CN107703225B - 一种测定盐酸溴己新原料中有机溶剂残留的检测方法 - Google Patents

一种测定盐酸溴己新原料中有机溶剂残留的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种气相色谱法测定盐酸溴己新原料中有机溶剂残留的检测方法，它包括如下步骤：气相色谱仪的色谱柱为DB‑624毛细管，载气为氮气，检测器为FID，进样方式为顶空进样，溶剂为2%十二烷基硫酸钠的DMSO溶液。吸取对照品溶液、供试品溶液、空白溶液各2ml置顶空瓶中，密封，孵化，取上部气体1000µl注入气相色谱仪，记录色谱图。本发明应用气相色谱法测定盐酸溴己新原料药中残留的甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯，分离效率高、抗干扰能力强，分析速度快、检测灵敏度高，通过检测盐酸溴己新原料药中有机溶剂的残留量，能够更好控制盐酸溴己新的质量。

Description

一种测定盐酸溴己新原料中有机溶剂残留的检测方法
技术领域
本发明涉及分析技术领域，具体涉及一种气相色谱测定盐酸溴己新原料中有机溶剂残留的检测方法。
背景技术
盐酸溴己新为祛痰药物，主要用于慢性支气管炎、哮喘等引起的粘痰不易咳出患者的治疗。盐酸溴己新生产过程中会使用甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯作为溶剂，由于上述溶剂对人体存在潜在毒性，为此需要对其残留量进行控制，实现甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯的分离检测，对其质量控制方面具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的是建立一种测定盐酸溴己新原料药中有机溶剂残留的方法，可以更好的控制盐酸溴己新原料药中残留的甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯，可以更好的对盐酸溴己新原料药中可能存在的溶剂残留进行检测。
本发明的技术方案是，气相色谱测定盐酸溴己新原料药中有机溶剂残留的方法，它包括如下步骤：
对照溶液制备：取甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯适量，精密称定，用2%十二烷基硫酸钠的DMSO溶液溶解制成每1ml中各约含0.15mg甲醇、0.25mg乙醇、0.03mg二氯甲烷、0.25mg乙酸乙酯、0.045mg甲苯溶液，作为对照溶液；
供试品溶液制备：取本品适量，加2%十二烷基硫酸钠的DMSO溶液溶解液制成每1ml含盐酸溴己新0.05g的溶液，作为供试品溶液；
空白溶液的制备：2%十二烷基硫酸钠的DMSO溶液；
色谱柱为：DB-624石英毛细管柱；
色谱条件：柱温初始为70℃，保持10分钟，以每分钟升温20℃的速率升至200℃，保持5分钟，再以每分钟升温25℃的速率升至220℃，保持4分钟；进样温度：250℃；检测器：FID；检测器温度：280℃；载气：N2；流速：2.0ml/min。
顶空条件：加热炉温度：80℃；取样针温度：85℃，保温时间30min，进样量1000µl。
进样：取对照溶液、供试品溶液、空白溶液各2ml，分别置10ml顶空瓶中，密封，放入顶空加热装置，顶空进样记录色谱图；
计算对照品溶液浓度的值与相应峰面积值的线性回归方程，相关系数而应不小于0.99，对照品溶液峰形对称，理论塔板数以甲醇计2000以上；供试品溶液色谱图中如有甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯色谱峰，应与对照溶液中甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯色谱峰保留时间一致，空白溶液色谱图，无与氯甲烷、氯乙烷对照品相同的峰出现，即空白溶液无干扰；
每克盐酸溴己新原料药中甲醇不得超过0.3%、乙醇不得超过0.5%、二氯甲烷不得超过0.06%、乙酸乙酯0.5%、甲苯0.089%，甲醇的浓度范围为 30.08~180.46µg/ml；乙醇的浓度范围为50.02~300.13µg/ml;二氯甲烷的浓度范围为在 6.10~36.58µg/ml；乙酸乙酯的浓度范围为 49.97~299.82µg/ml；甲苯的浓度范围为9.01~54.04µg/ml。
附图说明：图1为DMSO高温酸性环境降解产生二甲基硫色谱图；
图2为方法的专属性色谱图；
图3为甲醇的线性回归图；
图4为乙醇的线性回归图；
图5为二氯甲烷的线性回归图；
图6为乙酸乙酯的线性回归图；
图7为甲苯的线性回归图；
图8为检测器温度变化测试结果对比图；
图9为流速变化测试结果对比图；
图10为柱温变化结果对比图；
图11为为顶空孵化温度变化测试结果对比图；
图12为溶剂变化对色谱图的影响；
图13 为pH对检测的影响。
以下通过实施例形式再对本发明的内容做进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明内。
实施例1溶剂的选择
仪器与试剂
仪器：水浴锅、天平
试剂：三氯甲烷、水、DMF、正己烷、DMSO、
溶剂的选择：
三氯甲烷2ml，加入100mg的盐酸溴己新样品，60℃水浴保温振摇，样品不能完全溶解。
水2ml，加入100mg的盐酸溴己新样品，60℃水浴保温振摇，样品不能完全溶解。
DMF 2ml，加入100mg的盐酸溴己新样品，60℃水浴保温振摇，样品不能完全溶解。
正己烷2ml，加入100mg的盐酸溴己新样品，60℃水浴保温振摇，样品不能完全溶解。
DMSO 2ml，加入100mg的盐酸溴己新样品，60℃水浴保温振摇，样品不能完全溶解。
结论：在60℃水浴保温振摇情况下，盐酸溴己新在三氯甲烷、水、DMF、正己烷、DMSO溶剂中溶解度均达不到要求。
实施例2溶剂的选择
三氯甲烷2ml，加入100mg的盐酸溴己新样品，80℃水浴保温振摇，三氯甲烷在该温度下容易挥发。
水2ml，加入100mg的盐酸溴己新样品，80℃水浴保温振摇，样品不能完全溶解。
DMF 2ml，加入100mg的盐酸溴己新样品，80℃水浴保温振摇，样品不能完全溶解。
正己烷2ml，加入100mg的盐酸溴己新样品，80℃水浴保温振摇，正己烷在该温度下容易挥发。
DMSO 2ml，加入100mg的盐酸溴己新样品，80℃水浴保温振摇，样品不能完全溶解。
结论：在80℃水浴保温振摇情况下，盐酸溴己新在三氯甲烷、水、DMF、正己烷、DMSO溶剂中溶解效果均达不到要求。
实施例3溶剂的选择
水2ml，加入100mg的盐酸溴己新样品，90℃水浴保温振摇，样品不能完全溶解。
DMF 2ml，加入100mg的盐酸溴己新样品，90℃水浴保温振摇，样品不能完全溶解。
DMSO 2ml，加入100mg的盐酸溴己新样品，90℃水浴保温振摇，样品能完全溶解。
结论：在90℃水浴保温振摇情况下，盐酸溴己新在水、DMF溶剂中溶解效果均达不到要求，在DMSO中溶解度能达到要求。
实施例4溶剂的选择
色谱条件：柱温初始为70℃，保持10分钟，以每分钟升温20℃的速率升至200℃，保持5分钟，再以每分钟升温25℃的速率升至220℃，保持4分钟；进样温度：250℃；检测器：FID；检测器温度：280℃；载气：N2；流速：2.0ml/min 分流：40ml/min
顶空条件:100℃保温30min
结论:按照上述色谱条件进样，结果见图1由色谱图发现样品色谱图中6.415min处有未知杂质干扰，经对杂质的定位分析，该杂质为DMSO在高温与酸性条件下，产生的二甲基硫。
实施例5助溶剂的选择
2%EDTA二钠的DMSO溶液2ml，加入100mg的盐酸溴己新样品，60℃水浴保温振摇，样品不能完全溶解。
2%吐温80的DMSO溶液2ml，加入100mg的盐酸溴己新样品，60℃水浴保温振摇，样品不能完全溶解。
2%十二烷基硫酸钠的DMSO溶液2ml，加入100mg的盐酸溴己新样品，60℃水浴保温振摇，样品完全溶解。
2%聚乙二醇的DMSO溶液2ml，加入100mg的盐酸溴己新样品，60℃水浴保温振摇，样品不能完全溶解。
结论：在60℃水浴保温振摇情况下， 2%EDTA二钠的DMSO溶液、2%吐温80的DMSO溶液、2%聚乙二醇的DMSO溶液溶解盐酸溴己新效果达不到要求，2%十二烷基硫酸钠的DMSO溶液溶解盐酸溴己新能达到要求。
实施例6助溶剂浓度的选择
1%十二烷基硫酸钠的DMSO溶液2ml，加入100mg的盐酸溴己新样品，60℃水浴保温振摇，样品不能完全溶解。
2%十二烷基硫酸钠的DMSO溶液2ml，加入100mg的盐酸溴己新样品，60℃水浴保温振摇，样品完全溶解。
5%十二烷基硫酸钠的DMSO溶液2ml，加入100mg的盐酸溴己新样品，60℃水浴保温振摇，样品完全溶解。
结论：在60℃水浴保温振摇情况下，1%十二烷基硫酸钠的DMSO溶液中盐酸溴己新溶解效果达不到要求，在2%十二烷基硫酸钠的DMSO溶液、5%十二烷基硫酸钠的DMSO溶液中溶解盐酸溴己新能达到要求。
实施例7顶空孵化的选择
1%十二烷基硫酸钠的DMSO溶液2ml，加入100mg的盐酸溴己新样品，80℃水浴保温振摇，盐酸溴己新样品完全溶解。
2%十二烷基硫酸钠的DMSO溶液2ml，加入100mg的盐酸溴己新样品，80℃水浴保温振摇，盐酸溴己新样品完全溶解。
5%十二烷基硫酸钠的DMSO溶液2ml，加入100mg的盐酸溴己新样品，80℃水浴保温振摇，盐酸溴己新样品完全溶解。
结论：在80℃水浴保温振摇情况下，在1%十二烷基硫酸钠的DMSO溶液、 2%十二烷基硫酸钠的DMSO溶液、5%十二烷基硫酸钠的DMSO溶液中溶解盐酸溴己新均能达到要求。
实施例8 方法的专属性：
色谱条件：柱温初始为70℃，保持10分钟，以每分钟升温20℃的速率升至200℃，保持5分钟，再以每分钟升温25℃的速率升至220℃，保持4分钟；进样温度：250℃；检测器：FID；检测器温度：280℃；载气：N2；流速：2.0ml/min 。
顶空条件：加热炉温度：80℃；取样针温度：85℃，保温时间30min，进样量1000µl。
色谱柱为：DB-624石英毛细管柱；
取2%十二烷基硫酸钠的DMSO溶液孵化30min后，取1000µl进样，作为空白，记录色谱图结果表明溶剂DMSO对甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯含量测定无干扰。
各组分的定性：分别取含0.15mg甲醇、0.25mg乙醇、0.03mg二氯甲烷、0.25mg乙酸乙酯、0.045mg甲苯溶液，孵化30min后，取1000µl进样分别进样，记录色谱图。各溶剂峰保留时间见表1。
表1各溶剂的保留时间
Figure DEST_PATH_IMAGE001
以系统适用性项下测试结果评价，取标准溶液的色谱图，各残留溶剂出峰顺序依次为甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯，其保留时间和相对保留时间比(RRT)数据见表2及图2。
表2 标准溶液中各溶剂的保留时间
Figure 391343DEST_PATH_IMAGE002
结论：在该方法条件下，因为相邻组分间分离度均大于1.5，相邻峰均能完全分离。
实施例9 进样精密度检测
色谱条件同实施例8，取标准溶液孵化30min后，取1000µl进样，记录色谱图至27min，以上各溶剂完全出峰，出峰顺序依次为甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯。标准溶液连续进样5次，计算每次进样各溶剂的峰面积,求得相对标准偏差（应不大于10.0％）。试验表明本色谱系统精密度良好。数据见表3。
表3 精密度试验
Figure 914728DEST_PATH_IMAGE004
结论：试验表明本色谱系统精密度良好。
实施例10 线性关系考察：
色谱条件同实施例8，精密量取甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯。用2%十二烷基硫酸钠的DMSO溶液制备成含甲醇浓度分别为30.08、60.15、90.23、120.30、150.38、180.46µg/ml；乙醇浓度分别为50.02、100.04、150.07、200.09、250.11、300.13µg/ml；二氯甲烷浓度分别为 6.10、12.19、18.29、24.38、30.48、36.58µg/ml；乙酸乙酯浓度分别为 49.97、99.94、149.91、199.88、249.85、299.82µg/ml；甲苯浓度分别为9.01、18.01、27.02、36.02、45.03、54.04µg/ml的溶液。分别孵化28min后，取1000µl进样，注入气相色谱仪，记录色谱图，测定峰面积，以峰面积值（A）对浓度（C）进行线性回归，得一直线。结果见表4、表5、表6、表7、表8、图3、图4、图5、图6、图7。
表4 甲醇线性回归数据
Figure DEST_PATH_IMAGE005
甲醇的回归方程y =0.2134x+0.3250，r=0.9993
表5 乙醇线性回归数据
Figure 610152DEST_PATH_IMAGE006
乙醇的回归方程y=0.1999x -0.0164，r=0.9990
表6 二氯甲烷线性回归数据
Figure DEST_PATH_IMAGE007
二氯甲烷的回归方程y =0.4294x -0.0178，r=0.9991；
表7 乙酸乙酯线性回归数据
Figure 914094DEST_PATH_IMAGE008
乙酸乙酯的回归方程y=1.2264x -18.2113， r=0.9992
表8 甲苯线性回归数据
Figure DEST_PATH_IMAGE009
甲苯的回归方程y =1.4264x -3.6104，r=0.9992
结论：以上结果表明，甲醇浓度分别在 30.08~180.46µg/ml；乙醇浓度分别在50.02~300.13µg/ml；二氯甲烷浓度分别在 6.10~36.58µg/ml；乙酸乙酯浓度分别在 49.97~299.82µg/ml；甲苯浓度分别在9.01~54.04µg/ml范围内进样浓度与峰面积值有良好的线性关系。
实施例11 检测限与定量限
色谱条件同实施例8，根据检测限计算公式LOD= 3.3 × SD/S，（S ：校正曲线的斜率， SD ：标准曲线的y轴截距的标准差）计算。由线性回归数据计算得甲醇检测限浓度为9.07µg/ml，乙醇检测限浓度为15.29µg/ml，二氯甲烷检测限浓度为1.85µg/ml，检测限浓度为0.85µg/ml，乙酸乙酯检测限浓度为13.27µg/ml，甲苯检测限浓度为2.02µg/ml。 根据定量限计算公式LOQ =10 × SD/S，（S ：校正曲线的斜率， SD ： 标准曲线的y轴截距的标准差）计算。由线性回归数据计算得甲醇定量限浓度为27.49µg/ml，乙醇定量限浓度为46.34µg/ml，二氯甲烷定量限浓度为5.62µg/ml，乙酸乙酯定量限浓度为40.21µg/ml，，甲苯定量限浓度为6.13µg/ml。分别将甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯稀释至上述浓度进样，进行验证记录色谱图，结果见表9，表10。
表9 检测限
Figure 189218DEST_PATH_IMAGE010
结论：甲醇检测限浓度为9.07µg/ml，乙醇检测限浓度为15.29µg/ml，二氯甲烷检测限浓度为1.85µg/ml，乙酸乙酯检测限浓度为13.27µg/ml，甲苯检测限浓度为2.02µg/ml。分别将稀释至上述甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯浓度进样，RSD值依次为6.29%、7.49%、2.75%、5.37%、5.51%，RSD值均小于10%。
表10 定量限
Figure DEST_PATH_IMAGE011
结论：甲醇定量限浓度为27.49µg/ml，乙醇定量限浓度为46.34µg/ml，二氯甲烷定量限浓度为5.62µg/ml，乙酸乙酯定量限浓度为40.21µg/ml，，甲苯定量限浓度为6.13µg/ml。分别将稀释至上述甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯浓度进样，RSD值依次为8.24%、8.16%、6.98%、6.01%、6.14%，RSD值均小于10%。
实施例12 重复性试验 ：
色谱条件同实施例8，对同一批样品5份进行测定，求得相对标准偏差，试验结果表明该法重现性良好，结果见表11。
表11 重复性试验
Figure 98268DEST_PATH_IMAGE012
结论：试验结果表明该法重现性良好。
实施例13回收率试验：
色谱条件同实施例8，分别按甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯，80%、100%、120%的量，加入同一批样品于量瓶中，按正文供试品溶液的制备方法制备及上述色谱条件测定。按下式计算回收率，试验表明该法的准确度良好，结果见表12、表13、表14、表15、表16。
回收率 =（（测得量-已知量）/加入量）×100%
表12 甲醇回收率试验
Figure DEST_PATH_IMAGE013
表13 乙醇回收率试验
Figure 495751DEST_PATH_IMAGE014
表14 二氯甲烷回收率试验
Figure DEST_PATH_IMAGE015
表15 乙酸乙酯回收率试验
Figure 224673DEST_PATH_IMAGE016
表16 甲苯回收率试验
Figure DEST_PATH_IMAGE017
结论：试验表明该法的准确度良好。
实施例14 耐用性检测器温度变化
色谱条件同实施例8，将顶空检测器温度变化为：顶空检测器温度变化1：270℃、顶空检测器温度变化2：290℃、原始顶空检测器温度为：280℃，测试结果见表17及图8。
表17 检测器温度变化测试结果对比表
Figure 569066DEST_PATH_IMAGE018
结论：按上述色谱条件下测定，均能达到所需的分离效果，可见检测器温度在270℃～290℃允许范围内变化对残留溶剂分离没有影响。
实施例15耐用性流速变化
色谱条件同实施例8，将流速变化为：流速变化1：1.95ml/min、流速变化1：2.05ml/min、原始流速：2.0ml/min，测试结果见表18及图9。
表18 流速变化测试结果对比表
Figure DEST_PATH_IMAGE019
结论：按上述色谱条件下测定，均能达到所需的分离效果，可见流速在1.95ml/min～2.05ml/min范围内色谱条件的变化对残留溶剂分离没有影响。
实施例16耐用性柱温变化
色谱条件同实施例8，将柱温变化为：柱温变化1：65℃、柱温变化:2：75℃、原始柱温：70℃，测试结果见表19及图10。
表19 柱温变化测试结果对比表
Figure 67044DEST_PATH_IMAGE020
结论：按上述色谱条件下测定，均能达到所需的分离效果，可见起始柱温度在65℃～75℃范围内色谱条件的变化对残留溶剂分离没有影响。
实施例17顶空孵化温度变化
色谱条件同实施例8，将顶空孵化温变化为：孵化温度1：90℃、孵化温度:2：100℃、原始孵化温度：80℃，测试结果见图11。
结论：按上述色谱条件下测定盐酸溴己新样品，当顶空孵化温度高于，80℃时溶剂中的DMSO会产生二甲基硫产生干扰。
实施例18溶剂变化
色谱条件同实施例8，将100mg盐酸溴己新样品 ，分别用DMSO，和2%十二烷基硫酸钠的DMSO溶液溶解，进样，测试结果见图12。
结论：按上述色谱条件下测定盐酸溴己新样品，十二烷基硫酸钠可有效抑制溶剂中的DMSO产生二甲基硫。
实施例19 pH变化对检测的影响
色谱条件同实施例8，将2mlDMSO内加入0.05ml浓盐酸，进样，测试结果见图13。
结论：按上述色谱条件下测定，酸性物质会促进DMSO降解，产生二甲基硫。

Claims (4)

1.气相色谱法测定盐酸溴己新原料中有机溶剂残留的检测方法，其特征在于它包括如下步骤：
对照溶液制备：取甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯适量，精密称定，用1~5%十二烷基硫酸钠的DMSO溶液溶解制成每1ml中各约含0.15mg甲醇、0.25mg乙醇、0.03mg二氯甲烷、0.25mg乙酸乙酯、0.045mg甲苯的溶液，作为对照溶液；
供试品溶液制备：供试品溶液制备：取本品适量，加1~5%十二烷基硫酸钠的DMSO溶液溶解制成每1ml含盐酸溴己新0.05g的溶液，作为供试品溶液；
空白溶液的制备：1~5%十二烷基硫酸钠的DMSO溶液；
色谱柱为：DB-624石英毛细管柱；
色谱条件：柱温初始为65~75℃，保持10分钟，以每分钟升温20℃的速率升至200℃，保持5分钟，再以每分钟升温25℃的速率升至220℃，保持4分钟；进样温度：250℃；检测器：FID；检测器温度：270~290℃；载气：N2；流速：1.95~2.05ml/min；
顶空条件：加热炉温度：80℃；取样针温度：85℃，保温时间30min，进样量1000µl；
进样：取对照溶液、供试品溶液、空白溶液各2ml，分别置10ml顶空瓶中，密封，放入顶空加热装置，顶空进样记录色谱图；
每克盐酸溴己新原料药中甲醇不得超过0.3%、乙醇不得超过0.5%、二氯甲烷不得超过0.06%、乙酸乙酯0.5%、甲苯0.089%，甲醇的检测浓度范围为 30.08~180.46µg/ml；乙醇的检测浓度范围为50.02~300.13µg/ml;二氯甲烷的检测浓度范围为在 6.10~36.58µg/ml；乙酸乙酯的检测浓度范围为 49.97~299.82µg/ml；甲苯的检测浓度范围为9.01~54.04µg/ml。
2.权利要求1所述气相色谱法测定盐酸溴己新原料中有机溶剂残留的检测方法，其特征在于色谱条件：柱温初始为70℃，保持10分钟，以每分钟升温20℃的速率升至200℃，保持5分钟，再以每分钟升温25℃的速率升至220℃，保持4分钟；进样温度：250℃；检测器：FID；检测器温度：280℃；载气：N2；流速：2.0ml/min；
顶空条件：加热炉温度：80℃；取样针温度：85℃，保温时间30min，进样量1000µl。
3.权利要求1所述气相色谱法测定盐酸溴己新原料中有机溶剂残留的检测方法，其特征在于色谱条件：柱温初始为65℃，保持10分钟，以每分钟升温20℃的速率升至200℃，保持5分钟，再以每分钟升温25℃的速率升至220℃，保持4分钟；进样温度：250℃；检测器：FID；检测器温度：270℃；载气：N2；流速：1.95ml/min；
顶空条件：加热炉温度：80℃；取样针温度：85℃，保温时间30min，进样量1000µl；
进样：取对照溶液、供试品溶液、空白溶液各2ml，分别置10ml顶空瓶中，密封，放入顶空加热装置，顶空进样记录色谱图。
4.权利要求1所述气相色谱法测定盐酸溴己新原料中有机溶剂残留的检测方法，其特征在于色谱条件：柱温初始为75℃，保持10分钟，以每分钟升温20℃的速率升至200℃，保持5分钟，再以每分钟升温25℃的速率升至220℃，保持4分钟；进样温度：250℃；检测器：FID；检测器温度：290℃；载气：N2；流速：2.05ml/min；
顶空条件：加热炉温度：80℃；取样针温度：85℃，保温时间30min，进样量1000µl；
进样：取对照溶液、供试品溶液、空白溶液各2ml，分别置10ml顶空瓶中，密封，放入顶空加热装置，顶空进样记录色谱图。
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