CN112114054A - 一种用气相色谱法测定氯雷他定中遗传毒性物质氯甲酸乙酯的方法 - Google Patents

一种用气相色谱法测定氯雷他定中遗传毒性物质氯甲酸乙酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用气相色谱法分离检测氯雷他定中遗传毒性物质氯甲酸乙酯的方法，该方法采用聚乙二醇类极性毛细管色谱柱，氢火焰离子化检测器，可以定量测定氯雷他定中遗传毒性物质氯甲酸乙酯的含量，从而达到对氯雷他定中氯甲酸乙酯有效控制，实现氯雷他定的质量可控。本发明方法专属性强，准确度高，耐用性好，且操作简单快捷。

Description

一种用气相色谱法测定氯雷他定中遗传毒性物质氯甲酸乙酯 的方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及气相色谱法分离测定氯雷他定中遗传毒性物质氯甲酸乙酯的方法。
背景技术
氯雷他定是H1受体阻断剂，对外周H1受体有高度的选择性，对中枢H1受体的亲和力弱，可抑制肥大细胞释放白三烯和组胺，属第二代长效三环类抗组胺药物，氯雷他定分子结构中的两性离子特征使其无明显的中枢抑制作用，临床主要用于防治过敏性鼻炎、慢性特发性荨麻疹、过敏性哮喘和特异性皮炎等疾病。氯雷他定化学名为4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯，分子式为C22H23CIN2O2，结构式为：
Figure 111248DEST_PATH_IMAGE001
在氯雷他定的合成过程中，引入基因毒性物质氯甲酸乙酯，由于基因毒性物质在很低浓度时就能够直接或者间接损害DNA，导致基因突变或癌症的发生，如果控制不当，将对用药的安全性产生强烈的威胁，因此在氯雷他定中需要对基因毒性物质氯甲酸乙酯进行严格控制。氯雷他定中引入的基因毒性物质为氯甲酸乙酯，分子式为C3H5ClO2，结构式为：
Figure 107017DEST_PATH_IMAGE002
氯雷他定中的基因毒性物质去除不完全，将会严重影响用药的安全性。因此选择科学、合理、客观检测方法，能够更好的控制氯雷他定的质量，具有实用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种定量分析氯雷他定中的基因毒性物质氯甲酸乙酯的方法，从而实现对氯雷他定中的基因毒性物质氯甲酸乙酯在限度内的严格控制，以保氯雷他定用药的安全性。
本发明所述的一种定量检测氯雷他定中遗传毒性物质氯甲酸乙酯的方法，是选用合适的溶剂将样品中氯甲酸乙酯溶解，采用聚乙二醇类极性毛细管色谱柱。
上述所说的溶剂可以为二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中的一种或几种。
上述所说的色谱柱选自Agilent、Phenomenex或Restek等品牌。
上述所说的色谱柱为极性聚乙二醇类毛细管色谱柱。
本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：
1）取氯甲酸乙酯适量，用溶剂将其溶解，配制成每1mL含氯甲酸乙酯9.5~19.0mg的对照品溶液；另取氯雷他定100mg~200mg，加1.0mL对照品溶液，摇匀，超声，离心，取上清液，配制成每1mL含氯甲酸乙酯9.5~19.0mg的系统适用性溶液；
2）设置进样口温度为210~260℃，载气流速为0.8~1.5mL/min，程序升温法，升温程序为初始温度50°C，恒温1~5min，以每分钟10~15°C的升温速率至200°C，恒温5~10min，检测器温度为280~350℃，分流比为2:1~10:1；
3）取1）中系统适用性溶液各1~3μL，按2）的色谱条件，注入气相色谱仪。
其中：
气相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的色谱仪为Agilent 6890N气相色谱仪
氢火焰离子化检测器
色谱柱：聚乙二醇极性毛细管色谱柱；
进样口温度：220℃；
检测器温度：300℃；
载气（氮气）流速：1.0mL/min；
分流比：5:1；
进样体积：1μL
柱箱升温程序：
升温速率（℃/min） 温度（℃） 保持时间（min）
/ 50 2
10 200 5
本发明利用气相色谱法，采用聚乙二醇类极性毛细管色谱柱，能快速有效地分离测定氯雷他定中的基因毒性物质氯甲酸乙酯，本发明解决了氯雷他定中的基因毒性物质氯甲酸乙酯的含量测定问题，从而能在限度内严格控制氯甲酸乙酯的量，以保证氯雷他定的安全性，结果见附图1~6。
附图说明
图1为实施例1时溶剂（二甲基亚砜）的气相色谱图；
图2为实施例1时氯雷他定及其基因毒性物质气相色谱图；
图3为实施例1时氯雷他定气相色谱图；
图4为实施例1时基因毒性物质气相色谱图；
图5为实施例2时氯雷他定及其基因毒性物质气相色谱图；
图6为实施例3时氯雷他定及其基因毒性物质气相色谱图。
具体实施方式：
以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。以下通过实例形式，对本发明涉及的氯雷他定中基因毒性物质氯甲酸乙酯检测方法作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
仪器与条件
色谱仪：Agilent 6890N气相色谱仪；
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：聚乙二醇极性毛细管色谱柱；
进样口温度：220℃；
检测器温度：300℃；
载气（氮气）流速：1.0mL/min；
分流比：5:1；
进样体积：1μL
柱箱升温程序：
升温速率（℃/min） 温度（℃） 保持时间（min）
/ 50 0
10 200 5
实验步骤
取氯雷他定100mg~200mg，加1.0mL溶剂，摇匀，超声，离心，取上清液作为供试品溶液；另取氯甲酸乙酯适量，用溶剂将其溶解，配制成每1mL含氯甲酸乙酯9.5~19.0mg的对照品溶液；另取氯雷他定100mg~200mg，加1.0mL对照品溶液，摇匀，超声，离心，取上清液，配制成每1mL含氯甲酸乙酯9.5~19.0mg的系统适用性溶液；另取二甲基亚砜作为空白溶液。按上述色谱条件进行分析，记录色谱图。结果见附图1~4，图1为空白溶液色谱图；图2为系统适用性溶液色谱图，图中保留时间5.712min的色谱峰为氯甲酸乙酯；图3为供试品溶液色谱图；图4为对照品溶液色谱图，图中保留时间5.711min的色谱峰为氯甲酸乙酯；图1~图4表明：本发明的方法，可以准确地对氯雷他定中基因毒性物质氯甲酸乙酯进行定量检测，以计算出样品中氯甲酸乙酯的含量。
实施例2
仪器与条件
色谱仪：Agilent 6890N气相色谱仪；
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：聚乙二醇极性毛细管色谱柱；
进样口温度：220℃；
检测器温度：300℃；
载气（氮气）流速：1.2mL/min；
分流比：5:1；
进样体积：1μL
柱箱升温程序：
升温速率（℃/min） 温度（℃） 保持时间（min）
/ 50 0
10 200 5
实验步骤
取氯甲酸乙酯适量，用溶剂将其溶解，配制成每1mL含氯甲酸乙酯9.5~19.0mg的对照品溶液；另取氯雷他定100mg~200mg，加1.0mL对照品溶液，摇匀，超声，离心，取上清液，配制成每1mL含氯甲酸乙酯9.5~19.0mg的系统适用性溶液。取系统适用性溶液，按上述色谱条件进行分析，记录色谱图。结果见附图5，图中保留时间4.957min的色谱峰为氯甲酸乙酯。
实施例3
仪器与条件
色谱仪：Agilent 6890N气相色谱仪；
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：聚乙二醇极性毛细管色谱柱；
进样口温度：220℃；
检测器温度：300℃；
载气（氮气）流速：1.0mL/min；
分流比：10:1；
进样体积：1μL
柱箱升温程序：
升温速率（℃/min） 温度（℃） 保持时间（min）
/ 50 0
10 200 5
实验步骤
取氯雷他定100mg~200mg，加1.0mL对照品溶液，摇匀，超声，离心，取上清液，配制成每1mL含氯甲酸乙酯9.5~19.0mg的系统适用性溶液。取系统适用性溶液，按上述色谱条件进行分析，记录色谱图。结果见附图6，图中保留时间5.703min的色谱峰为氯甲酸乙酯。
本发明对所述氯雷他定中基因毒性物质氯甲酸乙酯的检测方法以下项目进行了验证：
专属性
取氯雷他定100mg~200mg，加1.0mL溶剂，摇匀，超声，离心，取上清液作为供试品溶液；另取氯甲酸乙酯适量，用溶剂将其溶解，配制成每1mL含氯甲酸乙酯9.5~19.0mg的对照品溶液；另取氯雷他定100mg~200mg，加1.0mL对照品溶液，摇匀，超声，离心，取上清液，配制成每1mL含氯甲酸乙酯9.5~19.0mg的系统适用性溶液；另取二甲基亚砜作为空白溶液。按照实施例1的色谱条件进行气相色谱分析，记录色谱图。结果见附图1~4，在此色谱条件下，氯甲酸乙酯峰形良好，溶剂和样品中其他杂质不干扰检测，理论塔板数满足检测要求，该方法专属性良好。
进样重复性试验
取氯甲酸乙酯对照品溶液，按实施例1色谱条件，重复进样6次，考察方法的重复性。由结果可知，该方法进样重复性良好
进样次数 1 2 3 4 5 6 平均值 RSD%
氯甲酸乙酯 6.2 6.1 6.2 6.2 6.3 6.1 6.2 1.22
耐用性
通过微调进样口温度、载气流速、检测器温度和色谱柱品牌等色谱条件，我们进一步考察了方法的耐用性。结果发现，该方法对不同品牌的色谱柱、进样口温度变化±5℃、载气流速变化±0.1mL/min、检测器温度变化±5℃等条件下耐用性良好。在不同品牌色谱柱、不同进样口温度、载气流速及检测器温度条件下氯甲酸乙酯保留时间无显著变化，且均能达到有效分离。
检测限
取氯甲酸乙酯适量，精密称定，用二甲基亚砜将其溶解，配制成每1mL含氯甲酸乙酯9.5~19.0mg的对照品溶液，逐级稀释，按实施例1的色谱条件进样考察。氯甲酸乙酯检测限数据如下表所示
项目 氯甲酸乙酯
检测限(ng) 1.62

Claims (8)

1.一种气相色谱法定量检测氯雷他定中遗传毒性物质氯甲酸乙酯的方法，其特征在于：选用合适的溶剂将样品中氯甲酸乙酯溶解，采用聚乙二醇类毛细管色谱柱，氢火焰离子化检测器检测。
2.根据权利要求1所述的分离测定方法，溶剂可以为二甲基亚砜或二甲基甲酰胺的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的分离测定方法，色谱柱选自品牌为Agilent、Phenomenex或Restek的色谱柱。
4.根据权利要求1所述的分离测定方法，色谱柱为聚乙二醇类毛细管色谱柱。
5.根据权利要求1所述的分离测定方法，其特征在于，包括以下几个步骤：
1）取氯雷他定100mg~200mg，加1.0mL溶剂，摇匀，超声，离心，取上清液作为供试品溶液；另取氯甲酸乙酯适量，用溶剂将其溶解，配制成每1mL含氯甲酸乙酯9.5~19.0mg的对照品溶液；另取氯雷他定100mg~200mg，加1.0mL对照品溶液，摇匀，超声，离心，取上清液，配制成每1mL含氯甲酸乙酯9.5~19.0mg的系统适用性溶液；
2）设置进样口温度为210~260℃，载气流速为0.8~1.5mL/min，程序升温法，升温程序为初始温度50°C，恒温1~5min，以每分钟10~15°C的升温速率至200°C，恒温5~10min，检测器温度为280~350℃，分流比为2:1~10:1；
3）取1）中供试品溶液、系统适用性溶液各1~3μL，按2）的色谱条件，注入气相色谱仪。
6.根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说的载气为氮气或氦气。
7.根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说载气流速优选1ml/min。
8.根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说的程序升温法，优选以下升温程序：
升温速率（℃/min） 温度（℃） 保持时间（min） / 50 2 10 200 5
。
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