CN114814060B - 一种缬沙坦氨氯地平片有关物质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种缬沙坦氨氯地平片中有关物质的检测方法。其包括以下步骤：采用高效液相色谱法检测缬沙坦氨氯地平片中的杂质含量，所述的高效液相色谱的测试条件为：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱Phenomenex Luna C18，以pH2.6～3.0的三乙胺‑磷酸缓冲溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，流速0.9ml/min～1.1ml/min，柱温33℃～37℃。本发明的检测方法，能够同时检测缬沙坦氨氯地平片中的9种杂质、且分离度高达到1.5以上，方法操作简单，适合于缬沙坦氨氯地平药物片的质量控制。
Description
技术领域
本发明涉及一种缬沙坦氨氯地平片有关物质的检测方法。
背景技术
缬沙坦氨氯地平片，是由瑞士诺华制药股份有限公司研制生产，2007年 美国和欧盟批准上市，2009年9月在中国上市，规格每片含缬沙坦80mg， 氨氯地平5mg，英文商品名为中文通用名缬沙坦氨氯地平 片(Ⅰ)，商品名为/>
缬沙坦氨氯地平片用于治疗原发性高血压，用于单药治疗不能充分控制 血压的患者。氨氯地平每日1次2.5-10mg对于治疗高血压有效，而缬沙坦 有效剂量为80-320mg。在每日1次缬沙坦氨氯地平片治疗的临床试验中， 使用5-10mg的氨氯地平和80-320mg的缬沙坦，降压疗效随着剂量升高而 增加。缬沙坦的不良反应通常与剂量无关；氨氯地平的不良反应既有剂量依 赖性的(主要是外周水肿)也有剂量非依赖性的，前者比后者常见。缬沙坦与氨氯地平组合物，从药理学上来讲，通过氨氯地平的降压作用使交感神经系 统活化，从而提高了血压调节对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的依赖性，因 此可以增强缬沙坦的降压效果。从临床上来讲，固定处方的复方制剂可减少 服药次数，缓解患者因服药次数多而产生的抵触情绪，盖上患者服药的顺应 性，从而达到控制血压的目的，另一方面还可以减少由于单剂药物剂量增加 而引起的副作用。
目前，在开发缬沙坦氨氯地平复方片剂的过程中可能会出现多种杂质， 例如杂质I-杂质IX，其结构式如下所示：
为了更好的控制缬沙坦氨氯地平片剂的质量，需要开发一种有效的分析 方法能够同时将多种杂质进行有效的检测。
发明内容
本发明提供了一种与现有技术完全不同的缬沙坦氨氯地平片中有关物 质的检测方法。本发明的检测方法，能够同时检测缬沙坦氨氯地平片中的9 种杂质(包括杂质I、杂质II、杂质III、杂质IV、杂质V、杂质VI、杂质 VII、杂质VIII和杂质IX)、且分离度高达到1.5以上，方法操作简单，适合 于缬沙坦氨氯地平药物制剂的质量控制。
本发明提供了一种缬沙坦氨氯地平片中有关物质的检测方法，其包括以 下步骤：采用高效液相色谱法检测缬沙坦氨氯地平片中的杂质含量，所述的 高效液相色谱的测试条件为：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱Phenomenex Luna C18，以pH2.6～3.0的三乙胺-磷酸缓冲溶液为流动相A，以乙腈为流 动相B，流速0.9ml/min～1.1ml/min，柱温33℃～37℃；
所述的杂质为杂质I，CAS：88150-62-3；杂质II，CAS：952652-79-8； 杂质III，CAS：676129-92-3；杂质IV，CAS：1111177-30-0；杂质V，CAS： 2138811-33-1；杂质VI，CAS：140171-65-9；杂质VII，CAS：140171-66-0； 杂质VIII，CAS：113994-37-9；杂质IX，CAS：1809326-44-0；所述的杂质 I-IX的结构如下所示：
本发明中，所述的检测方法可以用于缬沙坦氨氯地平药物制剂的质量控 制，例如缬沙坦氨氯地平片剂等。
本发明中所述的高效液相色谱法检测在高效液相色谱分析仪中进行，所 述的高效液相色谱分析仪优选配备紫外检测器。
本发明中，所述的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱Phenomenex Luna C18， 优选Phenomenex Luna C18，4.6mm×250mm，5μm色谱柱。
本发明中，所述的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱Phenomenex Luna C18 测试时的柱温优选33℃～37℃，例如35℃。
本发明中，所述的流动相A优选采用以下方法配制：取三乙胺10ml， 加水稀释至1000ml，用磷酸调pH2.6～pH3.0即可。
本发明中，所述的流动相A的pH优选2.7～2.9，例如2.8。
本发明中，所述的高效液相色谱的测试的检测波长优选235nm～240nm， 例如237nm。
本发明中，所述的高效液相色谱的测试的进样量优选45μl～55μl，例如 50μl。
本发明中，所述的高效液相色谱的测试的运行时间优选65分钟～80分 钟，例如70分钟。
本发明中，所述的流动相A与流动相B的梯度洗脱梯度优选如下：
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 75 | 25 |
| 5 | 75 | 25 |
| 22 | 50 | 50 |
| 30 | 50 | 50 |
| 40 | 20 | 80 |
| 50 | 20 | 80 |
| 50.1 | 75 | 25 |
| 70 | 75 | 25 |
本发明中，所述的一种缬沙坦氨氯地平片中有关物质的检测方法，优选 包括以下步骤：稀释剂配制、供试样品溶液配制、标准贮备液配制、对照品 溶液配制以及系统适应性溶液配制；以上溶液配制的步骤不分先后。
所述的稀释剂(空白溶液)为：2.3g/L乙酸铵溶液-甲醇-乙腈体积比为 50：35：15。
所述的供试样品溶液包括氨氯地平供试品溶液和缬沙坦供试品溶液。
所述的氨氯地平供试品溶液优选采用以下步骤配制：取缬沙坦氨氯地平 片10片，置250ml量瓶中，先加水到最终体积的10％，使其崩散成粉状， 加最终体积15％的乙腈，充分振摇5分钟使辅料分散均匀，加溶剂[2.3g/L乙 酸铵溶液-甲醇(50：35)]约至最终体积的70％，振摇45分钟，超声15分 钟，再振摇30分钟，加溶剂稀释至刻度，滤过，精密量取滤液，即得；(氨 氯地平：0.2mg/ml)。
所述的缬沙坦供试品溶液优选采用以下步骤配制：精密量取氨氯地平供 试品溶液1ml，置10ml量瓶，用稀释剂稀释至刻度，摇匀即得；(缬沙坦： 0.32mg/ml)
所述的标准贮备液包括标准贮备液A和标准贮备液B。
所述的标准贮备液A优选采用以下步骤配制：取苯磺酸氨氯地平对照 品、缬沙坦对照品，加甲醇到最终体积的5％，使溶解，并用稀释剂稀释制 成每1ml中含苯磺酸氨氯地平0.14mg、缬沙坦0.16mg的混合溶液。
所述的标准贮备液B优选采用以下步骤配制：取杂质V对照品适量， 加甲醇到最终体积的5％，使溶解，并用稀释剂稀释制成每1ml中含杂质V 0.1mg的溶液；
所述的对照品溶液优选采用以下步骤配制：精密量取标准贮备液A和标 准贮备液B，加稀释剂制成每1ml中含杂质V 0.001mg、苯磺酸氨氯地平 0.0006mg、缬沙坦0.0006mg的混合溶液。
所述的系统适应性溶液配制优选采用以下步骤：取苯磺酸氨氯地平、缬 沙坦、杂质II、杂质III、杂质IV、杂质V对照品，用稀释剂制成每1ml中 含苯磺酸氨氯地平0.28mg、缬沙坦0.32mg、杂质V1μg、杂质II 0.64μg、杂 质III 0.64μg、杂质IV 0.64μg的混合溶液。
本发明中，所述的一种缬沙坦氨氯地平片中有关物质的检测方法，进一 步优选包括以下步骤：
步骤1稀释剂配制(即空白溶液配制)；
步骤2氨氯地平供试品溶液配制；
步骤3缬沙坦供试品溶液配制；
步骤4标准贮备液A配制；
步骤5标准贮备液B配制；
步骤6对照品溶液配制；
步骤7系统适应性溶液配制；
步骤8进样：系统充分平衡后，步骤1配制的稀释剂(即空白溶液)1～2 针；步骤7配制的系统适用性溶液1针；步骤6配制的对照品溶液5针，步 骤2配制的供试品溶液1针，记录色谱图。
步骤1-7顺序可以调整。
本发明的一种缬沙坦氨氯地平片中有关物质的检测方法，各杂质间分离 度大于等于1.5。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本 发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的检测方法，能够同时检测缬沙坦 氨氯地平片中的9种杂质(包括杂质I、杂质II、杂质III、杂质IV、杂质V、 杂质VI、杂质VII、杂质VIII和杂质IX)、且分离度高达到1.5以上，方法 操作简单，适合于缬沙坦氨氯地平药物制剂的质量控制。
附图说明
图1表示实施例1的高效液相色谱测试谱图；
图2表示USP42-系统适用性溶液图谱；
其中，1表示氨氯地平的吸收峰，其中，2表示缬沙坦的吸收峰，3表示杂 质II的吸收峰；
图3表示USP42-氨氯地平供试品图谱，其中，1表示氨氯地平的吸收峰，2 表示缬沙坦的吸收峰。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在 所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常 规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：
分析方法：
高效液相色谱的测试谱图见图1，测试数据见表1。可见，该方法能有 效的将所述的杂质I-杂质IX有效分离，分离度大于1.5。
表1实施例1的高效液相色谱测试数据
| 物质名称 | 保留时间(分钟) | 相对保留时间 | 分离度 | 拖尾因子 |
| 杂质III | 4.519 | 0.25 | -/18.8 | 1.1 |
| 杂质IX | 8.913 | 0.50 | 18.8/3.7 | 1.0 |
| 杂质VIII | 10.035 | 0.56 | 3.7/20.6 | 1.0 |
| 杂质V | 15.011 | 0.84 | 20.6/4.0 | 1.0 |
| 杂质VII | 15.72 | 0.88 | 4.0/11.5 | 1.0 |
| 氨氯地平 | 17.875 | 1.00 | 11.5/11.4 | 1.4 |
| 杂质VI | 20.014 | 1.12 | 11.4/2.1 | 1.0 |
| 杂质II | 24.129 | 1.35 | 17.4/13.1 | 1.0 |
| 缬沙坦 | 27.123 | 1.52 | 13.1/11.2 | 0.8 |
| 杂质IV | 38.006 | 2.13 | 25.5/25.7 | 1.0 |
| 杂质I | 43.815 | 2.45 | 25.7/- | 1.0 |
对比实施例
高效液相色谱的测试条件的耐用性范围筛选：
方法优化
药典有关物质方法比对
缬沙坦氨氯地平片在美国药典(USP42)及进口药品注册标准(JX20120250)中均有收载， 且有关物质的检测方法一致，对美国药典(USP42)中有关物质的检测方法进行重现。美 国药典(USP42)有关物质方法如下：
采用其他流动相梯度。
①杂质VIII限度浓度样品分析
②杂质VIII在稀释剂1.0％三乙胺溶液(pH2.8)-甲醇-乙腈(50：35：15)中不稳定，将稀释剂更换为2.3g/L乙酸铵溶液-甲醇(30：70)进行实验。
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Claims (5)
1.一种缬沙坦氨氯地平片中有关物质的检测方法，其特征在于其包括以下步骤：稀释剂配制、供试样品溶液配制、标准贮备液配制、对照品溶液配制以及系统适应性溶液配制，其中以上溶液配制的步骤不分先后；以及采用高效液相色谱法检测缬沙坦氨氯地平片中的杂质含量；
其中，所述的稀释剂为：2.3g/L乙酸铵溶液-甲醇-乙腈体积比为50：35：15；
所述的供试样品溶液包括氨氯地平供试品溶液和缬沙坦供试品溶液；
所述的标准贮备液包括标准贮备液A和标准贮备液B；
所述的高效液相色谱的测试条件为：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱Phenomenex LunaC18，4.6mm×250mm，5μm；以pH2.7～2.9的三乙胺-磷酸缓冲溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，流速0.9ml/min～1.1ml/min，柱温33℃～37℃；所述的高效液相色谱法检测在高效液相色谱分析仪中进行，所述的高效液相色谱分析仪配备紫外检测器，高效液相色谱的测试的检测波长为235nm～240nm，进样量为45μl～55μl；
所述的流动相A与流动相B的梯度洗脱梯度如下：
所述的杂质为结构如下所示的杂质I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII和IX：
2.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述的高效液相色谱的测试的运行时间为65分钟～80分钟。
3.如权利要求2所述的检测方法，其特征在于：所述的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱Phenomenex Luna C18的柱温为35℃；
所述的流动相A的pH为2.8；
所述的高效液相色谱的测试的检测波长为237nm；
所述的高效液相色谱的测试的进样量为50μl；和/或，
所述的高效液相色谱的测试的运行时间为70分钟。
4.如权利要求1-3任一项所述的检测方法，其特征在于：
所述的氨氯地平供试品溶液采用以下步骤配制：取缬沙坦氨氯地平片10片，置250ml量瓶中，先加水到最终体积的10％，使崩散成粉状，加最终体积15％的乙腈，充分振摇5分钟使辅料分散均匀，加溶剂2.3g/L乙酸铵溶液-甲醇＝50：35至最终体积的70％，振摇45分钟，超声15分钟，再振摇30分钟，加溶剂稀释至刻度，滤过，精密量取滤液，即得0.2mg/ml氨氯地平溶液；
所述的缬沙坦供试品溶液采用以下步骤配制：精密量取氨氯地平供试品溶液1ml，置10ml量瓶，用稀释剂稀释至刻度，摇匀即得0.32mg/ml缬沙坦溶液；
所述的标准贮备液A采用以下步骤配制：取苯磺酸氨氯地平对照品、缬沙坦对照品，加甲醇到最终体积的5％，使溶解，并用稀释剂稀释制成每1ml中含苯磺酸氨氯地平0.14mg、缬沙坦0.16mg的混合溶液；
所述的标准贮备液B采用以下步骤配制：取杂质V对照品适量，加甲醇到最终体积的5％，使溶解，并用稀释剂稀释制成每1ml中含杂质V 0.1mg的溶液；
所述的对照品溶液采用以下步骤配制：精密量取标准贮备液A和标准贮备液B，加稀释剂制成每1ml中含杂质V 0.001mg、苯磺酸氨氯地平0.0006mg、缬沙坦0.0006mg的混合溶液；
所述的系统适应性溶液配制采用以下步骤：取苯磺酸氨氯地平、缬沙坦、杂质II、杂质III、杂质IV、杂质V对照品，用稀释剂制成每1ml中含苯磺酸氨氯地平0.28mg、缬沙坦0.32mg、杂质V 1μg、杂质II 0.64μg、杂质III 0.64μg、杂质IV 0.64μg的混合溶液。
5.如权利要求4所述的检测方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1稀释剂配制；
步骤2氨氯地平供试品溶液配制；
步骤3缬沙坦供试品溶液配制；
步骤4标准贮备液A配制；
步骤5标准贮备液B配制；
步骤6对照品溶液配制；
步骤7系统适应性溶液配制；
步骤8进样：系统充分平衡后，步骤1配制的稀释剂1～2针；步骤7配制的系统适用性溶液1针；步骤6配制的对照品溶液5针，步骤2配制的供试品溶液1针，记录色谱图；
其中，步骤1-7的顺序任选地进行调整。
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