CN108732263B - 一种盐酸雷莫司琼注射液中杂质的测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸雷莫司琼注射液中杂质的测定方法，以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；以磷酸二氢钾溶液与乙腈为流动相进行梯度洗脱，来测定盐酸雷莫司琼在工艺过程中产生的杂质含量，本发明可以用于盐酸雷莫司琼工艺过程中杂质的测定。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成及制剂生产中杂质的检测领域，具体涉及一种盐酸雷莫司琼注射液中杂质的测定方法。
背景技术
盐酸雷莫司琼为注射剂，辅料为乳酸等，用于预防和治疗抗恶性肿瘤药物治疗所引起的恶心、呕吐等消化道症状。目前通过国家食品药品监督管理局颁布标准来测定盐酸雷莫司琼的杂质，但是该方法对在工艺过程中产生的其他类型的杂质不能完全检出。
发明内容
为了解决上述不足的缺陷，本发明提供了一种盐酸雷莫司琼注射液中杂质的测定方法，本发明可以用于盐酸雷莫司琼合成及制剂工艺过程中杂质的测定。
本发明提供了一种盐酸雷莫司琼注射液中杂质的测定方法，包括：
以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；以磷酸二氢钾溶液与乙腈为流动相进行梯度洗脱，来测定盐酸雷莫司琼在工艺过程中产生的杂质含量，其中流动相洗脱梯度如下：
上述的测定方法，其中，所述流动相洗脱梯度如下：
上述的测定方法，其中，所述磷酸二氢钾溶液为0.05mol/L的磷酸二氢钾溶液，并用磷酸调节pH值到4.0。
上述的测定方法，其中，检测波长为220nm。
上述的测定方法，其中，所述杂质为R1、R11、R12、R13中的任一种。
本发明具有以下优点：1、本发明可以用于盐酸雷莫司琼注射液中杂质的测定，稳定性好，可以较好的来评价盐酸雷莫司琼注射液的质量，保证盐酸雷莫司琼注射液的杂质在正常的范围内，实现对盐酸雷莫司琼制剂的质量监控。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明及其特征、外形和优点将会变得更明显。在全部附图中相同的标记指示相同的部分。并未刻意按照比例绘制附图，重点在于示出本发明的主旨。
图1为本发明的盐酸雷莫司琼与杂质的HPLC图谱。
图2为本发明的盐酸雷莫司琼线性图。
具体实施方式
在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便提供对本发明更为彻底的理解。然而，对于本领域技术人员而言显而易见的是，本发明可以无需一个或多个这些细节而得以实施。在其他的例子中，为了避免与本发明发生混淆，对于本领域公知的一些技术特征未进行描述。
为了彻底理解本发明，将在下列的描述中提出详细的步骤以及详细的结构，以便阐释本发明的技术方案。本发明的较佳实施例详细描述如下，然而除了这些详细描述外，本发明还可以具有其他实施方式。
在本发明中提供的杂质如下所示：
盐酸雷莫司琼杂质R1：
1-甲基靛红 1-Methylisatin
盐酸雷莫司琼杂质R11：
4,5,6,7-四氢-1氢-苯并咪唑-5-羧酸
4,5,6,7-Tetrahydro-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid
盐酸雷莫司琼杂质R12：
吡咯-1-基-(4,5,6,7-四氢-1氢-苯并咪唑-5-基)-甲基酮盐酸盐
Pyrrolidin-1-yl-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzoimidazol-5-yl)-methanone,hydrochloride
盐酸雷莫司琼杂质R13：
药品中文名称：1-甲基-1氢-吲哚
1-Methyl-1H-indole
参照图1、图2所示，本发明提供了一种盐酸雷莫司琼注射液中杂质的测定方法，以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；以磷酸二氢钾溶液与乙腈为流动相进行梯度洗脱，来测定盐酸雷莫司琼注射液在工艺过程中产生的杂质含量，其中流动相洗脱梯度如下：
；进一步优选，流动相洗脱梯度如下：
其中，磷酸二氢钾溶液为0.05mol/L的磷酸二氢钾溶液，并用磷酸调节pH值到4.0，检测波长为220nm，理论板数按雷莫司琼峰计算不低于5000。取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图，如图1所述，在工艺中如果产生了R1、R11、R12、R13中的任一种或者多种，都可以检出，具体如下表1-1所示；
表1-1
| 名称 | 保留时间 | 面积 | 峰高 | ％面积 | USP理论塔板数 | USP拖尾 | USP分离度 | |
| 1 | R11 | 5.946 | 472533 | 94249 | 9.03 | 31646 | 1.109 | |
| 2 | R12 | 8.798 | 555482 | 108693 | 10.61 | 69375 | 1.154 | 21.137 |
| 3 | LMSQ | 14.095 | 1661818 | 304396 | 31.75 | 153121 | 1.145 | 37.761 |
| 4 | R1 | 14.856 | 532360 | 34088 | 10.17 | 19134 | 0.704 | 2.500 |
| 5 | R13 | 23.850 | 2011781 | 136064 | 38.44 | 59225 | 1.090 | 20.893 |
实验1：
适用性溶液的配制
称取盐酸雷莫司琼杂质R11、R12对照品适量，用水配制成1mg/ml的储备液；称取盐酸雷莫司琼对照品适量，用水配制成1.5mg/ml的储备液；称取杂质R1适量，用乙腈配制成1mg/ml的储备液；精密量取杂质R13对照品10μl于10ml量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，备用，作为储备液。取上述储备液各50μl于10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀备用，作为系统适用性溶液。取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质R1与主峰分离度应大于1.5，其他相邻两个峰的分离度均应大于2.0。
实验2：测定方法
采用本发明的测定方法：取盐酸雷莫司琼注射液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置250ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为自身对照溶液。取自身对照溶液50μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，扣除辅料峰后，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.2％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.25倍(0.5％)。
实验3：专属性测试
辅料干扰
检测方法：按处方及本品的工艺配制空白溶液，并按上述实验2的方法进行测定。结论：辅料乳酸对有关物质测定无干扰。
供试品与对照品主峰保留时间比较
供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时间基本一致，偏差不大于±5％。如表1所示；
表1
实验4：系统适用性试验
盐酸雷莫司琼杂质R1储备液的制备：精密称取杂质R1对照品10mg于10ml量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。
盐酸雷莫司琼杂质R11储备液的制备：精密称取杂质R11对照品10mg于10ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。
盐酸雷莫司琼杂质R12储备液的制备：精密称取杂质R12对照品10mg于10ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。
盐酸雷莫司琼杂质R13储备液的制备：精密量取杂质R13对照品10μl于10ml量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。
盐酸雷莫司琼对照品储备液的制备：精密量取雷莫司琼对照品15mg于10ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。
系统适用性溶液：取实验4中的储备液各50μl于10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀备用；
取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图。结果如下表2所示：
表2
结论：系统适用性溶液中，理论板数按雷莫司琼峰计算为153121，杂质R1与主峰分离度大于1.5，其他相邻两个峰的分离度均大于2.0，可以对R1、R11、R12、R13杂质的检出。
实验5：线性
盐酸雷莫司琼
方法：精密称取盐酸雷莫司琼对照品15mg，置10ml容量瓶中，加水溶解稀释定容至刻度，取1ml置10ml容量瓶，加水稀释至刻度，作为线性储备液(0.15mg/ml)。以0.6μg/ml浓度的盐酸雷莫司琼溶液作为100％溶液，配置20％，50％，80％，100％，120％，150％及定量限浓度七个点的溶液，分别取50μL，进样，记录峰面积A，以峰面积(A)值为纵坐标(Y)，盐酸雷莫司琼的浓度(μg/ml)为横坐标(X)，分别进行线性回归，结果如下表3所示；
表3
结论：以峰面积对浓度做线性回归，得到线性方程y＝212801.2597x-4097.2534，r＝0.9999，表明该方法盐酸雷莫司琼约在12％～150％(0.08μg/ml～0.98μg/ml)浓度范围内线性良好。
实验6：精密度
进样精密度试验
方法：取盐酸雷莫司琼注射液(批号：20150102)，作为供试品溶液。精密量取1ml供试品溶液，置250ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为0.6μg/ml对照溶液，按上述方法进行测定，重复测定5次，结果如下表4所示
表4
结论：对照溶液5次进样结果的RSD＝0.81％，表明该方法进样精密度良好。
实验7：重复性试验
方法：取盐酸雷莫司琼注射液(批号：20150102)，按实验6的方法进行测定，重复测定6次。结论：平行六份样品，分别进样，总杂RSD％＝1.90，符合规定。表明该方法重复性良好。
实验8：加标样重复性试验
方法：盐酸雷莫司琼杂质R11储备液的制备：精密称取杂质R11对照品10mg于10ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，备用；取上述溶液1ml于200ml量瓶中，加水稀释至刻度，作为储备液(5μg/ml)。
盐酸雷莫司琼杂质R12储备液的制备：精密称取杂质R12对照品10mg于10ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，备用；取上述溶液1ml于200ml量瓶中，加水稀释至刻度，作为储备液(5μg/ml)。
盐酸雷莫司琼杂质R1储备液的制备：精密称取杂质R1对照品10mg于10ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，备用；取上述溶液1ml于200ml量瓶中，加水稀释至刻度，作为储备液(5μg/ml)。
盐酸雷莫司琼杂质R13储备液：精密量取杂质R13对照品10μl于10ml量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，备用；取上述溶液1ml于200ml量瓶中，加水稀释至刻度，作为储备液(5μg/ml)。
重复性样品：取盐酸雷莫司琼注射液5ml于10ml量瓶中，分别加入600μl的盐酸雷莫司琼杂质R1、R11、R12、R13的储备液，用水稀释至刻度，摇匀，备用；平行配制6份样品。
自身对照溶液：取盐酸雷莫司琼注射液5ml于10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，取上述溶液1ml于250ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为自身对照溶液。结果如下表5所示；
表5
结论：供试品溶液中盐酸雷莫司琼杂质R11含量的RSD＝2.02％，盐酸雷莫司琼杂质R12含量的RSD＝2.66％，盐酸雷莫司琼杂质R1含量的RSD＝1.96％，盐酸雷莫司琼杂质R13含量的RSD＝10.70％，总杂含量的RSD％＝2.37％，表明该方法重复性良好。
实验9：中间精密度试验
方法：取盐酸雷莫司琼注射液(批号：20150102)，两人分别在两台仪器上按重复性方法进行测定，各平行6份样品，结果如下表6、表7所示；
表6
表7
结果：两人分别在两台仪器上的12次结果的RSD＝8.03％，表明该方法中间精密度良好。
实验10：加样中间精密度试验
方法：取盐酸雷莫司琼注射液(批号：20150102)，两人分别在两台仪器上按加样重复性方法进行测定，各平行6份样品，结果如下表8、表9所示；
表8
表9
结论：两人分别在两台仪器上的12次结果：盐酸雷莫司琼杂质R11含量的RSD＝8.37％，盐酸雷莫司琼杂质R12含量的RSD＝7.06％，盐酸雷莫司琼杂质R1含量的RSD＝6.57％，盐酸雷莫司琼杂质R13含量的RSD＝19.30％，总杂含量的RSD％＝10.07％，表明该方法中间精密度良好。
实验11：稳定性
溶液稳定性
方法：取盐酸雷莫司琼注射液(批号：20150102)，按上述方法进行测定，供试品及对照品分别在室温放置0、12、20、28、36、49小时取样测定。结果如下表10所示。
表10
结论：对照溶液峰面积6次结果的RSD＝0.6％，表明对照溶液室温放置至少在49小时内稳定性良好。
表11
结论：供试品溶液总杂的RSD＝2.19％，表明供试品溶液室温放置至少在49小时内稳定性良好。
实验12：样品加样稳定性
方法：
盐酸雷莫司琼杂质R11储备液的制备：精密称取杂质R11对照品10mg于10ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，备用；取上述溶液1ml于200ml量瓶中，加水稀释至刻度，作为储备液(5μg/ml)。
盐酸雷莫司琼杂质R12储备液：精密称取杂质R12对照品10mg于10ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，备用；取上述溶液1ml于200ml量瓶中，加水稀释至刻度，作为储备液(5μg/ml)。
盐酸雷莫司琼杂质R1储备液：精密称取杂质R1对照品10mg于10ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，备用；取上述溶液1ml于200ml量瓶中，加水稀释至刻度，作为储备液(5μg/ml)。
盐酸雷莫司琼杂质R13储备液：精密量取杂质R13对照品10μl于10ml量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，备用；取上述溶液1ml于200ml量瓶中，加水稀释至刻度，作为储备液(5μg/ml)。
稳定性样品：取盐酸雷莫司琼注射液5ml于10ml量瓶中，分别加入600μl的盐酸雷莫司琼杂质R1、R11、R12、R13的储备液，用水稀释至刻度，摇匀，备用；平行配制6份样品。
自身对照溶液：取盐酸雷莫司琼注射液5ml于10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，取上述溶液1ml于250ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为自身对照溶液。
供试品及系统适用性溶液室温放置0、11、16、24小时取样测定。
结果如下
表12系统适用性稳定性试验结果
表13供试品溶液稳定性试验结果
结论：供试品溶液中盐酸雷莫司琼杂质R11含量的RSD＝2.65％，盐酸雷莫司琼杂质R12含量的RSD＝3.35％，盐酸雷莫司琼杂质R1含量的RSD＝3.85％，盐酸雷莫司琼杂质R11含量的RSD＝32.93％，总杂含量的RSD％＝6.73％，表明杂质R11、R12、R1在室温至少24小时内稳定，杂质R13在室温下降解较快。
实验13：耐用性
耐用性1改变流速为0.9ml/min，其他色谱条件不变。
耐用性2改变流速为1.1ml/min，其他色谱条件不变。
耐用性3改变柱温为25℃，其他色谱条件不变。
耐用性4改变柱温为35℃，其他色谱条件不变。
耐用性5改变磷酸盐pH3.8，其他色谱条件不变。
耐用性6改变磷酸盐pH4.2，其他色谱条件不变。
耐用性7更换同品牌同规格不同批号的色谱柱，其它条件不变。
试验方法：
空白溶液：注射液空白辅料溶液。
系统适用性溶液：配制成含杂质R1、R11、R12、R13各5μg/ml和盐酸雷莫司琼标准品7.5μg/ml的溶液作为系统适用性溶液。
自身对照溶液：取注射液1ml于250ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，备用。
供试品溶液：取盐酸雷莫司琼注射液(批号：20150102)适量，直接进样。
结果如下表14
表14耐用性系统适用性杂质分离度汇总
表15供试品耐用性结果
结论：流速、柱温、磷酸盐pH值在适当范围内改变及更换不同的色谱柱时对盐酸雷莫司琼系统适用性溶液的测定分离度均大于1.5；耐用性条件下测定供试品溶液中总杂RSD％＝14.23％，表明该方法耐用性良好。
实验14：检测限
当盐酸雷莫司琼的浓度为0.0392μg/ml时，进样量为50μl，信噪比为3.64，由此推测它的检测限约为1.96ng。结果如下表16
表16盐酸雷莫司琼检测限试验结果
当盐酸雷莫司琼杂质R11的浓度为0.0095μg/ml时，进样量为50μl，信噪比为4.41，由此推测它的检测限约为0.48ng。结果如下(见表17)
表17盐酸雷莫司琼杂质R11检测限试验结果
当盐酸雷莫司琼杂质R12的浓度为0.0127μg/ml时，进样量为50μl，信噪比为4.03，由此推测它的检测限约为0.63ng。结果如下(见表18)
表18盐酸雷莫司琼杂质R12检测限试验结果
当盐酸雷莫司琼杂质R1的浓度为0.2507μg/ml时，进样量为50μl，信噪比为2.63，由此推测它的检测限约为0.79ng。结果如下(见表19)
表19盐酸雷莫司琼杂质R1检测限试验结果
当盐酸雷莫司琼杂质R13的浓度为0.0247μg/ml时，进样量为50μl，信噪比为4.42，由此推测它的检测限约为1.24ng。结果如下(见表20)
表20盐酸雷莫司琼杂质R13检测限试验结果
实验15：定量限
当盐酸雷莫司琼的浓度为0.0783μg/ml时，进样量为50μl，信噪比为11.36，
由此推测它的定量限约为3.92ng。结果如下(见表21)
表21盐酸雷莫司琼定量限试验结果
当盐酸雷莫司琼杂质R11的浓度为0.0190μg/ml时，进样量为50μl，信噪比为14.43，由此推测它的定量限约为0.95ng。结果如下(见表22)
表22盐酸雷莫司琼杂质R11定量限试验结果
当盐酸雷莫司琼杂质R12的浓度为0.0254μg/ml时，进样量为50μl，信噪比为11.18，由此推测它的定量限约为1.22ng。结果如下(见表23)
表23盐酸雷莫司琼杂质R12定量限试验结果
当盐酸雷莫司琼杂质R1的浓度为0.0789μg/ml时，进样量为50μl，信噪比为12.27，由此推测它的定量限约为3.94ng。结果如下(见表24)
表24盐酸雷莫司琼杂质R1定量限试验结果
当盐酸雷莫司琼杂质R13的浓度为0.0495μg/ml时，进样量为50μl，信噪比为11.67，由此推测它的定量限约为2.47ng。结果如下(见表25)
表25盐酸雷莫司琼杂质R13定量限试验结果
实验16：准确度
方法：精密称取盐酸雷莫司琼杂质R11、R12约10mg，置10ml容量瓶中，加水溶解稀释定容至刻度；精密称取盐酸雷莫司琼杂质R1、R13约10mg，置10ml容量瓶中，加乙腈溶解稀释定容至刻度；取上述溶液各1ml于同一200ml量瓶中，加水稀释至刻度，作为准确度储备液(杂质R11、R12、R1、R13的浓度各约为5μg/ml)。以0.3μg/ml浓度的盐酸雷莫司琼杂质R11、R12、R1、R13溶液作为对照品溶液；取盐酸雷莫司琼注射液5ml于10ml量瓶中，再分别吸取300μl、600μl、900μl准确度储备液置于量瓶中，用空白辅料稀释至刻度，作为0.1％、0.2％、0.3％准确度溶液；取盐酸雷莫司琼注射液5ml于10ml量瓶中，用空白辅料稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
结果如下(见表26，表27，表28，表29，表30)
表26盐酸雷莫司琼杂质R11、R12、R1、R13对照品溶液试验结果
表27盐酸雷莫司琼杂质R11准确度试验结果
表28盐酸雷莫司琼杂质R12准确度试验结果
表29盐酸雷莫司琼杂质R1准确度试验结果
表30盐酸雷莫司琼杂质R13准确度试验结果
结论：盐酸雷莫司琼杂质R11的平均回收率为100.65％，RSD＝2.08％；盐酸雷莫司琼杂质R12的平均回收率为110.50％，RSD＝2.74％；盐酸雷莫司琼杂质R1的平均回收率为94.64％，RSD＝8.53％；盐酸雷莫司琼杂质R13的平均回收率为89.11％，RSD＝3.77％，符合要求，该方法准确度良好。
以上对本发明的较佳实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，其中未尽详细描述的设备和结构应该理解为用本领域中的普通方式予以实施；任何熟悉本领域的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围情况下，都可利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例，这并不影响本发明的实质内容。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均仍属于本发明技术方案保护的范围内。
Claims (1)
1.一种盐酸雷莫司琼注射液中杂质的测定方法，其特征在于，以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；以磷酸二氢钾溶液与乙腈为流动相进行梯度洗脱，来测定盐酸雷莫司琼在工艺过程中产生的杂质含量，其中流动相洗脱梯度如下：
其中，所述磷酸二氢钾溶液为0.05mol/L的磷酸二氢钾溶液，并用磷酸调节pH值到4.0；检测波长为220nm；
所述杂质为R1、R11、R12和R13；
其中R1为1-甲基靛红；R11为4,5,6,7-四氢-1氢-苯并咪唑-5-羧酸；R12为吡咯-1-基-(4,5,6,7-四氢-1氢-苯并咪唑-5-基)-甲基酮盐酸盐；R13为1-甲基-1氢-吲哚。
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