CN102466659A - N-(n-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物的光学异构体的检测方法。本发明提供的方法为高效液相色谱法，其色谱条件如下：色谱柱为固定相为表面涂敷或键合了手性多聚物的球形硅胶为填料的手性色谱柱，检测波长为200-260nm，流动相为烷烃/醇类，流速为0.4-1.5ml/min。本发明提供的方法具有较高的灵敏度和专属性，操作简捷的优点，可快速准确的检测出N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物的光学异构体，可用于N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物的质量控制。
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，涉及N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物的检测方法，尤其是N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物及其相关制剂的光学异构体的检测方法。
背景技术
在中国专利CN1194676C中，公开了一种从苗族药马蹄金(Dichondrarepens Forst.)中分离得到的具有抗乙肝病毒活性的单体N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-O-乙酰基-L-苯丙氨醇，而中国专利CN100480234C中公开了以上述单体为母体进行结构修饰和改造设计合成的一系列结构新颖的N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物，已证实部分衍生物具有抑制乙肝病毒(HBV)的活性，且毒副作用低，作为一类非核苷类抗病毒药物，可用于制备治疗病毒性感染药物，尤其是用于制备抗乙肝病毒和抗人免疫缺陷病毒的药物。
鉴于N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物是一类新化合物，由于其含有两个手性中心，需要建立一种能够同时检测其各种构型异构体且分离度符合标准的方法。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物的光学异构体的检测方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。本发明提供的N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物的光学异构体的检测方法，所述方法为高效液相色谱法，其中的色谱条件如下：色谱柱为固定相为表面涂敷或键合手性多聚物(例如，直链淀粉或纤维素衍生物)的球形硅胶为填料的手性色谱柱，检测波长为200-260nm，流动相为烷烃/醇类，流速为0.4-1.5ml/min。此外，理论塔板数按N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物计算不低于5000。
优选地，所述色谱柱选自CHIRALPAK
IA或CHIRALPAK
AD-H。
优选地，所述检测波长为226nm。
优选地，所述流动相中烷烃与醇类的体积比为50-95∶50-5，优选为80-90∶20-10。
优选地，所述流动相中烷烃选自正己烷、正戊烷、正庚烷和正辛烷中的一种或几种；和/或优选地，所述醇类选自乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种；更优选地，所述烷烃为正己烷，和/或所述醇类为异丙醇。
优选地，所述流动相中还包括作为添加剂的酸性或碱性溶剂，用于改善色谱峰峰形与分离度，酸性和碱性分别适用于不同结构的化合物。
优选地，所述添加剂选自二乙胺、三乙胺、甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或几种，优选为二乙胺。
优选地，所述流动相中烷烃、醇类和添加剂三者的体积比为50-95∶50-5∶0-0.5；优选为80-90∶20-10∶0-0.5；更优选为82∶18∶0.3或者85∶15∶0.1。
优选地，所述色谱柱的柱温为20～60℃，优选为20～30℃。
优选地，所述N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物为式(I)化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
式(I)
其光学异构体包括(2S，2’S)、(2S，2’R)、(2R，2’S)或(2R，2’R)。
此外，本发明还提供了上述方法在检测N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物或包含N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物的制剂中的应用。优选地，所述制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、控释或缓释制剂。
综上所述，本发明提供的方法采用高效液相色谱-手性色谱柱法实现了N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物的光学异构体的快速准确测定，并且分离度均大于1.50，符合标准，为此类化合物的研究开发及质量检测奠定了基础，具有现实意义。
可见，本发明提供的方法具有较高的灵敏度和专属性，操作简捷的优点，可快速准确的检测出N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物的光学异构体，可用于N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物的质量控制。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例1中采用本发明的方法检测得到的色谱图。
图2为实施例2中采用本发明的方法检测得到的色谱图。
图3为实施例4中得到的线性关系图。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
以下实施例1-2采用本发明提供的方法检测了包含N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物的各种光学异构体的供试样品，这些样品的制备方法请参见中国专利公开文本CN100480234C。
实施例1
1)仪器与条件
美国安捷伦Agilent 1200高效液相色谱仪，Chemstation色谱数据工作站，色谱柱：CHIRALPAK
IA(4.6×250mm，5μm)(购自大赛璐药物手性技术有限公司)；检测波长：226nm；流动相：正己烷-异丙醇-二乙胺，比例待选；流速：0.8ml/min；柱温：30℃；进样量：20μl。
2)实验步骤
取N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物(2S，2’S)、(2S，2’R)、(2R，2’S)、(2R，2’R)的混合物适量，加流动相溶解，作为测试溶液，另取各光学异构体的标准品作为对照。
对流动相中正己烷-异丙醇-二乙胺的体积比进行比较，结果见表1。由此确定的最佳比例为正己烷-异丙醇-二乙胺＝82∶18∶0.3，如图1所示。
表1 CHIRALPAK IA柱流动相配比筛选
实施例2
1)仪器与条件
美国安捷伦Agilent 1200高效液相色谱仪，Chemstation色谱数据工作站，色谱柱：CHIRALPAK
AD-H(4.6×250mm，5μm)(购自大赛璐药物手性技术有限公司)；检测波长：226nm；流动相：正己烷-异丙醇-二乙胺，比例待选；流速：0.8ml/min；柱温：30℃；进样量：20μl。
2)实验步骤
取N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物(2S，2’S)、(2S，2’R)、(2R，2’S)、(2R，2’R)的混合物适量，加流动相溶解，作为供试品溶液，另取各光学异构体的标准品作为对照。
对流动相中正己烷-异丙醇-二乙胺的体积比进行比较，结果见表2。最终确定的最佳体积比为正己烷-异丙醇-二乙胺＝85∶15∶0.1，如图2所示。
表2 CHIRALPAK AD-H柱流动相配比筛选
实施例3 专属性实验
本实施例以流动相(正己烷-异丙醇-二乙胺＝85∶15∶0.1)为溶剂，配制N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物(2S，2’S)、(2S，2’R)、(2R，2’S)、(2R，2’R)的混合物溶液作为样品溶液，分别进行以下实验，以测试本发明方法的专属性：
1)取样品溶液置具塞试管中，加3滴0.1mol/L盐酸乙醇溶液，在60-65℃水浴中加热1小时，放冷后，用0.1mol/L氢氧化钠乙醇溶液调至中性。
2)取样品溶液置具塞试管中，加3滴0.1mol/L氢氧化钠乙醇溶液，在60-65℃水浴中加热1小时，放冷后，用0.1mol/L盐酸乙醇溶液调至中性。
3)取样品溶液置具塞试管中，在60-65℃水浴中加热1小时，放冷后，进行测定。
4)取样品溶液置具塞试管中，加30％过氧化氢溶液3滴，振摇后放置30分钟。
5)取样品溶液密封后置4000lx灯光下照射3天。
取上述各实验后的溶液20μl，参照实施例2中的方法进行检测。记录色谱图，并考察分离度。结果显示，该色谱系统均可较好的分离样品中的杂质和酸、碱、氧化、热、光照条件下的主要降解产物，表明该方法的灵敏度、专属性良好。
实施例4 方法学实验
仪器：Agilent 1200高效液相色谱仪
色谱条件与系统适应性试验：采用手性填料色谱柱CHIRALPAK AD-H(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：正己烷-异丙醇-二乙胺(85∶15∶0.1)；柱温：30℃；流速：0.8ml/min；检测波长：226nm；进样量40μl。
溶液的配制：精密称取N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物(2S，2’S)、(2S，2’R)、(2R，2’S)、(2R，2’R)的混合物10mg到100ml量瓶中，用流动相超声溶解并稀释至刻度，作为样品溶液；精密移取样品溶液1ml，用流动相溶解并稀释至100ml，作为对照溶液。
1.重复性试验
分别取样品溶液及对照溶液40μl注入液相色谱仪，记录色谱图，连续测定6次，结果见表3。
表3 重复性试验结果
| 进样次数 | 样品溶液峰面积 | 对照溶液峰面积 |
| 1 | 13524.5 | 132.89 |
| 2 | 13578.7 | 134.07 |
| 3 | 13632.6 | 134.39 |
| 4 | 13689.7 | 134.07 |
| 5 | 13797.4 | 135.04 |
| 6 | 13844.4 | 136.48 |
| 平均值 | 13677.9 | 134.49 |
| RSD％ | 0.91 | 0.89 |
实验结果表明，样品溶液和对照溶液的进样重复性良好。
2.稳定性试验
取样品溶液分别在0、2、4、24小时进行测定。实验结果见表4。
表4 溶液稳定性试验
| 放置时间 | 主峰峰面积 | 异构体％ |
| 0 | 11938.1 | 0.18 |
| 2 | 12075.3 | 0.18 |
| 4 | 12173.3 | 0.16 |
| 24 | 12026.1 | 0.17 |
| 平均值 | 12053.2 | 0.17 |
| RSD％ | 0.81 | 5.55 |
实验结果表明，本样品溶液在24h内基本稳定。
3.线性关系试验
分别取对照溶液10μl、20μl、40μl、60μl、80μl注入液相色谱仪。以峰面积为Y，进样量为X，进行线性回归。结果见表5，线性关系图见图3。
表5 线性关系试验结果
实验结果表明，样品在1.007-8.056μg浓度范围内线性关系良好。
Claims (10)
1.一种N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物的光学异构体的检测方法，其特征在于，所述方法为高效液相色谱法，其色谱条件如下：色谱柱为固定相为表面涂敷或键合了手性多聚物的球形硅胶为填料的手性色谱柱，检测波长为200-260nm，流动相为烷烃/醇类，流速为0.4-1.5ml/min。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述色谱柱选自CHIRALPAK
IA或CHIRALPAKAD-H。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述检测波长为226nm。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述流动相中烷烃与醇类的体积比为50-95∶50-5，优选为80-90∶20-10。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，所述流动相中烷烃选自正己烷、正戊烷、正庚烷和正辛烷中的一种或几种；和/或优选地，所述醇类选自乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种；更优选地，所述烷烃为正己烷，和/或所述醇类为异丙醇。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述流动相中还包括作为添加剂的酸性或碱性溶剂；优选地，所述添加剂选自二乙胺、三乙胺、甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或几种，优选为二乙胺。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，所述流动相中烷烃、醇类和添加剂三者的体积比为50-95∶50-5∶0-0.5，优选为80-90∶20-10∶0-0.5，更优选为82∶18∶0.3或者85∶15∶0.1。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于，所述色谱柱的柱温为20～60℃，优选为20～30℃。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其特征在于，所述N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物为式(I)化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
式(I)
其光学异构体包括(2S，2’S)、(2S，2’R)、(2R，2’S)或(2R，2’R)。
10.权利要求1至9中任一项所述的方法在检测N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物或包含N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物的制剂中的应用；优选地，所述制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、控释或缓释制剂。
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