CN103344733A - 一种硼替佐米对映异构体的高效液相色谱分离检测方法 - Google Patents

一种硼替佐米对映异构体的高效液相色谱分离检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种硼替佐米对映异构体的检测方法，该方法以纤维素类涂覆型手性柱OZ-H手性色谱柱为色谱柱，以正己烷-甲醇-乙醇-乙醇胺为流动相，能实现硼替佐米对映异构体的有效分离和测定。

Description

一种硼替佐米对映异构体的高效液相色谱分离检测方法
技术领域
本发明属于药物分析检测领域，涉及一种硼替佐米对映异构体的高效液相色谱分离检测方法。
背景技术
硼替佐米，化学名：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，外文名(或)通用名：Bortezomib(商品名：万珂)，分子式：C19H25BN4O4，其化学结构式如下：
Figure BDA00003479922000011
硼替佐米(Bortezomib)是由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物。近年来研究证实，硼替佐米作为蛋白酶体抑制剂，可在多种肿瘤细胞株和癌变细胞中诱导凋亡，显著增强某些化疗药物和离子化放疗等方法诱导肿瘤细胞凋亡的疗效，而对于正常细胞的毒性作用相对较小。硼替佐米是一种合成的高选择性26S硼酸盐蛋白酶体抑制剂，除多发性骨髓瘤(Muhiplemyeloma，MM)外，美国食品药品管理局(FDA)还于2006年底批准其在套细胞淋巴瘤的使用。同时在其它类型浆细胞疾病、急性髓系白血病及某些实体瘤的治疗上，硼替米佐也被报道有令人瞩目的疗效。因此，硼替佐米正在成为肿瘤治疗的重要药物。
硼替佐米为手性药物，采用立体专属性的分析方法严格控制产品的光学纯度，并制定合理可行的对映异构体杂质的限度,是硼替佐米质量控制的重要部分，对促进其临床应用具有重要的现实意义。目前，尚未有准确灵敏地检测硼替佐米中对映异构体含量的有效方法的公开。
中国专利申请CN101531602A（公开日2009.09.16）中公开了一种HPLC法分析分离酒石酸福莫特罗中间体的方法，其选用纤维素类手性柱OJ-H，以正己烷-无水乙醇-乙二胺为流动相。中国专利申请CN101464431A（公开日2009.06.24）中公开了一种HPLC法分析分离米格列奈钙中间体及其对映异构体的方法，采用环糊精类手性柱如CYCLOBOND I2000，以离子对试剂如四丁基氢氧化铵和磷酸盐如磷酸氢二钠/磷酸为流动相。CN101042381A（公开日2007.09.26）公开了一种地舍平的对映异构体的HPLC测定法，其采用kromasil100-5-DMB为填充剂，以含1%醋酸的二氯甲烷与己烷铵38：62的比例为流动相。CN101206201A（公开日2008.06.25）公开了一种分离测得氯法拉滨及其对映异构体的HPLC方法，其采用C18色谱柱，以磷酸二氢钾溶液与乙腈或者磷酸二氢钾溶液与甲醇为流动相。CN101271087A（公开日2008.09.24）中公开了一种分离测定地西他滨及其对映异构体的HPLC法，其采用硅胶柱，以正己烷：乙醇：三乙胺=50：50:0.1%为流动相。
可见，对于药品的对映异构体的分离检测，所选用的色谱柱、流动相等条件各有差异。色谱条件的选择是结合化合物本身性质、流动相的极性及他们的相互作用等因素，进行综合考量，选择适合待检样品的方法的过程。不同化合物的HPLC检测条件之间并没有明确的参考意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种用硼替佐米对映异构体的高效液相色谱分离检测方法，该方法灵敏度高、分离度良好、结果准确可靠，适合用于硼替佐米及其制剂产品的光学质量控制。
本发明提供的硼替佐米对映异构体的高效液相色谱分离检测方法，采用纤维素类涂覆型手性色谱柱，以正己烷-低级醇混合溶液-低级醇胺为流动相对硼替佐米的对映异构体进行分离测定。
所述纤维素类涂覆型手性柱优选为OZ-H手性色谱柱。
所述流动相优选为正己烷-甲醇-乙醇-乙醇胺，其体积比优选为88～92：5：3～7：0.8～0.12，更优选地为90：5：5：0.1。
优选地，在所述分离检测方法中，有如下任选的色谱条件：
流动相流速为0.8～1.2ml/min，优选为1.0ml/min；和/或
色谱柱温度为30～40℃，优选为35℃；和/或
检测器采用紫外检测器，检测波长为270nm。
在一种优选的实施方式中，所述分离检测方法的色谱条件包括：色谱柱为OZ-H手性色谱柱，检测器采用紫外检测器（UV），流动相为正己烷-甲醇-乙醇-乙醇胺(88～92:5:3～7:0.8～0.12)，色谱柱温度为30～40℃，流速为0.8～1.2ml/min，检测波长为250～280nm。
在另一种进一步优选的实施方式中，所述分离检测方法的色谱条件包括：色谱柱为OZ-H手性色谱柱，检测器采用紫外检测器（UV），流动相为正己烷-甲醇-乙醇-乙醇胺(90:5:5:0.1)，色谱柱温度为35℃，流速为1.0ml/min，检测波长为270nm。
本发明的对映异构体分离检测方法包括供试品溶液的制备、对照品溶液的制备和测定三个步骤。
所述供试品溶液的制备包括：取硼替佐米或含硼替佐米的相关制剂适量，用稀释液配制成浓度为每1ml含0.5mg硼替佐米的溶液，作为供试品溶液。
所述对照品溶液的制备包括：精密量取供试品溶液，用稀释液稀释至100倍体积，作为对照溶液；
所述测定步骤包括：精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10%～20%；再精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
其中所述稀释液优选为体积比为88～92：5：3～7正己烷-甲醇-乙醇溶液，更优选地为体积比90：5：5的正己烷-甲醇-乙醇溶液。
在上述分离检测方法的中，优选地，供试品溶液色谱图中如有对映异构体峰，其峰面积不大于对照溶液主峰面积的0.15倍（0.15%）。
在一种优选的本发明的实施方式中，所述对映异构体分离检测方法包括以下步骤：
（1）供试品溶液的制备：
取硼替佐米或含硼替佐米的相关制剂适量，用体积比为88～92：5：3～7的正己烷-甲醇-乙醇稀释液配制成浓度为每1ml含0.5mg硼替佐米的溶液，作为供试品溶液。
（2）对照溶液的制备：
精密量取上述（1）制备的供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加（1）中所述稀释液稀释至刻度，作为对照溶液；
（3）测定方法：
精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10%～20%。再精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
在一种进一步优选的实施方式中，本发明的对映异构体分离检测方法包括以下步骤：
（1）供试品溶液的制备：
取硼替佐米10mg，置20ml量瓶中，加甲醇1ml溶解后，加1ml乙醇混匀并用正己烷稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
（2）对照溶液的制备：
精密量取上述（1）制备的供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加正己烷-甲醇-乙醇(90:5:5)稀释至刻度，作为对照溶液；
（3）测定方法：
精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10%～20%。再精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
优选地，本发明所述的分离检测方法中，硼替佐米色谱峰与对映异构体色谱峰的分离度远大于1.5。
本发明提供的硼替佐米对映异构体的高效液相色谱分离检测方法能够有效分离并测定硼替佐米的对映异构体，经试验，方法的最小检测量为0.994ng，若以对映异构体检查时的浓度0.5mg/ml计算，其检出限度为0.010%，当硼替佐米浓度范围在0.1629～2.715ug/ml时，峰面积与浓度呈良好的线性关系，其线性相关系数为y=19690x+381(r=0.9997)。该方法的灵敏度高，分离度良好，结果准确可靠，可用于硼替佐米及含硼替佐米的相关制剂的质量控制。
附图说明
图1硼替佐米及其对映异构体的分离试验混合样高效液相色谱图（流动相为正己烷-乙醇=90:10）
图2硼替佐米及其对映异构体的分离试验混合样高效液相色谱图（流动相为正己烷-甲醇-乙醇=90:5:5）
图3硼替佐米及其对映异构体的分离试验混合样高效液相色谱图（流动相为正己烷-乙醇-乙醇胺=90:10:0.1）
图4硼替佐米及其对映异构体的分离试验混合样高效液相色谱图（流动相为正己烷-甲醇-乙醇-乙醇胺=90:5:5:0.1）
具体实施方式
以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围
对照例
1、仪器与条件
仪器：岛津LC-20A高效液相色谱仪、电子分析天平
色谱柱：OZ-H手性色谱柱4.6×250mm，5μm
柱温：35℃
紫外检测波长：270nm
流动相：正己烷-乙醇(90:10)；
正己烷-甲醇-乙醇(90:5:5)；
正己烷-乙醇-乙醇胺(90:10:0.1)；
流速：1.0ml/min
2、实验步骤
取硼替佐米对照品（批号：S12061201，来源：江苏奥赛康药业股份有限公司）10mg、对映异构体对照品（批号：S12032206，来源：江苏奥赛康药业股份有限公司）贮备液(0.1mg/ml)1ml，置同一20ml量瓶中，加甲醇1ml溶解后，加1ml乙醇混匀并用正己烷稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，取供试品溶液20μl，按上述条件进行高效液相分析，记录色谱图，三种流动相对应结果分别见图1、2、3。
在上述各色谱条件下，硼替佐米与其对映异构体的色谱峰几乎重合，不满足中国药典的要求。
实施例1
1、仪器与条件
仪器：岛津LC-20A高效液相色谱仪、电子分析天平
色谱柱：OZ-H手性色谱柱4.6×250mm，5μm
柱温：35℃
紫外检测波长：270nm
流动相：正己烷-甲醇-乙醇-乙醇胺(90:5:5:0.1)
流速：1.0ml/min
2、实验步骤
取硼替佐米对照品10mg、对映异构体对照品贮备液(0.1mg/ml)1ml，置同一20ml量瓶中，加甲醇1ml溶解后，加1ml乙醇混匀并用正己烷稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，取供试品溶液20μl，按上述条件进行高效液相分析，记录色谱图，结果见图4
图4中保留时间为18.142分钟的色谱峰为硼替佐米的色谱峰，保留时间为13.334分钟的色谱峰为硼替佐米的对映异构体的色谱峰，硼替佐米及其对映异构体的色谱峰分离度为3.984，可以满足中国药典的要求。
实施例2
1、仪器与条件
仪器：岛津LC-20A高效液相色谱仪、电子分析天平
色谱柱：OZ-H手性色谱柱4.6×250mm，5μm
Figure BDA00003479922000051
2、实验步骤
取硼替佐米对照品10mg、对映异构体对照品贮备液(0.1mg/ml)1ml，置同一20ml量瓶中，加甲醇1ml溶解后，加1ml乙醇混匀并用正己烷稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，取供试品溶液20μl，按上述方案1-8各色谱条件进行高效液相分析，记录色谱图，硼替佐米及其对映异构体的色谱峰分离度分别为4.934、4.090、4.260、4.477、5.548、3.383、3.837、3.984，可以满足中国药典的要求。
实施例3
硼替佐米对映异构体的测定
1、仪器与条件
仪器：岛津LC-20A高效液相色谱仪、电子分析天平
色谱柱：OZ-H手性色谱柱4.6×250mm，5μm
紫外检测波长：270nm
流动相：正己烷-甲醇-乙醇-乙醇胺(90:5:5:0.1)
2、实验步骤
取硼替佐米（批号：120701、120801、120802；来源：江苏奥赛康药业股份有限公司）约10mg，置20ml量瓶中，加甲醇1ml溶解后，加1ml乙醇混匀并用正己烷稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加正己烷-甲醇-乙醇(90:5:5)稀释至刻度，作为对照溶液。精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10%～20%。再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有对映异构体峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.15倍(0.15%)。
表1硼替佐米对映异构体测定结果
批号 120701 120801 120802
对映异构体（%） 未检出 未检出 未检出

Claims (10)

1.一种硼替佐米对映异构体的高效液相色谱检测方法，其特征在于，采用纤维素类涂覆型手性色谱柱，以正己烷-低级醇混合溶液-低级醇胺为流动相对硼替佐米的对映异构体进行分离检测。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述纤维素类涂覆型手性柱为OZ-H手性色谱柱；所述流动相为正己烷-甲醇-乙醇-乙醇胺。
3.根据权利要求2所述的检测方法，其特征在于，正己烷-甲醇-乙醇-乙醇胺体积比为88～92：5：3～7：0.8～0.12。
4.根据权利要求3所述的检测方法，其特征在于，正己烷-甲醇-乙醇-乙醇胺体积比为90：5：5：0.1。
5.根据权利要求2所述的检测方法，其特征在于，所述检测方法有如下任选的色谱条件：
流动相流速为0.8～1.2ml/min，和/或
色谱柱温度为30～40℃，和/或
检测器采用紫外检测器，检测波长为270nm。
6.根据权利要求5所述的检测方法，其特征在于，所述流动相流速为1.0ml/min；色谱柱温度为35℃；检测波长为270nm。
7.根据权利要求5所述的检测方法，其特征在于，其色谱条件包括：色谱柱为OZ-H手性色谱柱，检测器采用紫外检测器，流动相为正己烷-甲醇-乙醇-乙醇胺，体积比88～92:5:3～7:0.8～0.12，色谱柱温度为30～40℃，流速为0.8～1.2ml/min，检测波长为250～280nm。
8.根据权利要求1至7任一项所述的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括供试品溶液的制备、对照品溶液的制备和测定三个步骤，
所述供试品溶液的制备包括：取硼替佐米或含硼替佐米的相关制剂适量，用稀释液配制成浓度为每1ml含0.5mg硼替佐米的溶液，作为供试品溶液；
所述对照品溶液的制备包括：精密量取供试品溶液，用稀释液稀释至100倍体积，作为对照溶液；
所述测定步骤包括：精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10%～20%；再精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；
其中所述稀释液为体积比为88～92：5：3～7的正己烷-甲醇-乙醇溶液，。
9.根据权利要求7所述的检测方法，其特征在于，所述对映异构体检测方法包括以下步骤：
（1）供试品溶液的制备：
取硼替佐米或含硼替佐米的制剂适量，用体积比为88～92：5：3～7的正己烷-甲醇-乙醇稀释液配制成浓度为每1ml含0.5mg硼替佐米的溶液，作为供试品溶液；
（2）对照溶液的制备：
精密量取上述（1）制备的供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加（1）中所述稀释液稀释至刻度，作为对照溶液；
（3）测定方法：
精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10%～20%。再精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
10.根据权利要求1至7任一项所述的检测方法，其特征在于：该方法适用于硼替佐米及含硼替佐米的制剂的检测。
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