CN116908347A - 一种氨磺必利口服溶液抑菌剂及矫味剂的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种运用高效液相色谱法联合检测氨磺必利口服溶液抑菌剂及矫味剂含量的方法。采用高效液相色谱法，选用十八烷基硅烷键合硅胶填充的反相色谱柱，以0.02mol/L磷酸二氢铵溶液为流动相A，以乙腈与甲醇混合溶液为流动相B，设置流速、柱温、检测波长及进样体积，进行梯度洗脱。本发明公开的检测方法可以同时有效对以上4个物质进行含量测定，该方法流动相配制简单、专属性强、分离度高、灵敏度高、准确度好，大大提高了分离检测的效率，为氨磺必利口服溶液参比逆向以及抑菌剂质量研究控制提供了可靠的数据参考，可以作为后期氨磺必利口服溶液抑菌剂含量的测定方法，具有积极的效果和实际应用价值。
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种运用高效液相色谱法联合检测氨磺必利口服溶液抑菌剂及矫味剂含量的方法。
背景技术
氨磺必利为苯胺替代物类精神抑制药，其作用机制是多巴胺受体拮抗剂，能够选择性与中枢神经系统D2、D3多巴胺受体结合，阻断边缘系统的多巴胺神经元，起到抗精神分裂症的作用，其结构如下所示：
。
氨磺必利口服溶液为氨磺必利的一种口服液体剂型，规格100mg/ml，国内未上市，参照《化学仿制药参比制剂目录（第二十七批）》的通告公示，结合临床使用优势，选择Sanofi Aventis持证的商品名为Solian®，规格 100mg/ml（包装规格60ml）作为参比制剂。
参比制剂处方组成信息表显示处方中含有多种矫味剂和抑菌剂。其中矫味剂包括糖精钠、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸内酯，所述抑菌剂包括山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯。由于各物质自身性质，矫味剂葡萄糖酸内酯及葡萄糖酸钠无紫外吸收，无法用常规HPLC法进行检测，需另行开发方法进行考察。基于产品参比逆向及质量控制需求，需开发能通过HPLC法有效检测氨磺必利口服溶液中矫味剂糖精钠，抑菌剂山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯含量的检测方法。
经检索，单独测定氨磺必利口服溶液中糖精钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯中一种或两种物质含量的液相方法较多。发明人经研究发现，氨磺必利原料药及多个相关杂质会干扰4种添加剂的检测，现有技术中缺乏能够同时测定氨磺必利口服溶液中该4种添加剂含量的液相色谱法。
发明内容
为克服上述缺陷，本发明的目的在于提供一种能够同时检测氨磺必利口服溶液中糖精钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯且不干扰氨磺必利其他杂质检测的HPLC法，该法检测灵敏度高、专属性、准确度及耐用性好。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案具体如下：
本发明公开了一种氨磺必利口服溶液矫味剂及抑菌剂的检测方法，采用高效液相色谱法，选用十八烷基硅烷键合硅胶填充的反相色谱柱，以0.02mol/L磷酸二氢铵溶液为流动相A，以乙腈与甲醇混合溶液为流动相B，设置流速、柱温、检测波长及进样体积，进行梯度洗脱，梯度洗脱程序为：
本发明的开发过程中主要的干扰因素有三个：第一，糖精钠及山梨酸钾极性较大，出峰时间较早，与主成分氨磺必利中的已知杂质E、杂质B以及工艺杂质F保留时间接近，易受干扰；第二，山梨酸钾水溶液光稳定较差，本品为液体制剂，光照条件下，山梨酸钾易降解，产生的两降解产物出峰时间与山梨酸钾峰接近，极易干扰山梨酸钾含量检测；第三，氨磺必利口服溶液中有杂质与对羟基苯甲酸甲酯保留时间接近，易对对羟基苯甲酸甲酯含量检测产生干扰。因此，本发明所述检测方法不仅要求所检测四个物质分离度符合要求，亦要求氨磺必利杂质及山梨酸钾降解杂质对以上四个物质检测无干扰。
发明人尝试采用YMC ODS-AQ C18（4.6mm×150mm，5μm）色谱柱，设置A流动相为乙腈，B流动相为0.02mol/L磷酸二氢铵，梯度洗脱应用于上述4种物质含量检测时，发现氨磺必利中已知杂质E、杂质B及杂质F对山梨酸钾及糖精钠检测易产生干扰，且此方法无法有效分离山梨酸钾及其光照降解杂质。
根据本发明的实施方式，经对流动相组成、梯度及柱温等色谱条件的优化及筛选，确定本发明的分析方法，结果表明采用本发明公开的高效液相色谱检测法能够有效检测氨磺必利口服液中糖精钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯且不干扰氨磺必利其他杂质检测。
根据本发明的实施方式，十八烷基硅烷键合硅胶填充的反相色谱柱选自Kromasil100-5-C18反相色谱柱，规格为（100~250）mm×（3.0~5.0）mm，2~5µm，优选150mm×4.6mm，5µm。
根据本发明的实施方式，流动相A的pH选自5.3~5.7，优选5.5。
根据本发明的实施方式，流动相B中乙腈和甲醇的体积比选自5~0：0~5，优选3:2。
根据本发明的实施方式，本发明所公开的检测方法梯度洗脱程序优选自：
根据本发明的实施方式，当流速选自0.9ml/min~1.1ml/min；柱温选自20℃~35℃，检测波长选自254nm，进样体积选自1~100μl时，各待测物质峰型及分离度均符合要求，各待测物质检出量均基本一致，表明方法耐用性良好。
优选地，流速选自1.0 ml/min；柱温选自25℃，进样体积选自10μl。
本发明的有益效果是：本发明首次对氨磺必利口服溶液中1个矫味剂及3个抑菌剂进行方法开发，本发明公开的检测方法可以同时有效对以上4个物质进行含量测定，该方法流动相配制简单、专属性强、分离度高、灵敏度高、准确度好，大大提高了分离检测的效率，为氨磺必利口服溶液参比逆向以及抑菌剂质量研究控制提供了可靠的数据参考，可以作为后期氨磺必利口服溶液抑菌剂含量的测定方法，具有积极的效果和实际应用价值。
附图说明
图1为实施例1氨磺必利口服溶液空白溶剂的高效液相色谱图。
图2为实施例1氨磺必利口服溶液矫味剂对照品的高效液相色谱图。
图3为实施例1氨磺必利口服溶液抑菌剂对照品的高效液相色谱图。
图4为实施例1氨磺必利口服溶液0天样品的高效液相色谱图。
图5为实施例1氨磺必利口服溶液光照影响因素30天样品高效液相色谱图。
图6为实施例1氨磺必利口服溶液0天样品和杂质混合溶液对比图。
图7为实施例2氨磺必利口服溶液供试品溶液的高效液相色谱图。
图8为实施例3氨磺必利口服溶液供试品溶液的高效液相色谱图。
图9为实施例4氨磺必利口服溶液供试品溶液的高效液相色谱图。
具体实施方式
本发明公开了一种氨磺必利口服溶液中矫味剂及抑菌剂的检测方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进参数实现。特别指出的是，所有类似的替代和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述检测方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
实施例1
本实施例提供一种高效液相色谱法同时测定氨磺必利口服溶液中矫味剂及抑菌剂含量，采用色谱条件如下：
色谱柱：Kromasil 100-5-C18（150mm×4.6mm，5µm）
流动相A：0.02mol/L磷酸二氢铵（三乙胺调节pH值至5.5）
流动相B：乙腈-甲醇（3:2）
流速：1.0ml/min 柱温：25℃ 检测波长：254nm 进样量：10μl
梯度洗脱程序为：
空白溶剂：乙腈-水（5:95）
供试品溶液配制：精密量取氨磺必利口服溶液1.0ml，置200ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去1ml初滤液，取续滤液，即得。同法配制光照影响因素30天供试品溶液。
矫味剂对照品溶液：取糖精钠对照品适量，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含160μg的溶液。
抑菌剂对照品溶液：取山梨酸钾、羟苯甲酯、羟苯丙酯对照品各适量，精密称定，加1/3量瓶体积的甲醇溶解，并用溶剂稀释制成每1ml约含山梨酸钾10μg、对羟基苯甲酸甲酯5μg和对羟基苯甲酸丙酯2.5μg的混合溶液。
杂质混合溶液：取杂质B、杂质E、杂质F对照品各适量，精密称定，加甲醇溶解并用溶剂稀释制成每1ml中约含各杂质1μg的混合溶液。
精密量取上述溶液各10μl，注入液相色谱仪，运行梯度程序，记录色谱图，进样图谱见图1~5。
结果显示：图1空白溶剂不干扰糖精钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯检测，图2和图3对照品溶液色谱图中各物质峰峰型良好，理论板数均大于5000，相邻峰间分离度大于2.0，分离情况良好。图4和图5供试品溶液色谱图中，以上待测物质峰与相邻杂质峰间分离度均大于2.0，分离良好。图6杂质混合溶液与供试品溶液对比图中，各已知杂质均不干扰各待测物质检测，该方法专属性良好，可用于样品中矫味剂和各抑菌剂含量的检测。
实施例2
色谱条件如下：
色谱柱：Kromasil 100-5-C18（150mm×4.6mm，5µm）
流动相A: 0.02mol/磷酸二氢铵（三乙胺调节pH值至5.5）
流动相B：乙腈-甲醇（3:2）
流速：1.0ml/min 柱温：25℃ 检测波长：254nm 进样量：10μl
梯度洗脱程序为：
供试品溶液配制：精密量取氨磺必利口服溶液光照30天样品1.0ml，置200ml量瓶中，加乙腈-水（5:95）溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去1ml初滤液，取续滤液，即得。
精密量取上述溶液各10μl，注入液相色谱仪，运行梯度程序，记录色谱图，进样图谱见图7。
结果显示：供试品溶液色谱图中，糖精钠、山梨酸钾、氨磺必利、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯依次出峰，各待测物质峰与相邻杂质峰间分离度均大于2.0，此方法可用于检测样品中的矫味剂和各抑菌剂含量。
实施例3
色谱条件如下：
色谱柱：Kromasil 100-5-C18（150mm×4.6mm，5µm）
流动相A: 0.02mol/L磷酸二氢铵（三乙胺调节pH值至5.5）
流动相B：乙腈-甲醇（4:1）
流速：1.0ml/min 柱温：25℃ 检测波长：254nm 进样量：10μl
梯度洗脱程序为：
供试品溶液配制：精密量取氨磺必利口服溶液光照30天样品1.0ml，置200ml量瓶中，加乙腈-水（5:95）溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去1ml初滤液，取续滤液，即得。
精密量取上述溶液各10μl，注入液相色谱仪，运行梯度程序，记录色谱图，进样图谱见图8。
结果显示：供试品溶液色谱图中，糖精钠、山梨酸钾、氨磺必利、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯依次出峰，各待测物质峰与相邻杂质峰间分离度均大于1.9，此方法可用于检测样品中的矫味剂和各抑菌剂含量。
实施例4
色谱条件如下：
色谱柱：Kromasil 100-5-C18（150mm×4.6mm，5µm）
流动相A: 0.02mol/L磷酸二氢铵（三乙胺调节pH值至5.5）
流动相B：乙腈
流速：1.0ml/min 柱温：25℃ 检测波长：254nm 进样量：10μl
梯度洗脱程序为：
供试品溶液配制：精密量取氨磺必利口服溶液光照30天样品1.0ml，置200ml量瓶中，加乙腈-水（5:95）溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去1ml初滤液，取续滤液，即得。
精密量取上述溶液各10μl，注入液相色谱仪，运行梯度程序，记录色谱图，进样图谱见图9。
结果显示：供试品溶液色谱图中，糖精钠、山梨酸钾、氨磺必利、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯依次出峰，各待测物质峰与相邻杂质峰间分离度均大于1.8，此方法可用于检测样品中的矫味剂和各抑菌剂含量。
实施例5
色谱条件如下：
色谱柱：YMC ODS-AQ C18柱（4.6mm×250mm，5μm）
流动相A：0.02mol/L磷酸二氢铵（三乙胺调节pH值至5.5）
流动相B：乙腈
流速：1.0ml/min 柱温：35℃ 波长：254nm 进样量：10μl
梯度洗脱：
混合溶液的制备：分别取糖精钠、山梨酸钾、羟苯甲酯、羟苯丙酯适量，精密称定，加甲醇溶解并用乙腈-水（5:95）稀释制成每1ml中约含500μg的溶液，精密量取各溶液适量，用乙腈-水（5:95）稀释制成每1ml中约含2μg的混合溶液。
原料药溶液的制备：取氨磺必利原料药适量，精密称定，加甲醇溶解并用乙腈-水（5:95）稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液。
精密量取上述溶液各10μl，注入液相色谱仪，运行梯度程序，记录色谱图。
结果表明：混合溶液中，山梨酸钾、羟苯甲酯、羟苯丙酯依次出峰，各相邻峰间分离情况良好，但山梨酸钾、羟苯甲酯、羟苯丙酯出峰均较晚，且原料药中杂质峰对山梨酸钾和羟苯甲酯检测均有干扰，该条件不适用。
实施例6
对照品溶液的制备：分别取糖精钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯对照品各适量，精密称定，加甲醇溶解并用乙腈-水（5:95）定量稀释制成每1ml中约含糖精钠160μg、山梨酸钾10μg、对羟基苯甲酸甲酯5μg和对羟基苯甲酸丙酯2.5μg的混合溶液，即得。
供试品溶液的制备：取氨磺必利口服溶液1.0ml，置200ml量瓶中，加乙腈-水（5:95）溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去1ml初滤液，取续滤液，即得。
所述的检测方法，按中国药典2020年版四部通则<0512>高效液相色谱法及通则<9101>分析方法验证指导原则进行专属性、准确度及耐用性验证，结果见表1~表3。
表1 氨磺必利口服溶液矫味剂及抑菌剂检测方法专属性试验结果
结果显示：空白溶剂、阴性对照及氨磺必利中各杂质均不干扰本品矫味剂及抑菌剂含量测定，混合溶液及供试品溶液中各物质峰峰型良好，与相邻杂质间分离度均大于2.0，方法专属性良好。
表2 氨磺必利口服溶液矫味剂及抑菌剂检测方法准确度试验结果
结果显示：按外标法计算各待测物质回收率，各物质回收率均在98.5%~101.0%之间，RSD均小于1%，符合要求，表明方法准确度良好。
表3 氨磺必利口服溶液矫味剂及抑菌剂检测方法耐用性试验结果
结果显示：在流动相A的pH值、流动相B比例、柱温及不同品牌色谱柱发生微小变化时，各待测物质峰型及分离度均符合要求，各待测物质检出量均基本一致，表明方法耐用性良好。
以上验证结果表明该方法可同时对氨磺必利口服溶液中矫味剂糖精钠和抑菌剂山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯进行检测，并且通过外标法有效控制各物质含量。
Claims (8)
1.一种氨磺必利口服溶液抑菌剂及矫味剂的联合检测方法，其特征在于采用高效液相色谱法，选用十八烷基硅烷键合硅胶填充的反相色谱柱，以0.02mol/L磷酸二氢铵溶液为流动相A，以乙腈与甲醇混合溶液为流动相B，设置流速、柱温、检测波长及进样体积，进行梯度洗脱，梯度洗脱程序为：
。
2.根据权利要求1所述的一种氨磺必利口服溶液抑菌剂及矫味剂的联合检测方法，其特征在于，所述的十八烷基硅烷键合硅胶填充的反相色谱柱选自Kromasil 100-5-C18反相色谱柱，规格为（100~250）mm×（3.0~5.0）mm，2~5µm，优选150mm×4.6mm，5µm。
3.根据权利要求1所述的一种氨磺必利口服溶液抑菌剂及矫味剂的联合检测方法，其特征在于，所述的流动相A的pH选自5.3~5.7。
4.根据权利要求1所述的一种氨磺必利口服溶液抑菌剂及矫味剂的联合检测方法，其特征在于，所述的流动相B中乙腈和甲醇的体积比选自5~0：0~5。
5.根据权利要求4所述的一种氨磺必利口服溶液抑菌剂及矫味剂的联合检测方法，其特征在于，所述的流动相B中乙腈和甲醇的体积比选自3：2。
6.根据权利要求1所述的一种氨磺必利口服溶液抑菌剂及矫味剂的联合检测方法，其特征在于，所述的梯度洗脱程序为：
。
7.根据权利要求1所述的一种氨磺必利口服溶液抑菌剂及矫味剂的联合检测方法，其特征在于，所述的流速选自0.9ml/min~1.1ml/min，柱温选自20℃~35℃，检测波长为254nm，进样体积选自1~100μl。
8.根据权利要求7所述的一种氨磺必利口服溶液抑菌剂及矫味剂的联合检测方法，其特征在于，所述的流速选自1.0ml/min，柱温选自25℃，进样体积选自10μl。
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| CN202310856254.2A CN116908347A (zh) | 2023-07-13 | 2023-07-13 | 一种氨磺必利口服溶液抑菌剂及矫味剂的检测方法 |
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