NO159725B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno (3,2-c)pyridinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno (3,2-c)pyridinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO159725B
NO159725B NO832530A NO832530A NO159725B NO 159725 B NO159725 B NO 159725B NO 832530 A NO832530 A NO 832530A NO 832530 A NO832530 A NO 832530A NO 159725 B NO159725 B NO 159725B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
thieno
tetrahydro
pyridyl
Prior art date
Application number
NO832530A
Other languages
English (en)
Other versions
NO832530L (no
NO159725C (no
Inventor
Daniel Aubert
Claude Ferrand
Jean-Pierre Maffrand
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of NO832530L publication Critical patent/NO832530L/no
Publication of NO159725B publication Critical patent/NO159725B/no
Publication of NO159725C publication Critical patent/NO159725C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye tieno [3,2-c] pyridiner som har nyttige terapeutiske
- egenskaper. De nye derivater som fremstilles ifølge oppfinnelsen har den følgende generelle formel:
hvor Y betyr gruppen OH eller en OR gruppe hvor R er et lineært eller forgrenet C,-C. alkylradikal, eller Y betyr en gruppe
hvor R^og R,, hver uavhengig av hverandre er hydrogen eller en lineær eller forgrenet C^-C^alkylgruppe; eller R^og R£danner sammen og med nitrogenatomet som de er bundet til,, en pyrrolidin-, morfolin-, piperidin- eller 4-benzylpiperazinring;- og X betyr hydrogen,' et halogen- eller C^- C^ alkylradikal.
Disse forbindelser som har et asymetrisk karbonatom, kan eksistere i form av to enantiomerer. Oppfinnelsen angår fremstilling av både hver enantiomer og deres blanding.
Videre omfatter oppfinnelsen fremstilling av addisjonssalter med farmasøytisk godtagbare mineralsyrer eller organiske syrer hvis Y betyr gruppene OR eller
eller med mineralbaser hvis Y betyr OH.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles i henhold til oppfinnelsen som følger:
Estrene med formel (I) hvor Y betyr en gruppe OR som definert ovenfor, fremstilles ved kondensasjon av 4,5,6,7-tetrahydro-tieno [3,2-c]-pyridin, med den følgende formel:
med et oC-klorfenylacetat med den følgende formel
hvor R og X har de ovenfor angitte betydninger. Syrer med formel (I) hvor Y betyr OH, oppnås ved forsepning. For fremstilling av amidene,hvor Ybetyr en gruppe
hvor R-^ og R2har de ovenfor angitte betydninger , eller også noen av estrene med formel (I), omsettes syren med formel (I)
(R=OH), eventuelt efter aktivering, enten med aminet
eller med alkoholen R-OH.
De oC-halogenerte estere med formel (III) fremstilles under anvendelse av kjente metoder (E.L. Eliel, M.T.Fisk og T.Prosser, Organic Syntheses, Coll. Vol.IV, J.Wiley and Sons, Inc. New York, 1963, s. 169).
Selv om det er mulig å oppnå alle estrene med formel (I) ved omsetning mellom forbindelsene med formlene (II) og (III) , er av økonomiske grunner foretrukket å fremstille noen høyere estere med formel (I) fra syren med formel (I) og alkohol (R-OH).
Kondensasjonen av tetrahydro-tieno-pyridin-derivatet med esteren med formel (III) utføres i nærvær av et alkalimetall-karbonat, så som kaliumkarbonat, f.eks. i et inert oppløsnings- middel såsom dimetylformamid, tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan, ved temperaturer mellom 60°C og oppløsningsmid-letskokepunkt.
Forsepningen av esteren med formel (I) hvor R er metyl eller etyl, utføres med et alkalimetallhydroksyd såsom natrium-eller kaliumhydroksyd i et hydroalkoholisk oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom romtemperatur og oppløsningsmidlets kokepunkt.
Aktivering av syren med formel (I) kan oppnås ved behandling med etylklorformiat i nærvær av et lite overskudd av trietylamin ved temperaturer mellom -5 og 0°C i et inert oppløs-ningsmiddel såsom kloroform, 1,2-dimetoksyetan eller tetrahydrofuran.
Et blandet anhydrid med den følgende formel:
dannes, og hvis det behandles in situ med et lite overskudd av enten alkohol eller amin, ved temperaturer mellom 10°C og romtemperatur, dannes henholdsvis estrene og aminene med formel
(I) .
Aktiveringen av syren med formel (I) kan også oppnås på forskjellige måter: amidene med formel (I) ble således også fremstilt ved kondenserin<g>av svren (I) med aminet
i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid i oppløsning i 1,2-dikloretan.
Estrene med formel (I) kan også oppnås på vanlig måte ved kondensering av den tilsvarende syre og alkohol (ROH) i nærvær av hydrokloridgass eller tionylklorid.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
EKSEMPEL 1
Metyl-0C-[4, 5, 6, 7-tetrahydro-tieno [3, 2-c] -5-pryidylJ -o-klorfenylacetat (R = -CH3;X = 2-C1) derivat nr. 1.
3,47 g (0,144 mol) metyl-2-klor-o-klorfenylacetat og 19,82 g (0,144 mol) kaliumkarbonat settes til en 20 g (0,144 mol) oppløsning av 4 , 5, 6 , 7-tetrahydro tieno [3, 2-c] pyridin i 200 ml dimetylformamid. Oppløsningen oppvarmes derefter i fire timer ved 90°C. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, mineralsaltene frafiltreres, og oppløsningsmidlet avdampes. Residuet opptas i vann og ekstraheres derefter med etyleter. Eterekstraktene vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes for å gi en gul olje som renses som sitt hydroklorid. Hvite krystaller: Sm.p. = 130-140°C (etylacetat, isopropanol). Utbytte: 45%.
EKSEMPEL 2
Metyl-iC- [4, 5,6, 7-tetrahydro-tieno [3, 2-c]-5-pyridylJ fenylacetat (R = -CH3;X = H) derivat nr. 2.
Denne forbindelse fremstilles ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, ved alkylering av 4,5,6,7- tetrahydro-tieno [3,2-cJ pyridin med metyl-2-klor-fenylacetat. Hydroklorid, hvite krystaller: mykningspunkt = 200°C (etanol). Utbytte: 50%.
EKSEMPEL 3
Metyl-oC-[4 , 5, 6, 7-tetrahydro-tieno [3, 2-c]-5-pyridyl] -o-fluorfenylacetat (R = -CH3;X = 2-F) derivat nr. 3.
Denne forbindelse fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1, ved alkylering av 4,5,6,7-tetrahydro tieno [3,2-c]pyridin med metyl-2-klor-o-fluorfenylacetat.
Hydroklorid, hvite krystaller: Sm.p. = 100°C. Utbytte: 76,5%.
EKSEMPEL 4
Etyl-oC- [4,5,6, 7-tetrahydro-tieno [3 , 2-c]-5-pyridyl)-o-metylfenylacetat. (R = -CH2-CH3; X = 2-CH3) derivat nr. 4.
Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ved alkylering av 4,5,6,7-tetrahydro tieno [3,2-c] pyridin med etyl-2-klor-o-metylfenylacetat.
Bisulfat, hvite krystaller: Sm.p. = 188-190°C (isopropanol). Utbytte: 54%.
EKSEMPEL 5
o(- [4, 5, 6, 7-tetrahydro-tieno [3 , 2-c ]-5-pyridylJ -o-klbr-fenyleddiksyre. (Y = OH; X = 2-C1) derivat nr. 5.
En blanding av 157,9 g etyl-oC-[4,5,6,7-tetrahydro-tieno [ 3, 2-c]-5-pyridyl] - o—klor-fenylacetat og 100 ml av en 30% nat-riumhydroksydoppløsning i 600 ml etanol oppvarmes under tilbake-løpskjøling i 2 timer og 30 minutter. Efter avdampning av eta-nolen surgjøres blandingen med iseddik og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann , tørres over natriumsulfat og inndampes derefter. Efter omkrystallisering i vann isoleres produktet i monohydrat form.
Hvite krystaller, mykningspunkt = 125°C (vann). Utbytte: 46%.
EKSEMPEL 6
OC~ [4,5,6, 7-tetrahydro-tieno [3, 2-c]-5-pyridyl] -fenyl-eddiksyre. (Y = OH; X = H) derivat nr. 6.
Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 9 ved forsepning av etyl- cC- [4 ,5,6,7-tetrahydro-tieno £3, 2-c]-5-pyridylJ -fenylacetat. Produktet renses som sitt natriumsalt.
Hvite krystaller: Sm.p. = 210-215°C (etanol, metanol).
Utbytte: 74%.
EKSEMPEL 7
n-Propyl-cC- [4,5,6, 7-tetrahydro-tieno [3, 2-c]-5-pyridyl] - o-klor-fenylacetat. (R = -CH2~CH2-CH3; X : 2-C1) derivat nr.7.
En strøm av hydrogenkloridgass bobles gjennom en 10 g (0,0306 mol) op<p>løsning av oC-[4 , 5, 6 , 7-tetrahydro-tieno [3 ,2-c ]-5-pyridyl]-o-klorfenyleddiksyre-monohydrat (eksempel 5) i 12 timer i 100 ml n-propanol som kokes under tilbakeløpskjøling. Blandingen inndampes, og residuet opptas i vann, gjøres basisk ved natriumbikarbonat og ekstraheres med etyleter. Eterekstraktene vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes for å gi en gul olje som renses som sitt bisulfat.
Hvite krystaller, sm.p. = 146°C (rå). Utbytte: 78%.
EKSEMPEL 8
n-Butyl-oC-[4, 5,6 , 7-tetrahydro- tieno [3, 2-c]-5-pyridyl]-o-klor-fenylacetat. (R = -CH2-CH2-CH2-CH3; X = 2-C1) derivat nr. 8.
Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåten beskre vet i eksempel 7 ved forestring av oC- [4 , 5,6,7-tetrahydro-tieno £3,2-c]-5-pyridyl]-o-klor-fenyleddiksyre-monohydrat (eksempel 5) med n-butanol. Renses under anvendelse av bisulfatet; hvite krystaller; Sm.p. = 155°C. Utbytte: 79,5%.
EKSEMPEL 9
Isopropyl- °C- [4 , 5, 6 , 7-tetrahydro-tieno [3, 2-c ]-5-pyridyl] -
o-klor-fenylacetat.
X = 2-C1) derivat nr. 9. 2 Ml tionylklorid settes dråpevis til en 1 g (0,0031 mol) suspensjon av o£- [4, 5, 6 , 7- tetrahydro-tieno [3 ,2-c] -5-pyridyl] -o-klor-fenyleddiksyre-monohydrat (eksempel 5) i 20 ml isopropanol avkjølt til -10°C. Reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles derefter i 6 timer. Efter inndampning opptas residuet i vann, gjøres basisk med natrium bikarbonat og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørres over nat-riumsulf at og inndampes. En farveløs harpiks oppsamles og renses under anvendelse av bisulfat.
Hvite krystaller: Mykningspunkt = 140-150°C Utbytte:44%.
EKSEMPEL 10
Etyl-<Kr [4 , 5, 6 , 7-tetrahydro-tieno [3, 2-c]-5-pyridyl]-o-klor-fenylacetat. (R = CH2-CH3; X = 2-C1) derivat nr. 10.
4,86 Ml (0,051 mol) etylklorformiat settes dråpevis til en 15 g (0,046 mol) oppløsning av oC-[4,5,6,7-tetrahydro-tieno-[3,2-c]-5-pyridyl] -o-fenyleddiksyre-monohydrat (eksempel 5) og 7,12 ml (0,051 mol) trietylamin i 150 ml kloroform, avkjølt til en temperatur mellom -5 og 0°C. Blandingen får derefter komme tilbake til romtemperatur og omrøres i 30 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles derefter til en temperatur på ca. 10°C, og 30 ml etanol tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i én natt og vaskes derefter med vann. Den organiske fase, som er tørret over natriumsulfat, inndampes for å gi en farveløs olje som renses ved hjelp av sitt hydrobromid. Hvite krystaller, sm.p. = 180°C. Utbytte: 94%.
EKSEMPEL 11
N,N-dimetyl oC-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno (3,2-c)-5-pyri-dyl )-o-klor-fenylacetamid.
X = 2-C1) derivat nr. 11.
9,72 Ml (0,102 mol) etylklorformiat settes dråpevis til en 30 g (0,092 mol) oppløsning av <-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno (3,2-c)-5-pyridyl)-o-klor-fenyleddiksyre-monohydrat og 14,24 ml (0,102 mol) trietylamin i 300 ml kloroform, avkjølt til en temperatur mellom -5 og 0°C. Blandingen får derefter vende tilbake til romtemperatur og omrøres i 30 minutter. Re-aks jonsblandingen avkjøles derefter til en temperatur rundt 10°C, og 4,57 ml (0,102 mol) dimetylamin i 60 ml kloroform tilsettes dråpevis, og blandingen omrøres ved romtemperatur én natt. Vann tilsettes, blandingen dekanteres, den organiske fase tørres over natriumsulfat og inndampes. Man oppsamler en farveløs harpiks som derefter krystalliserer.
Hvite krystaller: Sm.p. = 95-100°C (isopropyleter). Utbytte:49%.
EKSEMPEL 12
1- [(2-klorfenyl)-(4 , 5,6, 7-tetrahydro-tieno (3,2-c)-5-pyridyl)-acetyl] -pyrrolidin.
X = 2-C1) derivat nr. 12.
Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 11 ved kondensering av cC-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno (2,3-c)-5-pyridyl]-o-klor-fenyleddiksyre-monohydrat med pyrrolidin.
Hvite krystaller: Sm.p. = 130°C (isopropyleter). Utbytte:61,5%.
EKSEMPEL 13
1- [(2-klorfenyl)-(4-, 5-, 6, 7-tetrahydro-tieno ( 3, 2-c)-5-pyridyl)-acetyl] -morfolin.
X = 2-C1) derivat nr. 13.
2,67 g (0,031 mol) morfolin settes til en 10 g (0,031 mol) oppløsning av o^-[4 , 5, 6 , 7-tetrahydro-tieno (3, 2-c)-5-pyridyl3-o-klor-fenyleddiksyre-monohydrat og 13,3 g (0,064 mol) dicyklo-heksylkarbodiimid i 100 ml 1,2-dikloretan, og blandingen omrø-res ved romtemperatur i én natt. Blandingen inndampes og opp-
tas derefter i 2N saltsyre og etyleter. Efter frafiltrering av det dannede dicykloheksylurinstoff, dekanteres filtratet, og den vandige fase gjøres basisk med 2N natriumhydroksyd og ekstraheres derefter med metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes for å gi en gul harpiks som renses ved hjelp av sitt hydroklorid-hemihydrat.
Hvite krystaller: Sm.p. = 215-255°C (isopropanol). Utbytte:71%.
EKSEMPEL 14
1- [(2-klorfenyl)-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno (3,2-c)-5-pyridyl)-acetyl]-piperidin.
X = 2-C1) derivat nr. 14.
Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 13 ved kondensering av oC-[4,5,6,7-tetrahydro-tieno (3,2-c)-5-pyridyl]-o-klor-fenyleddiksyre-monohydrat med piperidin.
Hvite krystaller: Sm.p. = 139°C (isopropanol). Utbytte: 51,5%.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 11: [oC- (4,5,6,7-tetrahydro-tieno ( 3,2-c)-5-pyridyl]-o-klor-fenylacetamid. ( Y= -NH2; X = 2-C1) derivat nr. 15.
Hvite krystaller; Sm.p. = 126-128°C (isopropyleter-isopropanol). Utbytte: 46%.
4-Benzyl-l- [( 2-klor-fenyl)-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno (3,2-c)-5-pyridyl) acetyl]-piperazin.
X = 2-C1) derivat nr. 16.
Oksalat: hvite krystaller: Sm.p. = 178°C (etanol)
Utbytte: 82,5%.
N,N-dimetyl [ OC- (4,5,6,7-tetrahydro-tieno (3,2-c)-5-pyri-dvD -o-f luor-fenylacetamid.
X = 2-F) derivat nr. 17.
Svakt gulaktig pulver; Sm.p. = 125°C (isopropyleter-isopropa-
noi) .
Utbytte: 41%.
N-metyl-[oC- (4,5,6,7-tetrahydro-tieno (3,2-c)-5-pyridyl)-o-klor-fenylacetamid. (Y = NH-CH3; X = 2-C1)- derivat nr. 18. Hvite krystaller: Sm.p. = 137°C (isopropanol). Utbytte: 85,5%.
N-butyl t og- (4,5,6,7-tetrahydro-tieno (3,2-c)-5-pyridyl)-o-klor-fenylacetamid. (Y = -NH-(CH2) 3~CH3 ; X = 2-C1) - derivat nr. 19.
Hvite krystaller: Sm.p. = 101°C (isopropyleter) . Utbytte: 65%.
N,N-dimetyl (4,5,6,7-tetrahydro-tieno (3,2-c)-5-pyridyl)-fenylacetamid.
X = H) derivat nr. 20.
Hvite krystaller: Sm.p. = 138°C (isopropyleter). Utbytte: 39%.
N,N-dimetyl [ oC - (4,5,6,7-tetrahydro-tieno (3,2-c)-5-pyri-dyl) -o-metyl-fenylacetamid.
X = 2-CH3) derivat nr. 21.
Hvite krystaller: Sm.p. = 119°C (heksan). Utbytte: 15%.
Resultatene av farmakologiske og toksikologiske under-søkelser beskrevet nedenfor illustrerer egenskapene for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, både med hensyn til toksisitet og toleranse og aktivitetsnivåene for forbindelsene, særlig deres hemmende virkning på blodplateaggregasjonen og anti-trombotisk aktivitet.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har spesielt en blodplateaggregasjonshemmende virkning og anti-trombotisk virkning, og er derfor egnet til anvendelse i terapeutiske preparater, eventuelt som et syreaddisjonssalt med en farmasøytisk godtagbar mineralsyre eller organisk syre hvis Y betyr gruppene OR eller
og med en mineralbase hvis Y er OH.
Toksikologisk undersøkelse
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser en
utmerket toleranse og lav toksisitet.
1 tillegg ble forsøk utført med hensyn til akutt, kronisk, subkronisk og forsinket toksisitet hos forskjellige dyrearter, viste dessuten ingen lokal eller generell reaksjon, og ingen forstyrrelser eller unormaliteter ved de biokjemiske, makro-skopiske og mikroskopiske undersøkelser som ble foretatt under dette forsøk.
Farmakologiske forsøk
1) Hemmende virkning på blodplateaggregasjon
Dette forsøk ble foretatt på rotter. Prøveforbindelsen ble administrert oralt i form av en suspensjon i gummi arabicum til rottene over en 3-dagers periode 48 timer, 24 timer og 2 timer før det ble tatt en 4 ml blodprøve fra dyrene under anvendelse av Renaud's metode fra halsvenene under bedøvelse. Det citrat-tLlsatte blod ble anvendt ved aggregasjonsbestemmel-sene.
a) Bestemmelse av A. D. P.- fremkalt blodplateaggregasjon.
2 ml citrat-tilsatt blod ble helt raskt i et lite beger
på en magnetrører, og inneholdt en magnetstav. Efter noen få minutters omrøring ble 0,4 ml av en oppløsning inneholdende 0,66 /^ g adenosin-difosfat (ADP) pr. ml innført i begeret. Efter 90 sekunders omrøring ble to 0,5 ml blodprøver tatt: - den første ble blandet med 0,5 ml av en EDTA-formoloppløsning - den annen ble blandet med 0,5 ml av en oppløsning av bare
EDTA.
Formålet med å tilsette EDTA-formol er å stabilisere blodet og således fiksere aggregasjonen, mens EDTA alene forår-saker oppbrytning av aggregatene av alle blodplateklumpene.
Efter å. ha latt blandingene stå i 10 minutter og sentri-fugert dem ved langsom hastighet i 5 minutter for å fraskille de røde blodlegemer, ble den blodplaterike plasma på toppen (PRP) fjernet, fortynnet, og blodplatetelling ble foretatt.
Intensiteten av aggregasjonen ble bestemt ved følgende forhold:
Den blodplateaggregasjonshemmende virkning av det under-søkte produkt blir bedre eftersom forholdet nærmer seg 100.
Resultatene som viser den midlere prosentverdi av ikke-aggregerte blodplater i grupper på 5 rotter (behandlede og referansegrupper), er angitt i tabell I.
b) Bestemmelse av collagenfremkalt blodplateaggregasjon
0,10 ml av en oppløsning inneholdende lOyug collagen pr.
ml ble satt til 1,5 ml citrat-behandlet blod. Mens blandingen ble omrørt, ble blodplatene tellet kontinuerlig.
Reduksjonen av antall frie plater med tiden ble kontinuerlig overvåket, og det ble avsatt en kurve som viste den opp-rinnelige aggregasjonshastighet.
Resultatene, som representerer middelverdier bestemt for hver gruppe på 5 rotter (behandlede og referansegrupper), er vist i tabell II.
c) Bestemmelse av blødningstid
Undersøkelsen av den blodplateaggregasjonshemmende virkning omfatter også virkningen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen på blødningstiden.
Den anvendte metode er en tilpasning av metoden ifølge L.Stella, M.B. Donati og G. de Gaetano, Thromb.Res.,1975, 7, 709-716.
Forsøket ble foretatt på rotter. Prøveforbindelsen ble administrert til dyrene per os i suspensjon i 10 ml/kg av en 5% vandig oppløsning av gummi arabicum i 65 timer, 41 timer og 17 timer før bestemmelsen. Efter bedøvelse av dyrene med pentobarbital, ble deres haler kuttet av 5 mm fra enden. Blodet ble omhyggelig samlet opp med svamp med 15 sekunders mellomrom, idet man var omhyggelig med ikke å røre såret.
Hemostase var nådd når blødningen stoppet i ett minutt.
Resultatene som representerer middels blødningstid i sekunder, bestemt for hver gruppe på 5 rotter (referanse og behandlede grupper), er gitt i tabell III. Tider lengre enn 1200 sekunder (20 minutter) ble ikke tellet.
2) Anti- trombotisk aktivitet
Denne aktivitet ble undersøkt ved silketråd metoden for eksperimentell trombose.
Prinsippet for denne undersøkelse er en tilpasning av den eksperimentelle trombosemetode hvor det anvendes kardiopul-monart omløp beskrevet av Teruhiko Umetsu og Kazuko Sanai (Thromb. Haemost., 39, 1, 1978).
Dyrenes venstre halsvene og høyre utvendige halspulsåre ble blottlagt (rottene ble bedøvet ved intraperitonial injeksjon av pentobarbital).
Det arterie-venøse shuntsystem består av ett sentralt kateterog to laterale katetere; en hvit råsilketråd er innført i den sentrale del, og sirkulasjon opprettholdes i 20 minutter. Efter at sirkulasjonen er stanset ved gjenklemming, trekkes tråden forsiktig ut og veies umiddelbart. Eftersom den gjen-nomsnittlige vekt av en våt silketråd ble bestemt på forhånd, ble vekten av tromben bestemt ved å vurdere forskjellen.
Behandling finner sted 4 8 timer, 24 timer og 2 timer før starten av blodstrømmen i shuntledningen, ved oral administrering av prøveforbindelsen i suspensjoner i 10 mg/kg av 5% gummi arabicum, mens bare 5% gummi arabicum-oppløsningen admi-nistreres til referansegruppen.
Resultatene som viser trombens vekt i mg er gjengitt i tabell IV.
De toksikologiske og farmakologiske undersøkelser beskrevet ovenfor viser den lave toksisitet hos forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, såvel som deres utmerkede toleranse og deres hemmende egenskaper på blodplateaggregasjon, og deres anti-trombotiske aktivitet, som gjør dem meget nyttige for me-disinske anvendelser.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan admini-streres oralt i form av tabletter, belagte tabletter, kapsler, dråper, granuler eller sirup. Forbindelsene kan også tilbere-des i form av stikkpiller for rektal administrering eller i form av oppløsning for injeksjon for parenteral administrering.
Hver enhetsdose inneholder hensiktsmessig fra 0,005 til 0,250 g av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, idet den daglige dosemengde varierer fra 0,005 til 1,00 g aktiv be-standdel alt efter pasientens alder og tilstand.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:
hvor Y betyr gruppen OH eller en OR-gruppe hvor R er et lineært eller forgrenet C^- C^ alkylradikal, eller Y betyr en gruppe
hvor R^og R2hver uavhengig av hverandre er hydrogen eller en lineær eller forgrenet ^-04 alkylgruppe; eller R^og R2danner sammen og med nitrogenatomet, som de er bundet til, en pyrrolidin-, morfolin-, piperidin- eller 4-benzylpiperazinring; og X betyr hydrogen, et halogen- eller C-^- C^ alkylradikal; og deres addisjonssalter med farmasøytisk godtagbare mineralsyrer eller organiske syrer hvis Y betyr OR eller
eller med mineralbaser hvis Y betyr OH, såvel som de to enantiomerer eller deres blanding, karakterisert vedat for fremstilling av esterne med formel (I) hvor Y betyr en OR-gruppe, kondenseres 4,5,6,7-tetrahydro-tieno (3,2-c) pyridin med formelen:
med et oc-klorfenylacetat med formelen:
hvor R og X har de ovenfor angitte betydninger, og eventuelt fremstilles syren med formel (I) hvor Y betyr OH, ved forsepning av disse estere, og eventuelt omdannes syren, efter aktivering, til et amid eller en ester med formel (I) ved behandling med et amin
hvor R^og R2er som angitt ovenfor, eller med en alkohol R-OH, hvor R er som angitt ovenfor.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av metyl-a-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno (3,2-c)-5-pyridyl)-o-klorfenyl-acetat,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO832530A 1982-07-13 1983-07-12 Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive tieno (3,2-c)pyridinderivater. NO159725C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8212599A FR2530247B1 (fr) 1982-07-13 1982-07-13 Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO832530L NO832530L (no) 1984-01-16
NO159725B true NO159725B (no) 1988-10-24
NO159725C NO159725C (no) 1989-02-01

Family

ID=9276096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832530A NO159725C (no) 1982-07-13 1983-07-12 Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive tieno (3,2-c)pyridinderivater.

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4529596A (no)
EP (1) EP0099802B1 (no)
JP (1) JPS5927895A (no)
KR (1) KR870001270B1 (no)
AT (1) ATE25384T1 (no)
AU (1) AU554358B2 (no)
CA (1) CA1194875A (no)
CS (1) CS246062B2 (no)
DD (1) DD211351A5 (no)
DE (1) DE3369683D1 (no)
DK (1) DK157552C (no)
DZ (1) DZ558A1 (no)
EG (1) EG16540A (no)
ES (1) ES523943A0 (no)
FI (1) FI73218C (no)
FR (1) FR2530247B1 (no)
GR (1) GR79592B (no)
HU (1) HU187111B (no)
IE (1) IE55895B1 (no)
IL (1) IL69049A (no)
MA (1) MA19843A1 (no)
MX (1) MX9203264A (no)
NO (1) NO159725C (no)
NZ (1) NZ204874A (no)
OA (1) OA07491A (no)
PH (1) PH19375A (no)
PL (1) PL142272B1 (no)
PT (1) PT77018B (no)
SG (1) SG95287G (no)
SU (1) SU1272994A3 (no)
UA (1) UA7142A1 (no)
YU (2) YU44384B (no)
ZA (1) ZA834705B (no)

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8429087D0 (en) * 1984-11-16 1984-12-27 Scras Thienopyridine derivatives
FR2576901B1 (fr) * 1985-01-31 1987-03-20 Sanofi Sa Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2596392B1 (fr) * 1986-03-27 1988-08-05 Sanofi Sa Derives de l'acide a-(hydroxy-3 oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenylacetique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR2597102B1 (fr) * 1986-04-14 1988-08-26 Sanofi Sa Derives de l'acide a-(hydroxy-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2612929B1 (fr) * 1987-02-17 1990-02-09 Sanofi Sa Enantiomere dextrogyre de 1a-(tetrahydro- 4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl)-acetate de methyle, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
JPH0339159A (ja) * 1989-07-07 1991-02-20 Toichi Chikuma 健康用具
FR2652575B1 (fr) * 1989-09-29 1992-01-24 Sanofi Sa Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques.
US5189170A (en) * 1989-09-29 1993-02-23 Sanofi Process for the preparation of phenylacetic derivatives of thieno-pyridines
JPH03242154A (ja) * 1990-02-17 1991-10-29 Toichi Chikuma 健康用具
FR2664596B1 (fr) * 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.
FR2672801B1 (fr) * 1991-02-14 1995-03-03 Sanofi Sa Utilisation de derives de tetrahydrothienopyridine comme inhibiteurs de l'angiogenese.
FI101150B (fi) * 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
NZ334389A (en) * 1996-08-28 2001-05-25 Ube Industries Cyclic amine derivatives
HU222283B1 (hu) * 1997-05-13 2003-05-28 Sanofi-Synthelabo Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására
HU225503B1 (en) 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel 2-(2-halophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides and process for producing them
HU225504B1 (en) * 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them
FR2769313B1 (fr) * 1997-10-06 2000-04-21 Sanofi Sa Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
KR100567950B1 (ko) 1998-02-27 2006-04-05 상꾜 가부시키가이샤 환상 아미노화합물
PT1087775E (pt) 1998-06-17 2005-11-30 Bristol Myers Squibb Co Prevencao de enfarte cerebral por administracao de uma combinacao de farmacos antiplaquetarios bloqueadores de receptores de adp e anti-hipertensivos
HU226421B1 (en) * 1998-11-09 2008-12-29 Sanofi Aventis Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides
RU2270695C2 (ru) 1999-03-17 2006-02-27 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция
EP1350511B1 (en) * 2000-12-25 2008-09-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing aspirin
IN191030B (no) 2001-01-24 2003-09-13 Cadila Healthcare Ltd
MXPA03006133A (es) * 2001-01-24 2004-05-04 Cadila Healthcare Ltd Proceso para preparar clopidogrel.
CA2352520C (en) * 2001-07-06 2007-10-02 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
US6495691B1 (en) 2001-07-06 2002-12-17 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
HUP0200438A3 (en) * 2002-02-06 2003-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
ITMI20020933A1 (it) * 2002-05-03 2003-11-03 Danimite Dipharma S P A Procedimento per la sintesi di clopidogrel
US6800759B2 (en) * 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
US20040067995A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-08 Wong Pancras C. Novel combination of a factor Xa inhibitor and clopidogrel
US6812363B2 (en) * 2002-10-15 2004-11-02 Usv Limited Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters
ITMI20022228A1 (it) * 2002-10-21 2004-04-22 Dinamite Dipharma S P A Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici.
EP1606231A1 (en) * 2003-02-03 2005-12-21 Nadkarni, Sunil Sadanand Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions
DE10305984A1 (de) * 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
EP1603920A1 (en) 2003-03-12 2005-12-14 Cadila Healthcare Ltd. Polymorph and amorphous form of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate
EP1618111B1 (en) 2003-04-25 2014-12-24 Cadila Healthcare Limited Salts of clopidogrel and process for preparation
DE10337773A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-24 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen
GB0321256D0 (en) 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
US8907090B2 (en) 2003-11-03 2014-12-09 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing different forms of (S)-(+)-Clopidogrel bisulfate
CA2454015C (en) * 2003-12-23 2009-11-24 Brantford Chemicals Inc. A process for the preparation of tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine derivatives
CA2457459A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-11 Brantford Chemicals Inc. Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate
EP1750701A1 (en) * 2004-06-01 2007-02-14 IVAX Pharmaceuticals s.r.o. Amorphous clopidogrel hydrochloride and its antithrombotic use
AR050631A1 (es) * 2004-09-09 2006-11-08 Novartis Ag Combinacion de compuestos organicos
US20060154957A1 (en) * 2004-09-21 2006-07-13 Nina Finkelstein Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
EP1851231A2 (en) * 2005-02-24 2007-11-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof
CZ299213B6 (cs) 2005-03-08 2008-05-21 Zentiva, A. S Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové
WO2006130852A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Recovery of clopidogrel bisulfate
WO2007032023A2 (en) 2005-07-12 2007-03-22 Rpg Life Sciences Limited A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof
WO2007029096A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Novel polymorphic forms of clopidogrel hydrochloride
EP1934229B1 (en) * 2005-09-05 2012-09-26 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate
WO2007029080A1 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Preparation of form i of clopidogrel hydrochloride
CN100390180C (zh) * 2005-12-15 2008-05-28 上海应用技术学院 氯吡格雷及其盐的制备方法
KR101235117B1 (ko) * 2005-12-26 2013-02-20 에스케이케미칼주식회사 광학분리에 의한 (s)-(+)-클로피도그렐의 제조방법
KR100742134B1 (ko) * 2006-02-07 2007-07-24 경동제약 주식회사 결정성S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물
JP5844028B2 (ja) 2006-04-04 2016-01-13 ケージー アクキュイシチオン エルエルシー 抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形
RU2008146758A (ru) * 2006-04-27 2010-06-10 Инд-Свифт Лэборетриз Лимитед (In) Способ получения полиморфных форм клопидогрела гидросульфата
EP2064217B1 (en) * 2006-09-04 2011-01-19 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts
EP1900358A1 (en) 2006-09-16 2008-03-19 Cimex Pharma AG Pharmaceutical formulations comprising clopidogrel
WO2008060934A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Acusphere, Inc. Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration
EP1980563A1 (en) 2007-04-09 2008-10-15 BATTULA, Srinivasa Reddy Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate
KR20090086903A (ko) * 2007-04-18 2009-08-14 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 개선된 클로피도그렐의 제조 방법
KR20150041173A (ko) 2007-04-27 2015-04-15 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법
US7985859B2 (en) * 2007-05-30 2011-07-26 Wockhardt Ltd. Processes for the preparation of clopidogrel
WO2009080469A1 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Sandoz Ag Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i
ATE530172T1 (de) * 2008-02-26 2011-11-15 Lesvi Laboratorios Sl Pharmazeutische formulierungen mit clopidogrel
EP2258364A4 (en) 2008-04-01 2012-07-25 Astellas Pharma Inc PREVENTIVE AND / OR REMEDY AGENT FOR VASCULAR DISEASES
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
US20090264460A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Mamta Mishra Clopidogrel pharmaceutical formulations
US20130303477A1 (en) * 2008-05-13 2013-11-14 The Medicines Company Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy
US9427448B2 (en) 2009-11-11 2016-08-30 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
WO2009140092A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US8759316B2 (en) * 2008-05-13 2014-06-24 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20120141468A1 (en) 2008-05-13 2012-06-07 Lisa Ruderman Chen Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
KR100990949B1 (ko) * 2008-06-09 2010-10-29 엔자이텍 주식회사 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법
US8299097B2 (en) * 2008-09-12 2012-10-30 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for treating inflammatory disorders
WO2010046476A1 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Sandoz Ag A process for the preparation of s-clopidogrel
US8563690B2 (en) * 2008-11-03 2013-10-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Modulation of platelet aggregation
CN101402641B (zh) * 2008-11-20 2011-05-04 天津药物研究院 含噻吩并吡啶的肟类衍生物、其制备方法和用途
AU2010233089B2 (en) 2009-04-10 2016-05-26 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (MMP-1)
KR101743591B1 (ko) 2009-05-13 2017-06-20 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법
KR20120050437A (ko) 2009-06-25 2012-05-18 테트라, 시아 신규한 아세틸살리실산 염들
CN101585842B (zh) * 2009-07-13 2011-07-20 北京赛科药业有限责任公司 氯吡格雷中杂质b的研究及控制方法
US10376532B2 (en) 2009-11-11 2019-08-13 Chiesi Farmaceutici, S.P.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
EA028885B1 (ru) 2009-11-11 2018-01-31 Чиези Фармачеутичи С.П.А. Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты)
WO2011101865A2 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions of clopidogrel for parenteral delivery
CN102212069A (zh) * 2010-04-06 2011-10-12 刘桂坤 环烷衍生物及其制备方法和在心脑血管病药物上的应用
CN101812071A (zh) * 2010-05-10 2010-08-25 杭州和素化学技术有限公司 硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法
CN102241690B (zh) 2010-05-13 2015-08-12 天津药物研究院 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途
CN101863901B (zh) * 2010-06-29 2012-12-05 天津药物研究院 2-(取代苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-取代-乙酰胺、其制备方法和用途
WO2012007019A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Pharmathen S.A. Process for the preparation of clopidogrel and salts thereof
BR112013004165B1 (pt) 2010-08-26 2021-07-20 Ipca Laboratories Limited Composição para o tratamento ou profilaxia da trombose ou embolia
CN101974015B (zh) * 2010-10-11 2012-05-09 天津药物研究院 酯类化合物、其制备方法和用途
CN101962388B (zh) * 2010-10-14 2012-12-19 天津药物研究院 乙酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN101974016A (zh) * 2010-10-14 2011-02-16 天津药物研究院 酰胺类化合物及其制备方法和用途
JP5856177B2 (ja) 2010-10-18 2016-02-09 セレニス セラピューティクス ホールディング エスアー コレステロールモビリゼーションに有用な化合物、組成物及び方法
WO2012123958A1 (en) 2011-02-14 2012-09-20 Cadila Healthcare Limited Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities
EP2675813A4 (en) 2011-06-27 2014-04-30 Ipca Lab Ltd ANTI THROMBOSIS CONNECTIONS
WO2013033178A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions for treating nephrogenic diabetes insipidus
RU2014127884A (ru) 2011-12-09 2016-02-10 Вокхардт Лимитед Способы лечения сердечно-сосудистого нарушения
CN103665042B (zh) * 2012-09-21 2016-03-16 北京普禄德医药科技有限公司 光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途
CN102993210A (zh) * 2012-12-19 2013-03-27 苏春华 一种吡啶并噻吩的新化合物
WO2014118802A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Pharmazell Gmbh An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i
CN104447867B (zh) * 2013-09-17 2017-12-26 江苏天士力帝益药业有限公司 一种噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
HUP1400294A2 (hu) 2014-06-13 2015-12-28 Skillpharm Kft Clopidogrel új alkalmazása
CN107698620A (zh) 2015-06-23 2018-02-16 江苏天士力帝益药业有限公司 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
WO2018234565A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. METHOD FOR PREVENTING SHUNT THROMBOSIS FROM THE SYSTEMIC-PULMONARY ARTERY
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
US20230059869A1 (en) 2021-08-03 2023-02-23 Liqmeds Worldwide Limited Oral pharmaceutical solution of clopidogrel
CN115260086A (zh) * 2022-09-28 2022-11-01 吉林大学 一种氟代内标物及其应用和制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2527574A (en) * 1948-06-01 1950-10-31 Parke Davis & Co Esters of phenyl-heterocyclicaminoacetic acid and their production
FR1312412A (fr) * 1959-12-18 1962-12-21 Dausse Lab Dérivés de l'acide alpha-phényl alpha-pipéridino acétique et leur préparation
FR2215948B1 (no) * 1973-02-01 1976-05-14 Centre Etd Ind Pharma

Also Published As

Publication number Publication date
ZA834705B (en) 1984-03-28
SU1272994A3 (ru) 1986-11-23
FR2530247A1 (fr) 1984-01-20
PL142272B1 (en) 1987-10-31
FR2530247B1 (fr) 1986-05-16
FI832543A0 (fi) 1983-07-12
FI832543L (fi) 1984-01-14
KR840005448A (ko) 1984-11-12
IL69049A (en) 1986-03-31
EP0099802B1 (fr) 1987-02-04
US4529596A (en) 1985-07-16
EP0099802A1 (fr) 1984-02-01
NZ204874A (en) 1986-01-24
EG16540A (en) 1990-12-30
YU45291B (en) 1992-05-28
FI73218C (fi) 1987-09-10
SG95287G (en) 1990-11-23
JPS64955B2 (no) 1989-01-10
DD211351A5 (de) 1984-07-11
AU554358B2 (en) 1986-08-21
IL69049A0 (en) 1983-10-31
ATE25384T1 (de) 1987-02-15
MA19843A1 (fr) 1984-04-01
PH19375A (en) 1986-04-02
FI73218B (fi) 1987-05-29
HU187111B (en) 1985-11-28
NO832530L (no) 1984-01-16
PL242965A1 (en) 1984-07-16
PT77018A (fr) 1983-08-01
UA7142A1 (uk) 1995-06-30
DK157552C (da) 1990-06-11
DE3369683D1 (en) 1987-03-12
CS528183A2 (en) 1985-12-16
DK304183D0 (da) 1983-07-01
MX9203264A (es) 1992-07-01
NO159725C (no) 1989-02-01
GR79592B (no) 1984-10-31
CA1194875A (fr) 1985-10-08
DK157552B (da) 1990-01-22
YU44384B (en) 1990-06-30
AU1663783A (en) 1984-01-19
OA07491A (fr) 1985-03-31
IE831604L (en) 1984-01-13
ES8403901A1 (es) 1984-04-01
PT77018B (fr) 1986-01-24
JPS5927895A (ja) 1984-02-14
YU197485A (en) 1986-10-31
CS246062B2 (en) 1986-10-16
IE55895B1 (en) 1991-02-14
DK304183A (da) 1984-01-14
YU150683A (en) 1986-04-30
DZ558A1 (fr) 2004-09-13
KR870001270B1 (ko) 1987-06-30
ES523943A0 (es) 1984-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO159725B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno (3,2-c)pyridinderivater.
US4847265A (en) Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate and the pharmaceutical compositions containing it
US5231101A (en) Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-B]pyridine derivatives and antiallergic agents comprising same
NO303733B1 (no) Nye hydropyridinderivater med antitrombotisk aktivitet
CZ410791A3 (en) Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon
EP0091241A2 (en) Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
NO175259B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-1,4-diazepinforbindelser
US5300639A (en) Thiazolo [5,4-b]azepine compounds
US4193998A (en) 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-11BαH-benzo[a]quinolizine-derivatives
RO114134B1 (ro) Derivati de galantamina
NO155665B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5,6,7a- tetrahydro-4h-thieno-(3,2-c)-pyridin-2-on-derivater.
SU1282818A3 (ru) Способ получени ортоконденсированных производных пиррола
CN110776548B (zh) 一类含异丙醇胺亚结构的乙酰氧基熊果酸哌嗪类化合物及其制备方法和应用
EP0234516B1 (de) 1,6-Naphthyridin-Derivate,Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von Gefässerkrankungen
JPH0586067A (ja) 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物
US3086972A (en) Aza-thiaxanthene derivatives
US4031223A (en) Trifluoromethylthio derivatives of cyproheptadine
RU2164915C2 (ru) Производные 4н-пирана, смесь их изомеров, отдельные изомеры и их соли
US4399145A (en) Lactams Compositions and pharmaceutical methods of use
NO823824L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av benzylidenderivater
NO812527L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av tiazolo-(3,2-a)pyrimidin.
NO783770L (no) Nye derivater av isokinolin.
DK147825B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(3,2-c)pyridinderivater
NO133142B (no)
KR930002730B1 (ko) 티오펜 화합물 및 그의 의약용도

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN JULY 2003