CN110988179A - 一种盐酸雷尼替丁及其制药的纯度检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸雷尼替丁及其制药的纯度检测方法，所述方法为高效液相色谱法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以磷酸盐缓冲液和乙腈的混合溶剂作为流动相进行梯度洗脱，测定盐酸雷尼替丁及其制药中的杂质。该方法工艺简单、成本低廉，采用梯度洗脱的方法，能够有效的检测并分离盐酸雷尼替丁及其十个重要杂质，检测方法科学、合理、客观，从而能够更好的控制盐酸雷尼替丁的质量。

Description

一种盐酸雷尼替丁及其制药的纯度检测方法
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，具体涉及一种盐酸雷尼替丁及其制药的纯度检测方法。
背景技术
盐酸雷尼替丁(Ranitidine Hydrochloride)是目前应用最广泛的治疗溃疡病的药品，由英国葛兰素(Glaxo)公司开发。1976年由英国普赖斯(price)等合成，1979年布拉德肖(bradshaw)阐明其药理，1980年贝斯塔(berstad)报告用于十二指肠溃疡有效，1981年上市，在世界近百个国家应用。盐酸雷尼替丁在USP、EP、ChP等主流药典均有收载。其CAS号为：66357-59-3，分子式为C13H22N4O3S·HCl，分子量为：350.87，化学结构为：
Figure BDA0002323254100000011
盐酸雷尼替丁已被广泛收载于国内外药典，如EP、USP、ChP等，根据现行各版药典，对其有关物质方法做了分析对比，选择最优药典方法并进行一定的改进，为盐酸雷尼替丁的纯度检测及杂质含量的有效检出提供了一种准确的、高效的检测方法。
按照各国药典方法检测样品，综合结果对比：
药典方法 ChP 2015 USP 41 EP 9.5
杂质J％ 0.02 ND 0.04
杂质A％ ND 0.15 0.14
其他最大单杂％ 0.04 0.04 0.06
总杂％ 0.13 0.26 0.28
重现各国药典方法检测同一样品，EP药典检出的单杂相对大，且总杂多。
结合工艺及相关报道，盐酸雷尼替丁研究杂质共有9个，代号分别为杂质A,杂质B,杂质C,杂质D,杂质E,杂质F,杂质G,杂质H,杂质I,杂质J。
按照各国药典方法检测混杂，综合结果对比：
Figure BDA0002323254100000012
Figure BDA0002323254100000021
综合上述重复各国药典中收载的盐酸雷尼替丁有关物质方法可知，中国药典方法出峰杂质个数不够，且峰型较差；USP 41药典方法有两个杂质重合，且另外有两个杂质分离度差；EP 9.5方法中，有两个杂质分离度略差，但其他杂质均可良好出峰，且峰型较好，故提供了一种准确的、高效的检测方法是研究盐酸雷尼替丁的重要工作。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供一种盐酸雷尼替丁及其制药的纯度检测方法，解决了现有的药典方法检测出的杂质个数不够且峰型较差的问题。
技术方案：本发明一种盐酸雷尼替丁及其制药的纯度检测方法,采用高效液相色谱法，色谱条件为：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶或八烷基硅烷检核硅胶填充机的色谱柱；
柱温：35℃；
流动相：磷酸盐缓冲液和乙腈的混合溶剂作为流动相梯度洗脱；
流动相流速：0.5～1.5ml/min；
采用梯度洗脱条件测定盐酸雷尼替丁及其十个杂质，其中，梯度洗脱条件为：
时间(min) 磷酸盐缓冲液(％) 乙腈(％)
0 98～95 2～5
10～15 80～78 20～22
16～20 80～78 20～22
其中，所述十个杂质分别为：
Figure BDA0002323254100000022
Figure BDA0002323254100000031
进一步，所述磷酸盐缓冲液的pH为2.0～7.5。
进一步，所述磷酸盐缓冲液的pH为7.0。
进一步，所述色谱柱填料粒径为3.5μm，色谱柱长为100mm，色谱柱直径为4.6mm。
进一步，所述流动相流速为0.8～1.0ml/min。
本发明还包括一种盐酸雷尼替丁及其制药的纯度检测方法，采用反相高效液相色谱法，色谱条件为：
检测器：VWD检测器，检测波长为230nm；
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶或八烷基硅烷检核硅胶填充机的色谱柱；
流动相：流动相A为磷酸盐缓冲液，所述磷酸盐缓冲液为：取磷酸二氢钾6.8g至950ml水中，用强碱调节pH至7.0，用水稀释至1000ml；流动相B为乙腈；
流动相流速：0.5～1.5ml/min；
采用流动相梯度洗脱条件测定盐酸雷尼替丁及其十个杂质，其中，梯度洗脱条件为：
时间(min) 流动相B(％)
0 2
11 22
16 22
本发明的有益效果如下：
本发明提供的盐酸雷尼替丁及其制剂的纯度检测方法工艺简单、成本低廉，采用梯度洗脱的方法，能够有效的检测并分离盐酸雷尼替丁及其十个重要杂质，检测方法科学、合理、客观，从而能够更好的控制盐酸雷尼替丁的质量；
由上述各杂质的结构式及现有的盐酸雷尼替丁的合成路线可知这些杂质均是在合成工艺中可能产生的，且杂质A是较难通过优化工艺完全去除的最大已知单杂；通过大量实验，本发明采用高效液相色谱法梯度洗脱，在该洗脱条件下，有效避免了空白溶剂对杂质A的干扰，且各已知单杂之间的分离度得到有效改善，使盐酸雷尼替丁中十种重要的工艺杂质或降解杂质能够完全分离，即适用于盐酸雷尼替丁原料，也适用于盐酸雷尼替丁制剂，为盐酸雷尼替丁及其制剂提供了一种准确的、高效的检测方法。
附图说明
图1为ChP 2015药典方法下，杂质定位的图谱；
图2为USP 41药典方法下，杂质定位的图谱；
图3为EP 9.5药典方法下，杂质定位的图谱；
图4为磷酸盐缓冲液和乙腈部分预混合后的A相和B相走出的色谱图；
图5为磷酸盐缓冲液和乙腈分别作为A相和B相走出的色谱图；
图6为拉长梯度后，杂质定位的色谱图；
图7为改变磷酸盐缓冲液pH为7.0后，杂质A与空白溶剂干扰峰的色谱图；
图8为本发明提供方法的杂质定位图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述：
实施例1
高效液相色谱法测定盐酸雷尼替丁的纯度
仪器设备样品：
检测波长：230nm
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶(Xterra MS C18，4.6mmm*10cm*3.5um适用)；
柱温：35℃；
流动相：流动相A为磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.8g至950ml水中，用强碱调节pH至7.1，用水稀释至1000ml)-乙腈(98:2)；
流动相B为磷酸盐缓冲液-乙腈(78:22)
流动相流速：1.5ml/min；
样品浓度：0.10mg/ml；
进样量：10.0μl；
其中，梯度洗脱条件为：T/B％:0/0,10/100,15/100。
检测步骤：取盐酸雷尼替丁适量，精密称定，加初始流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含0.10mg的溶液，作为供试品溶液；精密移取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加初始流动相稀释至刻度，即得对照溶液。取对照溶液10.0μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分的峰高约为满量程的20％，再精密量取供试品溶液10.0μl注入液相色谱仪，记录色谱图，最后按照面积归一化法计算。
实验中，杂质A与空白溶剂所出的溶剂峰会相互干扰；且4.0min～4.7min出峰的4个杂质最小分离度为1.49。在反复试验的过程中发现此色谱条件对流动相的pH以及乙腈比例较为敏感，如图4所示，原两相部分预混合后的AB两相会因为手动混合的误差导致4.0min～4.7min的四个杂质分离度重现性较差，色谱图基线下降5毫伏。在不改变原方法的基础上将磷酸盐缓冲液和乙腈分别作为A相和B相，色谱图基线下降2毫伏，且各杂质分离度无明显变化。
实施例2
高效液相色谱法测定盐酸雷尼替丁的纯度
仪器设备样品：
检测波长：230nm
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶(Xterra MS C18，4.6mmm*10cm*3.5um适用)；
柱温：35℃；
流动相：流动相A为pH为7.1的磷酸盐缓冲液；流动相B为乙腈；其中，磷酸盐缓冲液的制备方法为取磷酸二氢钾6.8g至950ml水中，用强碱调节pH至7.1，用水稀释至1000ml；
流动相流速：1.0ml/min；
样品浓度：0.10mg/ml；
进样量：10.0μl；
其中，梯度洗脱条件为：T/B％:0/2,11/22,16/22。
检测步骤：取盐酸雷尼替丁适量，精密称定，加初始流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含0.10mg的溶液，作为供试品溶液；精密移取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加初始流动相稀释至刻度，即得对照溶液。取对照溶液10.0μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分的峰高约为满量程的20％，再精密量取供试品溶液10.0μl注入液相色谱仪，记录色谱图，最后按照面积归一化法计算。
本实施例将磷酸盐缓冲液和乙腈分别作为A相和B相，并拉长梯度，在此条件下，如图5，图6所示，4.0min～4.7min出峰的4个杂质最低分离度为1.87，且重复进样分离度稳定，但此条件对杂质A与空白溶剂的溶剂峰分离度无太大改善。
实施例3
高效液相色谱法测定盐酸雷尼替丁的纯度
仪器设备样品：
检测波长：230nm
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶(Xterra MS C18，4.6mmm*10cm*3.5um适用)；
柱温：35℃；
流动相：流动相A为pH为7.0的磷酸盐缓冲液；流动相B为乙腈；其中，磷酸盐缓冲液的制备方法为取磷酸二氢钾6.8g至950ml水中，用强碱调节pH至7.0，用水稀释至1000ml；
流动相流速：1.0ml/min；
样品浓度：0.10mg/ml；
进样量：10.0μl；
其中，梯度洗脱条件为：T/B％:0/2,11/22,16/22。
在实施例2的基础上，将磷酸盐缓冲液pH值变为7.0，单独对杂质A进行研究，如图7所示，在此条件下，杂质A与空白溶剂峰分离度较好。因此，在此条件下进行方法学验证,空白溶剂不干扰主峰及杂质检测，杂质与杂质之间、杂质与主峰之间分离度符合要求，且达到基线分离。能够准确的、高效的检测盐酸雷尼替丁的纯度及杂质的含量。
实施例4
高效液相色谱仪:Agilent 1260VWD，检测波长为230nm；
流动相：流动相A相为磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.8g至950ml水中，用强碱调节pH至7.0，用水稀释至1000ml)，流动相B相为乙腈；
色谱柱：Waters Xterra MS C18(4.6mm*10cm*3.5um)；
检测波长：230nm；
流速：1.5ml/min；
柱温：35℃；
进样量：10ul；
其中，梯度洗脱条件为：T/B％:0/2,11/22,16/22。
样品溶液配制：精密称取样品约10mg，置于10ml量瓶中，加乙腈溶液稀释刻度，摇匀。
取样注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算盐酸雷尼替丁的纯度。此条件下，盐酸雷尼替丁涉及杂质进行定位，结果如附图8所示，空白溶剂不干扰主峰及杂质检测，杂质与杂质之间、杂质与主峰之间分离度符合要求，且达到基线分离，这表明该方法专属性良好。
实施例5
高效液相色谱仪:Agilent 1260VWD；
流动相：流动相A相为磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.8g至950ml水中，用强酸调节pH至2.0，用水稀释至1000ml)，流动相B相为乙腈；
色谱柱：Waters Xterra MS C18(4.6mm*10cm*3.5um)；
检测波长：230nm；
流速：0.5ml/min；
柱温：35℃；
进样量：10ul；
其中，梯度洗脱条件为：T/B％:0/5,15/20,20/22。
样品溶液配制：精密称取样品约10mg，置于10ml量瓶中，加乙腈溶液稀释刻度，摇匀。
取样注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算盐酸雷尼替丁的纯度。
实施例6
高效液相色谱仪:Agilent 1260VWD；
流动相：流动相A相为磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.8g至950ml水中，用强酸调节pH至7.5，用水稀释至1000ml)，流动相B相为乙腈；
色谱柱：Waters Xterra MS C18(4.6mm*10cm*3.5um)；
检测波长：230nm；
流速：0.8ml/min；
柱温：35℃；
进样量：10ul；
其中，梯度洗脱条件为：T/B％:0/2,11/22,16/22。
样品溶液配制：精密称取样品约10mg，置于10ml量瓶中，加乙腈溶液稀释刻度，摇匀。
取样注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算盐酸雷尼替丁的纯度。
以上显示和描述了本发明的基本原理，主要特征以及本发明的优点。本行业人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。

Claims (6)

1.一种盐酸雷尼替丁及其制药的纯度检测方法，其特征在于,采用高效液相色谱法，色谱条件为：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶或八烷基硅烷检核硅胶填充机的色谱柱；
柱温：35℃；
流动相：磷酸盐缓冲液和乙腈的混合溶剂作为流动相梯度洗脱；
流动相流速：0.5～1.5ml/min；
采用梯度洗脱条件测定盐酸雷尼替丁及其十个杂质，其中，梯度洗脱条件为：
时间(min) 磷酸盐缓冲液(％) 乙腈(％) 0 98～95 2～5 10～15 80～78 20～22 16～20 80～78 20～22
其中，所述十个杂质分别为：
Figure FDA0002323254090000011
Figure FDA0002323254090000021
2.根据权利要求1所述的一种盐酸雷尼替丁及其制药的纯度检测方法，其特征在于：所述磷酸盐缓冲液的pH为2.0～7.5。
3.根据权利要求2所述的一种盐酸雷尼替丁及其制药的纯度检测方法，其特征在于：所述磷酸盐缓冲液的pH为7.0。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸雷尼替丁及其制药的纯度检测方法，其特征在于：所述色谱柱填料粒径为3.5μm，色谱柱长为100mm，色谱柱直径为4.6mm。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸雷尼替丁及其制药的纯度检测方法，其特征在于：所述流动相流速为0.8～1.0ml/min。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸雷尼替丁及其制药的纯度检测方法，其特征在于，采用反相高效液相色谱法，色谱条件为：
检测器：VWD检测器，检测波长为230nm；
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶或八烷基硅烷检核硅胶填充机的色谱柱；
流动相：流动相A为磷酸盐缓冲液，所述磷酸盐缓冲液为：取磷酸二氢钾6.8g至950ml水中，用强碱调节pH至7.0，用水稀释至1000ml；流动相B为乙腈；
流动相流速：0.5～1.5ml/min；
采用流动相梯度洗脱条件测定盐酸雷尼替丁及其十个杂质，其中，梯度洗脱条件为：
时间(min) 流动相B(％) 0 2 11 22 16 22
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