CN116203148A - 高效液相色谱法测定左卡尼汀制剂中高温降解杂质的方法 - Google Patents

高效液相色谱法测定左卡尼汀制剂中高温降解杂质的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药品质量检测技术领域，具体涉及一种高效液相色谱法测定左卡尼汀制剂中高温降解杂质的方法。所述的高温降解杂质为高温降解杂质1和高温降解杂质2，所述检测方法包括以下步骤：(1)供试品溶液的制备；(2)对照品溶液的制备；(3)检测：取供试品溶液与对照品溶液各10μL分别注入高效液相色谱仪；其中，色谱条件如下：流动相：0.02mol/L的磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至2.7)‑乙腈(97：3)；流速：0.9～1.1mL/min；柱温：25～35℃；色谱柱：C18柱；检测波长：205nm。本发明的检测方法具有专属性强、定量准确、灵敏度高、方法稳定的特点，对药品质量的检测限度提高到很高的标准。

Description

高效液相色谱法测定左卡尼汀制剂中高温降解杂质的方法
技术领域
本发明属于药品检测技术领域，具体涉及一种高效液相色谱法测定左卡尼汀制剂中高温降解杂质的方法。
背景技术
左卡尼汀，化学名为(R)-(3-羧基-2-羟丙基)-三甲基铵内盐，其结构式为：
Figure BDA0004018710920000011
左卡尼汀对高温敏感，受热后可能产生高温降解杂质1和高温降解杂质2。高温降解杂质1和高温降解杂质2的结构式为：
Figure BDA0004018710920000012
对于可能存在的高温降解杂质1和高温降解杂质2，左卡尼汀制剂需要进行质量控制。因此，研究左卡尼汀及高温降解杂质1、2的分离在制剂的质量控制方法中具有重要的现实意义。
目前，未有方法控制高温降解杂质1与高温降解杂质2，且其他杂质不干扰高温降解杂质1与高温降解杂质2的检测。
中国专利CN108287205A公开了一种高效液相色谱法测定左卡尼汀及其注射液中有关物质的方法，该专利中所测试的杂质并不涉及本发明的高温降解杂质。并且，将该专利所述方法用于检测高温降解杂质时发现，空白辅料溶液干扰高温降解杂质检测；且该方法使用氨基键合硅胶为填充剂的色谱柱，该类色谱柱耐用性差，使用寿命短。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种高效液相色谱法测定左卡尼汀制剂中高温降解杂质的方法，能够同时检测左卡尼汀制剂中高温降解杂质1和高温降解杂质2的含量，从而保证左卡尼汀制剂的药品质量，具有专属性强、定量准确、灵敏度高、方法稳定的特点。
本发明所述的高效液相色谱法测定左卡尼汀制剂中高温降解杂质的方法，所述的高温降解杂质是指：高温降解杂质1或高温降解杂质2，高温降解杂质1的结构式为：
Figure BDA0004018710920000021
高温降解杂质2的结构式为：/>
Figure BDA0004018710920000022
所述的检测方法，包括如下步骤：
(1)供试品溶液的制备：
取左卡尼汀制剂，用流动相稀释制成每1mL中含左卡尼汀2.5mg的溶液，作为供试品溶液；
(2)对照品溶液的制备：
取高温降解杂质1、高温降解杂质2对照品，加流动相溶解并稀释制成每1mL中含高温降解杂质1 5μg、高温降解杂质2 2.5μg的溶液，作为对照品溶液；
(3)检测：
取供试品溶液与对照品溶液各10μL分别注入高效液相色谱仪；
其中，所述的高效液相色谱仪的色谱条件如下：
流动相：磷酸二氢钾溶液-乙腈混合溶液，体积比为98:2～96:4；
磷酸二氢钾溶液pH值：2.5～2.9；
流速：0.9～1.1mL/min；
柱温：25～35℃；
色谱柱：C18柱；
检测波长：205nm。
优选的，所述的磷酸二氢钾溶液的浓度为0.02mol/L。
优选的，所述的磷酸二氢钾溶液用磷酸调节pH值至2.7。
优选的，所述的磷酸二氢钾溶液-乙腈混合溶液，磷酸二氢钾溶液与乙腈的体积比为97:3。
优选的，所述的C18柱为岛津InertSustain AQ-C18柱，尺寸为4.6mm×250mm，5μm或柱效相当色谱柱。
优选的，所述的柱温为30℃。
优选的，所述的流速为1.0mL/min。
优选的，所述的高效液相色谱仪为：日本岛津LC-20AT，SPD-20A。其他品牌及型号的高效液相色谱仪也可以使用。
本发明涉及的左卡尼汀制剂中2个高温降解杂质的检测方法，是采用高效液相色谱法分离左卡尼汀中2个高温降解杂质，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以0.02mol/L的磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至2.7)-乙腈(97：3)为流动相。根据对照品溶液和供试品溶液中的出峰时间确定高温降解杂质1及高温降解杂质2的存在，根据高温降解杂质1及高温降解杂质2的出峰面积，确定供试品溶液中高温降解杂质1与高温降解杂质2的含量。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
所述的左卡尼汀制剂中2个高温降解杂质的检测方法具有专属性强、定量准确、灵敏度高、方法稳定的特点，具体如下：
(1)专属性强：在现有技术中，无对左卡尼汀制剂中2个高温降解杂质的检测方法，在专属性试验中排除了左卡尼汀合成过程中的工艺杂质及其他降解杂质的干扰。本发明是针对高温降解杂质1及高温降解杂质2的检测，检测过程中无其它杂质的干扰，保证了检测结果的准确性，该方法的专属性高。
(2)灵敏度高：本发明左卡尼汀制剂中高温降解杂质1及高温降解杂质2的最低检测浓度分别为0.0091μg/mL及0.0162μg/mL，微量的高温降解杂质1及高温降解杂质2即可被检测出，检测的灵敏度高，从而增加了药品质量的可控制性。
(3)方法稳定：本发明使用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，该类型色谱柱价格低，使用寿命长，色谱柱性能稳定，从而增加了方法的稳定性。
附图说明
图1为已有专利(专利号：CN108287205A)对比例1空白辅料的HPLC图；
图2为已有专利(专利号：CN108287205A)对比例1对照品溶液的HPLC图；
图3为本发明实施例1供试品溶液的HPLC图；
图4为本发明实施例1对照品溶液的HPLC图；
图5为本发明实施例2对照品溶液的HPLC图；
图6为本发明实施例2加标供试品溶液的HPLC图；
图7为本发明实施例3对照品溶液的HPLC图；
图8为本发明实施例3加标供试品溶液的HPLC图；
图9为本发明实施例4高温降解杂质1对照品溶液的HPLC图；
图10为本发明实施例4高温降解杂质2对照品溶液的HPLC图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例中采用的原料，除特殊说明外，均为市售原料。
对比例1
已有专利(专利号：CN108287205A)的检测方法，由如下步骤组成：
(1)取左卡尼汀制剂，用流动相稀释制成每1mL中含左卡尼汀20mg的溶液，作为供试品溶液；
(2)取高温降解杂质1对照品，加流动相溶解并稀释制成每1mL中含高温降解杂质140μg的溶液，作为对照品溶液1；
(3)取高温降解杂质2对照品，加流动相溶解并稀释制成每1mL中含高温降解杂质220μg的溶液，作为对照品溶液2；
(4)取供试品溶液与对照品溶液各25μL分别注入高效液相色谱仪，空白辅料的HPLC图见图1，对照品溶液的HPLC图见图2。
其中，所述的高效液相色谱仪的色谱条件如下：
高效液相色谱仪为：岛津LC-20A；
色谱柱：氨基键合硅胶为填充剂的色谱柱(规格：4.6mm×250mm，5μm)；
柱温：30℃；
流动相流速：1.2mL/min；
检测波长：205nm；
流动相：0.05mol/L的磷酸二氢钾溶液(用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至4.7)-乙腈(35：65)。
由图1-图2可知，空白辅料峰干扰高温降解杂质1及高温降解杂质2检测。且该方法使用氨基键合硅胶为填充剂的色谱柱，该类色谱柱耐受性差，使用寿命短，基于此原因，开发新方法用于高温降解杂质1及高温降解杂质2的检测。
实施例1
所述的左卡尼汀制剂中2个高温降解杂质的检测方法，由如下步骤组成：
(1)取左卡尼汀制剂，用流动相稀释制成每1mL中含左卡尼汀2.5mg的溶液，作为供试品溶液；
(2)取高温降解杂质1、高温降解杂质2对照品，加流动相溶解并稀释制成每1mL中含高温降解杂质1 5μg、高温降解杂质2 2.5μg的溶液，作为对照品溶液；
(3)取供试品溶液与对照品溶液各10μL分别注入高效液相色谱仪，供试品溶液见图3，对照品溶液见图4。
其中，所述的高效液相色谱仪的色谱条件如下：
所述的高效液相色谱仪为：岛津LC-20A；
色谱柱：C18(岛津InertSustain AQ-C18柱，4.6mm×250mm，5μm)；
柱温：30℃；
流动相流速：1.0mL/min；
检测波长：205nm；
流动相：0.02mol/L的磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至2.7)-乙腈(97：3)；
图3供试品溶液中7.000min峰为高温降解杂质1峰，图3中约2.6min峰为左卡尼汀峰，5.237min峰为高温降解杂质2峰，可以看出在该色谱条件下左卡尼汀主峰与高温降解杂质1及高温降解杂质2可有效分离；图4对照品溶液中7.037min峰为高温降解杂质1峰，图4中5.269min峰为高温降解杂质2峰。根据对照品溶液和供试品溶液中的出峰时间确定高温降解杂质1及高温降解杂质2存在。
实施例2
所述的左卡尼汀制剂中高温降解杂质1的检测方法，由如下步骤组成：
(1)取高温降解杂质1对照品，加流动相溶解并稀释制成每1mL中含高温降解杂质15μg的溶液，作为对照品溶液；
(2)取左卡尼汀制剂、高温降解杂质1对照品，用流动相稀释制成每1mL中含左卡尼汀2.5mg、高温降解杂质1 5μg的溶液，作为加标供试品溶液；
(3)取对照品溶液与加标供试品溶液各10μL分别注入高效液相色谱仪，对照品溶液见图5，加标供试品溶液见图6；重复配制6份加标供试品溶液及对照品溶液，进样测试。
其中，所述的高效液相色谱仪的色谱条件同实施例1。
根据对照品溶液和加标供试品溶液中高温降解杂质1的峰面积，确定加标供试品溶液中高温降解杂质1的含量。
重复测定的6次结果见表1。
表1
Figure BDA0004018710920000051
Figure BDA0004018710920000061
从以上数据可以看出，6次测定结果基本无明显差异，该方法能够有效测定样品中高温降解杂质1。
实施例3
所述的左卡尼汀制剂中高温降解杂质2的检测方法，由如下步骤组成：
(1)取高温降解杂质2对照品，加流动相溶解并稀释制成每1mL中含高温降解杂质22.5μg的溶液，作为对照品溶液；
(2)取左卡尼汀制剂、高温降解杂质2对照品，用流动相稀释制成每1mL中含左卡尼汀2.5mg、高温降解杂质2 2.5μg的溶液，作为加标供试品溶液；
(3)取对照品溶液与加标供试品溶液各10μL分别注入高效液相色谱仪，对照品溶液见图7，加标供试品溶液见图8；重复配制6份加标供试品溶液及对照品溶液，进样测试。
其中，所述的高效液相色谱仪的色谱条件同实施例1。
根据对照品溶液和加标供试品溶液中高温降解杂质2的峰面积，确定供试品溶液中高温降解杂质2的含量。
重复测定的6次结果见表2。
表2
序号 高温降解杂质2(％)
1 0.11
2 0.11
3 0.11
4 0.11
5 0.11
6 0.11
RSD(％) 0
从以上数据可以看出，6次测定结果基本无明显差异，该方法能够有效测定样品中高温降解杂质2。
实施例4
所述的左卡尼汀制剂中2个高温降解杂质的检测方法，由如下步骤组成：
(1)取高温降解杂质1、高温降解杂质2对照品，加流动相溶解并稀释制成每1mL中含高温降解杂质1浓度为0.0091μg/mL及高温降解杂质2浓度为0.0162μg/mL的溶液，作为对照品溶液；
(2)取对照品溶液10μL注入高效液相色谱仪，采集色谱图，对照品溶液见图9、图10；
其中，所述的高效液相色谱仪的色谱条件同实施例1。
图9中7.030min峰为高温降解杂质1峰，图10中5.271min峰为高温降解杂质2峰，可以看出在该色谱条件下高温降解杂质1峰、高温降解杂质2峰在极低的浓度下即可被准确检出，证实该方法的灵敏度高。
实施例5
所述的左卡尼汀制剂中高温降解杂质1的检测方法，由如下步骤组成：
(1)取高温降解杂质1对照品，加流动相溶解并稀释制成每1mL中含高温降解杂质15μg的溶液，作为对照品溶液；
(2)取左卡尼汀制剂、高温降解杂质1对照品，用流动相稀释制成每1mL中含左卡尼汀2.5mg、高温降解杂质1 5μg的溶液，作为加标供试品溶液；
(3)取对照品溶液与加标供试品溶液各10μL分别注入高效液相色谱仪；分别在不同色谱条件下，进样测试。
其中，所述的高效液相色谱仪的色谱条件如下：
所述的高效液相色谱仪为：岛津LC-20A；
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(岛津InertSustain AQ-C18柱，4.6mm×250mm，5μm，或效能相当的色谱柱)；
柱温：25-35℃；
流动相流速：0.9-1.1mL/min；
检测波长：205nm；
流动相：0.02mol/L的磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至2.7)-乙腈(96:4-98:2)；
0.02mol/L磷酸二氢钾溶液pH值：2.5-2.9；
根据对照品溶液和加标供试品溶液中高温降解杂质1的峰面积，确定加标供试品溶液中高温降解杂质1的含量。
表3
Figure BDA0004018710920000071
/>
Figure BDA0004018710920000081
从以上数据可以看出，改变流速、柱温、流动相比例、流动相pH值、更换色谱柱等，高温降解杂质1含量的RSD不大于10％，证明方法的耐用性符合要求，且在以上色谱条件范围内变动，均可准确检测高温降解杂质1的含量。
实施例6
所述的左卡尼汀制剂中高温降解杂质2的检测方法，由如下步骤组成：
(1)取高温降解杂质2对照品，加流动相溶解并稀释制成每1mL中含高温降解杂质22.5μg的溶液，作为对照品溶液；
(2)取左卡尼汀制剂、高温降解杂质2对照品，用流动相稀释制成每1mL中含左卡尼汀2.5mg、高温降解杂质2 2.5μg的溶液，作为加标供试品溶液；
(3)取对照品溶液与加标供试品溶液各10μL分别注入高效液相色谱仪；分别在不同色谱条件下，进样测试。
其中，所述的高效液相色谱仪的色谱条件如下：
所述的高效液相色谱仪为：岛津LC-20A；
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(岛津InertSustain AQ-C18柱，4.6mm×250mm，5μm，或效能相当的色谱柱)；
柱温：25～35℃；
流动相流速：0.9～1.1mL/min；
检测波长：205nm；
流动相：0.02mol/L的磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至2.7)-乙腈(96：4～98：2)；
0.02mol/L磷酸二氢钾溶液pH值：2.5～2.9；
根据对照品溶液和加标供试品溶液中高温降解杂2的峰面积，确定加标供试品溶液中高温降解杂质2的含量。
表4
Figure BDA0004018710920000091
从以上数据可以看出，改变流速、柱温、流动相比例、流动相pH值、更换色谱柱等，高温降解杂质2含量的RSD不大于10％，证明方法的耐用性符合要求，且在以上色谱条件范围内变动，均可准确检测高温降解杂质2的含量。

Claims (9)

1.一种高效液相色谱法测定左卡尼汀制剂中高温降解杂质的方法，其特征在于：所述的高温降解杂质是指：高温降解杂质1或高温降解杂质2，高温降解杂质1的结构式为：
Figure FDA0004018710910000011
高温降解杂质2的结构式为：/>
Figure FDA0004018710910000012
所述的检测方法，包括如下步骤：
(1)供试品溶液的制备：
取左卡尼汀制剂，用流动相稀释制成每1mL中含左卡尼汀2.5mg的溶液，作为供试品溶液；
(2)对照品溶液的制备：
取高温降解杂质1、高温降解杂质2对照品，加流动相溶解并稀释制成每1mL中含高温降解杂质1 5μg、高温降解杂质2 2.5μg的溶液，作为对照品溶液；
(3)检测：
取供试品溶液与对照品溶液各10μL，分别注入高效液相色谱仪；
其中，所述的高效液相色谱仪的色谱条件如下：
流动相：磷酸二氢钾溶液-乙腈混合溶液，体积比为98:2～96:4；
磷酸二氢钾溶液pH值：2.5～2.9；
流速：0.9～1.1mL/min；
柱温：25～35℃；
色谱柱：C18柱；
检测波长：205nm。
2.根据权利要求1所述的高效液相色谱法测定左卡尼汀制剂中高温降解杂质的方法，其特征在于：所述的磷酸二氢钾溶液的浓度为0.02mol/L。
3.根据权利要求1所述的高效液相色谱法测定左卡尼汀制剂中高温降解杂质的方法，其特征在于：所述的磷酸二氢钾溶液用磷酸调节pH值至2.7。
4.根据权利要求1所述的高效液相色谱法测定左卡尼汀制剂中高温降解杂质的方法，其特征在于：所述的磷酸二氢钾溶液-乙腈混合溶液，磷酸二氢钾溶液与乙腈的体积比为97:3。
5.根据权利要求1所述的高效液相色谱法测定左卡尼汀制剂中高温降解杂质的方法，其特征在于：所述的C18柱为岛津InertSustain AQ-C18柱。
6.根据权利要求5所述的高效液相色谱法测定左卡尼汀制剂中高温降解杂质的方法，其特征在于：所述的岛津InertSustain AQ-C18柱的尺寸为：4.6mm×250mm，5μm。
7.根据权利要求1所述的高效液相色谱法测定左卡尼汀制剂中高温降解杂质的方法，其特征在于：所述的柱温为30℃。
8.根据权利要求1所述的高效液相色谱法测定左卡尼汀制剂中高温降解杂质的方法，其特征在于：所述的流速为1.0mL/min。
9.根据权利要求1所述的高效液相色谱法测定左卡尼汀制剂中高温降解杂质的方法，其特征在于：所述的高效液相色谱仪为日本岛津LC-20AT，SPD-20A。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN117761206A (zh) * 2023-12-27 2024-03-26 华夏生生药业(北京)有限公司 一种左卡尼汀原料药中有关杂质的检测方法

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