CN103308636B - 一种D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的质量控制方法及其在氯吡格雷生产中的应用 - Google Patents
一种D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的质量控制方法及其在氯吡格雷生产中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的光学纯度测定方法及其在氯吡格雷生产中的应用，该方法采用高效液相分析法，使用CHIRALPAKAY-H手性色谱柱为固定相，正己烷、乙醇、甲醇的混合溶液为流动相。与现有技术相比，该方法具有操作简单，准确度高，精密度好，快速等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的质量控制方法及其在药物生产中的应用，具体的，本发明涉及一种氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的光学纯度测定方法及其在氯吡格雷生产中的应用。
背景技术
氯吡格雷（又称右旋氯吡格雷，CAS：113665-84-2），分子式：C16H16ClNO2S，是一种诱导性的血小板凝集抑制剂，通过抑制血小板凝集减少了动脉阻塞的机会，达到预防中风和心脏病发作的疗效，并能有效地治疗和预防动脉粥样硬化。氯吡格雷临床以硫酸盐形式给药，目前市场上氯吡格雷的制剂产品主要有波利维（Plavix）和泰嘉。
在氯吡格雷或其盐的工业化生产中，可以D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐为原料，经mannich反应成环后制备得到。D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐（CAS：141109-19-5），分子式：C15H16BrClNO2S.HCl，是一种常用制备氯吡格雷或其盐的D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐。
D-(+)-α-(2-噻吩乙胺 D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯吡格雷基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯 氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐
氯吡格雷是一种右旋光学活性体，而其左旋体与其他旋光及消旋的相关物质均属于杂质，在生产过程中需要严格控制含量。例如，氯吡格雷UPS标准中提到了3个杂质分别为杂质A、杂质B、杂质C，其中杂质A和杂质C均为旋光体。
导致氯吡格雷杂质产生的原因众多，一个重要的原因就是制备氯吡格雷所用的中间体不纯，因此在氯吡格雷工业生产中，对于中间体质量的控制尤为重要。现有技术公开的方法多采用旋光法对D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐进行质量控制，由于光学杂质众多，采用旋光法不能准确反映中间体光学纯度、杂质情况及各杂质含量。
本发明从现有技术的不足出发，提供一种分析方法，可以准确、快速测定D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的含量及杂质情况，该方法还可以进一步用于监测以D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐为原料制备氯吡格雷的反应进程。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的分析方法，该方法具有操作简单，准确度高，精密度好，快速等特点。
本发明的上述有益效果通过以下技术方案实现：
一种氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的分析方法，包含以下步骤：
(1)配制氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的样品溶液；
(2)将步骤(1)所得样品溶液使用HPLC（高效液相色谱仪）进行分析，其特征在于所述分析方法的色谱条件为：
色谱柱：CHIRALPAK AY-H4.6×250mm，5μm；
流动相：VA：VB=75:25～95:5
其中，流动相A为正己烷；流动相B为V乙醇：V甲醇=9:1～9:4；
流速：0.7～1.0mL/min；
检测波长：215～240nm；
柱温：20～30℃；
进样量：20μL。
本发明所述色谱柱为大赛璐出品的CHIRALPAK AY-H(4.6×250mm，5μm)手性分析柱，该分析柱固定相为表面涂敷了直链淀粉-三[5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯]的球形硅胶，该手性柱常用于手性化合物的分析，通常使用的流动相有甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等醇类，正己烷、异己烷、正庚烷等烷烃及乙腈。对于流动相体系的选择，需要同时考量其洗脱能力以及对具体化合物的分离能力（选择性），对于本发明所述的氯吡格雷中间体的分析，采用正己烷/异丙醇体系时，由于流动相分离能力差，所得谱图中D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯及其对映异构体峰存在部分重合，无法定量分析各对映体含量；而使用正己烷/乙腈体系时，流动相洗脱能力太强，样品峰保留时间短，导致则存在所得谱图中D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯及其对映异构体峰部分重合，同样无法达到分析效果。发明人经过实验发现，正己烷/乙醇/甲醇三相流动相体系洗脱能力可调性强，可以通过改变甲醇或乙醇的比例调节流动相洗脱能力，对D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯及其对映异构体峰具有一定分离能力，可以开发为分析方法使用的流动相。
具体的，本发明所述分析方法的流动相由流动相A和流动相B按体积比75:25～95:5混合得到，其中流动相A为正己烷，流动相B为乙醇和甲醇体积比为9:1～9:4的混合溶液。对于流动相各组分的配比，当正己烷体积比大于95时，试样各组分保留时间偏长，影响分析效率，另外，正己烷含量过高，所得谱图峰形较宽，样品分析准确性受到影响；当正己烷体积比小于75时，试样中手性成分的峰存在部分重叠，分离效果不佳，影响分析效果；对于流动相B的配比，甲醇的作用在于提高流动相的洗脱能力，由于甲醇与正己烷不能混溶，所以甲醇的比例过高会使得流动相分层，而过低的甲醇比例则会影响流动相洗脱能力，进而影响分析效果。发明人通过大量实验发现，当流动相A和流动相B的体积比为75:25～95:5，且流动相B为乙醇和甲醇体积比为9:1～9:4的混合溶液时，所得谱图峰形窄，试样各组分分离度适中且保留时间较短，符合本发明所述分析方法快速、准确的要求。本发明所述分析方法可采用固定比例的流动相洗脱，也可以在前述流动相配比范围内采用梯度洗脱的方法。
本发明所述分析方法流动相的优选方案中，所述流动相A和流动相B的范围为80:20～90:10，流动相B中乙醇和甲醇体积比为9:1～9:3。
本发明所述分析方法中，流动相的流速范围为0.7～1.0mL/min，过低的流速，会导致试样中各组分的保留时间过长，影响分析速度，而过高的流速，则会影响分离效果，也会对仪器造成损害。
本发明所述分析方法在室温条件下即可实现，所述室温指代25±5℃，即20～30℃；所采用检测波长范围为215～240nm。
所述分析方法可以用于D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的快速分析，所述盐为盐酸盐、硫酸盐、樟脑磺酸盐、酒石酸盐等。优选的，所述分析方法可以用于D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的分析。
所述分析方法适用于外标法、内标法及面积归一法中任意一法。
经线性范围实验表明，所述分析方法对于D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的摩尔浓度检测范围为0.06μmol/mL～1.00μmol/mL，对应的质量浓度检测范围可以依据待测物分子量对上述范围进行相应换算得到，如换算后D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐之外盐的检测浓度范围约为0.02mg/mL～0.35mg/mL。
本发明的一个优选技术方案，所述色谱条件如下：
流动相：V正己烷:V乙醇:V甲醇=80:15:5
流速：1.0mL/min
检测波长：220nm
柱温：25℃
进样量：20μL
本发明的另一个优选技术方案，所述色谱条件如下：
流动相：V正己烷:V乙醇:V甲醇=90:9:1
流速：1.0mL/min
检测波长：220nm
柱温：25℃
进样量：20μL
本发明所述的分析方法可以进一步用于氯吡格雷或其盐的生产中，所述氯吡格雷或其盐的生产包括：（1）以D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐为原料制备氯吡格雷或其盐，通过上述分析方法监测反应体系中D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的转化情况准确控制反应时间；（2）对制备得到的氯吡格雷或其盐产品的质量进行控制。本发明所述的分析方法对D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐或其盐具有很好的分离效果，分析方法快速而准确，其应用于氯吡格雷或其盐的生产中监测反应体系中D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的转化情况可准确控制反应时间，避免因为反应时间过长导致的副反应以及消旋的发生，进而保证氯吡格雷或其盐的产品品质。
同时，本发明的分析方法对氯吡格雷或其盐具有很好的分离效果，可以用于氯吡格雷或其盐的生产中监测所获得的氯吡格雷或其盐产品的含量测定和杂质分析，对氯吡格雷或其盐产品的质量进行控制。
附图说明
图1系统适应性验证谱图
图2线性曲线图
图3检测限谱图
图4实施例二所得谱图
图5实施例三所得谱图
图6实施例四项目(1)所得谱图
图7实施例四项目(2)所得谱图
图8实施例四项目(3)所得谱图
图9对比实施例一所得谱图
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
分析仪器
工作站：伍丰LC-100高效液相仪
色谱柱：CHIRALPAK AY-H4.6×250mm，5μm；
试剂及样品：正己烷（色谱纯）；乙醇（色谱纯）；甲醇（色谱纯）；外消旋α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐；D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐；外消旋硫酸氢氯吡格雷；D-(+)-硫酸氢氯吡格雷。
各简称对应的化合物分别为：
实施例一
方法学验证
色谱条件
流动相：V正己烷:V乙醇:V甲醇=80:15:5；
检测波长：220nm；
流速：1.0mL/min；
柱温：室温；
进样量：20μL
1、系统适应性
配制浓度为0.2mg/mL的外消旋α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐溶液，按照上述色谱条件得到如图1所示谱图，重复实验5次，由结果计算得到：化合物Ⅰ保留时间的RSD（相对标准偏差）为0.1%，峰面积的RSD为0.7%；化合物Ⅱ保留时间的RSD为0.05%，峰面积的RSD为0.5%，化合物Ⅰ与化合物Ⅱ，达到基线分离，分离度为7.5，两峰峰面积的比值为1:1。实际理论塔板数大于13000，拖尾因子小于1.3。
2、线性和范围
精密称取化合物I盐酸盐样品0.27125g，置于50mL容量瓶中，用1mL甲醇溶解，再用流动相定容至刻度，制成浓度为5.4250mg/mL的储备液。精密量取储备液0.2、0.5、1、2、3mL分别置于5个50mL容量瓶中，加流动相稀释至刻度，得到浓度为0.02170、0.05425、0.10850、0.21700、0.32550mg/mL的系列溶液。按照上述色谱条件由低浓度到高浓度依次进行测定。以浓度C为横坐标，峰面积A为纵坐标，得到如图2所示线性曲线。结果表明，化合物Ⅰ盐酸盐在浓度为0.02170～0.32550mg/mL范围内线性关系良好，R2=0.9993，且测得ee%（光学纯度）的RSD为0.07%。
3、重复性
称量化合物I盐酸盐样品0.01g置于50mL容量瓶中，用1mL甲醇溶解，再用流动相定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液，平行制备6份。按照上述色谱条件进样测定。由结果可知，化合物Ⅰ的响应因子的RSD为1.0%，ee%的RSD为0.01%。
4、检测限
精密称量外消旋α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐0.01005g置于50ml容量瓶中，用1mL甲醇溶解，再用流动相定容至刻度，即浓度为0.2010mg/ml。按照一定比例稀释样品溶液，当稀释至浓度为0.0201μg/mL时，化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的信噪比均为3（如图3所示），即化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的检测限约为0.01μg/mL。
上述方法学验证结果表明，该色谱分析条件符合线性、重复性及检测限的要求，可以用于化合物Ⅰ的分析。
将上述色谱条件中的流动相配比分别变为V正己烷:V乙醇:V甲醇=95:3:2、90:9:1、180:15:5、80:18:2，并参照上述方法进行方法学验证，结果表明上述色谱条件同样可以用于化合物Ⅰ的分析。
实施例二
色谱条件
流动相：V正己烷:V乙醇:V甲醇=80:15:5；
检测波长：220nm；
流速：1.0mL/min；
柱温：室温；
进样量：20μL
称量某实验批次的化合物I盐酸盐样品10mg于50mL容量瓶中，加入1mL甲醇完全溶解样品，再加入流动相稀释样品至刻度，配成浓度约为0.2mg/mL的供试品溶液，按上述色谱条件对供试品溶液进行分析，得到如图4所示液相谱图。化合物Ⅰ的保留时间为6.40min，其对映异构体化合物Ⅱ的保留时间为5.01min，面积归一化法测得化合物Ⅱ含量为0.9%，化合物Ⅰ的ee%为98.2%。
实施例三
色谱条件
流动相：V正己烷:V乙醇:V甲醇=90:9:1；
流速：1.0mL/min；
检测波长：220nm；
柱温：25℃；
进样量：20μL
称量某实验批次的化合物I盐酸盐样品10mg于50mL容量瓶中，加入1mL甲醇完全溶解样品，再加入流动相稀释样品至刻度，配成浓度约为0.2mg/mL的供试品溶液，按上述色谱条件对供试品溶液进行分析，得到如图5所示液相谱图。化合物Ⅰ的保留时间为7.81min，其对映异构体化合物Ⅱ的保留时间为5.93min，面积归一化法测得化合物Ⅱ含量为0.7%，化合物Ⅰ的ee%为98.6%。
实施例四
色谱条件
流动相：V正己烷:V乙醇:V甲醇=90:9:1；
流速：1.0mL/min；
检测波长：220nm；
柱温：25℃；
进样量：20μL
（1）称量D-(+)-硫酸氢氯吡格雷样品10mg于50mL容量瓶中，加入1mL甲醇完全溶解样品，再加入流动相稀释样品至刻度，配成浓度约为0.2mg/mL的供试品溶液，按上述色谱条件对供试品溶液进行分析，得到如图6所示液相谱图。化合物Ⅲ的保留时间为5.02min。
（2）称量外消旋硫酸氢氯吡格雷样品10mg于50mL容量瓶中，加入1mL甲醇完全溶解样品，再加入流动相稀释样品至刻度，配成浓度约为0.2mg/mL的供试品溶液，按上述色谱条件对供试品溶液进行分析，得到如图7所示液相谱图。化合物Ⅲ的保留时间为5.02min，其对映异构体化合物Ⅳ的保留时间为5.36min，两峰峰面积的比值为1:1，分离度为1.7。
（3）分别称量外消旋硫酸氢氯吡格雷和外消旋α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐样品10mg于50mL容量瓶中，加入1mL甲醇完全溶解样品，再加入流动相稀释样品至刻度，配成浓度约为0.2mg/mL的供试品溶液，按上述色谱条件对供试品溶液进行分析，得到如图8所示液相谱图。化合物Ⅰ的保留时间为7.74min，其对映异构体化合物Ⅱ的保留时间为5.89min，化合物Ⅲ的保留时间为5.03min，其对映异构体化合物Ⅳ的保留时间为5.36min，四个峰都能基线分离。采用该分析方法可以有效分离氯吡格雷和D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐。
对比实施例一
色谱条件
流动相：V正己烷:V异丙醇=80:20；
检测波长：220nm；
流速：1.0mL/min；
柱温：室温；
进样量：20μL
称量外消旋α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐样品10mg于50mL容量瓶中，加入1mL甲醇完全溶解样品，再加入流动相稀释样品至刻度，配成浓度约为0.2mg/mL的供试品溶液，按上述色谱条件对供试品溶液进行分析，得到如图9所示液相谱图。化合物Ⅰ的保留时间为5.68min，其对映异构体化合物Ⅱ的保留时间为5.37min，两峰的分离度为1.3，不能达到基线分离。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的分析方法，包含以下步骤：
(1)配制氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的样品溶液；
(2)将步骤(1)所得样品溶液使用高效液相色谱仪进行分析；其特征在于所述分析方法具有如下色谱条件：
色谱柱：CHIRALPAK AY-H4.6×250mm，5μm；
流动相：VA:VB=75:25～95:5
其中，流动相A为正己烷；流动相B为V乙醇:V甲醇=9:1～9:4；
流速：0.7～1.0mL/min；
检测波长：215～240nm；
柱温：20～30℃；
进样量：20μL。
2.根据权利要求1所述的氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的分析方法，其特征在于所述流动相为：VA:VB=80:20～90:10；其中，流动相A为正己烷；流动相B为V乙醇:V甲醇=9:1～9:3。
3.根据权利要求1所述的氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的分析方法，其特征在于所述氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的样品溶液浓度为0.06μmol/mL～1.00μmol/mL。
4.根据权利要求2所述的氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的分析方法，其特征在于所述氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的样品溶液浓度为0.06μmol/mL～1.00μmol/mL。
5.根据权利要求1至4任意一项所述的氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的分析方法，其特征在于所述氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯的盐为盐酸盐、硫酸盐、樟脑磺酸盐、酒石酸盐中任意一种。
6.根据权利要求1至4任意一项所述的氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的分析方法，其特征在于所述氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯的盐为盐酸盐。
7.权利要求1-6任意一项所述的分析方法在以D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐为原料的氯吡格雷或其盐生产中的用途。
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