CN113945642A - 一种gc法测定氨磺必利原料药中咪唑等杂质的分析方法 - Google Patents

一种gc法测定氨磺必利原料药中咪唑等杂质的分析方法 Download PDF

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Abstract

本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用气相色谱法分离检测氨磺必利原料药中杂质咪唑、中间体及乙酸乙酯的分析方法，该方法采用聚乙二醇类极性毛细管色谱柱，氢火焰离子化检测器，可以定量测定氨磺必利中杂质咪唑、中间体及乙酸乙酯的含量，从而达到对氨磺必利原料药中杂质的有效控制，实现氨磺必利原料药的质量可控。本发明方法专属性强，准确度高，耐用性好，且操作简单快捷。

Description

一种GC法测定氨磺必利原料药中咪唑等杂质的分析方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及气相色谱法分离测定氨磺必利原料药中咪唑、中间体、及乙酸乙酯的方法。
背景技术
氨磺必利为苯胺替代物类精神抑制药，主要作用多巴胺受体，是多巴胺受体拮抗剂，不与血清素能受体或其它组胺、胆碱能受体，肾上腺素能受体结合。小剂量的氨磺必利可以改善精神分裂症的阴性症状，如生活懒散，思维贫乏，情感淡漠等症状：也可以作为抗抑郁剂的增效剂及治疗伴有精神病性症状的抑郁：双相障碍的情绪稳定剂使用；大剂量的氨磺必利对精神分裂症的阳性症状，如幻觉，妄想有较好的治疗作用。氨磺必利的化学名为：4-氨基-N-[[(2RS)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(乙基磺基)-2-甲氧基苯甲酰胺，分子式为C17H27N3O4S ，结构式为：
Figure RE-120957DEST_PATH_IMAGE002
在氨磺必利的合成过程中用到催化剂N,N'-羰基二咪唑(CDI)，CDI在缩合反应过程中形成副产物咪唑，咪唑属于杂环化合物，其毒性及防护方法与乙二胺相似，如果控制不当，将对用药的安全性产生强烈的威胁，因此在氨磺必利中需要对咪唑进行严格控制。氨磺必利的合成过程中还用到了乙酸乙酯及中间体（化学名：[(2RS)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲酰胺））。氨磺必利需控制的杂质咪唑和中间体的结构式分别为：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE003
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE004A
咪唑中间体：[(2RS)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲酰胺）
氨磺必利中的杂质去除不完全，将会严重影响用药的安全性。因此选择科学、合理、客观检测方法，检测氨磺必利中的咪唑、中间体、及乙酸乙酯的方法，能够更好的控制氨磺必利原料药的质量，具有实用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种定量分析氨磺必利原料药中的杂质咪唑、中间体、及乙酸乙酯的方法，从而实现对氨磺必利杂质咪唑、中间体、及乙酸乙酯在限度内的严格控制，以保氨磺必利用药的安全性。
本发明所述的一种定量检测氨磺必利中杂质咪唑、中间体、及乙酸乙酯的方法，是选用合适的溶剂将样品中乙腈溶解，采用聚乙二醇类极性毛细管色谱柱。
上述所说的溶剂可以为二甲基亚砜或乙腈中的一种或几种。
上述所说的色谱柱选自Agilent、Phenomenex或Restek等品牌。
上述所说的色谱柱为碱性脱活聚乙二醇类毛细管色谱柱。
本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：
1）取咪唑、中间体、乙酸乙酯适量，用溶剂将其溶解，配制成每1mL含咪唑9.5~19.0mg的对照品溶液；另取氨磺必利原料药100mg~200mg，加1.0mL对照品溶液，摇匀，超声，离心，取上清液，配制成每1mL含咪唑、中间体、及乙酸乙酯9.5~19.0mg的系统适用性溶液；
2）设置进样口温度为210~260℃，载气流速为0.5~2.0mL/min，程序升温法，升温程序为初始温度70°C，恒温1~5min，以每分钟5~30°C的升温速率至200°C，恒温0~30min，检测器温度为280~350℃，分流比为2:1~10:1。
3）取1）中系统适用性溶液各1~3μL，按2）的色谱条件，注入气相色谱仪。
其中：
气相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的色谱仪为Agilent 7890N气相色谱仪
氢火焰离子化检测器
色谱柱：碱性脱活聚乙二醇（CAM，30m×0.32mm×0.5µm）为固定液的毛细管色谱柱
进样口温度：220℃；
检测器温度：300℃；
载气（氮气）流速：1.0mL/min；
分流比：10:1；
进样体积：2μL
柱箱升温程序：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE006
本发明利用气相色谱法，碱性脱活聚乙二醇（CAM，30m×0.32mm×0.5µm）为固定液的毛细管色谱柱，能快速有效地分离测定氨磺必利原料药中的咪唑、中间体、乙酸乙酯，本发明解决了氨磺必利原料药中的咪唑、中间体、乙酸乙酯的含量测定问题，从而能在限度内严格控制咪唑、中间体、乙酸乙酯的含量，以保证氨磺必利用药的安全性，结果见附图1~5。
附图说明
图1为实施例1时溶剂（乙腈）的气相色谱图；
图2为实施例1时氨磺必利供试品溶液气相色谱图；
图3为实施例1时氨磺必利统适用性溶液的气相色谱图；
图4为实施例2时氨磺必利统适用性溶液的气相色谱图；
图5为实施例3时氨磺必利统适用性溶液的气相色谱图。
具体实施方式：
以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。以下通过实例形式，对本发明涉及的氨磺必利中咪唑、中间体、乙酸乙酯的检测方法作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
仪器与条件
色谱仪：Agilent 7890N气相色谱仪；
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：碱性脱活聚乙二醇（CAM，30m×0.32mm×0.5µm）为固定液的毛细管色谱柱；
进样口温度：220℃；
检测器温度：300℃；
载气（氮气）流速：1.5mL/min；
分流比：10:1；
进样体积：2μL
柱箱升温程序：
Figure 1
实验步骤
取氨磺必利100mg~200mg，加1.0mL溶剂，摇匀，超声，离心，取上清液作为供试品溶液；另取咪唑、中间体、乙酸乙酯适量，用溶剂将其溶解，配制成每1mL含咪唑9.5~19.0mg的对照品溶液；另取氨磺必利100mg~200mg，加1.0mL对照品溶液，摇匀，超声，离心，取上清液，配制成每1mL含氨磺必利9.5~19.0mg的系统适用性溶液；另取乙腈作为空白溶液。按上述色谱条件进行分析，记录色谱图。结果见附图1~3，图1为空白溶液色谱图；图2为供试品溶液色谱图，图3为系统适用性溶液色谱图，图3中保留时间2.673min的色谱峰为乙酸乙酯、8.824min的色谱峰为中间体、21.549min的色谱峰为咪唑；图1~图3表明：本发明的方法，可以准确地对氨磺必利中咪唑、中间体、乙酸乙酯进行定量检测，以计算出样品中咪唑、中间体、乙酸乙酯的含量。
实施例2
仪器与条件
色谱仪：Agilent 7890N气相色谱仪；
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：碱性脱活聚乙二醇（CAM，30m×0.32mm×0.5µm）为固定液的毛细管色谱柱；
进样口温度：220℃；
检测器温度：300℃；
载气（氮气）流速：1.4mL/min；
分流比：10:1；
进样体积：2μL
柱箱升温程序：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE010
实验步骤
取咪唑、中间体、乙酸乙酯适量，用溶剂将其溶解，配制成每1mL含咪唑9.5~19.0mg的对照品溶液；另取氨磺必利100mg~200mg，加1.0mL对照品溶液，摇匀，超声，离心，取上清液，配制成每1mL含咪唑、中间体、乙酸乙酯9.5~19.0mg的系统适用性溶液。取系统适用性溶液，按上述色谱条件进行分析，记录色谱图。结果见附图4，图中保留时间2.819min的色谱峰为乙酸乙酯、9.015min的色谱峰为中间体、22.226min的色谱峰为咪唑。
实施例3
仪器与条件
色谱仪：Agilent 7890N气相色谱仪；
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：碱性脱活聚乙二醇（CAM，30m×0.32mm×0.5µm）为固定液的毛细管色谱柱；
进样口温度：225℃；
检测器温度：300℃；
载气（氮气）流速：1.5mL/min；
分流比：10:1；
进样体积：2μL
柱箱升温程序：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE012
实验步骤
取咪唑、中间体、乙酸乙酯适量，用溶剂将其溶解，配制成每1mL含咪唑9.5~19.0mg的对照品溶液；另取氨磺必利100mg~200mg，加1.0mL对照品溶液，摇匀，超声，离心，取上清液，配制成每1mL含咪唑、中间体、乙酸乙酯9.5~19.0mg的系统适用性溶液。取系统适用性溶液，按上述色谱条件进行分析，结果见附图5，图中保留时间2.673min的色谱峰为乙酸乙酯、8.823min的色谱峰为中间体、21.550min的色谱峰为咪唑。,说明本发明所采用的碱性脱活聚乙二醇色谱柱对于控制氨磺必利中咪唑、中间体、乙酸乙酯的含量有效。
本发明对所述氨磺必利中杂质咪唑的检测方法以下项目进行了验证：
专属性
取氨磺必利100mg~200mg，加1.0mL溶剂，摇匀，超声，离心，取上清液作为供试品溶液；另取氨磺必利适量，用溶剂将其溶解，配制成每1mL含咪唑、中间体、乙酸乙酯的9.5~19.0mg的对照品溶液；另取氨磺必利100mg~200mg，加1.0mL对照品溶液，摇匀，超声，离心，取上清液，配制成每1mL含咪唑、中间体、乙酸乙酯9.5~19.0mg的系统适用性溶液；另取乙腈作为空白溶液。按照实施例1的色谱条件进行气相色谱分析，记录色谱图。结果见附图1~4，在此色谱条件下，咪唑、中间体、乙酸乙酯峰形良好，溶剂和样品中其他杂质不干扰检测，理论塔板数满足检测要求，该方法专属性良好。
进样重复性试验
取对照品溶液，按实施例1色谱条件，重复进样6次，考察方法的重复性。由结果可知，该方法进样重复性良好。
Figure 2
耐用性
通过微调进样口温度、载气流速、检测器温度和色谱柱品牌等色谱条件，我们进一步考察了方法的耐用性。结果发现，该方法对不同品牌的色谱柱、进样口温度变化±5℃、载气流速变化±0.1mL/min、检测器温度变化±5℃等条件下耐用性良好。在不同品牌色谱柱、不同进样口温度、载气流速及检测器温度条件下咪唑、中间体、乙酸乙酯的保留时间无显著变化，且均能达到有效分离。
检测限
取咪唑适量，精密称定，用乙腈将其溶解，配制成每1mL含咪唑、中间体、乙酸乙酯9.5~19.0mg的对照品溶液，逐级稀释，按实施例1的色谱条件进样考察。咪唑、中间体、乙酸乙酯检测限数据如下表所示。
Figure 3

Claims (8)

1.一种气相色谱法定量检测氨磺必利原料药杂质咪唑、中间体及乙酸乙酯的方法，其特征在于：选用合适的溶剂将样品中咪唑、中间体及乙酸乙酯溶解，采用聚乙二醇类毛细管色谱柱，氢火焰离子化检测器检测。
2.根据权利要求1所述的分离测定方法，溶剂可以为二甲基亚砜或乙腈的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的分离测定方法，色谱柱选自品牌为Agilent、Phenomenex或Restek的色谱柱。
4.根据权利要求1所述的分离测定方法，色谱柱为碱性脱活聚乙二醇类毛细管色谱柱。
5.根据权利要求1所述的分离测定方法，其特征在于，包括以下几个步骤：
1）取氨磺必利原料药100mg~200mg，加1.0mL溶剂，使溶解，作为供试品溶液；另取咪唑、中间体及乙酸乙酯适量，用溶剂将其溶解，配制成每1mL含咪唑、中间体及乙酸乙酯各9.5~19.0mg的对照品溶液；另取氨磺必利原料药100mg~200mg，加1.0mL对照品溶液，使氨磺必利原料药溶解并摇匀，配制成每1mL含咪唑、中间体及乙酸乙酯为9.5~19.0mg的系统适用性溶液；
2）设置进样口温度为210~260℃，载气流速为0.5~2.0mL/min，程序升温法，升温程序为初始温度70°C，恒温1~5min，以每分钟5~30°C的升温速率至200°C，恒温0~30min，检测器温度为280~350℃，分流比为2:1~10:1；
3）取1）中供试品溶液、系统适用性溶液各1~3μL，按2）的色谱条件，注入气相色谱仪。
6.根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说的载气为氮气或氦气。
7.根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说载气流速优选1.5ml/min。
8.根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说的程序升温法，优选以下升温程序：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
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