CN101585842B - 氯吡格雷中杂质b的研究及控制方法 - Google Patents
氯吡格雷中杂质b的研究及控制方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及氯吡格雷中杂质B的研究及控制方法,步骤如下:(1)准备一批或多批的2-噻吩乙胺;(2)通过GC方法,测定(1)中3-噻吩乙胺的含量;(3)在步骤(2)的基础上选择3-噻吩乙胺的含量不大于0.40%的2-噻吩乙胺作为起始原料;(4)采用步骤(3)中的2-噻吩乙胺,经过2-噻吩乙基亚甲胺的制备,4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备,进一步得到杂质B少的氯吡格雷。
Description
技术领域:
本发明涉及氯吡格雷中杂质B(CLPI-B)的研究及控制方法,其特征在于通过对氯吡格雷产品中CLPI-B的研究,确定氯吡格雷中CLPI-B的性质;通过对氯吡格雷合成起始原料质量的控制,制备出高质量的氯吡格雷产品。
背景技术:
硫酸氢氯吡格雷是一种抗血小板聚集剂,由法国山诺菲(Sanofi)公司研制,商品名为Plavix。本品可抑制ADP诱导的血小板聚集,作用强度和耐受性均高于同属噻吩并吡啶类衍生物噻氯匹定(ticlopidine),且副作用少。临床用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化。其结构为:
化学名:S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氢盐。
关于氯吡格雷的文献相当丰富,主要集中在合成路线和晶型上,例如关于氯吡格雷合成路线的专利有等;关于氯吡格雷晶型的专利有等;在氯吡格雷的杂质控制方面,发表的研究比较罕见。氯吡格雷UPS标准中提到3个杂质,杂质A(CLPI-A,CAS号144750-42-5)、杂质B(CLPI-B,CAS号144750-52-7)和杂质C(CLPI-C,CAS号120202-71-3)。结构式如下所示,
其中,杂质A为氯吡格雷水解杂质,通过控制反应条件抑制酯的水解可以控制;杂质C为氯吡格雷手性异构体,通过优化拆分条件加以控制;以上二个杂质的产生和控制可以通过一般的化学常识能够加以判断。杂质B为氯吡格雷的同分异构体,产生原因和控制方法难以简单的判断,需要做进一步研究,本发明通过对氯吡格雷制备方法的条件改进和控制,找到了制备纯的氯吡格雷的方法。
本发明通过对氯吡格雷产品中CLPI-B的研究,确定氯吡格雷中CLPI-B的性质;通过对氯吡格雷合成起始原料质量的控制,制备出高质量的氯吡格雷产品。
发明内容:
本发明采用的氯吡格雷合成路线为用2-噻吩乙胺为起始原料的合成路线。可以是以下路线,2-噻吩乙胺为起始原料,经过2-噻吩乙基亚甲胺的制备,4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备,进一步得到氯吡格雷的步骤。
具体合成路线如下:
因此本发明的氯吡格雷制备方法,步骤如下:
(1)准备一批或多批的2-噻吩乙胺;
(2)通过GC方法,测定(1)中3-噻吩乙胺的含量;
(3)在步骤(2)的基础上选择3-噻吩乙胺的含量不大于0.40%的2-噻吩乙胺作为起始原料;
(4)采用步骤(3)中的2-噻吩乙胺,经过2-噻吩乙基亚甲胺的制备,4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备,进一步得到杂质B少的氯吡格雷。
本发明认为杂质B是由于原料2-噻吩乙胺中的3-噻吩乙胺引入的。通过向原料2-噻吩乙胺中定量添加3-噻吩乙胺,发现氯吡格雷产品中的杂质B含量相应的增加(结果见表1),
表13-噻吩乙胺与CLPI-B含量结果对应表
批次 | 3-噻吩乙胺 | CLPI-B含量 |
1 | 0.03% | 未检出 |
2 | 0.12% | 未检出 |
3 | 0.25% | 0.16% |
4 | 0.36% | 0.22% |
5 | 0.40% | 0.29% |
6 | 0.46% | 0.32% |
7 | 0.53% | 0.36% |
从上表可以确定原料2-噻吩乙胺中杂质3-噻吩乙胺的量与氯吡格雷成品中杂质B的量呈比例关系。当3-噻吩乙胺的含量在0.46%时,氯吡格雷中的杂质B的量为0.32%;3-噻吩乙胺的含量为0.40%时,氯吡格雷中杂质B的量为0.29%。
为符合生产要求,我们对CLPI-B做出了如下的限定:CLPI-B不超过0.3%。
因此,控制杂质CLPI-B的关键是控制原料2-噻吩乙胺的质量。
因此,我们选择3-噻吩乙胺的含量不大于0.40%的2-噻吩乙胺作为起始原料,优选不大于0.36%的2-噻吩乙胺作为起始原料,经过多批实验,制备的氯吡格雷都符合要求。
具体实施方式:
以下通过实施例进一步说明本发明,但不作为本发明的限制。
实施例一、2-噻吩乙基亚甲胺的制备
将3-噻吩乙胺的含量不大于0.40%的2-噻吩乙胺(12.7g,0.1mol)投入反应瓶中,在搅拌下于室温滴加36%甲醛水溶液(10g,0.12mol)。滴毕,回流3h。用二氯甲烷(150×3)提取,提液合并,用水(50ml)洗,浓缩得淡黄色油状物2-噻吩乙基亚甲胺(12.8g,92%)。
实施例二、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备
将2-噻吩乙基亚甲胺(13.9g,0.1mol),6mol/L盐酸(28ml)投入反应瓶中,于室温搅拌6h。加入氢氧化钠溶液至PH13,用二氯甲烷(200ml×3)提取,提取液合并,用水(100ml)洗,加入无水硫酸镁干燥过滤,滤液回收二氯甲烷得浅黄色油状物粗品(13.9g,100%)(文献收率100%)无需纯化,直接投入下步反应。
实施例三、2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐的制备
向反应瓶中加入110g乙腈、11.3g 4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、20.3gα-溴代邻氯苯乙酸甲酯和13g碳酸氢钠,开启搅拌,升温至80~85℃反应5小时。冷却至20~25℃,过滤,滤液蒸干,加入56g乙酸乙酯,搅拌,以饱和盐水洗涤4次,冷却至5~10℃,加入6.5g浓盐酸,保持温度不变。固体充分析出后抽滤,干燥,得到2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐。
实施例四、氯吡格雷的制备
将3.5g碳酸氢钠加66.5g水溶解,向反应瓶内加入90g二氯甲烷,加入15g2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐,搅拌0.5h。停止搅拌,静置1h,取有机相,加入10g无水硫酸镁干燥,过滤,滤液蒸干,得到无色油状液体。加入35g丙酮和5g樟脑磺酸,搅拌1h,溶解后保持反应液温度15~20℃,加入0.1g晶种,静置3~4d,过滤,60℃烘干,称重,得到氯吡格雷樟脑磺酸盐。加入21.9g丙酮,加入1.1gNaHCO3固体,开启搅拌,升温至50~55℃,反应8h,冷却至15~20℃,过滤,将滤液冷却至-5~5℃,缓慢加入1.1g浓硫酸,搅拌12h,过滤,抽干,称重,得到硫酸氢氯吡格雷约3.5g。
实施例五、氯吡格雷的有关物质色谱条件
色谱柱:(L1)Alltima HP C18,25cm×4.6mm,5μm;
流动相:甲醇-水-乙腈(680∶320∶2)[用磷酸调pH至3.8];
检测波长:22nm;
流速:每分钟1.0ml;
柱温25℃;
进样量20μl。
2-噻吩乙胺中3-噻吩乙胺的测定方法
色谱柱:DB-624,30m×0.53mm×3.0um;
载气:氮气;
检测器:FID;
流速:每分钟1.5ml;
柱温:100℃,保持2分钟,10℃/min升温至200℃,保持10分钟;;
进样量:0.2μl。
实施例六,用3-噻吩乙胺的含量不大于0.36%的2-噻吩乙胺为起始原料,反应步骤同实施例一到四制备氯吡格雷。
Claims (5)
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,2-噻吩乙胺中3-噻吩乙胺的含量不大于0.36%。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,2-噻吩乙胺中3-噻吩乙胺的测定的色谱条件是:
色谱柱:DB-624,30m×0.53mm×3.0um;
载气:氮气;
检测器:FID;
流速:每分钟1.5ml;
柱温:100℃,保持2分钟,10℃/min升温至200℃,保持10分钟;
进样量:0.2μl。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤如下:
2-噻吩乙基亚甲胺的制备
将3-噻吩乙胺的含量不大于0.40%的2-噻吩乙胺12.7g,0.1mol投入反应瓶中,在搅拌下于室温滴加36%甲醛水溶液10g,0.12mol,滴毕,回流3h,用二氯甲烷150×3提取,提液合并,用水50ml洗,浓缩得淡黄色油状物2-噻吩乙基亚甲胺12.8g,92%;
4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备
将2-噻吩乙基亚甲胺13.9g,0.1mol,6mol/L盐酸28ml投入反应瓶中,于室温搅拌6h,加入氢氧化钠溶液至pH=13,用二氯甲烷200ml×3提取,提取液合并,用水100ml洗,加入无水硫酸镁干燥过滤,滤液回收二氯甲烷得浅黄色油状物粗品13.9g,100%,无需纯化,直接投入下步反应,
2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐的制备
向反应瓶中加入110g乙腈、11.3g 4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、20.3gα-溴代邻氯苯乙酸甲酯和13g碳酸氢钠,开启搅拌,升温至80~85℃反应5小时,冷却至20~25℃,过滤,滤液蒸干,加入56g乙酸乙酯,搅拌,以饱和盐水洗涤4次,冷却至5~10℃,加入6.5g浓盐酸,保持温度不变;固体充分析出后抽滤,干燥,得到2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐,
硫酸氢氯吡格雷的制备
将3.5g碳酸氢钠加66.5g水溶解,向反应瓶内加入90g二氯甲烷,加入15g
2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐,搅拌0.5h;停止搅拌,静置1h,取有机相,加入10g无水硫酸镁干燥,过滤,滤液蒸干,得到无色油状液体;加入35g丙酮和5g樟脑磺酸,搅拌1h,溶解后保持反应液温度15~20℃,加入0.1g晶种,静置3~4d,过滤,60℃烘干,称重,得到氯吡格雷樟脑磺酸盐,加入21.9g丙酮,加入1.1gNaHCO3固体,开启搅拌,升温至50~55℃,反应8h,冷却至15~20℃,过滤,将滤液冷却至-5~5℃,缓慢加入1.1g浓硫酸,搅拌12h,过滤,抽干,称重,得到硫酸氢氯吡格雷3.5g。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,用3-噻吩乙胺的含量不大于0.36%的2-噻吩乙胺为起始原料制备硫酸氢氯吡格雷。
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