CN114324642A - 一种氢溴酸右美沙芬有关物质的测定方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种氢溴酸右美沙芬有关物质的测定方法，为解决氢溴酸右美沙芬有关物质的检测问题，提供了一种便捷、高效、准确的检测方法，该方法能检测氢溴酸右美沙芬的有关物质，从而有效保障用药安全，便于氢溴酸右美沙芬的质量控制，该方法便捷、高效、准确，在系统适用性、重复性、专属性、准确度方面完全符合中国药典方法验证的指导原则，可用于氢溴酸右美沙芬的质量控制。

Description

一种氢溴酸右美沙芬有关物质的测定方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种氢溴酸右美沙芬有关物质的测定方法。
背景技术
氢溴酸右美沙芬( dextromethorphan hydrobromide)的化学名称为3－甲氧基－17－甲基－(9α，13α，14α)－吗啡喃氢溴酸一水合物，结构式：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
，是吗啡类吗喃甲基醚的右旋异构体，通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥中枢性镇咳作用，为非成瘾性中枢镇咳药，其抑制咳嗽频率作用与可待因相仿，对咳嗽强烈程度的抑制作用优于可待因，其结构虽类似吗啡，但无镇痛作用，治疗剂量不抑制呼吸，长期服用无耐受性，毒性较低。
氢溴酸右美沙芬有关物质的杂质及结构如下：氢溴酸右美沙芬杂质A，化学名称：3-甲氧基吗啡对映异构体，结构式：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
，氢溴酸右美沙芬杂质B，化学名称：17-甲基吗啡喃-3-醇对映异构体，结构式：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
，氢溴酸右美沙芬杂质C，化学名称：3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-10-酮对映异构体，结构式：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
，氢溴酸右美沙芬杂质D，化学名称：右美沙芬氮氧化物，结构式：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
，对杂质的研究有助于药物的合成工艺优化和质量控制，研究氢溴酸右美沙芬的杂质，为评价氢溴酸右美沙芬及其合成中间体的质量提供依据，也为优化氢溴酸右美沙芬合成工艺提供技术依据，对确定氢溴酸右美沙芬有关物质所引起的不良反应具有重大意义。
目前中国药典中公开了氢溴酸右美沙芬有关物质的检测方法，该方法中采用离子对试剂作为流动相，配制流动相体系时冰醋酸用量大，检测方法重现性不好，每次换新的流动相时，需要调整流速达到检测主峰保留时间要求，存在分析方法耗时长，出峰时间不稳定，试剂用量大的问题，并且，中国药典公开的氢溴酸右美沙芬有关物质的检测方法中，流动相中使用了硝酸铵，硝酸铵属于管控试剂，存在使用不方便的问题。
氢溴酸右美沙芬及氢溴酸右美沙芬杂质A、B、C、D五个化合物均具有较大的疏水性，且存在差异，且都含有N，因此使用疏水+阳离子交换模式保留和分离化合物，本发明公开的氢溴酸右美沙芬有关物质的测定方法，采用离子交换色谱系统进行分析，改善原方法分析时间长，出峰时间不稳定，试剂用量大的问题，提高分析效率，降低成本，为解决氢溴酸右美沙芬有关物质的检测问题，提供了一种便捷、高效、准确的检测方法，该方法能检测氢溴酸右美沙芬有关物质的含量，便于氢溴酸右美沙芬的质量控制。
发明内容
本发明提供一种氢溴酸右美沙芬有关物质的测定方法，该方法采用离子交换色谱系统进行分析，改善原方法分析时间长，检测方法重现性不好，出峰时间不稳定，试剂用量大的问题，提高分析效率，降低成本，为解决氢溴酸右美沙芬有关物质的检测问题，提供了一种便捷、高效、准确的检测方法，该方法能检测氢溴酸右美沙芬有关物质的含量，便于氢溴酸右美沙芬的质量控制。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种氢溴酸右美沙芬有关物质的测定方法，该检测方法包括以下步骤：
（1）配制溶液，分别配制空白溶液、对照品溶液和供试品溶液。
（2）测定方法：采用液相色谱法检测氢溴酸右美沙芬有关物质，待系统稳定后，分别进空白溶液、对照品溶液和供试品溶液，记录色谱图；
色谱条件如下: 色谱柱：Comixsil RP-100 3.0×100mm，3μm或效能相当的色谱柱，柱温：室温，流速：0.6ml/min，运行时间：30min，检测波长：280nm，流动相以磷酸铵: 乙腈体系为流动相，洗脱方法为等度洗脱。
进一步的，空白溶液为稀释液，稀释液：乙腈/水（1:1）（V/V），流动相：0.1M磷酸铵溶液(pH6.5)-乙腈(55:45) （V/V），供试品溶液：取样品适量，置于量瓶中，用稀释液稀释至刻度，对照品溶液：取氢溴酸右美沙芬杂质A、B、C、D的对照品各适量，置于同一量瓶中，加稀释液稀释至刻度。
本次发明为解决氢溴酸右美沙芬有关物质的检测问题，提供了一种便捷、高效、准确的检测方法，可用于氢溴酸右美沙芬的质量控制，该方法采用离子交换色谱系统进行分析，改善原方法分析时间长，检测方法重现性不好，出峰时间不稳定，试剂用量大的问题，提高分析效率，降低成本，为解决氢溴酸右美沙芬有关物质的检测问题，提供了一种便捷、高效、准确的检测方法，该方法能检测氢溴酸右美沙芬有关物质的含量，便于氢溴酸右美沙芬的质量控制。
附图说明
图1为本发明空白溶液图谱
图2为本发明供试品溶液图谱
图3为本发明对照品溶液图谱
图4为本发明系统适用性溶液图谱
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
（1）配制溶液：
稀释液：乙腈/水（1:1）
供试品溶液：取样品适量，用稀释液稀释成1.5mg/ml溶液。
对照品溶液：取氢溴酸右美沙芬和氢溴酸右美沙芬杂质A、B、C、D的对照品各适量，置于同一量瓶中，加稀释液稀释成各杂质7.5μg/ml的溶液。
色谱条件：
色谱柱：Comixsil RP-1003.0×100mm，3μm或效能相当的色谱柱
流动相：0.1M磷酸铵溶液(pH6.5)-乙腈(55:45) （V/V）, 洗脱方法为等度洗脱
检测波长：280nm，柱温：室温，流速：0.6ml/min，运行时间：30min；
（2）测定方法：
待系统稳定后，分别进样空白溶液、对照品溶液和供试品溶液，记录色谱图。
Figure DEST_PATH_IMAGE006
式中：
A R1 ——对照品溶液中杂质的峰面积；
C R ——对照品含量；
M R1 ——对照品取样量（单位：mg）；
A S ——供试品溶液中杂质的峰面积；
M S ——供试品取样量（单位：mg）；
D R ——对照品溶液的稀释倍数；
D S ——供试品溶液的稀释倍数
实施例2：专属性
取稀释液作为空白溶液，配制杂质对照品储备液：取氢溴酸右美沙芬杂质A、B、C、D、氢溴酸右美沙芬的对照品各适量，分别置于量瓶中，加稀释液稀释成0.15mg/ml的各杂质对照品储备溶液；配制对照品溶液：精密量取对照品储备溶液适量，加稀释液溶解并稀释成7.5μg/ml 的溶液，即得对照品溶液；配制供试品溶液：精密称取氢溴酸右美沙芬约30mg，置20ml量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀，即供试品溶液；配制系统适用性溶液溶液：精密称取氢溴酸右美沙芬对照品约30mg，置20 ml 量瓶中，加稀释液适量使溶解，分别加入各杂质对照品储备液 1ml，稀释液稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。按照实施例1中的色谱条件进样测定，记录色谱图。试验表明，空白溶液对检测无干扰；氢溴酸右美沙芬及各杂质间均能有效分离，分离度均大于1.5，满足要求，相对保留时间见表1：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
从表1相对保留时间可以说明氢溴酸右美沙芬及氢溴酸右美沙芬杂质A、B、C、D在体系中的保留稳定。
实施例3：检测限、定量限和线性试验
精密量取各对照品储备溶液适量，置同一量瓶中，用稀释液将其稀释为每1 ml 中含氢溴酸右美沙芬及氢溴酸右美沙芬杂质A、B、C、D对照品约为0.75、6、7.5、12、15 μg 的系列混合溶液，待系统稳定后，按实施例1色谱条件进行检测，以峰面积A为纵坐标，对质量浓度C(μg/ml) 进行线性回归，各化合物对应线性回归方程的斜率如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
实施例4：回收率试验
回收率试验限度要求：回收率为90%-110%，RSD≤5.0%，氢溴酸右美沙芬有关物质回收率溶液：称取氢溴酸右美沙芬原料约30mg，置20ml量瓶中，精密量取对照品储备溶液适量，用稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀，制成LOQ浓度回收率溶液、限度50%浓度回收率溶液、限度100%浓度回收率溶液、限度150%浓度回收率溶液。（各浓度各配制3份）按实施例1色谱条件进行测定，按外标法以峰面积计算回收率，结果氢溴酸右美沙芬杂质A、B、C、D的回收率( n = 12) 依次为92.2%、95.7%、102.1%、97.4%，RSD 依次为4.6%、3.0%、3.7%、2.8%，符合要求。
实施例5：精密度
测试6份供试品溶液，精密度限度要求：6份结果RSD≤5.0%，配制6份供试品溶液：称取本品约30mg，置20ml量瓶中，精密量取杂质对照品储备溶液适量，用稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀，制成含各杂质7.5μg/ml浓度溶液，按实施例1的色谱条件进行测定，按外标法以峰面积计算结果，氢溴酸右美沙芬杂质A、B、C、D的结果( n = 6) RSD 依次为1.6%、1.2%、0.7%、1.3%，符合要求。
实施例6：溶液稳定性
考察测试溶液在室温条件下放置0、8、12、24小时后进样，按实施例1的色谱条件进行测定，样品溶液中有关物质含量无明显变化，说明样品溶液在24小时内稳定。
通过系统适用性、专属性、检测限和定量限、线性、精密度和溶液稳定性等性质的考察，确保所述方法的准确性，本发明各杂质准确定位，保留时间稳定，分离度良好，方法运行时间短。

Claims (2)

1.一种氢溴酸右美沙芬有关物质的测定方法，其特征在于，所述检测方法包括以下步骤：
（1）配制溶液：分别配制空白溶液、对照品溶液和供试品溶液。
（2）测定方法：采用液相色谱法检测氢溴酸右美沙芬有关物质，待系统稳定后，分别进空白溶液、对照品溶液和供试品溶液，记录色谱图；
色谱条件如下：色谱柱：Comixsil RP-1003.0×100mm，3μm或效能相当的色谱柱，柱温：室温，流速：0.6ml/min，运行时间：30min，检测波长：280nm，流动相以磷酸铵:乙腈体系为流动相，洗脱方法为等度洗脱。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述空白溶液为稀释液；所述稀释液：乙腈：水=1:1（V/V）；所述流动相：0.1M磷酸铵溶液(pH6.5)-乙腈=55:45（V/V）；供试品溶液：取样品适量，置于量瓶中，用稀释液稀释至刻度；对照品溶液：取氢溴酸右美沙芬和氢溴酸右美沙芬杂质A、B、C、D的对照品各适量，置于同一量瓶中，加稀释液稀释至刻度；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
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