CN112666269A - 一种运用高效液相色谱检测sar107375中异构体的方法 - Google Patents

一种运用高效液相色谱检测sar107375中异构体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种运用高效液相色谱检测SAR107375中异构体的方法，包括：将待测溶液利用高效液相色谱进行检测，得到HPLC谱图；所述待测溶液包含SAR107375和/或SAR107375盐类化合物；所述高效液相色谱采用等度洗脱。本发明以多糖衍生物正相涂敷型手性色谱柱为固定相，以烃类溶剂、醇类溶剂与有机胺的混合溶液为流动相，可对SAR107375及其异构体进行有效分离，从而实现定量检测，以有效控制SAR107375及其盐等相关产品的质量，本发明方法专属性强，灵敏度高，准确度良好。

Description

一种运用高效液相色谱检测SAR107375中异构体的方法
技术领域
本发明属于药物检测技术领域，尤其涉及一种运用高效液相色谱检测SAR107375中异构体的方法。
背景技术
2018年8月，北京科莱博医药开发有限责任公司申报的SAR107375E注射液获得临床批件。SAR107375E(简称SAR)作为化药1.1类新药，为直接的Xa和IIa因子(凝血酶)双重选择性抑制剂，是国内首个Xa/IIa因子双重抑制剂，临床拟用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。该产品上市后可能代替临床常用抗凝药物肝素类产品，具有良好的市场前景，也将为我国血栓病的临床用药带来新的选择。
SAR107375E化学名为5-氯噻吩-2-羧酸-[(S)-2-[2-甲基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯磺酰氨基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]酰胺L-(+)-酒石酸盐；分子式为C24H30ClN5O5S2·C4H6O6；结构式如下：
Figure BDA0002235881370000011
本品游离碱部分有一个手性中心，可能存在一个异构体。SAR107375及可能存在的异构体如下：
Figure BDA0002235881370000012
Figure BDA0002235881370000021
因此，对于SAR107375合成路线中引入的异构体杂质进行严格的质量控制，对原料药及制剂产品的质量控制具有非常重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种运用高效液相色谱法检测SAR107375中异构体的方法，该方法可对SAR107375的异构体进行有效分离，从而实现定量检测，以有效控制产品质量。
本发明提供了一种运用高效液相色谱检测SAR107375中异构体的方法，其特征在于，包括：
将待测溶液利用高效液相色谱进行检测，得到HPLC谱图；
所述待测溶液包含SAR107375和/或SAR107375盐类化合物；
所述高效液相色谱的固定相为多糖衍生物正相涂敷型手性色谱柱；
所述高效液相色谱的流动相为烃类溶剂与醇类溶液混合溶液；所述醇类溶液中包括醇类溶剂与有机胺；
所述高效液相色谱采用等度洗脱。
优选的，所述待测溶液的溶剂为含有有机胺的醇溶液；所述待测溶液中溶质的含量为0.001～10mg/ml。
优选的，所述待测溶液的溶剂为含有有机胺的C1～C3的醇溶液；所述待测溶液的溶剂中有机胺的含量为1％～10％(ml/ml)。
优选的，所述待测溶液中的有机胺与流动相中的有机胺各自独立地选自二乙胺和/或三乙胺。
优选的，所述高效液相色谱的固定相为ChiralcelOX-H色谱柱。
优选的，所述烃类溶剂选自C4～C8的烃类溶剂；所述醇类溶剂选自C1～C4的醇溶剂；所述烃类溶剂与醇类溶剂的体积比为(90～40)：(10～60)；所述醇类溶液中有机胺的含量为0.01％～1％(ml/ml)。
优选的，所述烃类溶剂选自正庚烷或正己烷；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇与异丙醇的一种或两种；所述烃类溶剂与醇类溶剂的体积比为60：40；所述醇类溶液中有机胺的含量为0.05％～0.5％(ml/ml)。
优选的，所述流动相选自正庚烷-异丙醇-乙醇-有机胺的混合溶液、正庚烷-正丙醇-乙醇-有机胺的混合溶液、正庚烷-乙醇-有机胺的混合溶液、正庚烷-乙醇-甲醇-有机胺的混合溶液、正己烷-异丙醇-乙醇-有机胺的混合溶液、正己烷-正丙醇-乙醇-有机胺的混合溶液、正己烷-乙醇-甲醇-有机胺的混合溶液或正己烷-乙醇-有机胺的混合溶液。
优选的，所述待测溶液的溶剂选自乙醇-乙二胺的混合溶液、乙醇-三乙胺的混合溶液、甲醇-乙二胺的混合溶液或甲醇-三乙胺的混合溶液。
优选的，所述高效液相色谱进行检测时流动相的流速为0.5～1.0ml/min，检测波长为210～300nm，柱温为25℃～45℃。
本发明提供了一种运用高效液相色谱检测SAR107375中异构体的方法，包括：将待测溶液利用高效液相色谱进行检测，得到HPLC谱图；所述待测溶液包含SAR107375和/或SAR107375盐类化合物；所述高效液相色谱的固定相为多糖衍生物正相涂敷型手性色谱柱；所述高效液相色谱的流动相为烃类溶剂与醇类溶液的混合溶液；所述醇类溶液中包括醇类溶剂与有机胺；所述高效液相色谱采用等度洗脱。本发明以多糖衍生物正相涂敷型手性色谱柱为固定相，以烃类溶剂、醇类溶剂与有机胺的混合溶剂为流动相，可对SAR107375及其异构体进行有效分离，从而实现定量检测，以有效控制SAR107375及其盐等相关产品的质量，本发明方法专属性强，灵敏度高，准确度良好。
附图说明
图1为本发明实施例1中得到的HPLC谱图；
图2为本发明实施例2中得到的SAR107375E与异构体的混合色谱图；
图3为本发明实施例2中得到的SAR107375E高湿、光照及高温破坏色谱图；
图4为本发明实施例3中得到的SAR107375E与异构体的混合色谱图；
图5为本发明实施例3中得到的SAR107375E高湿、光照及高温破坏色谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种运用高效液相色谱检测SAR107375异构体的方法，包括：
将待测溶液利用高效液相色谱进行检测，得到HPLC谱图；
所述待测溶液包含SAR107375和/或SAR107375盐类化合物；
所述高效液相色谱的固定相为多糖衍生物正相涂敷型手性色谱柱；
所述高效液相色谱的流动相为烃类溶剂与醇类溶液的混合溶液；所述醇类溶液包括醇类溶剂与有机胺；
所述高效液相色谱采用等度洗脱。
其中，本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制，可为市售也可为自制。
所述待测溶液包含SAR107375和/或SAR107375盐类化合物；所述SAR107375盐类化合物优选为SAR107375E；所述待测溶液的溶剂优选为含有有机胺的醇溶液，更优选为含有有机胺的C1～C3的醇溶液，再优选为含有有机胺的C1～C2的醇溶液；所述有机胺优选为二乙胺和/或三乙胺；所述溶剂中有机胺的浓度优选为1％～10％(ml/ml)，更优选为2％～5％(ml/ml)；所述待测溶液中溶质的含量优选为0.001～10mg/ml。
将待测溶液利用高效液相色谱进行检测，得到HPLC谱图。
所述待测溶液的进样量优选为10～30μl。
所述高效液相色谱的固定相优选为多糖衍生物正相涂敷型手性色谱柱，更优选为Chiralcel OX-H色谱柱，其硅胶表面涂敷有纤维素-三(4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸酯)；所述固定相的尺寸优选为250mm×4.6mm，5μm。
所述高效液相色谱的流动相优选为烃类溶剂与醇类溶液的混合溶液；所述烃类溶剂优选为C4～C8的烃类溶剂，更优选为C5～C8的烃类溶剂，再优选为C6～C7的烃类溶剂，最优选为正庚烷；所述醇类溶液包括醇类溶剂与有机胺；所述醇类溶剂优选为C1～C4的醇类溶剂，更优选为C1～C3的醇类溶剂，再优选为甲醇、乙醇、正丙醇与异丙醇的一种或两种；当醇类溶剂包含两种时，C原子数少的醇类溶剂与C原子数多的醇类溶剂的体积比优选为(1～5)：1，更优选为(2～4):1，再优选为3：1；所述有机胺优选为二乙胺和/或三乙胺；所述醇类溶液中有机胺的含量优选为0.01％～1％(ml/ml)，更优选为0.05％～0.5％(ml/ml)；所述烃类溶剂与醇类溶剂的体积比优选为(90～40)：(10～60)，更优选为(80～40)：(20～60)，再优选为(70～50)：(30～50)，最优选为60：40；在本发明中，所述流动相更优选为正庚烷-异丙醇-乙醇-有机胺的混合溶液、正庚烷-正丙醇-乙醇-有机胺的混合溶液、正庚烷-乙醇-有机胺的混合溶液、正庚烷-乙醇-甲醇-有机胺的混合溶液、正己烷-异丙醇-乙醇-有机胺的混合溶液、正己烷-正丙醇-乙醇-有机胺的混合溶液、正己烷-乙醇-甲醇-有机胺的混合溶液极或正己烷-乙醇-有机胺的混合溶液；最优选为正庚烷-正丙醇-乙醇-有机胺的混合溶液、正庚烷-乙醇-有机胺的混合溶液。
所述高效液相色谱进行检测时流动相的流速优选为0.5～1.0ml/min再优选为0.7～0.9ml/min，更优选为0.8ml/min；检测波长优选为210～300nm，更优选为240～290nm，再优选为260～280nm，最优选为277nm；柱温优选为25℃～45℃，更优选为30℃～40℃，再优选为35℃。
本发明以多糖衍生物正相涂敷型手性色谱柱为固定相，以烃类溶剂、醇类溶剂与有机胺的混合溶剂为流动相，可对SAR107375及其异构体进行有效分离，从而实现定量检测，以有效控制SAR107375及其盐等相关产品的质量，本发明方法专属性强，灵敏度高，准确度良好。
本发明中，所述“SAR107375”在没有明确区分的情况下，可以是SAR107375及其盐的合成品、纯品、原料药等以SAR107375及其盐作为主成分的产品。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种SAR107375异构体的检测方法进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
实施例1
仪器：岛津LC-20AT高效液相色谱仪及其工作站，PDA检测器
色谱柱：ChiralcelOX-H(250mm×4.6mm，5μm)；
流动相：正庚烷：0.5％二乙胺-无水乙醇＝60：40(V:V)
流速：0.8ml/min；
进样量：30μl；
柱温：35℃；
稀释液：乙醇-二乙胺(50:1)(V:V)
分别取SAR107375E、SAR107375异构体适量，加稀释液制成含SAR107375约为1mg/ml、SAR107375异构体约为1μg/ml的混合溶液。
取混合溶液，按上述色谱条件进行测定，记录色谱图。
典型色谱图见图1。
图1中保留时间为19.862min的色谱峰为SAR107375色谱峰，保留时间为30.838min的色谱峰为SAR107375异构体色谱峰。由图中可以看出，SAR107375异构体与SAR107375能达到良好的分离，符合中国药典的要求。
实施例2
仪器：岛津LC-20AT高效液相色谱仪及其工作站，PDA检测器
色谱柱：ChiralcelOX-H(250mm×4.6mm，5μm)；
流动相：正庚烷：0.05％二乙胺-无水乙醇＝60：40(V:V)
流速：0.8ml/min；
进样量：30μl；
柱温：35℃；
稀释液：乙醇-二乙胺(50:1)(V:V)
混合溶液：分别取SAR107375E、SAR107375异构体适量，加稀释液制成含SAR107375约为10mg/ml、SAR107375异构体约为10μg/ml的混合溶液。
高湿破坏：取SAR107375E 10mg，置RH92.5％条件下10天，取适量加稀释液溶解并稀释成10mg/ml，作为高温破坏样品。
高温破坏：取SAR107375E 10mg，置60℃条件下10小时，取适量加稀释液溶解并稀释成10mg/ml，作为高温破坏样品。
光照破坏：取SAR107375E 10mg，置5000±500lux条件下10天，加稀释液溶解并稀释成10mg/ml，作为光照破坏样品。
取上述溶液，按上述色谱条件进行测定，记录色谱图。
典型色谱图见图2、图3；图3中数据1为光照破坏样品，数据2为高湿破坏样品，数据3为高温破坏样品，数据4为混合溶液，数据5为稀释剂。
图2中保留时间为15.764min的色谱峰为SAR107375色谱峰，保留时间为23.994min的色谱峰为SAR107375异构体色谱峰。由图中可以看出，SAR107375异构体与SAR107375及未知杂质能达到良好的分离，符合中国药典的要求。
图3中可以看出，稀释液不干扰异构体检测，SAR107375E经高湿、光照及高温破坏的样品均未有影响异构体检测的杂质出现。
实施例3
仪器：岛津LC-20AT高效液相色谱仪及其工作站，PDA检测器
色谱柱：ChiralcelOX-H(250mm×4.6mm，5μm)；
流动相：正庚烷：0.05％二乙胺-乙醇：正丙醇＝60:30:10(V:V:V)
检测波长：277nm；
流速：0.8ml/min；
进样量：10μl；
柱温：35℃；
稀释液：乙醇：二乙胺＝20:1(V:V)
混合溶液：分别取SAR107375E、SAR107375异构体适量，加稀释液制成含SAR107375约为10mg/ml、SAR107375异构体约为10μg/ml的混合溶液。
高湿破坏：取SAR107375E 10mg，置RH92.5％条件下10天，取适量加稀释液溶解并稀释成10mg/ml，作为高温破坏样品。
高温破坏：取SAR107375E 10mg，置60℃条件下10小时，取适量加稀释液溶解并稀释成10mg/ml，作为高温破坏样品。
光照破坏：取SAR107375E 10mg，置5000±500lx条件下10天，加稀释液溶解并稀释成10mg/ml，作为光照破坏样品。
分别取上述溶液，按上述色谱条件进行测定，记录色谱图。
典型色谱图见图4、图5；图5中数据1为稀释剂，数据2为混合溶液，数据3为高温破坏样品，数据4为高湿破坏样品，数据5为光照破坏样品。
图4中保留时间为15.360min的色谱峰为SAR107375色谱峰，保留时间为23.006min的色谱峰为SAR107375异构体色谱峰。由图中可以看出，SAR107375异构体与SAR107375及未知杂质能达到良好的分离，符合中国药典的要求。
图5中可以看出，稀释液不干扰异构体检测，SAR107375E经高湿、光照及高温破坏的样品均未有影响异构体检测的杂质出现。
图1至图5表明，本发明的方法简便、快捷、准确度高，可以清楚的将SAR107375异构体与SAR107375E和未知杂质良好分离，从而有效的控制SAR107375E的质量。

Claims (10)

1.一种运用高效液相色谱检测SAR107375中异构体的方法，其特征在于，包括：
将待测溶液利用高效液相色谱进行检测，得到HPLC谱图；
所述待测溶液包含SAR107375和/或SAR107375盐类化合物；
所述高效液相色谱的固定相为多糖衍生物正相涂敷型手性色谱柱；
所述高效液相色谱的流动相为烃类溶剂与醇类溶液混合溶液；所述醇类溶液中包括醇类溶剂与有机胺；
所述高效液相色谱采用等度洗脱。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述待测溶液的溶剂为含有有机胺的醇溶液；所述待测溶液中溶质的含量为0.001～10mg/ml。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述待测溶液的溶剂为含有有机胺的C1～C3的醇溶液；所述待测溶液的溶剂中有机胺的含量为1％～10％(ml/ml)。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述待测溶液中的有机胺与流动相中的有机胺各自独立地选自二乙胺和/或三乙胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高效液相色谱的固定相为ChiralcelOX-H色谱柱。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述烃类溶剂选自C4～C8的烃类溶剂；所述醇类溶剂选自C1～C4的醇溶剂；所述烃类溶剂与醇类溶剂的体积比为(90～40)：(10～60)；所述醇类溶液中有机胺的含量为0.01％～1％(ml/ml)。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述烃类溶剂选自正庚烷或正己烷；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇与异丙醇的一种或两种；所述烃类溶剂与醇类溶剂的体积比为60：40；所述醇类溶液中有机胺的含量为0.05％～0.5％(ml/ml)。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流动相选自正庚烷-异丙醇-乙醇-有机胺的混合溶液、正庚烷-正丙醇-乙醇-有机胺的混合溶液、正庚烷-乙醇-有机胺的混合溶液、正庚烷-乙醇-甲醇-有机胺的混合溶液、正己烷-异丙醇-乙醇-有机胺的混合溶液、正己烷-正丙醇-乙醇-有机胺的混合溶液、正己烷-乙醇-甲醇-有机胺的混合溶液或正己烷-乙醇-有机胺的混合溶液。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述所述待测溶液的溶剂选自乙醇-乙二胺的混合溶液、乙醇-三乙胺的混合溶液、甲醇-乙二胺的混合溶液或甲醇-三乙胺的混合溶液。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高效液相色谱进行检测时流动相的流速为0.5～1.0ml/min，检测波长为210～300nm，柱温为25℃～45℃。
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