CN117074579B - 一种氨磺必利口服溶液有关物质的分析方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药分析领域，尤其涉及一种高效液相色谱法法测定氨磺必利口服溶液的有关物质的方法。采用高效液相色谱法，以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液‑甲醇混合溶液为流动相A，以甲醇或乙腈为流动相B，梯度洗脱。本发明公开的方法能够有效检出氨磺必利口服溶液强制降解及影响因素条件下产生的已知杂质B、杂质E、杂质F1及F2（杂质F），同时可有效检出空白辅料中山梨酸钾的光照降解杂质，且空白辅料峰对各杂质的检测均无干扰。该分析方法灵敏度高，专属性好，准确度及耐用性均良好，采用本发明所公开的方法能有效控制氨磺必利口服溶液质量。
Description
技术领域
本发明属于医药分析领域，具体涉及一种高效液相色谱法法测定氨磺必利口服溶液的有关物质的方法。
背景技术
氨磺必利 ( Amisulpride)化学名为4-氨基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷)甲基]-5-乙基磺酰-2-甲氧基-苯甲酰胺，分子式为：C17H27N3O4S，分子量为：369.48，结构如下：
氨磺必利为第二代抗精神病药，可阻断多巴胺D2、D3受体，具有独特的双重作用机制，对精神分裂症阳性症状和阴性症状均有良好的疗效。在2000年10月，由Sanofi Aventis持证的氨磺必利口服溶液率先在法国上市，商品名Solian®，规格为100mg/ml。
经检索现有技术，欧洲药典（EP10.0）和英国药典（BP2020）中均有氨磺必利原料药标准收载，BP2020中同时收载了氨磺必利口服溶液及氨磺必利片标准。原料药及制剂药典标准中均列举了的本品中可能存在的有机杂质，其中BP2020氨磺必利口服溶液及氨磺必利片质量标准列出杂质B、杂质E及杂质F为特定杂质，且明确提出杂质F因存在对映异构体而含F1和F2两个峰，且两峰间分离度不小于1.5。我们对氨磺必利原料药及口服溶液进行氧化破坏，发现降解杂质中杂质F1和杂质F2确实同时存在，但在原料药标准中，却并未提及杂质F存在异构体或出现两个峰的情况。查询相关文献，目前均无杂质F含异构体的报道，外购的杂质F法定对照品COA中亦无杂质F1及杂质F2的区分，杂质B、E、F及F1/F2的结构式如下：
此外，氨磺必利口服溶液处方中含山梨酸钾、羟苯甲酯、羟苯丙酯及香精等，上述物质均有不同程度的紫外吸收，在有关物质色谱条件下都极易干扰已知杂质检测。且山梨酸钾因自身特性，溶液状态在光照条件下易降解，导致本品空白辅料在光照破坏条件下有明显降解杂质生成，这也在一定程度上增加了氨磺必利口服溶液有关物质的检测难度。
取自制的杂质F对照品（含杂质F1及F2），分别采用原料药及制剂药典标准方法进行重现，发现原料药EP10.0/BP2020标准下，杂质F1与杂质B重合；制剂BP2020 色谱条件下，杂质F1及F2重现性良好，但氨磺必利口服溶液中辅料峰干扰已知杂质的检测；以上方法专属性均较差。
为确保产品质量，开发专属性好、准确度高的有关物质分析方法来检测氨磺必利口服溶液已迫在眉睫。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中氨磺必利口服溶液现有分析方法专属性差的问题，提供一种专属性良好、灵敏度高、重现性好的高效液相色谱法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明公开了一种采用高效液相色谱法进行氨磺必利口服溶液中有关物质测定的分析方法，其中所述的有关物质包括BP2020中规定的特定杂质杂质B、杂质E和杂质F（含杂质F1和杂质F2），以及氨磺必利口服溶液及空白辅料在苛刻条件下产生的其他非特定杂质。
本发明所公开的色谱条件如下：采用高效液相色谱法，以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液-甲醇混合溶液为流动相A，以甲醇或乙腈为流动相B，设置检测波长、柱温、及进样体积，梯度洗脱，梯度洗脱程序如下：
根据本发明的实施方式，本发明所采用的色谱柱规格选自：内径4.0~5.0mm，长度100~250mm，填料粒径2~5μm。
根据本发明的实施方式，流动相偏碱性，故对不同品牌的耐碱色谱柱进行筛选，结果发现采用Waters Xterra RP8（150*4.6mm，5μm）柱（BP2020推荐色谱柱）时，空白辅料中香精峰干扰杂质B检测，糖精钠峰干扰杂质F2检测；采用YMC Triart C8（150*4.6mm，5μm）柱时，空白辅料中香精峰干扰杂质F1检测；后又使用CAPCELL PAK C8 （250*4.6mm，5μm）柱，空白辅料中糖精钠峰和香精峰均干扰杂质F1检测，故以上色谱柱均不适用。优选地，色谱柱选自Welch Ultimate XB-C8，规格为：内径4.6mm、长度150mm，填料粒径5μm。时，各物质峰检测不受干扰。
根据本发明的实施方式，流动相A选自6.8g/L磷酸二氢钾溶液-甲醇，其中6.8g/L磷酸二氢钾溶液用氨水调节pH值至7.8~9.0，6.8g/L磷酸二氢钾溶液与甲醇的体积比选自100:0~90:10。发明者采用不同的流动相比例及洗脱梯度对氨磺必利口服溶液进行有关物质方法开发，发现流动相A为6.8g/L磷酸二氢钾溶液（氨水调节pH值至7.8~9.0）-甲醇的体积比85:15，或采用如下洗脱梯度时，氨磺必利口服溶液中的辅料峰与杂质E出峰较早，保留时间相近，易对杂质E的检测产生干扰。
而当流动相A为6.8g/L磷酸二氢钾溶液（氨水调节pH值至7.8~9.0）-甲醇的体积比100:0时，各物质峰检测不受干扰，但该流动相体系对色谱柱伤害较大。进一步优选地，流动相A中6.8g/L磷酸二氢钾溶液-甲醇体积比选自90:10，其中6.8g/L磷酸二氢钾溶液用氨水调节pH值至7.8~9.0。
根据本发明的实施方式，对流动相A中6.8g/L磷酸二氢钾溶液的pH值进行一系列考察，发现当用氨水调节pH值至8.4时，该色谱条件耐用性最佳。进一步优选地，流动相A选自6.8g/L磷酸二氢钾溶液-甲醇，其中6.8g/L磷酸二氢钾溶液用氨水调节pH值至8.4，体积比选自90:10。
根据本发明的实施方式，流动相B选自甲醇。
根据本发明的实施方式，梯度洗脱程序进一步优选自：
根据本发明的实施方式，当检测波长选自226nm~240nm、柱温选自25~45℃、流速选自0.8~1.2ml/min、进样体积选自1~100μl时，采用本发明的检测方法，能够有效的分离氨磺必利有关物质，从而确保了氨磺必利的质量可控。
优选地，检测波长选自240nm、柱温选自40℃、流速选自1.0ml/min、进样体积选自20μl。
本发明还公开了一种氨磺必利口服溶液有关物质的分析方法，包括以下步骤：
（1）系统适用性溶液的制备：取氨磺必利、杂质B、杂质E及杂质F对照品适量，精密称定，加甲醇溶解，并用流动相A稀释制成每1ml含氨磺必利1mg和各杂质1μg的混合溶液。
（2）供试品溶液的制备：取氨磺必利口服溶液适量，用流动相A稀释制成每1ml含氨磺必利1mg的溶液，滤过，取续滤液。
（3）对照溶液的制备：精密量取供试品溶液1ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，再精密量取2ml，置20ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。
（4）空白辅料的制备：取空白辅料，照供试品溶液制备方法配制空白辅料溶液。
（5）测定：精密量取上述各溶液20μl注入高效液相色谱仪，记录色谱图。
本发明的有益效果：本发明公开的方法能够有效检出氨磺必利口服溶液强制降解及影响因素条件下产生的已知杂质B、杂质E、杂质F1及F2（杂质F），同时可有效检出空白辅料中山梨酸钾的光照降解杂质，且空白辅料峰对各杂质的检测均无干扰。该分析方法灵敏度高，专属性好，准确度及耐用性均良好，采用本发明所公开的方法能有效控制氨磺必利口服溶液质量。
附图说明
图1是空白辅料色谱图。
图2是系统适用性溶液色谱图。
图3是供试品溶液色谱图。
图4是EP10.0系统适用性溶液与杂质F定位溶液对比图谱。
图5是BP2020系统适用性溶液与空白辅料溶液对比图谱。
图6是空白辅料-光照破坏色谱图。
图7是氨磺必利口服溶液-光照破坏色谱图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本方法，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供了一种高效液相色谱法测定氨磺必利口服溶液有关物质，采用色谱条件如下：
色谱柱：Welch Ultimate XB-C8（150×4.6mm，5μm）；
流动相A：6.8g/L磷酸二氢钾溶液（用氨水调节pH值至8.4）-甲醇（90：10）；流动相B：甲醇；
流速：1.0ml/min；柱温：40℃；检测波长：240nm；溶剂：流动相A；
梯度洗脱程序为：
系统适用性溶液的制备：取氨磺必利、杂质B、杂质E及杂质F对照品适量，精密称定，加甲醇溶解，并用流动相A稀释制成每1ml含氨磺必利1mg和各杂质1μg的混合溶液。
供试品溶液的制备：取氨磺必利口服溶液适量，用流动相A稀释制成每1ml含氨磺必利1mg的溶液，滤过，取续滤液。
空白辅料溶液的制备：取空白辅料，照供试品溶液制备方法配制空白辅料溶液。
测定法：精密量取上述溶液各20μl，注入液相色谱仪，运行梯度程序，记录色谱图。空白辅料溶液色谱图见图1，系统适用性溶液色谱图见图2，供试品溶液色谱图见图3。
结果显示：该条件下，系统适用性溶液中，杂质E、杂质B、杂质F1、杂质F2、氨磺必利依次出峰，各相邻峰间分离度均符合要求，空白辅料不干扰各杂质检测。
实施例2
本实施例采用与实施例1相同的流动相体系、色谱参数、空白辅料溶液、系统适用性溶液及供试品溶液，仅将洗脱梯度调整如下：
流动相A：6.8g/L磷酸二氢钾溶液（用氨水调节pH值至8.4）-甲醇（90：10）；流动相B：甲醇；
梯度洗脱程序为：
结果显示：系统适用性溶液中，杂质E、杂质B、杂质F1、杂质F2、氨磺必利依次出峰，各相邻峰间分离度符合要求，空白辅料不干扰各杂质检测。
实施例3
本实施例采用与实施例1相同的流动相体系、色谱参数、空白辅料溶液、系统适用性溶液及供试品溶液，仅将洗脱梯度调整如下：
流动相A：6.8g/L磷酸二氢钾溶液（用氨水调节pH值至8.4）-甲醇（85：15）；流动相B：甲醇；
梯度洗脱程序为：
结果显示：系统适用性溶液中，各物质峰出峰时间提前，已知杂质峰间分离度符合要求，但空白辅料峰干扰已知杂质检测，此方法专属性较差。
实施例4
本实施例采用氨磺必利原料药EP10.0/BP2020色谱条件测定氨磺必利口服溶液有关物质，采用色谱条件如下：
色谱柱：Agilent ZORBAX RX -C8（4.6mm×250mm，5μm）；
流动相A：取0.7g的辛烷磺酸钠，溶于930ml的水中，加5%（v/v）稀硫酸溶液45ml，用稀硫酸调节pH值至2.3，加水定容至1000ml；流动相B：甲醇；
流动相C：乙腈；
流速：1.5ml/min；柱温：40℃；检测波长：225nm；溶剂：流动相A：B：C =72：16：12；
梯度洗脱程序为：
系统适用性溶液的制备：取氨磺必利、杂质B、杂质E及杂质F对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并用溶剂定量稀释制成每1ml中约含氨磺必利1mg及各杂质1μg的混合溶液；
供试品溶液的制备：取氨磺必利口服溶液适量，用溶剂稀释制成每1ml约含氨磺必利1mg的溶液，滤过，取续滤液；
空白辅料溶液的制备：取空白辅料，照供试品溶液制备方法配制空白辅料溶液；
杂质F定位溶液的制备：取杂质F适量，加甲醇溶解并用溶剂稀释制成每1ml约含10μg的溶液；
测定法：精密量取上述溶液各10μl，注入液相色谱仪，运行梯度程序，记录色谱图。系统适用性溶液及杂质F定位溶液的对比图谱见图4；
结果显示：系统适用性溶液中，杂质E、氨磺必利、杂质B及杂质F依次出峰，各相邻峰间分离情况符合要求，EP10.0方法重现性良好，但杂质B与主峰未达基线分离（药典要求满足峰谷比即可）；对比系统适用性溶液及杂质F定位溶液，发现杂质F1与杂质B重合，该色谱条件不适用。
实施例5
本实施例采用氨磺必利口服溶液BP2020色谱条件测定氨磺必利口服溶液有关物质，采用色谱条件如下：
色谱柱：Waters Xterra RP8（4.6mm×150mm，5μm）；
流动相：6.8g/L磷酸二氢钾（氨水调节pH值至8.0）-甲醇（80：20）；
流速：1.0ml/min；柱温：30℃；检测波长：240nm ；溶剂：流动相；
系统适用性溶液的制备：取氨磺必利、杂质B、杂质E及杂质F对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并用溶剂定量稀释制成每1ml中约含氨磺必利1mg及各杂质1μg的混合溶液；
供试品溶液的制备：取氨磺必利口服溶液适量，用溶剂稀释制成每1ml约含氨磺必利1mg的溶液，滤过，取续滤液；
空白辅料溶液的制备：取空白辅料，照供试品溶液制备方法配制空白辅料溶液；
测定法：精密量取上述溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。空白辅料与系统适用性溶液的对比图谱见图5；
结果显示：系统适用性溶液中，杂质E、杂质B、杂质F1、杂质F2、氨磺必利依次出峰，各相邻峰间分离度符合要求，与BP2020标准中系统适用性要求基本一致，重现性良好；但此色谱条件下，空白辅料干扰杂质B及杂质F1检测，此方法不适用；
经过多种色谱条件筛选，最终拟定了实施例1作为氨磺必利口服溶液有关物质检测的色谱条件。本发明采用该色谱条件，在方法筛选阶段进行了实施例6~实施例10的考察，确保该色谱条件的专属性、准确度及耐用性。
实施例6 专属性考察
溶剂：6.8g/L磷酸二氢钾溶液（用氨水调节pH值至8.4）-甲醇（90：10）；
系统适用性溶液的制备：取氨磺必利、杂质B、杂质E及杂质F对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并用溶剂稀释制成每1ml约含氨磺必利1mg和各杂质1μg的混合溶液；
供试品溶液的制备：取氨磺必利口服溶液适量，用溶剂稀释制成每1ml约含氨磺必利1mg的溶液，滤过，取续滤液；
光照破坏样品溶液的制备：取氨磺必利口服溶液光照破坏样品适量，用溶剂稀释制成每1ml约含氨磺必利1mg的溶液，滤过，取续滤液；
氧化破坏样品溶液的制备：取氨磺必利口服溶液氧化破坏（10%H2O2）样品适量，用溶剂稀释制成每1ml约含氨磺必利1mg的溶液，滤过，取续滤液；
高温破坏样品溶液的制备：取氨磺必利口服溶液高温破坏样品适量，用溶剂稀释制成每1ml约含氨磺必利1mg的溶液，滤过，取续滤液；
空白辅料溶液的制备：照上述各供试品溶液配制方法，同法配制各自的空白辅料溶液；
测定法：精密量取上述溶液各20μl，注入液相色谱仪，运行梯度程序，记录色谱图。系统适用性实验结果见表1，各破坏条件下杂质降解情况见表2，空白辅料光照破坏色谱图见图6，氨磺必利口服溶液光照破坏色谱图见图7。
表1 专属性-系统适用性考察结果
表2 专属性-破坏实验考察结果
备注：RRT0.18和RRT 0.20的光降解杂质均为空白辅料中山梨酸钾自身光降解杂质。
结果显示：系统适用性溶液中，各已知杂质之间、已知杂质与主峰间分离情况良好；各破坏样品供试品溶液中，空白辅料峰均不干扰已知杂质检测，同时可有效检测空白辅料中山梨酸钾的光照降解杂质。该方法专属性良好。
实施例7 定量限考察
溶剂：6.8g/L磷酸二氢钾溶液（用氨水调节pH值至8.4）-甲醇（90：10）；
取氨磺必利、杂质B、杂质E及杂质F对照品各适量，精密称定，加甲醇溶解，并用溶剂稀释制成每1ml约含2μg的混合溶液作为贮备液；取贮备液适量，用溶剂逐步稀释，取信噪比（S/N）不小于10:1时的浓度作为定量限浓度，并计算其相对于供试品浓度（1mg/ml）的百分比（灵敏度），结果见表3；
表3 定量限考察结果
结果显示：初步的定量限结果表明各杂质及氨磺必利定量限浓度均小于报告限度（0.05%），符合要求，即各杂质在该条件下均可有效检出。杂质F中因F1比例较低，故峰响应值较小，但该条件及供试品浓度下，杂质F1亦可满足定量限要求，该方法灵敏度良好。
实施例8 线性与范围考察
溶剂：6.8g/L磷酸二氢钾溶液（用氨水调节pH值至8.4）-甲醇（90：10）；
线性贮备液：取氨磺必利、杂质B、杂质E及杂质F对照品各适量，精密称定，加甲醇溶解，并用溶剂稀释制成每1ml约含20μg的混合溶液；
线性溶液：精密量取线性贮备液各0.5ml、1.0ml、2.0ml、3.0ml和4.0ml分别置不同的20ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为线性1~线性5溶液；
精密量取上述溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见表4；
表4 线性与范围考察结果
结果显示：杂质B、杂质E、 杂质F及氨磺必利在相对供试品浓度（1mg/ml）0.05%~0.4%的范围内相关系数大于0.998，|Y轴截距|/100%浓度响应值小于20%，线性关系良好。
实施例9 准确度考察
溶剂：6.8g/L磷酸二氢钾溶液（用氨水调节pH值至8.4）-甲醇（90：10）；
对照品溶液：取氨磺必利、杂质B、杂质E及杂质F对照品各适量，精密称定，加甲醇溶解，并用溶剂稀释制成每1ml约含2μg的混合溶液；
回收率供试品溶液：精密量取氨磺必利口服溶液0.5ml至50ml量瓶中，共9份，分为3组，每组分别加入实验例3项下线性贮备液2.5ml、5.0ml和7.5ml，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液；
精密量取上述溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见表5；
表5 准确度考察结果
结果显示：杂质B、杂质E、 杂质F在限度浓度50%~150%范围内回收率均在90%~108%之间，RSD小于2%，符合要求，本方法准确度良好。
实施例10 耐用性考察
溶剂：6.8g/L磷酸二氢钾溶液（用氨水调节pH值至8.4）-甲醇（90：10）；
系统适用性溶液的制备：取氨磺必利、杂质B、杂质E及杂质F对照品适量，加甲醇溶解并用溶剂稀释制成每1ml约含氨磺必利1mg和各杂质1μg的混合溶液；
供试品溶液的制备：取氨磺必利口服溶液60℃30天样品适量，用溶剂稀释制成每1ml约含氨磺必利1mg的溶液，滤过，取续滤液；
取上述溶液，分别在流动相水相磷酸盐溶液pH值8.3和8.5及更换不同批次色谱柱条件下考察本方法的耐用性，结果见表6；
表6 耐用性考察实验结果
结论：不同流动相pH值及不同批次色谱柱下，系统适用性溶液中相邻峰间分离度均大于4，分离情况良好；取苛刻条件（60℃30天）下的供试品溶液进样分析，各杂质检出量一致，相邻杂质峰间分离度大于1.2，空白辅料均不干扰各杂质峰检测，该条件耐用性良好。
以上所述的实施例仅为更好的描述本发明的使用，并非因此而限制本发明的专利范围，在本发明的基础上进行的一些修改或改进，对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (2)
1.一种氨磺必利口服溶液有关物质的分析方法，其特征在于：采用高效液相色谱法，用Welch Ultimate XB-C8，规格为内径4.6mm、长度250mm，填料粒径5μm的液相色谱柱，以6.8g/L磷酸二氢钾溶液-甲醇为流动相A，6.8g/L磷酸二氢钾溶液用氨水调节pH值至8.4，流动相A 中6.8g/L磷酸二氢钾溶液与甲醇的体积比选自90:10，以甲醇为流动相B，设置检测波长240nm，柱温40℃，流速1.0ml/min，进样体积选自20μl，梯度洗脱，以体积比计，梯度洗脱程序如下：
其中，氨磺必利口服溶液有关物质的分析方法包括以下步骤：
1）系统适用性溶液的制备：取氨磺必利、杂质B、杂质E及杂质F对照品适量，精密称定，加甲醇溶解，并用流动相A稀释制成每1ml含氨磺必利1mg和各杂质1μg的混合溶液；
2）供试品溶液的制备：取氨磺必利口服溶液适量，用流动相A稀释制成每1ml含氨磺必利1mg的溶液，滤过，取续滤液；
3）对照溶液的制备：精密量取供试品溶液1ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，再精密量取2ml，置20ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀；
4）空白辅料的制备：取空白辅料，照供试品溶液制备方法配制空白辅料溶液；
5）测定：精密量取上述各溶液20μl注入高效液相色谱仪，记录色谱图；
该方法能有效检测氨磺必利口服溶液的杂质B、杂质E、杂质F1、杂质F2及空白辅料中山梨酸钾的光照降解杂质，且空白辅料峰对各杂质的检测均无干扰。
2.根据权利要求1所述的一种氨磺必利口服溶液有关物质的分析方法，其特征在于，所述的梯度洗脱程序选自：
。
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