CN101585842A - 氯吡格雷中杂质b的研究及控制方法 - Google Patents
氯吡格雷中杂质b的研究及控制方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及氯吡格雷中杂质B的研究及控制方法，步骤如下：(1)准备一批或多批的2－噻吩乙胺；(2)通过GC方法，测定(1)中3－噻吩乙胺的含量；(3)在步骤(2)的基础上选择3－噻吩乙胺的含量不大于0.40％的2－噻吩乙胺作为起始原料；(4)采用步骤(3)中的2－噻吩乙胺，经过2－噻吩乙基亚甲胺的制备，4，5，6，7－四氢噻吩并[3，2－c]吡啶的制备，进一步得到杂质B少的氯吡格雷。
Description
技术领域：
本发明涉及氯吡格雷中杂质B(CLPI-B)的研究及控制方法，其特征在于通过对氯吡格雷产品中CLPI-B的研究，确定氯吡格雷中CLPI-B的性质；通过对氯吡格雷合成起始原料质量的控制，制备出高质量的氯吡格雷产品。
背景技术：
硫酸氢氯吡格雷是一种抗血小板聚集剂，由法国山诺菲(Sanofi)公司研制，商品名为Plavix。本品可抑制ADP诱导的血小板聚集，作用强度和耐受性均高于同属噻吩并吡啶类衍生物噻氯匹定(ticlopidine)，且副作用少。临床用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化。其结构为：
化学名：S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氢盐。
关于氯吡格雷的文献相当丰富，主要集中在合成路线和晶型上，例如关于氯吡格雷合成路线的专利有等；关于氯吡格雷晶型的专利有等；在氯吡格雷的杂质控制方面，发表的研究比较罕见。氯吡格雷UPS标准中提到3个杂质，杂质A(CLPI-A，CAS号144750-42-5)、杂质B(CLPI-B，CAS号144750-52-7)和杂质C(CLPI-C，CAS号120202-71-3)。结构式如下所示，
其中，杂质A为氯吡格雷水解杂质，通过控制反应条件抑制酯的水解可以控制；杂质C为氯吡格雷手性异构体，通过优化拆分条件加以控制；以上二个杂质的产生和控制可以通过一般的化学常识能够加以判断。杂质B为氯吡格雷的同分异构体，产生原因和控制方法难以简单的判断，需要做进一步研究，本发明通过对氯吡格雷制备方法的条件改进和控制，找到了制备纯的氯吡格雷的方法。
本发明通过对氯吡格雷产品中CLPI-B的研究，确定氯吡格雷中CLPI-B的性质；通过对氯吡格雷合成起始原料质量的控制，制备出高质量的氯吡格雷产品。
发明内容：
本发明采用的氯吡格雷合成路线为用2-噻吩乙胺为起始原料的合成路线。可以是以下路线，2-噻吩乙胺为起始原料，经过2-噻吩乙基亚甲胺的制备，4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备，进一步得到氯吡格雷的步骤。
具体合成路线如下：
因此本发明的氯吡格雷制备方法，步骤如下：
(1)准备一批或多批的2-噻吩乙胺；
(2)通过GC方法，测定(1)中3-噻吩乙胺的含量；
(3)在步骤(2)的基础上选择3-噻吩乙胺的含量不大于0.40％的2-噻吩乙胺作为起始原料；
(4)采用步骤(3)中的2-噻吩乙胺，经过2-噻吩乙基亚甲胺的制备，4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备，进一步得到杂质B少的氯吡格雷。
本发明认为杂质B是由于原料2-噻吩乙胺中的3-噻吩乙胺引入的。通过向原料2-噻吩乙胺中定量添加3-噻吩乙胺，发现氯吡格雷产品中的杂质B含量相应的增加(结果见表1)，
表1 3-噻吩乙胺与CLPI-B含量结果对应表
| 批次 | 3-噻吩乙胺 | CLPI-B含量 |
| 1 | 0.03％ | 未检出 |
| 2 | 0.12％ | 未检出 |
| 3 | 0.25％ | 0.16％ |
| 4 | 0.36％ | 0.22％ |
| 5 | 0.40％ | 0.29％ |
| 6 | 0.46％ | 0.32％ |
| 7 | 0.53％ | 0.36％ |
从上表可以确定原料2-噻吩乙胺中杂质3-噻吩乙胺的量与氯吡格雷成品中杂质B的量呈比例关系。当3-噻吩乙胺的含量在0.46％时，氯吡格雷中的杂质B的量为0.32％；3-噻吩乙胺的含量为0.40％时，氯吡格雷中杂质B的量为0.29％。
为符合生产要求，我们对CLPI-B做出了如下的限定：CLPI-B不超过0.3％。
因此，控制杂质CLPI-B的关键是控制原料2-噻吩乙胺的质量。
因此，我们选择3-噻吩乙胺的含量不大于0.40％的2-噻吩乙胺作为起始原料，优选不大于0.36％的2-噻吩乙胺作为起始原料，经过多批实验，制备的氯吡格雷都符合要求。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为本发明的限制。
实施例一、2-噻吩乙基亚甲胺的制备
将3-噻吩乙胺的含量不大于0.40％的2-噻吩乙胺(12.7g，0.1mol)投入反应瓶中，在搅拌下于室温滴加36％甲醛水溶液(10g，0.12mol)。滴毕，回流3h。用二氯甲烷(150×3)提取，提液合并，用水(50ml)洗，浓缩得淡黄色油状物2-噻吩乙基亚甲胺(12.8g，92％)。
实施例二、4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备
将2-噻吩乙基亚甲胺(13.9g，0.1mol)，6mol/L盐酸(28ml)投入反应瓶中，于室温搅拌6h。加入氢氧化钠溶液至PH13，用二氯甲烷(200ml×3)提取，提取液合并，用水(100ml)洗，加入无水硫酸镁干燥过滤，滤液回收二氯甲烷得浅黄色油状物粗品(13.9g，100％)(文献收率100％)无需纯化，直接投入下步反应。
实施例三、2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐的制备
向反应瓶中加入110g乙腈、11.3g 4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶、20.3gα-溴代邻氯苯乙酸甲酯和13g碳酸氢钠，开启搅拌，升温至80～85℃反应5小时。冷却至20～25℃，过滤，滤液蒸干，加入56g乙酸乙酯，搅拌，以饱和盐水洗涤4次，冷却至5～10℃，加入6.5g浓盐酸，保持温度不变。固体充分析出后抽滤，干燥，得到2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐。
实施例四、氯吡格雷的制备
将3.5g碳酸氢钠加66.5g水溶解，向反应瓶内加入90g二氯甲烷，加入15g2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐，搅拌0.5h。停止搅拌，静置1h，取有机相，加入10g无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干，得到无色油状液体。加入35g丙酮和5g樟脑磺酸，搅拌1h，溶解后保持反应液温度15～20℃，加入0.1g晶种，静置3～4d，过滤，60℃烘干，称重，得到氯吡格雷樟脑磺酸盐。加入21.9g丙酮，加入1.1gNaHCO3固体，开启搅拌，升温至50～55℃，反应8h，冷却至15～20℃，过滤，将滤液冷却至-5～5℃，缓慢加入1.1g浓硫酸，搅拌12h，过滤，抽干，称重，得到硫酸氢氯吡格雷约3.5g。
实施例五、氯吡格雷的有关物质色谱条件
色谱柱：(L1)Alltima HP C18，25cm×4.6mm，5μm；
流动相：甲醇-水-乙腈(680∶320∶2)[用磷酸调pH至3.8]；
检测波长：22nm；
流速：每分钟1.0ml；
柱温25℃；
进样量20μl。
2-噻吩乙胺中3-噻吩乙胺的测定方法
色谱柱：DB-624，30m×0.53mm×3.0um；
载气：氮气；
检测器：FID；
流速：每分钟1.5ml；
柱温：100℃，保持2分钟，10℃/min升温至200℃，保持10分钟；；
进样量：0.2μl。
实施例六，用3-噻吩乙胺的含量不大于0.36％的2-噻吩乙胺为起始原料，反应步骤同实施例一到四制备氯吡格雷。
Claims (7)
1、一种氯吡格雷的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
2-噻吩乙胺为起始原料，经过2-噻吩乙基亚甲胺的制备，4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备，进一步合成得到杂质B的含量少于0.3％的氯吡格雷；
其中，起始原料2-噻吩乙胺经过以下步骤获得，
(1)准备一批或多批的2-噻吩乙胺；
(2)通过GC方法，测定(1)中3-噻吩乙胺的含量；
(3)在步骤(2)的基础上选择3-噻吩乙胺的含量不大于0.40％的2-噻吩乙胺作为起始原料。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，2-噻吩乙胺中3-噻吩乙胺的含量不大于0.36％。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中氯吡格雷的制备方法为采用2-噻吩乙胺为原料的合成方法。
4、根据权利要求书1所述的方法，其特征在于，2-噻吩乙胺中3-噻吩乙胺的含量测定采用高效液相的方法。
5、根据权利要求书4所述的方法，其特征在于，所述高效液相的方法，有关物质检测的色谱条件是：
色谱柱：(L1)Alltima HP C18，25cm×4.6mm，5μm；
流动相：甲醇-水-乙腈(680∶320∶2)[用磷酸调pH至3.8]；
检测波长：22nm；
流速：每分钟1.0ml；
柱温25℃；
进样量20μl；
2-噻吩乙胺中3-噻吩乙胺的测定的色谱条件是：
色谱柱：DB-624，30m×0.53mm×3.0um；
载气：氮气；
检测器：FID；
流速：每分钟1.5ml；
柱温：100℃，保持2分钟，10℃/min升温至200℃，保持10分钟；；
进样量：0.2μl。
6、根据权利要求书1所述的方法，其特征在于，步骤如下：
2-噻吩乙基亚甲胺的制备
将3-噻吩乙胺的含量不大于0.40％的2-噻吩乙胺(12.7g，0.1mol)投入反应瓶中，在搅拌下于室温滴加36％甲醛水溶液(10g，0.12mol)，滴毕，回流3h，用二氯甲烷(150×3)提取，提液合并，用水(50ml)洗，浓缩得淡黄色油状物2-噻吩乙基亚甲胺(12.8g，92％)；
4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备
将2-噻吩乙基亚甲胺(13.9g，0.1mol)，6mol/L盐酸(28ml)投入反应瓶中，于室温搅拌6h，加入氢氧化钠溶液至PH13，用二氯甲烷(200ml×3)提取，提取液合并，用水(100ml)洗，加入无水硫酸镁干燥过滤，滤液回收二氯甲烷得浅黄色油状物粗品(13.9g，100％)(文献收率100％)无需纯化，直接投入下步反应，2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐的制备
向反应瓶中加入110g乙腈、11.3g 4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶、20.3gα-溴代邻氯苯乙酸甲酯和13g碳酸氢钠，开启搅拌，升温至80～85℃反应5小时，冷却至20～25℃，过滤，滤液蒸干，加入56g乙酸乙酯，搅拌，以饱和盐水洗涤4次，冷却至5～10℃，加入6.5g浓盐酸，保持温度不变；固体充分析出后抽滤，干燥，得到2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐，
氯吡格雷的制备
将3.5g碳酸氢钠加66.5g水溶解，向反应瓶内加入90g二氯甲烷，加入15g2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐，搅拌0.5h；停止搅拌，静置1h，取有机相，加入10g无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干，得到无色油状液体；加入35g丙酮和5g樟脑磺酸，搅拌1h，溶解后保持反应液温度15～20℃，加入0.1g晶种，静置3～4d，过滤，60℃烘干，称重，得到氯吡格雷樟脑磺酸盐，加入21.9g丙酮，加入1.1gNaHCO3固体，开启搅拌，升温至50～55℃，反应8h，冷却至15～20℃，过滤，将滤液冷却至-5～5℃，缓慢加入1.1g浓硫酸，搅拌12h，过滤，抽干，称重，得到硫酸氢氯吡格雷约3.5g。
7、根据权利要求书6所述的方法，其特征在于，用3-噻吩乙胺的含量不大于0.36％的2-噻吩乙胺为起始原料制备氯吡格雷。
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