CN107501289B - 硫酸氢氯吡格雷有关物质d的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及硫酸氢氯吡格雷的制备方法，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法。本发明所述的硫酸氢氯吡格雷有关物质D是以右旋邻氯苯甘氨酸为原料经过胺基保护、成酯、脱保护、缩合、成盐、关环反应共计六步反应而制备得到。本发明的制备方法操作简便，环境友好，反应温和，收率高，产物纯度高，纯度达到99.0％以上，为提高硫酸氢氯吡格雷原料药的质量研究提供保障，具有很好的商业价值。
Description
技术领域
本发明涉及硫酸氢氯吡格雷的制备方法，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel)是一种新型高效的抗血小板药物，临床上应用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。与其他抗血小板药物相比，硫酸氢氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点。硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林联用正逐渐成为心脑血管中抗血栓治疗的标准。
硫酸氢氯吡格雷，化学名(+)-S-α-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氢盐，由法国赛诺菲(Sanofi)公司于1986年研究开发成功，商品名为波立维(Plavix)，化学结构如下：
欧洲EP标准中列出硫酸氢氯吡格雷有关物质主要有四个，有关物质A，有关物质B，有关物质C，有关物质D，它们的结构式如下：
经检索国内外关于硫酸氢氯吡格雷的专利以及期刊文献，有关物质B的制备方法在CN 101591346A中有报道，有关物质C的制备方法在CN 101787033A中有报道，但是关于有关物质D的制备方法尚未有文献报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法，具有收率高、环境友好、易于操作的特点，为提高硫酸氢氯吡格雷原料药的质量研究提供保障。
本发明所述的硫酸氢氯吡格雷有关物质D是以右旋邻氯苯甘氨酸为原料经过胺基保护、成酯、脱保护、缩合、成盐、关环反应共计六步反应而制备得到。
反应路线如下：
注：Cbz-Cl是氯甲酸苄酯的简称；TMSI是三甲基碘硅烷的简称。
所述的硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法，步骤如下：
(1)胺基保护：
将右旋邻氯苯甘氨酸、碱溶解于溶剂中，降温至0～5℃，滴加氯甲酸苄酯反应，滴加完毕，室温搅拌过夜，TLC跟踪检测反应完毕后，滤除不溶物，减压浓缩、柱层析分离，得右旋苄氧羰酰基邻氯苯甘氨酸；
(2)成酯反应：
将右旋苄氧羰酰基邻氯苯甘氨酸、N,N'-二环己基碳酰亚胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2-(2-氯苯基)-(R)-2-羟基乙酸甲酯溶于二氯甲烷中，室温条件下反应，TLC跟踪检测反应完毕后，滤除不溶物，减压蒸除溶剂、柱层析分离，得α-(2-氯苄氧羰酰基苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯；
(3)脱保护反应：
将α-(2-氯苄氧羰酰基苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯溶于乙腈中，缓慢加入溶于乙腈中的三甲基碘硅烷反应，室温下搅拌反应，TLC跟踪检测反应完毕，加入淬灭剂淬灭反应，减压蒸除溶剂、柱层析分离，得α-(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯；
(4)缩合反应：
将α-(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯和2-(2噻吩)乙醇对甲苯磺酸酯溶于乙腈中，加入碱，在回流条件下搅拌反应过夜，TLC跟踪检测反应完毕，滤掉不溶物，减压蒸除溶剂、柱层析分离，得N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯；
(5)成盐反应：
将N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯溶于溶剂中，降温至0～5℃，控温滴加浓盐酸，滴加完毕，于0～5℃搅拌反应2～3h，抽滤、烘干，得N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐；
(6)关环反应：
将N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐溶于甲醛中，升温至55～60℃反应，TLC跟踪检测反应完毕，萃取、干燥、浓缩、柱层析分离，得有关物质D：(2R)-(2-氯苯基)[(2S)-(2-氯苯基)[4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5-基]乙酰氧基]乙酸甲酯。
步骤(1)中，所述的右旋邻氯苯甘氨酸与氯甲酸苄酯的摩尔比为1：1～2；所述的右旋邻氯苯甘氨酸与碱的摩尔比为1：2～3；所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳中的一种，优选二氯甲烷；所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾中的一种，优选碳酸氢钠。
步骤(2)中，所述的右旋苄氧羰酰基邻氯苯甘氨酸与2-(2-氯苯基)-(R)-2-羟基乙酸甲酯的摩尔比为1：1～2；所述的右旋邻氯苯甘氨酸与N,N'-二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1：1～3；所述的右旋邻氯苯甘氨酸与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1～3。
步骤(3)中，所述的α-(2-氯苄氧羰酰基苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯与三甲基碘硅烷的摩尔比为1：1～3；所述的淬灭剂为水、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种，优选乙醇。
步骤(4)中，所述的α-(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯与2-(2噻吩)乙醇对甲苯磺酸酯摩尔比为1：1～2；所述的α-(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯与碱的摩尔比为1：2～3；步骤(4)中，所述的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺或吡啶中的一种，优选三乙胺。
步骤(5)中，所述的N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯与浓盐酸的摩尔比为1：1～3；所述的N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯质量与溶剂体积的比例为1：5～10；所述的溶剂为四氢呋喃、丙酮或异丙醇中的一种，优选四氢呋喃。
步骤(6)中，所述的甲醛为工业甲醛，所述的N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐与工业甲醛的摩尔比为：1：5～10。
步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(6)中所述的分离采用硅胶柱层析方法进行分离，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚的混合液，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：5～20。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的制备方法操作简便，环境友好，反应温和，收率高，产物纯度高，达到99.0％以上，为提高硫酸氢氯吡格雷原料药的质量研究提供保障，具有很好的商业价值。
附图说明
图1是本发明硫酸氢氯吡格雷有关物质D的核磁图谱；
图2是本发明硫酸氢氯吡格雷有关物质D的质谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限定本发明。
实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
实施例1
将右旋邻氯苯甘氨酸(18.5g，0.1mol)、碳酸氢钠(25.2g，0.3mol)、150mL二氯甲烷依次加入250mL反应瓶中，降温至2.5±2.5℃，滴加氯甲酸苄酯(17.0g，0.1mol)，滴毕室温搅拌过夜，TLC(TLC条件：乙酸乙酯：石油醚＝1:1V/V)跟踪检测反应完毕后，过滤，将滤液减压浓缩，并硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:5V/V)分离得油状物，即右旋苄氧羰酰基邻氯苯甘氨酸27.2g，产率85％。
实施例2
将右旋邻氯苯甘氨酸(18.5g，0.1mol)、碳酸钾(27.6g，0.2mol)、150mL三氯甲烷依次加入250mL反应瓶中，降温至2.5±2.5℃，滴加氯甲酸苄酯(34.0g，0.2mol)，滴毕室温搅拌过夜，TLC(TLC条件：乙酸乙酯：石油醚＝1:1V/V)跟踪检测反应完毕后，过滤，将滤液减压浓缩，并硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:5V/V)分离得油状物，即右旋苄氧羰酰基邻氯苯甘氨酸26.9g，产率84％。
实施例3
将右旋苄氧羰酰基邻氯苯甘氨酸(25g，0.078mol)、N,N'-二环己基碳酰亚胺(16.1g，0.078mol)、4-二甲氨基吡啶(9.5g，0.078mol)、2-(2-氯苯基)-(R)-2-羟基乙酸甲酯(15.6g，0.078mol)、200mL二氯甲烷加入500mL反应瓶中，室温反应3h，TLC(TLC条件：乙酸乙酯：石油醚＝1:2V/V)跟踪检测反应完毕后，加甲醇淬灭反应，滤除掉不溶物，减压蒸除溶剂，并硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:5V/V)分离得油状产物，即α-(2-氯苄氧羰酰基苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯34.4g，收率88％。
实施例4
将右旋苄氧羰酰基邻氯苯甘氨酸(25g，0.078mol)、N,N'-二环己基碳酰亚胺(48.3g，0.23mol)、4-二甲氨基吡啶(28.5g，0.23mol)、2-(2-氯苯基)-(R)-2-羟基乙酸甲酯(31.2g，0.16mol)、200mL二氯甲烷加入500mL反应瓶中，室温反应，TLC(TLC条件：乙酸乙酯：石油醚＝1:2V/V)跟踪检测反应完毕后，加乙醇淬灭反应，滤除掉不溶物，减压蒸除溶剂，并硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:5V/V)分离得油状产物，即α-(2-氯苄氧羰酰基苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯35.3g，收率90％。
实施例5
将α-(2-氯苄氧羰酰基苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯(30.0g，0.06mol)、150mL乙腈加入250mL反应瓶中，将三甲基碘硅烷(12.0g，0.06mol)溶于24mL乙腈中，缓慢加入反应体系中，室温搅拌反应，TLC(TLC条件：乙酸乙酯：石油醚＝1:2V/V)跟踪检测反应完毕，加甲醇淬灭反应，减压蒸除溶剂，并硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:5V/V)分离得油状产物，即α-(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯20.1g，产率91％。
实施例6
将α-(2-氯苄氧羰酰基苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯(30.0g，0.06mol)、150mL乙腈加入250mL反应瓶中，将三甲基碘硅烷(36.0g，0.18mol)溶于72mL乙腈中，缓慢加入反应体系中，室温搅拌反应，TLC(TLC条件：乙酸乙酯：石油醚＝1:2V/V)跟踪检测反应完毕，加淬灭剂淬灭反应，减压蒸除溶剂，并硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:5V/V)分离得油状产物，即α-(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯20.1g，产率91％。
实施例7
将α-(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯(20.0g，0.054mol)、2-(2噻吩)乙醇对甲苯磺酸酯(15.4g，0.054mol)、200mL乙腈、三乙胺(10.8g，0.108mol)加入500mL反应瓶中，搅拌回流反应过夜。TLC(TLC条件：乙酸乙酯：石油醚＝1:2V/V)跟踪检测反应完毕，滤掉不溶物，减压蒸除溶剂，并硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:5V/V)分离得油状产物，即N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯24.0g，产率93％。
实施例8
将α-(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯(20.0g，0.054mol)、2-(2噻吩)乙醇对甲苯磺酸酯(30.8g，0.108mol)、200mL乙腈、三乙胺(16.2g，0.162mol)加入500mL反应瓶中，搅拌回流反应过夜。TLC(TLC条件：乙酸乙酯：石油醚＝1:2V/V)跟踪检测反应完毕，滤掉不溶物，减压蒸除溶剂，并硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:5V/V)分离得油状产物，即N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯24.5g，产率95％。
实施例9
将N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯(20.0g,0.042mol)溶于100mL丙酮中，降温至2.5±2.5℃，控温滴加浓盐酸(4.1g，0.042mol)，滴毕，于2.5±2.5℃搅拌反应2h，抽滤，烘干，得类白色固体产物，即N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐20.7g，产率96％。
实施例10
将N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯(20.0g,0.042mol)溶于200mL四氢呋喃中，降温至2.5±2.5℃，控温滴加浓盐酸(12.3g，0.126mol)，滴毕，于2.5±2.5℃搅拌反应3h，抽滤，烘干，得类白色固体产物，即N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐19.7g，产率91％。
实施例11
将N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐(15g，0.029mol)溶于37％工业甲醛(11.8g，0.15mol)中，加热至57.5±2.5℃进行反应，反应3h，TLC(TLC条件：乙酸乙酯：石油醚＝1:5V/V)跟踪检测反应完毕，加入30mL二氯甲烷，30mL纯化水萃取分离，将有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩蒸除溶剂，然后硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:5V/V)分离得油状物，即有关物质D：(2R)-(2-氯苯基)[(2S)-(2-氯苯基)[4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5-基]乙酰氧基]乙酸甲酯12.8g，产率90％，HPLC检测纯度99.3％。
实施例12
将N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐(15g，0.029mol)溶于37％工业甲醛(23.6g，0.3mol)中，加热至57.5±2.5℃进行反应，反应3h，TLC(TLC条件：乙酸乙酯：石油醚＝1:5V/V)跟踪检测反应完毕，加入30mL二氯甲烷，30mL纯化水萃取分离，将有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩蒸除溶剂，然后硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:5V/V)分离得油状物，即有关物质D：(2R)-(2-氯苯基)[(2S)-(2-氯苯基)[4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5-基]乙酰氧基]乙酸甲酯12.5g，产率88％，HPLC检测纯度99.5％。
硫酸氢氯吡格雷有关物质D核磁图谱数据：1HNMR(DMSO-d6,400MHz)，δ2.8943.074(4H，m，CH2CH2)，δ3.5773.697(2H，m，CH2)，δ3.760(3H，s，CH3)，δ5.091(1H，s，CH)，δ6.490(1H，s，CH)，δ6.653 6.700(1H，m，ph)，δ7.067(1H，d，ph)，δ7.2427.323(4H，m，ph)，δ7.3517.399(3H，m，ph)，δ7.6707.745(1H，m，ph)。
硫酸氢氯吡格雷有关物质D质谱为：M/Z＝490.1。
Claims (10)
1.一种硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法，其特征在于：步骤如下：
(1)胺基保护：
将右旋邻氯苯甘氨酸、碱溶解于溶剂中，降温至0～5℃，滴加氯甲酸苄酯反应，滴加完毕，搅拌反应，反应完毕，滤除不溶物，浓缩、分离，得右旋苄氧羰酰基邻氯苯甘氨酸；
(2)成酯反应：
将右旋苄氧羰酰基邻氯苯甘氨酸、N,N'-二环己基碳酰亚胺、4-二甲氨基吡啶和2-(2-氯苯基)-(R)-2-羟基乙酸甲酯溶于二氯甲烷中反应，反应完毕，滤除不溶物，浓缩、分离，得α-(2-氯苄氧羰酰基苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯；
(3)脱保护反应：
将α-(2-氯苄氧羰酰基苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯溶于乙腈中，加入溶于乙腈中的三甲基碘硅烷反应，反应完毕，加入淬灭剂淬灭反应，浓缩、分离，得α-(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯；
(4)缩合反应：
将α-(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯和2-(2噻吩)乙醇对甲苯磺酸酯溶于乙腈中，加入碱，在回流条件下反应，反应完毕，滤掉不溶物，浓缩、分离，得N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯；
(5)成盐反应：
将N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯溶于溶剂中，降温后，滴加浓盐酸，滴加完毕，搅拌反应，反应完毕，抽滤、烘干，得N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐；
(6)关环反应：
将N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐溶于甲醛中，升温至55～60℃反应，反应完毕，萃取、干燥、浓缩、分离，得有关物质D：(2R)-(2-氯苯基)[(2S)-(2-氯苯基)[4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5-基]乙酰氧基]乙酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的右旋邻氯苯甘氨酸与氯甲酸苄酯的摩尔比为1：1～2；所述的右旋邻氯苯甘氨酸与碱的摩尔比为1：2～3。
3.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳中的一种；所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾中的一种。
4.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的右旋苄氧羰酰基邻氯苯甘氨酸与2-(2-氯苯基)-(R)-2-羟基乙酸甲酯的摩尔比为1：1～2；所述的右旋邻氯苯甘氨酸与N,N'-二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1：1～3；所述的右旋邻氯苯甘氨酸与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1～3。
5.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的α-(2-氯苄氧羰酰基苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯与三甲基碘硅烷的摩尔比为1：1～3。
6.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的淬灭剂为水、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。
7.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述的α-(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯与2-(2噻吩)乙醇对甲苯磺酸酯摩尔比为1：1～2；所述的α-(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯与碱的摩尔比为1：2～3。
8.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺或吡啶中的一种。
9.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法，其特征在于：步骤(5)中，所述的N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯与浓盐酸的摩尔比为1：1～3；所述的N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯质量与溶剂体积的比例为1：5～10；所述的溶剂为四氢呋喃、丙酮或异丙醇中的一种。
10.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法，其特征在于：步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(6)中所述的分离采用硅胶柱层析方法进行分离，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚的混合液，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：5～20。
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Denomination of invention: Preparation of clopidogrel bisulfate related substance D Effective date of registration: 20211217 Granted publication date: 20190614 Pledgee: Shandong Linzi Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021980015391 |
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Date of cancellation: 20230516 Granted publication date: 20190614 Pledgee: Shandong Linzi Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021980015391 |
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Denomination of invention: Preparation method of substance D related to clopidogrel bisulfate Effective date of registration: 20231206 Granted publication date: 20190614 Pledgee: Shandong Linzi Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980069709 |
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Granted publication date: 20190614 Pledgee: Shandong Linzi Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980069709 |