CN106706796A - 通过高效液相色谱法检测硼替佐米关键中间体1r‑三氟醋酸盐光学异构体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通过高效液相色谱法检测硼替佐米关键中间体1R‑三氟醋酸盐光学异构体的方法，更具体的说是检测1R‑三氟醋酸盐产品中1S‑三氟醋酸盐的方法。

Description

通过高效液相色谱法检测硼替佐米关键中间体1R-三氟醋酸 盐光学异构体的方法
技术领域
本发明涉及通过高效液相色谱法检测硼替佐米关键中间体1R-三氟醋酸盐光学异构体的方法，更具体的说是检测1R-三氟醋酸盐产品中1S-三氟醋酸盐的方法。
背景技术
硼替佐米是有美国Millenium制药公司开发的，2003年经美国FDA批准上市，用于治疗多发性骨髓瘤。硼替佐米是一种合成的高选择性26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂，在单独或联合其它药物时，与许多药物合用呈协同或增敏作用，显现出优越的抗肿瘤作用和用药的安全性。目前主要用于治疗复发性与顽固性多发性骨髓瘤和套细胞瘤。
硼替佐米关键中间体1R-三氟醋酸盐的1-位有一个手性中心，具有2个光学异构体，其结构式分别为：
分子式：C15H28BNO2·CF3COOH，分子量：379.22。
由于在制备1R-三氟醋酸盐时不可避免的会生成1S-三氟醋酸盐，在后续合成硼替佐米过程中1S-三氟醋酸盐会发生类似反应而生成硼替佐米异构体杂质，而该杂质的生物活性远远低于硼替佐米。因此控制1R-三氟醋酸盐中的1S-三氟醋酸盐的含量对硼替佐米的质量尤为重要。然而1R-三氟醋酸盐结构中没有长共轭基团，因而无较强的紫外吸收，只有末端吸收，不便于准确的检测。
发明内容
本发明的目的是提供通过高效液相色谱法准确检测硼替佐米关键中间体1R-三氟醋酸盐中的1S-三氟醋酸盐的含量，以便于后续控制硼替佐米的质量。
本发明首先在1R-三氟醋酸盐的1-位氨基上引入具有较强紫外吸收的苯甲酰基，制得苯甲酰衍生化1R-三氟醋酸盐，然后再运用高效液相法采用多糖衍生物涂敷型手性色谱柱进行检测，其固定相为表面涂敷有纤维素-三(4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅胶。
流动相对实验结果中苯甲酰衍生化的1R-三氟醋酸盐和苯甲酰衍生化的1S-三氟醋酸盐分离度及峰形均有很大影响，经发明人实验摸索，确定以正己烷-异丙醇-二乙胺(85～98∶2～15∶0.01～0.25，优选为90～98∶2～10∶0.05～0.20，更优选为95∶5∶0.1)为流动相效果很好。
本发明提供的通过高效液相色谱法检测硼替佐米关键中间体1R-三氟醋酸盐中1S-三氟醋酸盐的方法具体条件如下：
1.样品衍生化：运用常规合成方法在1R-三氟醋酸盐的1-位氨基上引入苯甲酰基，制得苯甲酰衍生化的1S-三氟醋酸盐。
2.色谱条件：色谱柱采用多糖衍生物涂敷型为固定相的手性柱；流动相为正己烷-异丙醇-二乙胺(85～98∶2～15∶0.01～0.25，优选为90～98∶2～10∶0.05～0.20，更优选为95∶5∶0.1)；检测波长为235nm～260nm(优选为240nm～255nm，更优选为约245nm)；柱温为20～45℃(优选为30～40℃，更优选为35℃)；流动相流速为0.5～2.0mL/min(优选为0.8～1.2mL/min，更优选为1.0mL/min)。
3.样品溶液的配置：采用流动相将样品配制为含硼替佐米关键中间体苯甲酰基衍生化的1R-三氟醋酸盐0.1～2.0mg/mL的溶液(优选0.1～1.0mg/mL，更优选为0.5mg/mL)的溶液。
4.测定：将溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图，并进行分析。
采用此色谱条件测定苯甲酰衍生化后的1R-三氟醋酸盐与苯甲酰衍生化后1S-三氟醋酸盐分离度均超过1.5，符合中国药典要求。此色谱条件同时可用于硼替佐米关键中间体1R-三氟醋酸盐中1S-三氟醋酸盐的定量。
附图说明
图1：按照实施例1的条件分离苯甲酰衍生化的1R-三氟醋酸盐和苯甲酰衍生化1S-三氟醋酸盐的高效液相色谱图。
具体实施方式
实施例1.
样品的处理：取供试品3g，苯甲酰氯1.5ml，二氯甲烷30ml置反应瓶中，控制内温5～15℃下，滴加3mL三乙胺，滴毕，1小时后加入30ml水，分液，收集二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干。残留物通过100～200目硅胶柱层析(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)制得苯甲酰衍生化的1R-三氟醋酸盐。1H-NMR(DMSO-D6，ppm)δ：0.84(s，3H，CH3)，0.89(s，3H，CH3)，0.90(s，3H，CH3)，1.23(s，3H，CH3)，1.30(s，3H，CH3)，1.36(m，2H，CH2)，1.46(d，1H，CH，J＝10Hz)，1.66(m，1H，CH)，1.86(m，2H，CH)，2.03(m，1H，CH)，2.21(m，1H，CH)，2.64(m，1H，CH)，4.07(m，1H，CH)，7.57(m，2H，CH)，7.65(m，1H，CH)，7.98(m，2H，CH)，10.00(s，1H，CH)，10.50(brs，1H，NH)；ESI(+)/70eV：370[M+H]+。
仪器：SHIMADZU LC-20AT高效液相色谱仪，SPD-20Avp紫外检测器，OV-100柱温箱；
色谱柱：CHIRAL CEL OX-H色谱柱(0.46×25cm，5μm)；
流动相：正己烷-异丙醇-二乙胺(95∶5∶0.1)
柱温：35℃
流速：1.0mL/min
检测波长：245nm。
定位溶液1的配制：精密称取苯甲酰衍生化的1R-三氟醋酸盐适量(按样品处理方法制备)，用流动相溶解并稀释成0.5mg/mL；
定位溶液2的配制：精密称取苯甲酰衍生化的1S-三氟醋酸盐适量(按样品处理方法制备)，用流动相溶解并稀释成0.5mg/mL；
混合样品溶液的配制：精密称取苯甲酰衍生化的1R-三氟醋酸盐、苯甲酰衍生化的1S-三氟醋酸盐适量，用流动相溶解并稀释成含苯甲酰衍生化的1R-三氟醋酸盐、苯甲酰衍生化的1S-三氟醋酸盐各0.5mg/mL；
测定：取混合样品溶液20μL注入高效液相色谱仪，记录色谱图，谱图见图1。苯甲酰衍生化的1R-三氟醋酸盐、苯甲酰衍生化的1S-三氟醋酸盐的分离度为4.8。

Claims (11)

1.通过高效液相色谱法检测硼替佐米关键中间体1R-三氟醋酸盐光学异构体的方法，具体如下：
1)将硼替佐米关键中间体1R-三氟醋酸盐通过氨基的衍生化制备成苯甲酰衍生化的1R-三氟醋酸盐，作为检测样品；
2)色谱条件：色谱柱采用多糖衍生物涂敷型为固定相的手性柱；流动相为正己烷-异丙醇-二乙胺，比例为85～98∶2～15∶0.01～0.25；检测波长为235nm～260nm；柱温为20～45℃；流动相流速为0.5～2.0ml/min；
3)样品溶液的配制：采用流动相将处理后样品配制成浓度为0.1～2.0mg/mL的溶液；
4)测定：将溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述流动相正己烷-异丙醇-二乙胺比例为90～98∶2～10∶0.05～0.20。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述流动相正己烷-异丙醇-二乙胺比例为95∶5∶0.1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于检测波长为240nm～255nm。
5.根据权利要求1或4所述的方法，其特征在于检测波长为245nm。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于柱温为30～40℃。
7.根据权利要求1或6所述的方法，其特征在于柱温为35℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于流动相流速为0.8～1.2mL/min。
9.根据权利要求1或8所述的方法，其特征在于流动相流速为1.0mL/min。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于将样品溶液配制为含苯甲酰衍生化的1R-三氟醋酸盐0.1～1.0mg/mL的溶液。
11.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于将样品溶液配制为含苯甲酰衍生化的1R-三氟醋酸盐0.5mg/mL的溶液。
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