2~CH2-CH3; X : 2-C1) derivat nr.7.
En strøm av hydrogenkloridgass bobles gjennom en 10 g (0,0306 mol) op<p>løsning av oC-[4 , 5, 6 , 7-tetrahydro-tieno [3 ,2-c ]-5-pyridyl]-o-klorfenyleddiksyre-monohydrat (eksempel 5) i 12 timer i 100 ml n-propanol som kokes under tilbakeløpskjøling. Blandingen inndampes, og residuet opptas i vann, gjøres basisk ved natriumbikarbonat og ekstraheres med etyleter. Eterekstraktene vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes for å gi en gul olje som renses som sitt bisulfat.
Hvite krystaller, sm.p. = 146°C (rå). Utbytte: 78%.
EKSEMPEL 8
n-Butyl-oC-[4, 5,6 , 7-tetrahydro- tieno [3, 2-c]-5-pyridyl]-o-klor-fenylacetat. (R = -CH2-CH2-CH2-CH3; X = 2-C1) derivat nr. 8.
Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåten beskre vet i eksempel 7 ved forestring av oC- [4 , 5,6,7-tetrahydro-tieno £3,2-c]-5-pyridyl]-o-klor-fenyleddiksyre-monohydrat (eksempel 5) med n-butanol. Renses under anvendelse av bisulfatet; hvite krystaller; Sm.p. = 155°C. Utbytte: 79,5%.
EKSEMPEL 9
Isopropyl- °C- [4 , 5, 6 , 7-tetrahydro-tieno [3, 2-c ]-5-pyridyl] -
o-klor-fenylacetat.
X = 2-C1) derivat nr. 9. 2 Ml tionylklorid settes dråpevis til en 1 g (0,0031 mol) suspensjon av o£- [4, 5, 6 , 7- tetrahydro-tieno [3 ,2-c] -5-pyridyl] -o-klor-fenyleddiksyre-monohydrat (eksempel 5) i 20 ml isopropanol avkjølt til -10°C. Reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles derefter i 6 timer. Efter inndampning opptas residuet i vann, gjøres basisk med natrium bikarbonat og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørres over nat-riumsulf at og inndampes. En farveløs harpiks oppsamles og renses under anvendelse av bisulfat.
Hvite krystaller: Mykningspunkt = 140-150°C Utbytte:44%.
EKSEMPEL 10
Etyl-<Kr [4 , 5, 6 , 7-tetrahydro-tieno [3, 2-c]-5-pyridyl]-o-klor-fenylacetat. (R = CH2-CH3; X = 2-C1) derivat nr. 10.
4,86 Ml (0,051 mol) etylklorformiat settes dråpevis til en 15 g (0,046 mol) oppløsning av oC-[4,5,6,7-tetrahydro-tieno-[3,2-c]-5-pyridyl] -o-fenyleddiksyre-monohydrat (eksempel 5) og 7,12 ml (0,051 mol) trietylamin i 150 ml kloroform, avkjølt til en temperatur mellom -5 og 0°C. Blandingen får derefter komme tilbake til romtemperatur og omrøres i 30 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles derefter til en temperatur på ca. 10°C, og 30 ml etanol tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i én natt og vaskes derefter med vann. Den organiske fase, som er tørret over natriumsulfat, inndampes for å gi en farveløs olje som renses ved hjelp av sitt hydrobromid. Hvite krystaller, sm.p. = 180°C. Utbytte: 94%.
EKSEMPEL 11
N,N-dimetyl oC-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno (3,2-c)-5-pyri-dyl )-o-klor-fenylacetamid.
X = 2-C1) derivat nr. 11.
9,72 Ml (0,102 mol) etylklorformiat settes dråpevis til en 30 g (0,092 mol) oppløsning av <-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno (3,2-c)-5-pyridyl)-o-klor-fenyleddiksyre-monohydrat og 14,24 ml (0,102 mol) trietylamin i 300 ml kloroform, avkjølt til en temperatur mellom -5 og 0°C. Blandingen får derefter vende tilbake til romtemperatur og omrøres i 30 minutter. Re-aks jonsblandingen avkjøles derefter til en temperatur rundt 10°C, og 4,57 ml (0,102 mol) dimetylamin i 60 ml kloroform tilsettes dråpevis, og blandingen omrøres ved romtemperatur én natt. Vann tilsettes, blandingen dekanteres, den organiske fase tørres over natriumsulfat og inndampes. Man oppsamler en farveløs harpiks som derefter krystalliserer.
Hvite krystaller: Sm.p. = 95-100°C (isopropyleter). Utbytte:49%.
EKSEMPEL 12
1- [(2-klorfenyl)-(4 , 5,6, 7-tetrahydro-tieno (3,2-c)-5-pyridyl)-acetyl] -pyrrolidin.
X = 2-C1) derivat nr. 12.
Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 11 ved kondensering av cC-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno (2,3-c)-5-pyridyl]-o-klor-fenyleddiksyre-monohydrat med pyrrolidin.
Hvite krystaller: Sm.p. = 130°C (isopropyleter). Utbytte:61,5%.
EKSEMPEL 13
1- [(2-klorfenyl)-(4-, 5-, 6, 7-tetrahydro-tieno ( 3, 2-c)-5-pyridyl)-acetyl] -morfolin.
X = 2-C1) derivat nr. 13.
2,67 g (0,031 mol) morfolin settes til en 10 g (0,031 mol) oppløsning av o^-[4 , 5, 6 , 7-tetrahydro-tieno (3, 2-c)-5-pyridyl3-o-klor-fenyleddiksyre-monohydrat og 13,3 g (0,064 mol) dicyklo-heksylkarbodiimid i 100 ml 1,2-dikloretan, og blandingen omrø-res ved romtemperatur i én natt. Blandingen inndampes og opp-
tas derefter i 2N saltsyre og etyleter. Efter frafiltrering av det dannede dicykloheksylurinstoff, dekanteres filtratet, og den vandige fase gjøres basisk med 2N natriumhydroksyd og ekstraheres derefter med metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes for å gi en gul harpiks som renses ved hjelp av sitt hydroklorid-hemihydrat.
Hvite krystaller: Sm.p. = 215-255°C (isopropanol). Utbytte:71%.
EKSEMPEL 14
1- [(2-klorfenyl)-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno (3,2-c)-5-pyridyl)-acetyl]-piperidin.
X = 2-C1) derivat nr. 14.
Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 13 ved kondensering av oC-[4,5,6,7-tetrahydro-tieno (3,2-c)-5-pyridyl]-o-klor-fenyleddiksyre-monohydrat med piperidin.
Hvite krystaller: Sm.p. = 139°C (isopropanol). Utbytte: 51,5%.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 11: [oC- (4,5,6,7-tetrahydro-tieno ( 3,2-c)-5-pyridyl]-o-klor-fenylacetamid. ( Y= -NH2; X = 2-C1) derivat nr. 15.
Hvite krystaller; Sm.p. = 126-128°C (isopropyleter-isopropanol). Utbytte: 46%.
4-Benzyl-l- [( 2-klor-fenyl)-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno (3,2-c)-5-pyridyl) acetyl]-piperazin.
X = 2-C1) derivat nr. 16.
Oksalat: hvite krystaller: Sm.p. = 178°C (etanol)
Utbytte: 82,5%.
N,N-dimetyl [ OC- (4,5,6,7-tetrahydro-tieno (3,2-c)-5-pyri-dvD -o-f luor-fenylacetamid.
X = 2-F) derivat nr. 17.
Svakt gulaktig pulver; Sm.p. = 125°C (isopropyleter-isopropa-
noi) .
Utbytte: 41%.
N-metyl-[oC- (4,5,6,7-tetrahydro-tieno (3,2-c)-5-pyridyl)-o-klor-fenylacetamid. (Y = NH-CH3; X = 2-C1)- derivat nr. 18. Hvite krystaller: Sm.p. = 137°C (isopropanol). Utbytte: 85,5%.
N-butyl t og- (4,5,6,7-tetrahydro-tieno (3,2-c)-5-pyridyl)-o-klor-fenylacetamid. (Y = -NH-(CH2) 3~CH3 ; X = 2-C1) - derivat nr. 19.
Hvite krystaller: Sm.p. = 101°C (isopropyleter) . Utbytte: 65%.
N,N-dimetyl (4,5,6,7-tetrahydro-tieno (3,2-c)-5-pyridyl)-fenylacetamid.
X = H) derivat nr. 20.
Hvite krystaller: Sm.p. = 138°C (isopropyleter). Utbytte: 39%.
N,N-dimetyl [ oC - (4,5,6,7-tetrahydro-tieno (3,2-c)-5-pyri-dyl) -o-metyl-fenylacetamid.
X = 2-CH3) derivat nr. 21.
Hvite krystaller: Sm.p. = 119°C (heksan). Utbytte: 15%.
Resultatene av farmakologiske og toksikologiske under-søkelser beskrevet nedenfor illustrerer egenskapene for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, både med hensyn til toksisitet og toleranse og aktivitetsnivåene for forbindelsene, særlig deres hemmende virkning på blodplateaggregasjonen og anti-trombotisk aktivitet.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har spesielt en blodplateaggregasjonshemmende virkning og anti-trombotisk virkning, og er derfor egnet til anvendelse i terapeutiske preparater, eventuelt som et syreaddisjonssalt med en farmasøytisk godtagbar mineralsyre eller organisk syre hvis Y betyr gruppene OR eller
og med en mineralbase hvis Y er OH.
Toksikologisk undersøkelse
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser en
utmerket toleranse og lav toksisitet.
1 tillegg ble forsøk utført med hensyn til akutt, kronisk, subkronisk og forsinket toksisitet hos forskjellige dyrearter, viste dessuten ingen lokal eller generell reaksjon, og ingen forstyrrelser eller unormaliteter ved de biokjemiske, makro-skopiske og mikroskopiske undersøkelser som ble foretatt under dette forsøk.
Farmakologiske forsøk
1) Hemmende virkning på blodplateaggregasjon
Dette forsøk ble foretatt på rotter. Prøveforbindelsen ble administrert oralt i form av en suspensjon i gummi arabicum til rottene over en 3-dagers periode 48 timer, 24 timer og 2 timer før det ble tatt en 4 ml blodprøve fra dyrene under anvendelse av Renaud's metode fra halsvenene under bedøvelse. Det citrat-tLlsatte blod ble anvendt ved aggregasjonsbestemmel-sene.
a) Bestemmelse av A. D. P.- fremkalt blodplateaggregasjon.
2 ml citrat-tilsatt blod ble helt raskt i et lite beger
på en magnetrører, og inneholdt en magnetstav. Efter noen få minutters omrøring ble 0,4 ml av en oppløsning inneholdende 0,66 /^ g adenosin-difosfat (ADP) pr. ml innført i begeret. Efter 90 sekunders omrøring ble to 0,5 ml blodprøver tatt: - den første ble blandet med 0,5 ml av en EDTA-formoloppløsning - den annen ble blandet med 0,5 ml av en oppløsning av bare
EDTA.
Formålet med å tilsette EDTA-formol er å stabilisere blodet og således fiksere aggregasjonen, mens EDTA alene forår-saker oppbrytning av aggregatene av alle blodplateklumpene.
Efter å. ha latt blandingene stå i 10 minutter og sentri-fugert dem ved langsom hastighet i 5 minutter for å fraskille de røde blodlegemer, ble den blodplaterike plasma på toppen (PRP) fjernet, fortynnet, og blodplatetelling ble foretatt.
Intensiteten av aggregasjonen ble bestemt ved følgende forhold:
Den blodplateaggregasjonshemmende virkning av det under-søkte produkt blir bedre eftersom forholdet nærmer seg 100.
Resultatene som viser den midlere prosentverdi av ikke-aggregerte blodplater i grupper på 5 rotter (behandlede og referansegrupper), er angitt i tabell I.
b) Bestemmelse av collagenfremkalt blodplateaggregasjon
0,10 ml av en oppløsning inneholdende lOyug collagen pr.
ml ble satt til 1,5 ml citrat-behandlet blod. Mens blandingen ble omrørt, ble blodplatene tellet kontinuerlig.
Reduksjonen av antall frie plater med tiden ble kontinuerlig overvåket, og det ble avsatt en kurve som viste den opp-rinnelige aggregasjonshastighet.
Resultatene, som representerer middelverdier bestemt for hver gruppe på 5 rotter (behandlede og referansegrupper), er vist i tabell II.
c) Bestemmelse av blødningstid
Undersøkelsen av den blodplateaggregasjonshemmende virkning omfatter også virkningen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen på blødningstiden.
Den anvendte metode er en tilpasning av metoden ifølge L.Stella, M.B. Donati og G. de Gaetano, Thromb.Res.,1975, 7, 709-716.
Forsøket ble foretatt på rotter. Prøveforbindelsen ble administrert til dyrene per os i suspensjon i 10 ml/kg av en 5% vandig oppløsning av gummi arabicum i 65 timer, 41 timer og 17 timer før bestemmelsen. Efter bedøvelse av dyrene med pentobarbital, ble deres haler kuttet av 5 mm fra enden. Blodet ble omhyggelig samlet opp med svamp med 15 sekunders mellomrom, idet man var omhyggelig med ikke å røre såret.
Hemostase var nådd når blødningen stoppet i ett minutt.
Resultatene som representerer middels blødningstid i sekunder, bestemt for hver gruppe på 5 rotter (referanse og behandlede grupper), er gitt i tabell III. Tider lengre enn 1200 sekunder (20 minutter) ble ikke tellet.
2) Anti- trombotisk aktivitet
Denne aktivitet ble undersøkt ved silketråd metoden for eksperimentell trombose.
Prinsippet for denne undersøkelse er en tilpasning av den eksperimentelle trombosemetode hvor det anvendes kardiopul-monart omløp beskrevet av Teruhiko Umetsu og Kazuko Sanai (Thromb. Haemost., 39, 1, 1978).
Dyrenes venstre halsvene og høyre utvendige halspulsåre ble blottlagt (rottene ble bedøvet ved intraperitonial injeksjon av pentobarbital).
Det arterie-venøse shuntsystem består av ett sentralt kateterog to laterale katetere; en hvit råsilketråd er innført i den sentrale del, og sirkulasjon opprettholdes i 20 minutter. Efter at sirkulasjonen er stanset ved gjenklemming, trekkes tråden forsiktig ut og veies umiddelbart. Eftersom den gjen-nomsnittlige vekt av en våt silketråd ble bestemt på forhånd, ble vekten av tromben bestemt ved å vurdere forskjellen.
Behandling finner sted 4 8 timer, 24 timer og 2 timer før starten av blodstrømmen i shuntledningen, ved oral administrering av prøveforbindelsen i suspensjoner i 10 mg/kg av 5% gummi arabicum, mens bare 5% gummi arabicum-oppløsningen admi-nistreres til referansegruppen.
Resultatene som viser trombens vekt i mg er gjengitt i tabell IV.
De toksikologiske og farmakologiske undersøkelser beskrevet ovenfor viser den lave toksisitet hos forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, såvel som deres utmerkede toleranse og deres hemmende egenskaper på blodplateaggregasjon, og deres anti-trombotiske aktivitet, som gjør dem meget nyttige for me-disinske anvendelser.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan admini-streres oralt i form av tabletter, belagte tabletter, kapsler, dråper, granuler eller sirup. Forbindelsene kan også tilbere-des i form av stikkpiller for rektal administrering eller i form av oppløsning for injeksjon for parenteral administrering.
Hver enhetsdose inneholder hensiktsmessig fra 0,005 til 0,250 g av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, idet den daglige dosemengde varierer fra 0,005 til 1,00 g aktiv be-standdel alt efter pasientens alder og tilstand.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
aktive forbindelser med formelen:
hvor Y betyr gruppen OH eller en OR-gruppe hvor R er et lineært
eller forgrenet C^- C^ alkylradikal, eller Y betyr en gruppe
hvor R^og R2hver uavhengig av hverandre er hydrogen eller en
lineær eller forgrenet ^-04 alkylgruppe; eller R^og R2danner
sammen og med nitrogenatomet, som de er bundet til, en
pyrrolidin-, morfolin-, piperidin- eller 4-benzylpiperazinring;
og X betyr hydrogen, et halogen- eller C-^- C^ alkylradikal; og
deres addisjonssalter med farmasøytisk godtagbare mineralsyrer
eller organiske syrer hvis Y betyr OR eller
eller med mineralbaser hvis Y betyr OH, såvel som de to
enantiomerer eller deres blanding,
karakterisert vedat for fremstilling av
esterne med formel (I) hvor Y betyr en OR-gruppe, kondenseres
4,5,6,7-tetrahydro-tieno (3,2-c) pyridin med formelen:
med et oc-klorfenylacetat med formelen:
hvor R og X har de ovenfor angitte betydninger, og eventuelt fremstilles syren med formel (I) hvor Y betyr OH, ved forsepning av disse estere, og eventuelt omdannes syren, efter aktivering, til et amid eller en ester med formel (I) ved behandling med et amin
hvor R^og R2er som angitt ovenfor,
eller med en alkohol R-OH, hvor R er som angitt ovenfor.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av metyl-a-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno (3,2-c)-5-pyridyl)-o-klorfenyl-acetat,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8212599A FR2530247B1 (fr) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO832530L NO832530L (no) | 1984-01-16 |
| NO159725B true NO159725B (no) | 1988-10-24 |
| NO159725C NO159725C (no) | 1989-02-01 |
Family
ID=9276096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO832530A NO159725C (no) | 1982-07-13 | 1983-07-12 | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive tieno (3,2-c)pyridinderivater. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4529596A (no) |
| EP (1) | EP0099802B1 (no) |
| JP (1) | JPS5927895A (no) |
| KR (1) | KR870001270B1 (no) |
| AT (1) | ATE25384T1 (no) |
| AU (1) | AU554358B2 (no) |
| CA (1) | CA1194875A (no) |
| CS (1) | CS246062B2 (no) |
| DD (1) | DD211351A5 (no) |
| DE (1) | DE3369683D1 (no) |
| DK (1) | DK157552C (no) |
| DZ (1) | DZ558A1 (no) |
| EG (1) | EG16540A (no) |
| ES (1) | ES523943A0 (no) |
| FI (1) | FI73218C (no) |
| FR (1) | FR2530247B1 (no) |
| GR (1) | GR79592B (no) |
| HU (1) | HU187111B (no) |
| IE (1) | IE55895B1 (no) |
| IL (1) | IL69049A (no) |
| MA (1) | MA19843A1 (no) |
| MX (1) | MX9203264A (no) |
| NO (1) | NO159725C (no) |
| NZ (1) | NZ204874A (no) |
| OA (1) | OA07491A (no) |
| PH (1) | PH19375A (no) |
| PL (1) | PL142272B1 (no) |
| PT (1) | PT77018B (no) |
| SG (1) | SG95287G (no) |
| SU (1) | SU1272994A3 (no) |
| UA (1) | UA7142A1 (no) |
| YU (2) | YU44384B (no) |
| ZA (1) | ZA834705B (no) |
Families Citing this family (114)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8429087D0 (en) * | 1984-11-16 | 1984-12-27 | Scras | Thienopyridine derivatives |
| FR2576901B1 (fr) * | 1985-01-31 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2596392B1 (fr) * | 1986-03-27 | 1988-08-05 | Sanofi Sa | Derives de l'acide a-(hydroxy-3 oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenylacetique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| FR2597102B1 (fr) * | 1986-04-14 | 1988-08-26 | Sanofi Sa | Derives de l'acide a-(hydroxy-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant |
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2612929B1 (fr) * | 1987-02-17 | 1990-02-09 | Sanofi Sa | Enantiomere dextrogyre de 1a-(tetrahydro- 4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl)-acetate de methyle, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant |
| JPH0339159A (ja) * | 1989-07-07 | 1991-02-20 | Toichi Chikuma | 健康用具 |
| FR2652575B1 (fr) * | 1989-09-29 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques. |
| US5189170A (en) * | 1989-09-29 | 1993-02-23 | Sanofi | Process for the preparation of phenylacetic derivatives of thieno-pyridines |
| JPH03242154A (ja) * | 1990-02-17 | 1991-10-29 | Toichi Chikuma | 健康用具 |
| FR2664596B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1994-06-10 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese. |
| FR2672801B1 (fr) * | 1991-02-14 | 1995-03-03 | Sanofi Sa | Utilisation de derives de tetrahydrothienopyridine comme inhibiteurs de l'angiogenese. |
| FI101150B (fi) * | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
| NZ334389A (en) * | 1996-08-28 | 2001-05-25 | Ube Industries | Cyclic amine derivatives |
| HU222283B1 (hu) * | 1997-05-13 | 2003-05-28 | Sanofi-Synthelabo | Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására |
| HU225503B1 (en) | 1997-05-13 | 2007-01-29 | Sanofi Aventis | Novel 2-(2-halophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides and process for producing them |
| HU225504B1 (en) * | 1997-05-13 | 2007-01-29 | Sanofi Aventis | Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them |
| FR2769313B1 (fr) * | 1997-10-06 | 2000-04-21 | Sanofi Sa | Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| KR100567950B1 (ko) | 1998-02-27 | 2006-04-05 | 상꾜 가부시키가이샤 | 환상 아미노화합물 |
| PT1087775E (pt) | 1998-06-17 | 2005-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Prevencao de enfarte cerebral por administracao de uma combinacao de farmacos antiplaquetarios bloqueadores de receptores de adp e anti-hipertensivos |
| HU226421B1 (en) * | 1998-11-09 | 2008-12-29 | Sanofi Aventis | Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides |
| RU2270695C2 (ru) | 1999-03-17 | 2006-02-27 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция |
| EP1350511B1 (en) * | 2000-12-25 | 2008-09-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Medicinal compositions containing aspirin |
| IN191030B (no) | 2001-01-24 | 2003-09-13 | Cadila Healthcare Ltd | |
| MXPA03006133A (es) * | 2001-01-24 | 2004-05-04 | Cadila Healthcare Ltd | Proceso para preparar clopidogrel. |
| CA2352520C (en) * | 2001-07-06 | 2007-10-02 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| US6495691B1 (en) | 2001-07-06 | 2002-12-17 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| HUP0200438A3 (en) * | 2002-02-06 | 2003-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| ITMI20020933A1 (it) * | 2002-05-03 | 2003-11-03 | Danimite Dipharma S P A | Procedimento per la sintesi di clopidogrel |
| US6800759B2 (en) * | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US20040067995A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-08 | Wong Pancras C. | Novel combination of a factor Xa inhibitor and clopidogrel |
| US6812363B2 (en) * | 2002-10-15 | 2004-11-02 | Usv Limited | Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters |
| ITMI20022228A1 (it) * | 2002-10-21 | 2004-04-22 | Dinamite Dipharma S P A | Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici. |
| EP1606231A1 (en) * | 2003-02-03 | 2005-12-21 | Nadkarni, Sunil Sadanand | Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions |
| DE10305984A1 (de) * | 2003-02-13 | 2004-09-02 | Helm Ag | Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen |
| EP1603920A1 (en) | 2003-03-12 | 2005-12-14 | Cadila Healthcare Ltd. | Polymorph and amorphous form of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate |
| EP1618111B1 (en) | 2003-04-25 | 2014-12-24 | Cadila Healthcare Limited | Salts of clopidogrel and process for preparation |
| DE10337773A1 (de) * | 2003-08-13 | 2005-03-24 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen |
| GB0321256D0 (en) | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
| US8907090B2 (en) | 2003-11-03 | 2014-12-09 | Cadila Healthcare Limited | Processes for preparing different forms of (S)-(+)-Clopidogrel bisulfate |
| CA2454015C (en) * | 2003-12-23 | 2009-11-24 | Brantford Chemicals Inc. | A process for the preparation of tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine derivatives |
| CA2457459A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-11 | Brantford Chemicals Inc. | Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate |
| EP1750701A1 (en) * | 2004-06-01 | 2007-02-14 | IVAX Pharmaceuticals s.r.o. | Amorphous clopidogrel hydrochloride and its antithrombotic use |
| AR050631A1 (es) * | 2004-09-09 | 2006-11-08 | Novartis Ag | Combinacion de compuestos organicos |
| US20060154957A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-07-13 | Nina Finkelstein | Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof |
| EP1851231A2 (en) * | 2005-02-24 | 2007-11-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof |
| CZ299213B6 (cs) | 2005-03-08 | 2008-05-21 | Zentiva, A. S | Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové |
| WO2006130852A1 (en) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Recovery of clopidogrel bisulfate |
| WO2007032023A2 (en) | 2005-07-12 | 2007-03-22 | Rpg Life Sciences Limited | A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof |
| WO2007029096A2 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel polymorphic forms of clopidogrel hydrochloride |
| EP1934229B1 (en) * | 2005-09-05 | 2012-09-26 | Cadila Healthcare Limited | Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate |
| WO2007029080A1 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Preparation of form i of clopidogrel hydrochloride |
| CN100390180C (zh) * | 2005-12-15 | 2008-05-28 | 上海应用技术学院 | 氯吡格雷及其盐的制备方法 |
| KR101235117B1 (ko) * | 2005-12-26 | 2013-02-20 | 에스케이케미칼주식회사 | 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법 |
| KR100742134B1 (ko) * | 2006-02-07 | 2007-07-24 | 경동제약 주식회사 | 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물 |
| JP5844028B2 (ja) | 2006-04-04 | 2016-01-13 | ケージー アクキュイシチオン エルエルシー | 抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形 |
| RU2008146758A (ru) * | 2006-04-27 | 2010-06-10 | Инд-Свифт Лэборетриз Лимитед (In) | Способ получения полиморфных форм клопидогрела гидросульфата |
| EP2064217B1 (en) * | 2006-09-04 | 2011-01-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | An improved process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| EP1900358A1 (en) | 2006-09-16 | 2008-03-19 | Cimex Pharma AG | Pharmaceutical formulations comprising clopidogrel |
| WO2008060934A2 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Acusphere, Inc. | Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration |
| EP1980563A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-15 | BATTULA, Srinivasa Reddy | Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate |
| KR20090086903A (ko) * | 2007-04-18 | 2009-08-14 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 개선된 클로피도그렐의 제조 방법 |
| KR20150041173A (ko) | 2007-04-27 | 2015-04-15 | 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. | 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법 |
| US7985859B2 (en) * | 2007-05-30 | 2011-07-26 | Wockhardt Ltd. | Processes for the preparation of clopidogrel |
| WO2009080469A1 (en) * | 2007-12-24 | 2009-07-02 | Sandoz Ag | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i |
| ATE530172T1 (de) * | 2008-02-26 | 2011-11-15 | Lesvi Laboratorios Sl | Pharmazeutische formulierungen mit clopidogrel |
| EP2258364A4 (en) | 2008-04-01 | 2012-07-25 | Astellas Pharma Inc | PREVENTIVE AND / OR REMEDY AGENT FOR VASCULAR DISEASES |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| US20090264460A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Mamta Mishra | Clopidogrel pharmaceutical formulations |
| US20130303477A1 (en) * | 2008-05-13 | 2013-11-14 | The Medicines Company | Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy |
| US9427448B2 (en) | 2009-11-11 | 2016-08-30 | The Medicines Company | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| WO2009140092A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US8759316B2 (en) * | 2008-05-13 | 2014-06-24 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US20120141468A1 (en) | 2008-05-13 | 2012-06-07 | Lisa Ruderman Chen | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| KR100990949B1 (ko) * | 2008-06-09 | 2010-10-29 | 엔자이텍 주식회사 | 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법 |
| US8299097B2 (en) * | 2008-09-12 | 2012-10-30 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for treating inflammatory disorders |
| WO2010046476A1 (en) * | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Sandoz Ag | A process for the preparation of s-clopidogrel |
| US8563690B2 (en) * | 2008-11-03 | 2013-10-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Modulation of platelet aggregation |
| CN101402641B (zh) * | 2008-11-20 | 2011-05-04 | 天津药物研究院 | 含噻吩并吡啶的肟类衍生物、其制备方法和用途 |
| AU2010233089B2 (en) | 2009-04-10 | 2016-05-26 | Tufts Medical Center, Inc. | Par-1 activation by metalloproteinase-1 (MMP-1) |
| KR101743591B1 (ko) | 2009-05-13 | 2017-06-20 | 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. | 프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법 |
| KR20120050437A (ko) | 2009-06-25 | 2012-05-18 | 테트라, 시아 | 신규한 아세틸살리실산 염들 |
| CN101585842B (zh) * | 2009-07-13 | 2011-07-20 | 北京赛科药业有限责任公司 | 氯吡格雷中杂质b的研究及控制方法 |
| US10376532B2 (en) | 2009-11-11 | 2019-08-13 | Chiesi Farmaceutici, S.P.A. | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| EA028885B1 (ru) | 2009-11-11 | 2018-01-31 | Чиези Фармачеутичи С.П.А. | Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты) |
| WO2011101865A2 (en) | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Cadila Healthcare Limited | Stable pharmaceutical compositions of clopidogrel for parenteral delivery |
| CN102212069A (zh) * | 2010-04-06 | 2011-10-12 | 刘桂坤 | 环烷衍生物及其制备方法和在心脑血管病药物上的应用 |
| CN101812071A (zh) * | 2010-05-10 | 2010-08-25 | 杭州和素化学技术有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法 |
| CN102241690B (zh) | 2010-05-13 | 2015-08-12 | 天津药物研究院 | 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途 |
| CN101863901B (zh) * | 2010-06-29 | 2012-12-05 | 天津药物研究院 | 2-(取代苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-取代-乙酰胺、其制备方法和用途 |
| WO2012007019A1 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-19 | Pharmathen S.A. | Process for the preparation of clopidogrel and salts thereof |
| BR112013004165B1 (pt) | 2010-08-26 | 2021-07-20 | Ipca Laboratories Limited | Composição para o tratamento ou profilaxia da trombose ou embolia |
| CN101974015B (zh) * | 2010-10-11 | 2012-05-09 | 天津药物研究院 | 酯类化合物、其制备方法和用途 |
| CN101962388B (zh) * | 2010-10-14 | 2012-12-19 | 天津药物研究院 | 乙酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
| CN101974016A (zh) * | 2010-10-14 | 2011-02-16 | 天津药物研究院 | 酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
| JP5856177B2 (ja) | 2010-10-18 | 2016-02-09 | セレニス セラピューティクス ホールディング エスアー | コレステロールモビリゼーションに有用な化合物、組成物及び方法 |
| WO2012123958A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-09-20 | Cadila Healthcare Limited | Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities |
| EP2675813A4 (en) | 2011-06-27 | 2014-04-30 | Ipca Lab Ltd | ANTI THROMBOSIS CONNECTIONS |
| WO2013033178A1 (en) | 2011-08-30 | 2013-03-07 | University Of Utah Research Foundation | Methods and compositions for treating nephrogenic diabetes insipidus |
| RU2014127884A (ru) | 2011-12-09 | 2016-02-10 | Вокхардт Лимитед | Способы лечения сердечно-сосудистого нарушения |
| CN103665042B (zh) * | 2012-09-21 | 2016-03-16 | 北京普禄德医药科技有限公司 | 光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途 |
| CN102993210A (zh) * | 2012-12-19 | 2013-03-27 | 苏春华 | 一种吡啶并噻吩的新化合物 |
| WO2014118802A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Pharmazell Gmbh | An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i |
| CN104447867B (zh) * | 2013-09-17 | 2017-12-26 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
| DE102014108210A1 (de) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Dietrich Gulba | Rodentizid |
| HUP1400294A2 (hu) | 2014-06-13 | 2015-12-28 | Skillpharm Kft | Clopidogrel új alkalmazása |
| CN107698620A (zh) | 2015-06-23 | 2018-02-16 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
| WO2018234565A1 (en) | 2017-06-23 | 2018-12-27 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | METHOD FOR PREVENTING SHUNT THROMBOSIS FROM THE SYSTEMIC-PULMONARY ARTERY |
| EP4070658A1 (de) | 2021-04-06 | 2022-10-12 | BIORoxx GmbH | Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide |
| US20230059869A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-23 | Liqmeds Worldwide Limited | Oral pharmaceutical solution of clopidogrel |
| CN115260086A (zh) * | 2022-09-28 | 2022-11-01 | 吉林大学 | 一种氟代内标物及其应用和制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2527574A (en) * | 1948-06-01 | 1950-10-31 | Parke Davis & Co | Esters of phenyl-heterocyclicaminoacetic acid and their production |
| FR1312412A (fr) * | 1959-12-18 | 1962-12-21 | Dausse Lab | Dérivés de l'acide alpha-phényl alpha-pipéridino acétique et leur préparation |
| FR2215948B1 (no) * | 1973-02-01 | 1976-05-14 | Centre Etd Ind Pharma |
-
1982
- 1982-07-13 FR FR8212599A patent/FR2530247B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-06-22 IL IL69049A patent/IL69049A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 ZA ZA834705A patent/ZA834705B/xx unknown
- 1983-07-01 DK DK304183A patent/DK157552C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-05 DE DE8383401382T patent/DE3369683D1/de not_active Expired
- 1983-07-05 AT AT83401382T patent/ATE25384T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-05 US US06/510,582 patent/US4529596A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-07-05 EP EP83401382A patent/EP0099802B1/fr not_active Expired
- 1983-07-07 AU AU16637/83A patent/AU554358B2/en not_active Expired
- 1983-07-07 MA MA20063A patent/MA19843A1/fr unknown
- 1983-07-07 ES ES523943A patent/ES523943A0/es active Granted
- 1983-07-08 CA CA000432079A patent/CA1194875A/fr not_active Expired
- 1983-07-08 IE IE1604/83A patent/IE55895B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-09 EG EG422/83A patent/EG16540A/xx active
- 1983-07-11 PL PL1983242965A patent/PL142272B1/pl unknown
- 1983-07-11 DZ DZ836902A patent/DZ558A1/fr active
- 1983-07-11 GR GR71895A patent/GR79592B/el unknown
- 1983-07-11 OA OA58058A patent/OA07491A/xx unknown
- 1983-07-11 KR KR1019830003148A patent/KR870001270B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 PT PT77018A patent/PT77018B/pt unknown
- 1983-07-12 HU HU832486A patent/HU187111B/hu unknown
- 1983-07-12 CS CS835281A patent/CS246062B2/cs unknown
- 1983-07-12 PH PH29207A patent/PH19375A/en unknown
- 1983-07-12 NZ NZ204874A patent/NZ204874A/en unknown
- 1983-07-12 YU YU1506/83A patent/YU44384B/xx unknown
- 1983-07-12 FI FI832543A patent/FI73218C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 DD DD83252993A patent/DD211351A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 SU SU833618709A patent/SU1272994A3/ru active
- 1983-07-12 NO NO832530A patent/NO159725C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 UA UA3618709A patent/UA7142A1/uk unknown
- 1983-07-13 JP JP58127519A patent/JPS5927895A/ja active Granted
-
1985
- 1985-12-17 YU YU1974/85A patent/YU45291B/xx unknown
-
1987
- 1987-10-29 SG SG952/87A patent/SG95287G/en unknown
-
1992
- 1992-06-24 MX MX9203264A patent/MX9203264A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO159725B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno (3,2-c)pyridinderivater. | |
| US4847265A (en) | Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate and the pharmaceutical compositions containing it | |
| US5231101A (en) | Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-B]pyridine derivatives and antiallergic agents comprising same | |
| NO303733B1 (no) | Nye hydropyridinderivater med antitrombotisk aktivitet | |
| CZ410791A3 (en) | Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon | |
| EP0091241A2 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| NO175259B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-1,4-diazepinforbindelser | |
| US5300639A (en) | Thiazolo [5,4-b]azepine compounds | |
| US4193998A (en) | 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-11BαH-benzo[a]quinolizine-derivatives | |
| RO114134B1 (ro) | Derivati de galantamina | |
| NO155665B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5,6,7a- tetrahydro-4h-thieno-(3,2-c)-pyridin-2-on-derivater. | |
| SU1282818A3 (ru) | Способ получени ортоконденсированных производных пиррола | |
| CN110776548B (zh) | 一类含异丙醇胺亚结构的乙酰氧基熊果酸哌嗪类化合物及其制备方法和应用 | |
| EP0234516B1 (de) | 1,6-Naphthyridin-Derivate,Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von Gefässerkrankungen | |
| JPH0586067A (ja) | 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物 | |
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
| US4031223A (en) | Trifluoromethylthio derivatives of cyproheptadine | |
| RU2164915C2 (ru) | Производные 4н-пирана, смесь их изомеров, отдельные изомеры и их соли | |
| US4399145A (en) | Lactams Compositions and pharmaceutical methods of use | |
| NO823824L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av benzylidenderivater | |
| NO812527L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av tiazolo-(3,2-a)pyrimidin. | |
| NO783770L (no) | Nye derivater av isokinolin. | |
| DK147825B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(3,2-c)pyridinderivater | |
| NO133142B (no) | ||
| KR930002730B1 (ko) | 티오펜 화합물 및 그의 의약용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN JULY 2003 |