CN111220737A - 一种分离依折麦布及其光学异构体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种分离依折麦布及其光学异构体的方法。所述光学异构体是杂质L和杂质G，所述方法使用手性色谱柱，采用有机溶剂作为流动相，且所述依折麦布、所述杂质L和所述杂质G的分离度大于等于1.5。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种分离依折麦布及其光学异构体的方法。
背景技术
依折麦布(Ezetimibe)由先灵葆雅(Schering-Plough)公司研发，2002年10月，依折麦布获得FDA的批准，并于同年11月在德国首先上市，商品名Ezetrol。依折麦布是第一个选择性胆固醇吸收抑制剂，它可同时干扰食物来源的胆固醇及肠肝循环中由肝脏合成的胆固醇的吸收，而对其它营养成分的吸收并不产生影响。其药理仅作用于小肠，通过抑制胆固醇的吸收而减少肠道胆固醇转运至肝脏，减少其储存；能加强血液中胆固醇的清除，从而降低血浆胆固醇水平。其与他汀类联合使用可减少他汀类药物高剂量的使用频率，药效是单用他汀类药物产生降胆固醇作用的8倍。依折麦布单独给药或与HMG—CoA还原酶抑制剂联合给药耐受性均良好，不良反应发生率与安慰剂相似。依折麦布2009年全球的销售达到了23.99亿美元，已经成为了国内外争相进行仿制的对象。因此，对其生产技术的开发研究具有重要的经济和社会效益。
依折麦布分子含有3个手性中心，因此理论上存在8种光学异构体。对于除依折麦布以外的7种光学异构体杂质，在药物合成过程中需要进行质量控制，因此分离依折麦布及其光学异构体在该药物的合成和后续过程的质量控制方面具有现实意义。其中，杂质G(R,R,S)及杂质L(S,R,R)与依折麦布的分离始终是分离依折麦布光学异构体领域的难点。
美国药典(USP)公开了一种分离依折麦布的方法，然而该方法无法区分杂质G和杂质L。
现有技术公开了许多分离依折麦布光学异构体的方法，例如中国专利申请公开文件CN105628805A、CN103760281A、CN105572252A等。但是，这些现有技术均不涉及依折麦布、杂质G和杂质L的同时分离。
因此，需要一种能够有效分离依折麦布及其光学异构体杂质G和杂质L的方法。
发明内容
本发明涉及一种分离依折麦布及其光学异构体的方法，该光学异构体是杂质L和杂质G，该方法使用手性色谱柱，采用有机溶剂作为流动相，且依折麦布、杂质L和杂质G的分离度大于等于1.5。
在一个实施方式中，该分离度大于等于2。
本发明中，术语“分离度”用于评价待测物质与被分离物质之间的分离程度，是衡量色谱系统分离效能的关键指标。其测量方法是本领域公知的。
在一个实施方式中，该手性色谱柱是
IH柱。
在一个实施方式中，该有机溶剂是正己烷和异丙醇的混合物。
在一个实施方式中，该有机溶剂中正己烷和异丙醇的体积比是85:15。
在一个实施方式中，该方法采用以下一项、两项、三项、四项或全部五项条件：
柱温：35℃；
检测波长：248nm；
流速：1.0mL/min；
进样体积：5μl；
稀释剂：乙醇-正己烷，体积比30:70。
附图简要说明
图1显示使用实施例1的方法对依折麦布、杂质G和杂质L进行分离后的色谱结果及局部放大图。
图2显示使用实施例2的方法对依折麦布、杂质G和杂质L进行分离后的色谱结果。
图3显示使用实施例3的方法对依折麦布、杂质G和杂质L进行分离后的色谱结果及局部放大图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进行进一步的说明。但应理解，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明本发明，而不应理解为用于以任何形式限定本发明。
本发明实施例中所使用的试剂和采用的方法均是本领域的常规试剂和常规方法。本领域技术人员应当清楚，在下文中，如未特别说明，温度以摄氏度(℃)表示，操作温度在室温环境下进行，所示室温是指10℃～30℃，优选20℃～25℃；所述熔点的可允许误差在±1％；所述的收率为质量百分比。
以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，而非任何对本发明的限制。
实施例1(USP方法)
1.仪器与条件
色谱柱：
OD-RH(150mm×4.6mm，5μm)两根串联
流动相：水-乙腈(55:45)
柱温：5℃
检测波长：248nm
流速：0.35mL/min
进样体积：10μl
稀释剂：乙腈(含0.1％醋酸)
2.实验步骤
分别取依折麦布对照品(即LXSH-GI052)和杂质L、杂质G适量，加稀释剂(乙腈(含0.1％醋酸))溶解并定量稀释至每1mL中约含依折麦布1.0mg，杂质L、杂质G各1μg的混合溶液，作为系统适应性溶液。取依折麦布适量，加稀释剂溶解并稀释制成每1ml约含1mg的溶液，作为供试品溶液。量取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，依折麦布和杂质峰的分离度应大于1.5。取供试品溶液10μl，按照上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。按峰面积归一法计算杂质L、杂质G的含量。
3.结果
结果如图1所示，相关数据总结如下：
4.结论
依折麦布保留时间约61.5min，杂质L与杂质G保留时间均为约57.8min。在该条件下杂质L与杂质G不能分离。
实施例2(改良的USP方法)
1.仪器与条件
色谱柱：
IC(250mm×4.6mm，5μm)
流动相：正己烷-异丙醇(93:7)
柱温：30℃
检测波长：248nm
流速：1.0mL/min
进样体积：5μl
稀释剂：乙醇-正己烷(30:70)
2.实验步骤
分别取依折麦布对照品(即LXSH-GI052)和杂质L、杂质G适量，加稀释剂(乙醇：正己烷＝30:70)溶解并定量稀释至每1mL中约含依折麦布、杂质L、杂质G各0.03mg的混合溶液，作为系统适应性溶液。取依折麦布适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml约含1mg的溶液，作为供试品溶液。量取系统适用性溶液5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，依折麦布和杂质峰的分离度应大于1.5。取供试品溶液5μl，按照上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。按峰面积归一法计算杂质L、杂质G的含量。
3.结果
结果如图2所示，相关数据总结如下：
4.结论
依折麦布保留时间约37.0min，杂质L保留时间约38.4min，杂质G保留时间约48.9min左右。在该条件下依折麦布与杂质L不能分离。
实施例3
1.仪器与条件
色谱柱：
IH柱(150mm×4.6mm，5μm)(购自大赛璐药物手性技术(上海)有限公司，货号89324)
流动相：正己烷-异丙醇(85:15)
柱温：35℃
检测波长：248nm
流速：1.0mL/min
进样体积：5μl
稀释剂：乙醇-正己烷(30:70)
2.实验步骤
分别取依折麦布对照品(即LXSH-GI052)和杂质L、杂质G适量，加稀释剂(乙醇：正己烷＝30:70)溶解并定量稀释至每1mL中约含依折麦布1.0mg，杂质L、杂质G各1μg的混合溶液，作为系统适应性溶液。取依折麦布适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml约含1mg的溶液，作为供试品溶液。量取系统适用性溶液5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，依折麦布和杂质峰的分离度应大于1.5。取供试品溶液5μl，按照上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。按峰面积归一法计算杂质L、杂质G的含量。
3.结果
结果如图3所示，相关数据总结如下：
4.结论
依折麦布保留时间约17.9min，杂质L保留时间约22.8min，杂质G保留时间约15.1min。在该条件下依折麦布、杂质L、杂质G均完全分离开来。
应理解，以上实施例只用于对本发明进行进一步说明，而非对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种分离依折麦布及其光学异构体的方法，所述光学异构体是杂质L和杂质G，所述方法使用手性色谱柱，采用有机溶剂作为流动相，且所述依折麦布、所述杂质L和所述杂质G的分离度大于等于1.5。
2.根据权利要求1所述的方法，所述分离度大于等于2。
3.根据权利要求1所述的方法，所述手性色谱柱是
IH柱。
4.根据权利要求3所述的方法，所述有机溶剂是正己烷和异丙醇的混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，所述有机溶剂中正己烷和异丙醇的体积比是85:15。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，所述方法采用以下条件：
柱温：35℃；
检测波长：248nm；
流速：1.0mL/min；
进样体积：5μl；
稀释剂：乙醇-正己烷，体积比30:70。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200602 |
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