CN101324551A - 富马酸卢帕他定的质量控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种化学药物富马酸卢帕他定及其质量控制方法，该药物具有抗阻胺作用和拮抗PAF活性的抗过敏药，用于治疗过敏性鼻炎类药物；质量控制方法包括对该药物的形状，鉴别，检测和含量测定的部分和全部。该质量控制方法具有较强的专属性、稳定性和精确度，且操作简单的特点。
Description
技术领域：
本发明涉及一种化学药物富马酸卢帕他定的质量控制方法，属于对药品进行质量控制的技术领域。
技术背景：过敏性鼻炎又称变应性鼻炎，它是一种常见病和多发病。可分为季节性和长年性两种。其主要症状为打喷嚏、流涕、鼻塞及鼻咽瘙痒等。随着工业化进展、现代生活方式和人类生态环境的急剧变化，过敏性鼻炎的发病率有全球增长趋势，其发病率约占人口的5--50％。我国1998年报道，过敏性鼻炎患病率为6.32％，据此推算，现在患者已超过8000万。过敏性鼻炎是哮喘、慢阻肺、支气管扩张等气道疾病的起始点，据统计66％的哮喘是因过敏性鼻炎诱发，而至少70％的哮喘病人伴有过敏性鼻炎。过敏性鼻炎已对人类健康、生活、学习和生产劳动造成严重危害，必须引起足够的重视。
富马酸卢帕他定是目前唯一上市的既具有抗阻胺作用又拮抗PAF活性的抗过敏药，因此比世界最畅销的抗组胺药氯雷他定更具优势，可望成为治疗过敏性鼻炎的一线药物。因此，开发该品将会有极好的市场前景。然而针对该产品并没有一套专属性较强的质量控制方法，本发明针对这一空白对富马酸卢帕他定的质量控制进行全面的研究，建立从性状，鉴别，检测到含量测定等一整套专属于富马酸卢帕他定的质量控制方法，该方法具有专属性强、稳定性和精确度高，且操作简单，可控的特点，为广大的鼻炎患者获取更为安全，稳定，疗效好的药物提供的保证。
发明内容：
本发明的目的在于：
针对现有技术，提供一种化学药物富马酸卢帕他定的质量控制方法；所提供的药物具有抗阻胺作用和拮抗血小板活化因子(PAF)活性功能，特别对于治疗过敏性鼻炎有显著的作用。
本发明所述的富马酸卢帕他定的结构式为：
英文化学名为：8-chloro-11-[1-[(5-methyl-3-pyridyl)methyl]piperidin-4-ylidene]-6，11-dihydro-5H-benzo[5，6]cyclohepta[1，2-b]pyridine fumarate
中文化学名称为：本品为8-氯-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶)甲基]哌啶-4-亚基]-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸盐。
分子式：C26H26ClN3·C4H4O4
分子量：532.04
本发明所述的质量控制方法，包括性状、鉴别、检查、含量测定的全部或部分内容，其中性状包括外观，溶解度，吸湿性，熔点的检测的部分或全部；鉴别包括采用高效液相法和(或)红外光谱法对富马酸卢帕他定的官能团进行鉴别；检查包括对富马酸卢帕他定中含有的氯化物，有关物质，有机残留量，干燥失重，灼烧残渣，重金属的部分或全部；含量测定包括采用高效液相色谱法和(或)非水滴定法对富马酸卢帕他的含量进行测定。
本发明所述质量控制方法，包括以下全部或部分内容：
性状：
1、外观：本品为白色粉末或结晶性粉末。
2、溶解度：取本品适量，加入到适量的水、四氢呋喃、无水乙醇、醋酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚、甲醇、0.1mol/L氢氧化钠，0.1mol/L盐酸溶液中观察其溶解情况为：在甲醇中略溶，在四氢呋喃中极微溶解，在水、无水乙醇、醋酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚中不溶，在0.1mol/L盐酸溶液中略溶，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中不溶。
3、吸湿性：取本品适量，在一定温度和湿度条件下考察，于第5～20天取出称重，计算吸湿增重小于1.24％。
4、熔点：按中国药典2005年版二部附录VIC检测，本品熔融分解变色，熔程与DSC图结果基本一致，本品熔点为195～201℃。
鉴别：采用高效液相法、红外光谱对本品官能团进行鉴别。
检查：
1、氯化物按中国药典2005年版二部附录VIII A下检测，本品的氯化物含量均小于0.02％。
2、有关物质：采用高效液相色谱法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-庚烷磺酸钠溶液为流动相；本品的有关物质含量不超过1.0％。
3、有机溶剂残留量：采用气相色谱法，色谱柱为聚二甲基硅氧烷毛细管色谱柱，载气为N2；取本品适量，精密称定，置于顶空样品瓶中，精密量取二甲基亚砜使溶解，密封，摇匀，顶空样品瓶放置于水浴中，恒温加热进样顶空气，分别对醋酸乙酯、甲醇、二氯甲烷，氯仿，乙醇，甲苯，乙腈，四氢呋喃，正己烷进行限度检测
4、干燥失重按中国药典2005年版二部附录VIII L下检测，在一定温度条件鼓风干燥本品至恒重，本品的干燥失重小于0.5％。
5、炽灼残渣按中国药典2005年版二部附录VIII N下检测，灼烧残渣量小于0.01％。
6、重金属按中国药典2005年版二部附录VIII H第二法，重金属含量均小于10ppm。
含量测定：1、高效液相色谱法：采用高效液相色谱法，色谱柱为C18柱，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-庚烷磺酸钠溶液为流动相；测定结果为本品的含量不得低于95％。
2、非水滴定法：按中国药典2005年版二部附录VIII B第二法，测定本品的含量不得低于95％。
更具体方法为：
性状：
1、外观：本品为白色粉末或结晶性粉末。
2、溶解度：取本品适量，加入到适量的水、四氢呋喃、无水乙醇、醋酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚、甲醇、0.1mol/L氢氧化钠，稀盐酸溶液中的观察其溶解情况为：在甲醇中略溶，在四氢呋喃中极微溶解，在水、无水乙醇、醋酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚中不溶，在0.1mol/L盐酸溶液中略溶，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中不溶。
3、吸湿性：取本品0.2～1g，精密称定，将样品平铺于称量瓶中，厚度约为0.8～5mm，于23～27℃、相对湿度85～95％的条件下考察，于第5～20天取出称重，计算吸湿增重小于1.24％。
4、熔点：取干燥至恒重的本品，按中国药典2005年版二部附录VIC第二法，结果表明，本品熔融分解变色，熔程与DSC图结果基本一致本品熔点为195～201℃，且熔融时分解变色。
鉴别：
1、称取本品适量，按照本发明含量测定方法进行检测，使得供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。
2、称取本品0.01-1g，按照中国药典2005版附录IVC进行检测，红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致；
检查：
1、氯化物：取本品0.09～0.12g，置于纳氏比色管中，加水25ml，加入稀硝酸10ml，混匀，再加水使成40ml，加硝酸银试液1ml，加水使成50ml，摇匀，暗处放置2～10分钟，与2ml标准氯化钠溶液制成的对照溶液比较。氯化物含量均小于0.02％；
2、有关物质：采用HPLC法对有关物质进行检查，色谱柱为C18柱，磺酸钠溶液＝15～95∶65～5为流动相，其中庚烷磺酸钠溶液的配置为：取0.1～10g庚烷磺酸钠，加水适量溶解，加冰醋酸0.1～50ml及三乙胺0.1～50ml加水至100～1000ml，摇匀，即得；流速为0.4～2.0ml/min；检测波长为200～500nm。理论板数按卢帕他定计不低于2000；
称取本品适量，置于量瓶中，加流动相适量，超声处理3～10分钟使溶解，再加流动相稀释至刻度，摇匀，制备成浓度为0.1g/ml～3.0g/ml的供试品溶液；精密量取供试品溶液0.1～5ml，置10～500ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，使照溶液浓度为供试品溶液容度的1％作为对照溶液；取对照溶液5～100μl注入液相色谱仪，调节仪器检测灵敏度，使主成分峰约为记录仪满量程的10％～20％，再取对照溶液和供试品溶液各5～100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液如显杂质峰，杂质峰面积总和不得大于对照溶液主峰面积，即规定富马酸卢帕他定样品中有关物质不超过1.0％。
3、有机溶剂残留量：采用气相色谱法，色谱柱为聚二甲基硅氧烷毛细管色谱柱30m×0.53mm，载气为N2，柱温35~50℃，进样口温度为190~220℃，检测器温度200~270℃，升温程序：35~50℃保持3~10分钟，升温速度3~10℃/分钟，升至160~200℃保持1~5分钟；取本品约0.1～1g，精密称定，置于10ml顶空样品瓶中，精密量取二甲基亚砜0.1～4ml使溶解，密封，摇匀，顶空样品瓶放置于40～90℃水浴中，恒温加热10～100分钟进样顶空气1ml，醋酸乙酯的限度小于5000ppm、甲醇的限度小于3000ppm、二氯甲烷的限度小于600ppm，氯仿的限度小于60ppm，乙醇的限度小于5000ppm，甲苯限度小于890ppm，乙腈的限度小于410ppm，四氢呋喃限度小于的720ppm，正己烷的限度小于290ppm。
4、干燥失重称取本品约1g，精密称量，按中国药典2005年版二部附录VIII L，在70～120℃条件鼓风干燥本品至恒重，本品的干燥失重小于0.5％。
5、炽灼残渣取本品0.5~3g，按中国药典2005版附录VIII N进行检测，结果为灼烧残渣量小于0.01％
6、重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，按中国药典2005年版二部附录VIII H第二法重金属含量均小于10ppm。
含量测定：
1、高效液相色谱法：采用HPLCF法测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-庚烷磺酸钠溶液＝15-95∶65-5为流动相，其中庚烷磺酸钠溶液的制备方法为：取0.1～10mg庚烷磺酸钠，加水适量溶解，加冰醋酸0.1～50ml及三乙胺0.1～50ml加水至100～1000ml，摇匀，即得；流速为0.4～2.0ml/min；检测波长为200～500nm。理论板数按卢帕他定计应不低于2000；卢帕他定峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
称取本品，置于量瓶中，加流动相适量，超声处理3～10分钟使溶解，再加流动相稀释至刻度，摇匀，制备成浓度为0.1g/ml～3.0g/ml的供试品溶液；精密量取供试品溶液0.1～5ml，置10～500ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，使照溶液浓度为供试品溶液容度的1％作为对照溶液；取对照溶液5～100μl注入液相色谱仪，调节仪器检测灵敏度，使主成分峰约为记录仪满量程的10％～20％，再取对照溶液和供试品溶液各5～100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液如显杂质峰，杂质峰面积总和不得大于对照溶液主峰面积，即规定富马酸卢帕他定样品中有关物质不超过1.0％。
2、非水滴定法：精密称取本品0.1～0.3g，加冰醋酸-乙酸酐＝1～20∶20～1，10～30ml溶解后，按中国药典2005年版二部附录VIIB下检测，置搅拌器上，浸入电极，同时滴加结晶紫指示液1滴，用0.1mol/L高氯酸滴定液进行电位滴定，并将滴定的结果用空白试液校正，0.1mol/L的高氯酸滴定液，相当于17.44mg的C26H26ClN3·C4H4O4。，得到的样品按干燥品的重量计算，其含量不得低于95％。
本发明的质量控制方法是经过大量的筛选得到的最佳方案，以下实验研究为本发明的优选过程。
性状：
1、溶解度依据富马酸卢帕他定合成工艺及精制方法，并考虑常用溶剂，本发明考察了本品在水、甲醇、无水乙醇、氯仿、醋酸乙酯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、稀盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液中的溶解度，结果如下：
富马酸卢帕他定溶解度试验结果
结论：在甲醇中略溶；在四氢呋喃中极微溶解；在水、无水乙醇、醋酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚中不溶；在0.1mol/L盐酸溶液中略溶，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中不溶。
2、吸湿性取本品约0.5g，精密称定，将样品平铺于称量瓶中，厚度约为2mm，于25±2℃、相对湿度90±5％的条件下考察，于第10天取出称重，计算吸湿增重：
富马酸卢帕他定(RH90±5％的条件下)吸湿性试验结果
| 批号 | 称量瓶重 | 样品量(g) | 10天时瓶和样 | 吸湿增重 |
| (g) | 品重(g) | (％) | ||
| 对照品 | 13.53723 | 0.51301 | 14.13165 | 1.21 |
| 样品1 | 13.57679 | 0.49782 | 14.15541 | 1.09 |
| 样品2 | 13.85742 | 0.50423 | 14.43572 | 1.24 |
| 样品3 | 12.93562 | 0.50274 | 13.51633 | 1.17 |
结论：本品在RH90±5％的条件下，吸湿性较小。
3、熔点取 干燥至恒重的本品，按中国药典2005年版二部凡例，结果为本品熔点为195-201℃，且熔融时分解变色。
鉴别
1、紫外吸收参照本发明的溶解度测定项下，本发明考虑了本品在水、甲醇、0.1mol/L盐酸溶液中的紫外吸收。取本品适量，分别用水、甲醇、0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml约含5μg的溶液，照分光光度法中国药典2005
年版二部附录IVA测定，结果如下：
富马酸卢帕他定在不同溶剂中的特征吸收
| 溶剂 | 最大吸收(nm) |
| 水 | 201、247(肩峰) |
| 甲醇 | 209、247(肩峰) |
| 0.1mol/L盐酸溶液 | 206、267 |
另取本品适量，用流动相溶解并稀释至每1ml约含400μg的溶液，进样20ul，记录色谱图，通过PDA检测器测定主峰卢帕他定紫外吸收光谱。见附图5。结果，卢帕他定在212nm、247nm下有最大吸收峰；富马酸在215nm下有最大吸收峰。
通过以上实验可知，富马酸卢帕他定在溶液中的紫外吸收是富马酸和卢帕他定在溶液中的紫外吸收的叠加，干扰卢帕他定原有在247nm下的最大吸收，因此单从末端吸收不能鉴别出富马酸卢帕他定，故紫外吸收项不定入鉴别。
2、高效液相色谱法称取本品适量，在本发明含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰保留时间与对照品主峰的保留时间一致。
3、红外光谱称取本品适量，本品的红外光吸收图谱与对照品图谱一致。检查
1、氯化物考虑到本品在合成工艺中可能要用到盐酸等氯化物质，因此本发明需对本品的氯化物进行检查并控制其含量，具体操作为：取本品约0.1g，置100ml烧杯中，加水25ml，加入稀硝酸10ml，混匀，再加水使成40ml，加硝酸银试液1.0ml，加水使成50ml，摇匀，暗处放置5分钟，按照中国药典2005年版二部附录VIII A，分别与标准氯化钠溶液1.0ml、2.0ml、2.5ml制成的对照液比较：
富马酸卢帕他定氯化物的检查结果
| 批号 | 检查结果 |
| 对照品 | 浅于1.0ml对照管(＜0.01％) |
| 样品1 | 略深于1.0ml对照管，浅于2.0ml对照管(＜0.02％) |
| 样品2 | 浅于1.0ml对照管(＜0.01％) |
| 样品3 | 略深于1.0ml对照管，浅于2.0ml对照管(＜0.02％) |
结论：三批样品的氯化物含量均小于0.02％。
2、硫酸盐检查本品合成工艺可能用到了硫酸及硫酸盐，因此本发明对本品的硫酸盐进行检查，具体操作如下：
取本品1.0g，加水40ml，稀盐酸2ml，振摇，混匀，作为供试品溶液，按照中国药典2005年版二部附录VIII B，与1.0ml、2.0ml标准硫酸钾溶液制成的对照溶液比较：
富马酸卢帕他定硫酸盐的检查结果
| 样品批号 | 检查结果 |
| 对照品 | 浅于1.0ml对照管(0.01％) |
| 样品1 | 浅于1.0ml对照管(0.01％) |
| 样品2 | 浅于1.0ml对照管(0.01％) |
| 样品3 | 浅于1.0ml对照管(0.01％) |
结论：三批样品的硫酸盐含量均小于0.01％。
3、有关物质的检查
(1)方法：高效液相色谱法
仪器：SPD-10A VP UV-VIS DETCTOR SHIMADZU
LC-10AT VP LIQUID CHROMATOGRAPH SHIMADZU
C18反相色谱柱 NUCLEODUR 100-5 4.6×250mm GERMANY
试剂：甲醇 色谱级 U.S.A
庚烷磺酸钠 分析纯 北京化工厂
冰醋酸 分析纯 北京化工厂
三乙胺 分析纯 北京化工厂
(2)色谱条件的确定
①色谱柱的选择：采用C18柱(NUCLEODUR 100-5 4.6×250mm，GERMANY)，主成分与有关物质，能良好分离，峰形对称性也较好，故选为试验所用色谱柱。
②流动相的选择：本发明根据本品的特性，在247nm处对7中不同配比的流动相进行全面的考察研究，其结果如下：
流动相的选择结果
(检测波长：247nm)
| 流动相 | 结果 |
| 甲醇∶水＝80∶20 | 峰形不好，脱尾 |
| 甲醇∶水＝85∶15 | 峰形不好，脱尾；主峰与杂质分离度不好 |
| (0.094％庚烷磺酸钠-0.1％醋酸铵-0.1％三乙胺)水∶甲醇＝20∶80 | 主峰峰形不好，峰宽过宽 |
| (0.094％庚烷磺酸钠-0.3％醋酸铵-0.3％三乙胺)水∶甲醇＝25∶75 | 主峰峰形较好，保留时间过长 |
| (0.094％庚烷磺酸钠-0.3％醋酸铵-0.3％三乙胺)水∶甲醇＝15∶85 | 主峰峰形较好，保留时间较长 |
| (0.094％庚烷磺酸钠-0.4％醋酸铵-0.4％三乙胺)水∶甲醇＝15∶85 | 主峰峰形较好，保留时间适当，系统压力较小，主峰与杂质分离度较好 |
| (0.094％庚烷磺酸钠-0.4％醋酸铵-0.4％三乙胺)水∶甲醇＝20∶80 | 主峰出峰时间较长，峰形较好，主峰与杂质分离度较好 |
结论：采用甲醇-庚烷磺酸钠溶液(0.47g庚烷磺酸钠，加水适量溶解，加冰醋酸2.0ml及三乙胺2.0ml加水至500ml，摇匀，即得)(85∶15)为流动相，出峰时间适当，系统压力较小，拖尾因子较小，主峰与杂质分离度较好。
③检测波长的选择：实验结果表明，本品分别在210nm和247nm下进行有关物质测定；由于210nm为末端吸收，干扰大，溶剂峰较大，且基线较难平稳，影响杂质分离，故选用247nm作为本品含量和有关物质的检测波长。
通过以上实验，确定系统实验条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-庚烷磺酸钠溶液(取0.47g庚烷磺酸钠，加水适量溶解，加冰醋酸2.0ml及三乙胺2.0ml加水至500ml，摇匀，即得)(85∶15)为流动相；流速为1.0ml/min；检测波长为247nm。理论板数按卢帕他定计不低于2000；卢帕他定峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
(3)专属性实验
有关本品杂质试验，设计了中间体、高温、高湿、强光、酸、碱、氧化破坏试验，并进行了峰纯度检查试验，以考察该系统的可靠性、灵敏性、寻找已知杂质和未知杂质的归属及本品在破坏试验条件下的稳定性。
①空白溶剂试验：结果表明富马酸在2.2分钟处有吸收。
②对照试验：结果表明在2.2分钟处为富马酸峰，在3.6分钟、4.0分钟、5.6分钟、6.1分钟、6.9分钟、22.4分钟处有杂质峰，主成分峰在8.1分钟。杂质峰与主成分峰能够有效分离。
③中间体实验：取合成过程中关键中间体进行实验：中间体R2：N-(1，1-二甲基乙基)-3-甲基-2-吡啶酰胺；中间体R8：8-氯-11-(4-亚哌啶基)-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶。结果表明中间体R2主峰在4.75分钟处，中间体R8主峰在3.20分钟处。
④热加速(60℃)试验；溶液热加速(60℃，6小时)试验；高湿试验；强光试验；溶液强光试验；酸降解试验；碱降解试验：结果表明均没有新的杂质出现，原杂质也未见增加。
⑤氧化分解试验：结果表明有较大新的杂质出现，原杂质也有所增加，表明本品在30％过氧化氢溶液中不稳定。
⑥峰纯度试验：结果表明建立的HPLC方法专属性好、灵敏度高，本品主峰与中间体及降解产物能够有效分离。
⑦溶液稳定性：结果表明本品在流动相溶液中放置8小时稳定。
⑧检测限度：结果表明本品的定量检测限度为8.10ng；最低检测限度为2.43ng。
(4)有关物质的测定
本发明对三批样品的HPLC测定结果进行考察，其杂质采用不加校正因子主成分自身对照法测定，结果如下：
富马酸卢帕他定三批样品有关物质检测结果
| 样品 | 总杂质峰面积 | 1.0％对照峰面积 | 杂质含量％ |
| 1 | 78648 | 152824 | 0.51 |
| 2 | 59061 | 120758 | 0.49 |
| 3 | 62795 | 124916 | 0.50 |
结论：富马酸卢帕他定样品中有关物质不超过1.0％，
(5)残留溶剂的检测
①气相色谱条件
仪器GC-14C，FID检测器和TCD检测器(检测二硫化碳残留)，聚二甲基硅氧烷毛细管色谱柱30m×0.53mm。
实验条件载气为N2、柱温40℃、进样口温度为200℃，检测器温度250℃；升温程序：40℃保持4分钟，升温速度5℃/分钟，升至180℃保持1分钟。
本品在二甲亚砜(DMSO)溶液中溶解性较好，因此采用DMSO作为溶剂。样品采用顶空气相色谱法。顶空样品瓶放置于80℃水浴中，恒温加热30分钟。
②峰定位实验
本发明对醋酸乙酯、甲醇、氯仿、二氯甲烷、二硫化碳、乙醇、甲苯、乙腈、四氢呋喃、正己烷、异丙醇、叔丁醇等溶剂进行峰定位研究。
由于二硫化碳在FID检测器下无响应，不能检测样品中二硫化碳的残留量，因此用TCD检测器单独检测二硫化碳的残留情况。
各溶剂出峰时间如下表，
各溶剂出峰时间
| 溶剂 | 醋酸乙酯 | 甲醇 | 氯仿 | 二氯甲烷 | 乙醇 | 甲苯 |
| 出峰时间(min) | 6.72 | 2.95 | 7.01 | 5.14 | 3.97 | 9.70 |
| 溶剂 | 乙腈 | 四氢呋喃 | 正己烷 | 异丙醇 | 叔丁醇 | 二硫化碳(TCD) |
| 出峰时间(min) | 4.83 | 7.03 | 5.95 | 3.56 | 5.30 | 5.66 |
③残留溶剂的气相方法学研究
本发明对醋酸乙酯，甲醇，氯仿，二氯甲烷，乙醇，甲苯，乙腈，二硫化碳，正己烷，四氢呋喃的精密度、标准曲线试验以及检测限的考察，确定了甲醇的检测限小于0.5μg；氯仿的检测限小于0.2μg；二氯甲烷的检测限小于0.5μg；乙醇的检测限小于0.2μg；甲苯的检测限小于0.5μg；乙腈的检测限小于0.2μg；四氢呋喃的检测限小于0.2μg；正己烷的检测限小于0.2μg，二硫化碳的检测限小于0.2μg。
④样品中溶剂残留的测定
取本品约0.1g，精密称定，置于20ml顶空样品瓶中，精密量取二甲基亚砜1ml使溶解，密封，摇匀，顶空样品瓶放置于80℃水浴中，恒温加热30分钟进样顶空气1ml，三批样品测定结果如下：
富马酸卢帕他定三批样品测定结果
结论：样品中残留有机溶剂为醋酸乙酯、甲醇、氯仿，二硫化碳未检出，且二硫化碳合成中用到的其他有机溶剂相溶性好，即在合成工艺中能完全精致掉，因此二硫化碳残留溶剂检查不定入标准；其他溶剂残留量均未检出，但二氯甲烷为倒数第二步用到的二类溶剂，故应作检查。富马酸卢帕他定三批样品残留溶剂符合规定。
含量测定
本发明所指的含量测定采用高效液相色谱法，避光操作。
(1)分析方法验证按本发明的质量标准分析方法，本发明考察了线性范围、准确度、精密度、专属性、系统适用性、耐用性试验。
①线性试验与范围
精密称取对照品0.01008g，至25ml量瓶中，加流动相适量超声溶解并稀释至刻度，摇匀，作为溶液①；精密量取溶液①5ml置10ml量瓶中，加流动相定容，摇匀，作为溶液②；同法得到溶液③、④、⑤。取溶液①、②、③、④、⑤各进样20μl，按含量测定项下方法测定，以峰面积为纵坐标，以样品浓度为横坐标，进行线性回归：
峰面积与浓度线性关系
富马酸卢帕他定线性试验图如附图①所示可知：本品在25.2～403.2μg/ml浓度范围内线性较好，故可选用100μg/ml为含量测定浓度。
②准确度：用外标法以峰面积计算样品的百分含量、平均含量及相对标准偏差RSD％，结果如下：
准确度试验结果(n＝3)
试验结果表明，本试验方法用于测定富马酸卢帕他定的含量时，准确度较高。
③重复性：连续试验6次，并计算含量的相对标准差(RSD％)：
重复性试验结果
试验结果表明：本实验方法测定富马酸卢帕他定含量，重复性较好。
④溶液稳定性结果如下：
溶液稳定性试验结果
结论：本品在流动相溶液中放置8小时，性质稳定，含量不变，没有新的杂质出现。
(2)、含量测定方法
根据以上的方法验证，本发明确定以下的含量测定方法：
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-庚烷磺酸钠溶液(取0.47g庚烷磺酸钠，加水适量溶解，加冰醋酸2.0ml及三乙胺2.0ml加水至500ml，摇匀，即得)(85∶15)为流动相；流速为1.0ml/min；检测波长为247nm。理论板数按卢帕他定计应不低于2000；卢帕他定峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。测定结果如下：
富马酸卢帕他定三批样品含量检测结果
(3)、富马酸卢帕他定的非水滴定
①方法依据本品在冰醋酸-乙酸酐介质中，呈碱性，采用高氯酸滴定液滴定，可产生明显的突跃以测定其含量。
②溶剂的选择本品在冰醋酸中溶解性较好，但在滴定中有蓝色絮状物析出；而本品在乙酸酐不易溶解，经过一系列试验，选择冰醋酸-乙酸酐(20∶5)为溶剂。
③电位滴定法
精密称取本品0.15191g，加冰醋酸-乙酸酐(20∶5)25ml溶解后，置搅拌器上，浸入电极(玻璃电极为指示电极，甘汞电极为参比电极)，同时滴加结晶紫指示液1滴，用0.1mol/L高氯酸滴定液进行电位滴定，以(dE/dV)为纵坐标、V为横坐标做曲线图确定终点：
富马酸卢帕他定电位滴定曲线
空白试验突跃点为0.01ml。
如附图②所示可得出如下结论：电位突跃明显，表明此滴定反应可定量进行，而且滴定终点时溶液颜色突变为绿色，因此可以通过结晶紫指示剂来判定滴定终点。滴定度则根据等当量反应的原理计算(高氯酸滴定液的浓度经标定为0.1018mol/L)：
消耗高氯酸滴定液摩尔数：(8.43-0.01)×0.1018＝0.8571mmol
富马酸卢帕他定摩尔数：0.15231/310.83＝0.2863mmol
可见，两者当量比等于摩尔比为1∶3，即每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于17.74mg的C26H26ClN3·C4H4O4。对照品与三批样品电位滴定：
富马酸卢帕他定对照品与三批样品电位滴定结果
附图说明：
附图①：富马酸卢帕他含量测定的线性实验峰面积与浓度线性关系试验图
附图②：富马酸卢帕他定电位滴定曲线图
通过这一系列的实验，对质量控制的每一个参数和条件都进行了全面，科的考察，建立了一整套完全专属于富马酸卢帕他定的质量控制方法。本发明还通过一系列验证性实验如专属性实验，精密度实验，稳定性实验，证明了该套质量控制方法的准确性，可靠性。本发明所提供的质量控制方法，专属性强，精密度高，稳定性好且操作简单可靠，为广大患者能放心用上好药提供了重要的保证。
具体实施方式1：
性状：
1、外观：本品为白色粉末或结晶性粉末。
2、溶解度：在甲醇中略溶，在四氢呋喃中极微溶解，在水、无水乙醇、醋酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚中不溶，在0.1mol/L盐酸溶液中略溶，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中不溶；
3、吸湿性：取本品0.2g，精密称定，将样品平铺于称量瓶中，厚度约为0.8mm，于25℃、相对湿度85％的条件下考察，于第5天取出称重，计算吸湿增重小于1.24％。
4、熔点初熔点温度197.2℃，终熔点温度201℃，熔融时同时分解。
鉴别：
1、称取本品6mg，在本发明所述的含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。
2、称取本品1～2g，按照中国药典2005版附录IVC进行检测，红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。
检查：
1、氯化物：取本品0.1g，置于纳氏比色管中，加水25ml，加入稀硝酸10ml，混匀，再加水使成40ml，加硝酸银试液1ml，加水使成50ml，摇匀，暗处放置5分钟，与2ml标准氯化钠溶液制成的对照溶液比较。氯化物含量均小于0.02％；
2、有关物质称取本品0.1g，置于量瓶中，加流动相适量，超声处理3～10分钟使溶解，再加流动相稀释至刻度，摇匀，制备成浓度为0.1g/ml的供试品溶液；精密量取供试品溶液0.1ml，置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，使照溶液浓度为供试品溶液容度的1％作为对照溶液；取对照溶液5μl注入液相色谱仪，调节仪器检测灵敏度，使主成分峰约为记录仪满量程的10％～20％，再取对照溶液和供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液如显杂质峰，杂质峰面积总和不得大于对照溶液主峰面积，即规定富马酸卢帕他定样品中有关物质不超过1.0％。
3、残留溶剂：采用气相色谱法，色谱柱为聚二甲基硅氧烷毛细管色谱柱30m×0.53mm，载气为N2，柱温35℃，进样口温度为190℃，检测器温度200℃，升温程序：35℃保持3分钟，升温速度3℃/分钟，升至160℃保持1分钟；取本品约0.5g，精密称定，置于20ml顶空样品瓶中，精密量取二甲基亚砜5ml使溶解，密封，摇匀，顶空样品瓶放置于90℃水浴中，恒温加热50分钟进样顶空气1ml，：醋酸乙酯的限度233ppm、甲醇的限度50ppm、氯仿的限度小于6.5ppm、二氯甲烷、乙醇、甲苯、乙腈、四氢呋喃、正己烷均未检出。
4、干燥失重取本品1.05311g，按中国药典2005年版二部附录VIII L检测，在105℃干燥至恒重，减失重量为0.45％。
5、炽灼残渣取本品0.65776g，按照中国药典2005年版二部附录VIII N，遗留残渣为0.010％。
6、重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，按照中国药典2005年版二部附录VIII H第二法，含重金属为8ppm。
含量测定：采用HPLC法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-庚烷磺酸钠溶液＝75∶10为流动相，其中庚烷磺酸钠溶液的配制为：取10mg庚烷磺酸钠，加水适量溶解，加冰醋酸50ml及三乙胺50ml加水至1000ml，摇匀，即得。称取本品0.3g，放置于量瓶中，加流动相适量，超声处理3分钟使溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，使其浓度达到0.3g/ml，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液0.1ml，置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，使其浓度为供试品浓度的1％，作为对照溶液；精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算，按干燥品的重量计算，平均含量不得低于95％。
具体实施方式2：
性状：
1、外观：本品为白色粉末或结晶性粉末。
2、溶解度：在甲醇中略溶，在四氢呋喃中极微溶解，在水、无水乙醇、醋酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚中不溶，在0.1mol/L盐酸溶液中略溶，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中不溶。
3、吸湿性：取本品1g，精密称定，将样品平铺于称量瓶中，厚度约为5mm，于27℃、相对湿度95％的条件下考察，于第20天取出称重，计算吸湿增重小于1.24％。
4、熔点初熔点温度197.2℃，终熔点温度200.5℃，熔融时同时分解。
鉴别：
1、称取本品20mg，在本发明所述的含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。
2、称取本品1～2g，按照中国药典2005版附录IVC进行检测，红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。
检查：
1、氯化物：取本品0.09g，置于纳氏比色管中，加水25ml，加入稀硝酸10ml，混匀，再加水使成40ml，加硝酸银试液1ml，加水使成50ml，摇匀，暗处放置2分钟，与2ml标准氯化钠溶液制成的对照溶液比较。氯化物含量均小于0.02％；2、有关物质：称取本品3g，置于量瓶中，加流动相适量，超声处理3～10分钟使溶解，再加流动相稀释至刻度，摇匀，制备成浓度为3.0g/ml的供试品溶液；精密量取供试品溶液5ml，置500ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，使照溶液浓度为供试品溶液容度的1％作为对照溶液；取对照溶液100μl注入液相色谱仪，调节仪器检测灵敏度，使主成分峰约为记录仪满量程的10％～20％，再取对照溶液和供试品溶液各100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液如显杂质峰，杂质峰面积总和不得大于对照溶液主峰面积，即规定富马酸卢帕他定样品中有关物质不超过1.0％。
3、残留溶剂：采用气相色谱法，色谱柱为聚二甲基硅氧烷毛细管色谱柱30m×0.53mm，载气为N2，柱温50℃，进样口温度为220℃，检测器温度270℃，升温程序：50℃保持10分钟，升温速度10℃/分钟，升至200℃保持5分钟；取本品约0.1g，精密称定，置于20ml顶空样品瓶中，精密量取二甲基亚砜1ml使溶解，密封，摇匀，顶空样品瓶放置于80℃水浴中，恒温加热30分钟进样顶空气1ml，：醋酸乙酯的限度215ppm、甲醇的限度57ppm、氯仿的限度小于4.3ppm、二氯甲烷、乙醇、甲苯、乙腈、四氢呋喃、正己烷均未检出。
4、干燥失重取本品0.99985g，按中国药典2005年版二部附录VIII L，在120℃干燥至恒重，减失重量为0.43％。
5、炽灼残渣取本品1.00989g，按照2005年版二部附录VIII N第二法，遗留残渣为0.007％。
6、重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，按照中国药典2005年版二部附录VIII H第二法，含重金属为6ppm。
含量测定：采用HPLC法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-庚烷磺酸钠溶液＝95∶20为流动相，其中庚烷磺酸钠溶液的配制为：取0.1mg庚烷磺酸钠，加水适量溶解，加冰醋酸0.4ml及三乙胺0.4ml加水至105ml，摇匀，即得。称取本品0.1g，置于量瓶中，加流动相适量，超声处理10分钟使溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，使其浓度为0.1g/ml，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液5ml，置500ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，使其浓度为供试品浓度的1％，作为对照溶液；精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算，按干燥品的重量计算，平均含量不得低于95％。
具体实施方式3：
性状：
l、外观：本品为白色粉末或结晶性粉末。
2、溶解度：在甲醇中略溶，在四氢呋喃中极微溶解，在水、无水乙醇、醋酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚中不溶，在0.1mol/L盐酸溶液中略溶，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中不溶。
3、吸湿性：取本品0.5g，精密称定，将样品平铺于称量瓶中，厚度约为2mm，于25℃、相对湿度90％的条件下考察，于第10天取出称重，计算吸湿增重为1.01％。
4、熔点初熔点温度197.5℃，终熔点温度200.1℃，熔融时同时分解。
鉴别：
1、称取本品10mg，在本发明所述的含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。
2、称取本品1～2g，按照中国药典2005版附录IVC进行检测，红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。
检查：
1、氯化物：取本品0.12g，置于纳氏比色管中，加水25ml，加入稀硝酸10ml，混匀，再加水使成40ml，加硝酸银试液1ml，加水使成50ml，摇匀，暗处放置10分钟，与2ml标准氯化钠溶液制成的对照溶液比较。氯化物含量均小于0.02％；2、有关物质称取本品2g，置于量瓶中，加流动相适量，超声处理5分钟使溶解，再加流动相稀释至刻度，摇匀，制备成浓度为0.2g/ml的供试品溶液；精密量取供试品溶液3ml，置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，使照溶液浓度为供试品溶液容度的1％作为对照溶液；取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器检测灵敏度，使主成分峰约为记录仪满量程的10％～20％，再取对照溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液如显杂质峰，杂质峰面积总和不得大于对照溶液主峰面积，即规定富马酸卢帕他定样品中有关物质不超过1.0％。
3、残留溶剂：采用气相色谱法，色谱柱为聚二甲基硅氧烷毛细管色谱柱30m×0.53mm，载气为N2，柱温40℃，进样口温度为200℃，检测器温度250℃，升温程序：40℃保持5分钟，升温速度5℃/分钟，升至180℃保持4分钟；取本品约0.5g，精密称定，置于100ml顶空样品瓶中，精密量取二甲基亚砜5ml使溶解，密封，摇匀，顶空样品瓶放置于55℃水浴中，恒温加热50分钟进样顶空气1ml，：醋酸乙酯的限度245ppm、甲醇的限度49ppm、氯仿的限度小于5.1ppm、二氯甲烷、乙醇、甲苯、乙腈、四氢呋喃、正己烷均未检出。
4、干燥失重取本品1.03201g，按中国药典2005年版二部附录VIII L检测，在70℃干燥至恒重，减失重量为0.49％。
5、炽灼残渣取本品2.11543g，按按照中国药典2005年版二部附录VIII N第二法，遗留残渣为0.004％。
6、重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，按照中国药典2005年版二部附录VIII H第二法，含重金属为8ppm。
含量测定：精密称取本品0.14783g，加冰醋酸-乙酸酐＝20∶5，25ml溶解后，按中国药典2005年版二部附录VIIB下检测，置搅拌器上，浸入电极(玻璃电极为指示电极，甘汞电极为参比电极)，同时滴加结晶紫指示液1滴，用0.1mol/L高氯酸滴定液进行电位滴定，并将滴定的结果用空白试液校正，0.1mol/L高氯酸滴定液相当于17.44mg的C26H26ClN3·C4H4O4。，得到的样品按干燥品的重量计算，其含量为99.2％
Claims (10)
1、一种化学药物富马酸卢帕他定的质量控制方法，所述质量控制方法包括性状、鉴别、检查、含量测定的全部或部分内容，其特征在于：性状包括外观，吸湿性，溶解度，熔点的检测的部分或全部；鉴别包括采用高效液相法和(或)红外光谱法对富马酸卢帕他定的官能团进行鉴别；检查包括对富马酸卢帕他定中含有的氯化物，有关物质，有机残留量，干燥失重，灼烧残渣，重金属的部分或全部；含量测定包括采用高效液相色谱法和(或)非水滴定法对富马酸卢帕他的含量进行测定。
2、按照权利要求1所述的一种化学药物富马酸卢帕他定的质量控制方法，性状包括外观，溶解度，吸湿性，熔点的检测，其特征在于：
外观：本品为白色粉末或结晶性粉末；
溶解度：取本品适量，加入到适量的水、四氢呋喃、无水乙醇、醋酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚、甲醇、0.1mol/L氢氧化钠，0.1mol/L盐酸溶液中观察其溶解情况为：在甲醇中略溶，在四氢呋喃中极微溶解，在水、无水乙醇、醋酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚中不溶，在0.1mol/L盐酸溶液中略溶，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中不溶；
吸湿性：取本品0.2～1g，精密称定，将样品平铺于称量瓶中，厚度约为0.8～5mm，于23～27℃、相对湿度85～95％的条件下考察，于第5～20天取出称重，计算吸湿增重小于1.24％；
熔点：取干燥至恒重的本品，按中国药典2005年版二部附录VIC第二法，结果表明，本品熔融分解变色，熔程与DSC图结果基本一致本品熔点为195-201℃，且熔融时分解变色。
3、按照权利要求1所述的一种化学药物富马酸卢帕他定的质量控制方法，检查包括对富马酸卢帕他定中含有的氯化物，有关物质，有机残留量，干燥失重，灼烧残渣，重金属的部分或全部，其特征在于：
氯化物：取本品0.09～0.12g，置于纳氏比色管中，加水25ml，加入稀硝酸10ml，混匀，再加水使成40ml，加硝酸银试液1ml，加水使成50ml，摇匀，暗处放置2～10分钟，与2ml标准氯化钠溶液制成的对照溶液比较。氯化物含量均小于0.02％；
有关物质：采用高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇∶庚烷磺酸钠＝15～95∶65～5为流动相，其中庚烷磺酸钠溶液的配置为：取0.1～10g庚烷磺酸钠，加水适量溶解，加冰醋酸0.1～50ml及三乙胺0.1～50ml加水至100～1000ml，摇匀，即得；流速为0.4～2.0ml/min；检测波长为200～500nm；理论板数按卢帕他定计不低于2000；称取本品适量，置量瓶中，加流动相适量，超声处理使溶解，加流动相稀释，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液，置量瓶中，加流动相稀释，作为对照溶液；取对照溶液注入液相色谱仪，调节仪器检测灵敏度，使主成分峰约为记录仪满量程的10％～20％，再取对照溶液和供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液如显杂质峰，杂质峰面积总和不得大于对照溶液主峰面积，即规定富马酸卢帕他定样品中有关物质不超过1.0％；
有机溶剂残留量：采用气相色谱法，色谱柱为聚二甲基硅氧烷毛细管色谱柱30m×0.53mm，载气为N2，柱温35~50℃，进样口温度为190~220℃，检测器温度200~270℃，升温程序：35~50℃保持3~10分钟，升温速度3~10℃/分钟，升至160~200℃保持1~5分钟；取本品适量，精密称定，置于顶空样品瓶中，精密量取二甲基亚砜使之溶解，密封，摇匀，顶空样品瓶放置于一定温度的水浴中，恒温加热顶空进样，醋酸乙酯的限度小于5000ppm、甲醇的限度小于3000ppm、二氯甲烷的限度小于600ppm，氯仿的限度小于60ppm，乙醇的限度小于5000ppm，甲苯限度小于890ppm，乙腈的限度小于410ppm，四氢呋喃限度小于的720ppm，正己烷的限度小于290ppm；
干燥失重称取本品约1g，精密称量，按中国药典2005年版二部附录VIII L，在70～120℃条件鼓风干燥本品至恒重，本品的干燥失重小于0.5％；
炽灼残渣取本品0.5~3g，按中国药典2005版附录VIII N进行检测，结果为灼烧残渣量小于0.01％；
重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，按中国药典2005年版二部附录VIII H第二法重金属含量均小于10ppm。
4、按照权利要求3所述的一种化学药物富马酸卢帕他定的质量控制方法，检查项中有关物质的检查，其特征在于：
有关物质：采用高效液相色谱法，色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇∶庚烷磺酸钠＝15～95∶65～5为流动相，其中庚烷磺酸钠溶液的配置为：取0.1～10g庚烷磺酸钠，加水适量溶解，加冰醋酸0.1～50ml及三乙胺0.1～50ml加水至100～1000ml，摇匀，即得；流速为0.4～2.0ml/min；检测波长为200～500nm；理论板数按卢帕他定计不低于2000；称取本品适量，置于量瓶中，加流动相适量，超声处理3～10分钟使溶解，再加流动相稀释至刻度，摇匀，制备成浓度为0.1g/ml～3.0g/ml的供试品溶液；精密量取供试品溶液0.1～5ml，置10～500ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，使照溶液浓度为供试品溶液浓度的1％作为对照溶液；取对照溶液5～100μl注入液相色谱仪，调节仪器检测灵敏度，使主成分峰约为记录仪满量程的10％～20％，再取对照溶液和供试品溶液各5～100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液如显杂质峰，杂质峰面积总和不得大于对照溶液主峰面积，即规定富马酸卢帕他定样品中有关物质不超过1.0％。
5、按照权利要求3所述的一种化学药物富马酸卢帕他定的质量控制方法，检查项中有机溶剂残留量检查，其特征在于：
有机溶剂残留量：采用气相色谱法，色谱柱为聚二甲基硅氧烷毛细管色谱柱30m×0.53mm，载气为N2，柱温35~50℃，进样口温度为190~220℃，检测器温度200~270℃，升温程序：35~50℃保持3~10分钟，升温速度3~10℃/分钟，升至160~200℃保持1~5分钟；取本品0.1～1g，精密称定，置于10ml顶空样品瓶中，精密量取二甲基亚砜0.1～4ml使溶解，密封，摇匀，顶空样品瓶放置于40～90℃水浴中，恒温加热10～100分钟进样顶空气1ml，醋酸乙酯的限度小于5000ppm、甲醇的限度小于3000ppm、二氯甲烷的限度小于600ppm，氯仿的限度小于60ppm，乙醇的限度小于5000ppm，甲苯限度小于890ppm，乙腈的限度小于410ppm，四氢呋喃限度小于的720ppm，正己烷的限度小于290ppm。
6、按照权利要求1所述的一种化学药物富马酸卢帕他定的质量控制方法，含量测定包括采用高效液相色谱法和(或)非水滴定法，其特征在于：
高效液相色谱法：色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇∶庚烷磺酸钠＝15-95∶65-5为流动相，其中庚烷磺酸钠溶液的制备方法为：取0.1～10g庚烷磺酸钠，加水适量溶解，加冰醋酸0.1～50ml及三乙胺0.1～50ml加水至100～1000ml，摇匀，即得；流速为0.4～2.0ml/min；检测波长为200～500nm。理论板数按卢帕他定计应不低于2000；卢帕他定峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。称取本品约适量，置量瓶中，加流动相适量，超声处理使溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液，置量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照溶液，精密量取对照品溶液和供试品溶液，注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算，按干燥品计算平均含量不得低于95％；非水滴定法：精密称取本品0.1～0.3g，加冰醋酸-乙酸酐＝1～20∶20～1，10～30ml溶解后，按中国药典2005年版二部附录VIIB下检测，置搅拌器上，浸入电极(玻璃电极为指示电极，甘汞电极为参比电极)，同时滴加结晶紫指示液1滴，用0.1mol/L高氯酸滴定液进行电位滴定，并将滴定的结果用空白试液校正，0.1mol/L高氯酸滴定液相当于17.44mg的C26H26ClN3·C4H4O4。得到其含量按干燥品计算不得低于95％。
7、按照权利要求1所述的质量控制方法，富马酸卢帕他定的鉴别包括采用高效液相法和(或)红外光谱法对富马酸卢帕他定的官能团进行鉴别，其特征在于：采用高效液相色谱法进行含量测定时，其供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致以及红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。
8、按照权利要求6所述的一种化学药物富马酸卢帕他定的质量控制方法，含量测定项中采用高效液相色谱法，其特征在于：
色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇∶庚烷磺酸钠＝15-95∶65-5为流动相，其中庚烷磺酸钠溶液的制备方法为：取0.1～10mg庚烷磺酸钠，加水适量溶解，加冰醋酸0.1～50ml及三乙胺0.1～50ml加水至100～1000ml，摇匀，即得；流速为0.4～2.0ml/min；检测波长为200～500nm。理论板数按富马酸卢帕他定计应不低于2000；卢帕他定峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。称取本品适量，置于量瓶中，加流动相适量，超声处理3～10分钟使溶解，再加流动相稀释至刻度，摇匀，制备成浓度为0.1g/ml～3.0g/ml的供试品溶液；精密量取供试品溶液0.1～5ml，置10～500ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，使照溶液浓度为供试品溶液容度的1％作为对照溶液；取对照溶液5～100μl注入液相色谱仪，调节仪器检测灵敏度，使主成分峰约为记录仪满量程的10％～20％，再取对照溶液和供试品溶液各5～100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液如显杂质峰，杂质峰面积总和不得大于对照溶液主峰面积，即规定富马酸卢帕他定样品中有关物质不超过1.0％。
9、按照权利要求1所述的一种化学药物富马酸卢帕他定的质量控制方法，鉴别包括鉴别包括采用高效液相法和(或)红外光谱法对富马酸卢帕他定的官能团进行鉴别，其特征在于：
采用高效液相色谱法进行含量测定时，其供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致；
称取本品0.01-1g，按照中国药典2005版附录IVC进行检测，红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。
10、按照权利要求1所述的一种化学药物富马酸卢帕他定的质量控制方法，其特征在于：所述质量控制方法中的性状为：
外观：本品为白色粉末或结晶性粉末；
溶解度：取本品适量，加入到适量的水、四氢呋喃、无水乙醇、醋酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚、甲醇、0.1mol/L氢氧化钠，0.1mol/L盐酸溶液中观察其溶解情况为：在甲醇中略溶，在四氢呋喃中极微溶解，在水、无水乙醇、醋酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚中不溶，在0.1mol/L盐酸溶液中略溶，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中不溶；
吸湿性：取本品0.2～1g，精密称定，将样品平铺于称量瓶中，厚度约为0.8～5mm，于23～27℃、相对湿度85～95％的条件下考察，于第5～20天取出称重，计算吸湿增重小于1.24％；
熔点：取干燥至恒重的本品，按中国药典2005年版二部附录VIC第二法，结果表明，本品熔融分解变色，熔程与DSC图结果基本一致本品熔点为197-201℃，且熔融时分解变色；
检查为：
氯化物：取本品0.09～0.12g，置于纳氏比色管中，加水25ml，加入稀硝酸10ml，混匀，再加水使成40ml，加硝酸银试液1ml，加水使成50ml，摇匀，暗处放置2～10分钟，与2ml标准氯化钠溶液制成的对照溶液比较。氯化物含量均小于0.02％；
有关物质：采用高效液相色谱法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇∶庚烷磺酸钠＝15～95∶65～5为流动相，其中庚烷磺酸钠溶液的配置为：取0.1～10g庚烷磺酸钠，加水适量溶解，加冰醋酸0.1～50ml及三乙胺0.1～50ml加水至100～1000ml，摇匀，即得；流速为0.4～2.0ml/min；检测波长为200～500nm；理论板数按富马酸卢帕他定计不低于2000；称取本品适量，置于量瓶中，加流动相适量，超声处理3～10分钟使溶解，再加流动相稀释至刻度，摇匀，制备成浓度为0.1g/ml～3.0g/ml的供试品溶液；精密量取供试品溶液0.1～5ml，置10～500ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，使照溶液浓度为供试品溶液浓度的1％作为对照溶液；取对照溶液5～100μl注入液相色谱仪，调节仪器检测灵敏度，使主成分峰约为记录仪满量程的10％～20％，再取对照溶液和供试品溶液各5～100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液如显杂质峰，杂质峰面积总和不得大于对照溶液主峰面积，即规定富马酸卢帕他定样品中有关物质不超过1.0％；
有机溶剂残留量：采用气相色谱法，色谱柱为聚二甲基硅氧烷毛细管色谱柱30m×0.53mm，载气为N2，柱温35~50℃，进样口温度为190~220℃，检测器温度200~270℃，升温程序：35~50℃保持3~10分钟，升温速度3~10℃/分钟，升至160~200℃保持1~5分钟；取本品0.1～1g，精密称定，置于10ml顶空样品瓶中，精密量取二甲基亚砜0.1～4ml使溶解，密封，摇匀，顶空样品瓶放置于40～90℃水浴中，恒温加热10～100分钟进样顶空气1ml，醋酸乙酯的限度小于5000ppm、甲醇的限度小于3000ppm、二氯甲烷的限度小于600ppm，氯仿的限度小于60ppm，乙醇的限度小于5000ppm，甲苯限度小于890ppm，乙腈的限度小于410ppm，四氢呋喃限度小于的720ppm，正己烷的限度小于290ppm；
干燥失重称取本品约1g，精密称量，按中国药典2005年版二部附录VIII L，在70～120℃条件鼓风干燥本品至恒重，本品的干燥失重小于0.5％；
炽灼残渣取本品0.5~3g，按中国药典2005版附录VIII N进行检测，结果为灼烧残渣量小于0.01％；
重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，按中国药典2005年版二部附录VIII H第二法进行检测，重金属含量均小于10ppm；
鉴别为：
采用高效液相色谱法进行含量测定时，其供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致；
称取本品0.01-1g，按照中国药典2005版附录IVC进行检测，红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致；
含量测定为：
高效液相色谱法：色谱柱为C18柱，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇∶庚烷磺酸钠＝15-95∶65-5为流动相，其中庚烷磺酸钠溶液的制备方法为：取0.1～10mg庚烷磺酸钠，加水适量溶解，加冰醋酸0.1～50ml及三乙胺0.1～50ml加水至100～1000ml，摇匀，即得；流速为0.4～2.0ml/min；检测波长为200～500nm。理论板数按富马酸卢帕他定计应不低于2000；富马酸卢帕他定峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。称取本品适量，置于量瓶中，加流动相适量，超声处理3～10分钟使溶解，再加流动相稀释至刻度，摇匀，制备成浓度为0.1g/ml～3.0g/ml的供试品溶液；精密量取供试品溶液0.1～5ml，置10～500ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，使照溶液浓度为供试品溶液容度的1％作为对照溶液；取对照溶液5～100μl注入液相色谱仪，调节仪器检测灵敏度，使主成分峰约为记录仪满量程的10％～20％，再取对照溶液和供试品溶液各5～100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液如显杂质峰，杂质峰面积总和不得大于对照溶液主峰面积，即规定富马酸卢帕他定样品中有关物质不超过1.0％；
非水滴定法：精密称取本品0.1～0.3g，加冰醋酸-乙酸酐＝1～20∶20～1，10～30ml溶解后，按中国药典2005年版二部附录VIIB下检测，置搅拌器上，浸入电极(玻璃电极为指示电极，甘汞电极为参比电极)，同时滴加结晶紫指示液1滴，用0.1mol/L高氯酸滴定液进行电位滴定，并将滴定的结果用空白试液校正，每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于17.44mg的C26H26ClN3·C4H4O4。，得到的样品按干燥品的重量计算，其含量不得低于95％。
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| PB01 | Publication | ||
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