CN117517534B - 一种丁二酸酐中顺丁烯二酸酐的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及丁二酸酐杂质检测技术领域，本发明公开了一种丁二酸酐中顺丁烯二酸酐的检测方法，包括以下步骤：溶液配制：配制供试品溶液，取丁二酸酐样品，加0.2mol/L氢氧化钠溶解并稀释制成供试品溶液；配制标准品溶液：取顺丁烯二酸酐标准品，精密称定，加0.2mol/L氢氧化钠溶解并稀释制成标准品溶液；测定：量取供试品溶液和标准品溶液，分别注入高效液相色谱仪，记录液相色谱图；顺丁烯二酸酐的检测限度：按外标法以峰面积计算，不得过48ppm。本发明提供了一种丁二酸酐中检测顺丁烯二酸酐的含量的有效的检测方法，为控制丁二酸酐中顺丁烯二酸酐含量提供技术支持；按外标法以峰面积计算，不得过48ppm，为丁二酸酐用于制药行业中提供安全保障。
Description
技术领域
本发明涉及丁二酸酐杂质检测技术领域，具体为一种丁二酸酐中顺丁烯二酸酐的检测方法。
背景技术
丁二酸酐作为一种化学试剂，广泛用于制造医药、增塑剂和粘合剂等，制造医药过程中一般使用药用级别的原辅料，而市场上无药用级别丁二酸酐，丁二酸酐合成过程中会产生顺丁烯二酸酐，所述顺丁烯二酸酐的分子式为：C4H2O3 。顺丁烯二酸酐为对人体有害物质，如吸入后可引起咽炎、喉炎和支气管炎。可伴有腹痛。眼和皮肤直接接触有明显刺激作用，并引起灼伤。慢性影响：慢性结膜炎，鼻粘膜溃疡和炎症。顺丁烯二酸酐有致敏性，可引起皮疹和哮喘，尤其注射剂中，因此需控制丁二酸酐中顺丁烯二酸酐含量，才能安全用于制药行业，现在还未有用于丁二酸酐中检测顺丁烯二酸酐的含量的有效的检测方法被提出，无法为控制丁二酸酐中顺丁烯二酸酐含量提供技术支持。
发明内容
本发明的目的在于提供一种丁二酸酐中顺丁烯二酸酐(顺丁烯二酸酐))的检测方法,以解决上述背景技术中提出的现在没有在丁二酸酐中检测顺丁烯二酸酐的含量的有效的检测方法，无法为控制丁二酸酐中顺丁烯二酸酐含量提供技术支持的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种丁二酸酐中顺丁烯二酸酐的检测方法，包括以下步骤：
步骤一，溶液配制：
（1）配制供试品溶液，取丁二酸酐样品，加0.2mol/L氢氧化钠溶解并稀释制成每1ml中含20mg丁二酸酐样品的供试品溶液；
（2）配制标准品溶液，取顺丁烯二酸酐标准品，精密称定，加0.2mol/L氢氧化钠溶解并稀释制成每1ml含1μg顺丁烯二酸酐标准品的标准品溶液；
步骤二，测定：
量取供试品溶液和标准品溶液，分别注入高效液相色谱仪，记录液相色谱图；
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L庚烷磺酸钠-甲醇为流动相；流速为每分钟0.5ml；柱温为35℃；检测波长为210nm；进样量20μl；
该检测方法中顺丁烯二酸酐的检测限度：供试品溶液液相色谱图中，检测与标准品溶液中顺丁烯二酸酐保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，供试品溶液中顺丁烯二酸酐含量不得过48ppm。
步骤一中配制供试品溶液和配制标准品溶液的顺序不分前后。
优选的是，色谱柱采用YMC-Pack ODS-A，250×4.6mm，5μm的型号。
优选的是，流动相中庚烷磺酸钠用磷酸调节pH值至2.5。
优选的是，流动相中庚烷磺酸钠与甲醇的比例为（90：10）。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明提供了一种丁二酸酐中检测顺丁烯二酸酐的含量的有效的检测方法，为控制丁二酸酐中顺丁烯二酸酐含量提供技术支持；
2、本发明提供通过选择检测条件合适的流动相和固定相，与其他分析条件互相配合，能够快速地定量分析顺丁烯二酸酐的含量，且具有较高的灵敏性、准确性、稳定性和重现性；
3、顺丁烯二酸酐的检测限度为：按外标法以峰面积计算，不得过48ppm，为丁二酸酐用于制药行业中提供安全保障。
附图说明
图1为实施例中供试品溶液液相色谱图一；
图2为实施例中供试品溶液液相色谱图二；
图3为实施例中标准品溶液液相色谱图一；
图4为实施例中标准品溶液液相色谱图二；
图5为对比例1中顺丁烯二酸酐定位溶液液相色谱图；
图6为对比例2中标准品溶液液相色谱图；
图7为对比例2中供试品溶液液相色谱图；
图8为对比例2中加杂供试品溶液液相色谱图
图9为对比例3中空白溶剂液相色谱图；
图10为对比例3中标准品溶液液相色谱图；
图11为对比例3中供试品溶液液相色谱图；
图12为对比例3中加杂供试品溶液液相色谱图；
图13为对比例4中取供试品溶液液相色谱图；
图14为对比例4中顺丁烯二酸酐标准品溶液一液相色谱图；
图15为对比例4中顺丁烯二酸酐标准品溶液二液相色谱图；
图16为对比例5中供试品溶液液相色谱图；
图17为对比例5中顺丁烯二酸酐标准品溶液液相色谱图；
图18为对比例5中供试品溶液在实施例色谱条件下液相色谱图；
图19为对比例5中顺丁烯二酸酐标准品溶液在实施例色谱条件下液相色谱图；
图20为实施例中顺丁烯二酸酐的DAD紫外吸收曲线图；
图21为实施例中顺丁烯二酸酐的线性标准曲线图。
实施方式
下面结合附图对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例
一种丁二酸酐中顺丁烯二酸酐的检测方法，该检测方法包括以下步骤：
步骤一，溶液配制：
（1）配制供试品溶液，取丁二酸酐样品，加0.2mol/L氢氧化钠溶解并稀释制成每1ml中含20mg丁二酸酐样品的供试品溶液；
（2）配制标准品溶液，取顺丁烯二酸酐标准品，精密称定，加0.2mol/L氢氧化钠溶解并稀释制成每1ml含1μg顺丁烯二酸酐标准品的标准品溶液。
步骤二，测定：
量取供试品溶液和标准品溶液，分别注入高效液相色谱仪，记录液相色谱图；
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L庚烷磺酸钠-甲醇为流动相；流速为每分钟0.5ml；柱温为35℃；检测波长为210nm；进样量20μl。
色谱柱的型号采用YMC-Pack ODS-A，250×4.6mm，5μm。
流动相中庚烷磺酸钠用磷酸调节pH值至2.5。
流动相中庚烷磺酸钠与甲醇的比例为90：10。
图1、图2为供试品溶液液相色谱图，图3、图4为标准品溶液液相色谱图；
图1峰表如表1所示：
图2峰表如表2所示：
图3峰表如表3所示：
图4峰表如表4所示：
该检测方法中顺丁烯二酸酐的检测限度：供试品溶液液相色谱图中，如有与标准品溶液中顺丁烯二酸酐保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，供试品中顺丁烯二酸酐含量不得过48ppm。
顺丁烯二酸酐限度计算公式如式Ⅰ、式Ⅱ所示：
（Ⅰ）
（Ⅱ）
其中：Ms为标准品称样量，mg；
Cs为标准品的含量；
Vs为标准品溶液的稀释倍数；
As为标准品溶液中顺丁烯二酸酐的峰面积；
Vi为供试品稀释倍数；
Ai为供试品溶液中顺丁烯二酸酐的检出峰面积；
Mi为供试品的称样量，mg。
对于顺丁烯二酸酐作为制备丁二酸酐（精制前）的副产物，顺丁烯二酸酐为α,β不饱和羰基，ICH M7公布的致癌结构，属于基因毒性杂质。
根据“化学物质毒性数据库”，大鼠腹腔注射时，LD50为97mg/Kg计算十万分之一概率致癌剂量，将该值除以50000计算人类的每日摄入量：
97mg/kg/day÷50000=1.94μg/kg/day；
计算人类每日总摄入量：1.94μg/kg/day×50kg=97μg/day；
琥珀酰酰明胶注射液24小时内最多可输15L（每1L琥珀酰明胶注射液含丁二酸酐1.0g），根据“ICH Q3D元素杂质指导原则”，琥珀酰明胶为低血容量时的胶体性容量代用品，血液稀释剂，属于全胃肠外营养剂，可使用2L体积由PDE计算允许体积，即丁二酸酐的最大日剂量为2g；
丁二酸酐（精制后）中顺丁烯二酸酐的限度：
97μg/day÷2g/day=48.5ppm≈48ppm（0.0048%）。
对比例1
具体色谱条件如下：
色谱柱：DB-624毛细管柱（30m×0.32mm×1.80μm）；
进样口温度：230℃；
柱温：60℃，维持3min，以20℃/min升温速率升至240℃，维持6min；
柱流量：2.50ml/min；
分流比：15：1；
进样量：1.0μl；
SCAN:3.5min-18min；
质核比(m/z)：50/100。
步骤一，溶液配制：
顺丁烯二酸酐定位溶液：取顺丁烯二酸酐标准品，用乙腈溶解并稀释制成每1ml含26±0.1μg顺丁烯二酸酐的顺丁烯二酸酐定位溶液。
步骤二，测定：
取步骤一中顺丁烯二酸酐定位溶液，在上述色谱条件下进样，记录液相色谱图，液相色谱图如图5所示，由图5可知：在此色谱条件下，杂质顺丁烯二酸酐在7.210min处有特征峰响应，碎片（m/z）54/98，但杂质顺丁烯二酸酐色谱峰拖尾严重，此检测方法不可用需继续优化。
对比例2
更换对比例1中的色谱柱，适当调整柱温、柱流量。
具体色谱条件如下：
色谱柱：HP-5 MS毛细管柱（30m×0.32mm×1.80μm）；
进样口温度：130℃；
柱温：65℃，维持4min，以20℃/min升温速率升至280℃，维持5min；
柱流量：2.65ml/min；
分流比：5：1；
进样量：1.0μl；
SIM：3.5min-7min；
质核比(m/z)54/985；
步骤一，溶液配制：
1）顺丁烯二酸酐标准品储备液：取顺丁烯二酸酐标准品，用乙腈溶解并稀释制成每1ml含3μg顺丁烯二酸酐标准品的溶液，制成顺丁烯二酸酐标准品储备液；
2)标准品溶液：精密量取上述顺丁烯二酸酐标准品储备溶液0.5ml，置5ml量瓶中，加乙腈定容至刻度，摇匀，制成标准品溶液；
3)供试品溶液：取丁二酸酐样品，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释至每1ml含50±0.1mg丁二酸酐样品的溶液，制成供试品溶液；
4)加杂供试品溶液：取丁二酸酐样品，精密称定，加上述顺丁烯二酸酐标准品储备液，用乙腈并定量稀释至每1ml含丁二酸酐样品50±0.1mg、含顺丁烯二酸酐标准品为300±0.1ng的混合溶液，制成加杂供试品溶液。
步骤二，测定：取上述标准品溶液、供试品溶液、加杂供试品溶液，在上述色谱条件下进样，记录液相色谱图，标准品溶液液相色谱图如图6所示，供试品溶液液相色谱图如图7所示，加杂供试品溶液液相色谱图如图8所示，由图6可知：标准品溶液图谱中，杂质顺丁烯二酸酐出峰响应良好，峰型拖尾；由图7可知：供试品溶液中杂质顺丁烯二酸酐有检出；由图8可知加杂供试品溶液中，杂质顺丁烯二酸酐的回收率不合格，此检测方法不可用需继续优化。
对比例3
更换对比例2中的色谱柱、柱温，并将溶剂由乙腈更换为丙酮，继续考察杂质顺丁烯二酸酐的回收率。
具体色谱条件如下：
色谱柱：DB-1毛细管柱（30m×0.32mm×1.00μm）；
进样口温度：230℃；
柱温：50℃，维持3min，以20℃/min升温速率升至280℃，维持5min；
柱流量：2.60ml/min；
分流比：8：1；
进样量：1.0μl；
SIM：3.5min-6.5min；
质核比(m/z)54/98。
步骤一，溶液配制：
1）顺丁烯二酸酐标准品储备液 ：取顺丁烯二酸酐标准品，用丙酮溶解并稀释制成每1ml含1.5±0.1μg的溶液，制成顺丁烯二酸酐标准品储备液；
2）标准品溶液：精密量取上述顺丁烯二酸酐标准品储备液，加丙酮定量稀释至每1ml含150±0.1ng顺丁烯二酸酐标准品的溶液，制成标准品溶液；
3）供试品溶液：取丁二酸酐样品，精密称定，加丙酮溶剂并定量稀释至每1ml含25±0.1mg丁二酸酐样品的溶液，作为供试品溶液。
4）加杂供试品溶液：取丁二酸酐样品，精密称定，加上述顺丁烯二酸酐标准品储备液，用丙酮溶剂并定量稀释至每1ml含丁二酸酐样品25±0.1mg、含杂质顺丁烯二酸酐为150±0.1ng的混合溶液，制成加杂供试品溶液。
步骤二，测定：取空白溶剂即丙酮溶剂、标准品溶液、供试品溶液、加杂供试品溶液，在上述色谱条件下进样，记录液相色谱图，空白溶剂液相色谱图如图9所示，标准品溶液液相色谱图如图10所示，供试品溶液液相色谱图如图11所示，加杂供试品溶液液相色谱图如图12所示。在上述色谱条件下，由图9-图12可知：空白溶剂不干扰杂质顺丁烯二酸酐的检出；顺丁烯二酸酐标准品溶液峰形、响应良好；供试品溶液中无杂质干扰顺丁烯二酸酐的检出；加杂供试品溶液中，顺丁烯二酸酐的回收率合格。但在多次检样及预实验结果中发现，数据稳定性及重现性差，同时在回收率预实验中结果较差，此检测方法需继续优化。
对比例4
该方法利用丁二酸酐及顺丁烯二酸酐均为酸酐类，根据其特有的化学性质，在热水或碱性条件下，酸酐均水解为酸，其中丁二酸酐水解为琥珀酸，顺丁烯二酸酐水解为马来酸，通过测定顺丁烯二酸酐的水解产物马来酸来测定丁二酸酐中的顺丁烯二酸酐，现初步拟定色谱条件如下。
具体色谱条件如下：
高校液相色谱仪：Waters e2695；
色谱柱：Lichrospher RP 18，250×4mm，5μm；
流动相：水（用磷酸调pH值至2.0）；
流速：1.0ml/min；
柱温：35℃；
检测波长：210nm；
进样量：10μl；
溶剂：0.2mol/L氢氧化钠。
步骤一，溶液配制：
1）供试品溶液：取丁二酸酐样品，精密称定，加0.2mol/L氢氧化钠溶解并定量稀释至每1ml含10±0.1mg丁二酸酐样品的溶液，制成供试品溶液。
2）顺丁烯二酸酐标准品溶液一：取顺丁烯二酸酐标准品，精密称定，加0.2mol/L氢氧化钠溶解并定量稀释至每1ml含1±0.1mg顺丁烯二酸酐标准品的溶液，制成顺丁烯二酸酐标准品溶液一。
3）顺丁烯二酸酐标准品溶液二：取顺丁烯二酸酐标准品，精密称定，加0.2mol/L氢氧化钠溶解并定量稀释至每1ml约为1±0.1μg顺丁烯二酸酐标准品的溶液，制成顺丁烯二酸酐标准品溶液二。
步骤二，测定：
取供试品溶液、杂质顺丁烯二酸酐标准品溶液一和顺丁烯二酸酐标准品溶液二，在上述色谱条件下进样，记录液相色谱图。取供试品溶液液相色谱图如图13所示，杂质顺丁烯二酸酐标准品溶液一液相色谱图如图14所示，顺丁烯二酸酐标准品溶液二液相色谱图如图15所示。由图13-图15可知：在上述色谱条件下，杂质顺丁烯二酸酐与丁二酸酐能分离，但杂质顺丁烯二酸酐的塔板数较低，此检测方法需继续优化。
对比例5
在对比例4基础上在流动相中加入离子对试剂，加入有机溶剂，目的在于增大杂质顺丁烯二酸酐的理论塔板数。
具体色谱条件如下：
高校液相色谱仪：Waters e2695；
色谱柱：YMC –Pack ODS-A，250×4.6mm，5μm；
流动相：10mmol/L庚烷磺酸钠（用磷酸调pH值至2.5）：甲醇（90：10）；
流速：1.0ml/min；
柱温：35℃；
检测波长：210nm；
进样量：20μl；
溶剂：0.2mol/L氢氧化钠。
步骤一，溶液配制：
1）供试品溶液：取丁二酸酐样品，精密称定，加0.2mol/L氢氧化钠溶解并定量稀释至每1ml含10±0.1mg丁二酸酐样品的溶液，制成供试品溶液。
2）顺丁烯二酸酐标准品溶液：取顺丁烯二酸酐标准品，精密称定，加0.2mol/L氢氧化钠溶解并定量稀释至每1ml含5±0.1μg顺丁烯二酸酐标准品的溶液，制成顺丁烯二酸酐标准品溶液。
步骤二，测定：
取上述供试品溶液和顺丁烯二酸酐标准品溶液，在上述色谱条件下进样，记录液相色谱图。其中，供试品溶液液相色谱图如图16所示、顺丁烯二酸酐标准品溶液液相色谱图如图17所示，由图16、图17可知：在上述色谱条件下，杂质顺丁烯二酸酐与丁二酸酐能完全基线分离，杂质顺丁烯二酸酐峰型及理论塔板数均较好，但杂质顺丁烯二酸酐出峰时间太早，此检测方法需继续优化。
对对比例5中提到的方法继续进行改进，降低流速，增大杂质顺丁烯二酸酐的保留，采用以下色谱条件：
高校液相色谱仪：Waters e2695；
色谱柱：YMC –Pack ODS-A，250×4.6mm，5μm；
流动相：10mmol/L庚烷磺酸钠（用磷酸调pH值至2.5）：甲醇（90：10）；
流速：0.5ml/min；
柱温：35℃；
检测波长：210nm；
进样量：20μl；
溶剂：0.2mol/L氢氧化钠。
取对比例5中的供试品溶液、顺丁烯二酸酐标准品溶液，在上述色谱条件下进样，记录液相色谱图。供试品溶液液相色谱图如图18所示、顺丁烯二酸酐标准品溶液液相色谱图如图19所示，如图18、图19可知：在此色谱条件下，杂质顺丁烯二酸酐原在4.9min左右出峰，且与丁二酸酐能完全基线分离，杂质顺丁烯二酸酐峰型及理论塔板数均较好，空白溶剂不干扰杂质顺丁烯二酸酐的检出，可采用此色谱条件检测丁二酸酐样品中的杂质顺丁烯二酸酐，故本发明采用此色谱条件对丁二酸酐中的杂质顺丁烯二酸酐进行检测。
本发明中在丁二酸酐中顺丁烯二酸酐检测研究中采用高效液相色谱法测定的检测方法，并对该方法进行了详细方法学考察，内容包括：系统适用性、线性、进样精密度、溶液稳定性、定量限、检测限、重复性、回收率及耐用性试验等。
系统适用性
空白溶剂：0.2mol/L氢氧化钠；
各杂质储备溶液：取顺丁烯二酸酐、1，4-丁内脂、琥珀酸标准品，加0.2mol/L氢氧化钠溶解并定量稀释至每1ml含顺丁烯二酸酐、琥珀酸各约0.5mg，含1，4-丁内脂约2.5mg的溶液，作为各组分储备溶液。
杂质定位溶液：精密量取上述各杂质储备溶液，分别加0.2mol/L氢氧化钠稀释至每1ml约含50μg的溶液，作为各杂质定位溶液。
系统适用性溶液：取丁二酸酐样品约200mg，精密称定，置10ml量瓶中，加入上述各杂质储备溶液1.0ml，加0.2mol/L氢氧化钠溶剂并定量稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。
供试品溶液：取丁二酸酐样品约400mg，精密称定，置20ml量瓶中，加0.2mol/L氢氧化钠溶解并定量稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
精密量取上述空白溶剂、系统适用性溶液、各组分定位溶液、供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，结果见下表5。
结果表明，空白溶剂、各已知杂质（1，4-丁内脂、琥珀酸）对丁二酸酐样品顺丁烯二酸酐的检出均无干扰，且顺丁烯二酸酐出峰前后的杂质与顺丁烯二酸酐的分离度大于1.5，符合验证要求，丁二酸酐样品顺丁烯二酸酐的检测方法系统适用性良好。
方法检测波长的选择
取顺丁烯二酸酐标准品，精密称定，加0.2mol/L氢氧化钠溶解并稀释制成每1ml各约含50μg的溶液，在拟定色谱条件下进样，采用DAD检测器在190～400nm波长范围内进行扫描，记录液相色谱图，顺丁烯二酸酐的DAD紫外吸收曲线图截取如图20所示，顺丁烯二酸酐在210.5nm处有最大吸收，故选择210nm作为丁二酸酐样品顺丁烯二酸酐的检测波长。
线性与范围
线性贮备液：取顺丁烯二酸酐标准品，加0.2mol/L氢氧化钠溶解并稀释制成每1ml中各约含16μg的溶液。
线性溶液：分别精密上述线性储备溶液各1ml、1ml、3ml、3ml、2ml、5ml、5ml，分别置于100ml、50ml、50ml、25ml、10ml、20ml、10ml量瓶中，加0.2mol/L氢氧化钠稀释定容至刻度，摇匀。
精密量取线性溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录液相色谱图，以进样浓度为横坐标（x）与相应的峰面积为纵坐标（y），进行线性回归分析，试验结果见下表6。
顺丁烯二酸酐的线性标准曲线如图21所示。
上述试验结果表明：顺丁烯二酸酐相关系数r为1.0000，顺丁烯二酸酐在0.1657-8.283μg/ml范围内，浓度与峰面积线性相关，顺丁烯二酸酐在相当于供试品浓度8ppm～400ppm范围内线性关系良好，y轴截距偏差均<限度浓度峰面积的25％，即在该浓度范围内，该方法可用外标法计算顺丁烯二酸酐的含量。
检测限与定量限
取顺丁烯二酸酐标准品，精密称定，加0.2mol/L氢氧化钠溶解并逐级稀释，照拟定的色谱条件依次进样，按信噪比10：1时即为定量限浓度，按信噪比3：1时即为检测限浓度。并将定量限浓度的供试品溶液连续测定6次，计算其相对标准偏差，根据结果计算其相对于拟定样品浓度（20mg/ml）的灵敏度试验，结果见下表7-表8。
结果显示，供试品浓度拟定为20mg/ml，定量限浓度供试品溶液连续进样6针，顺丁烯二酸酐峰面积RSD均小于10％，重复性良好；顺丁烯二酸酐信噪比均符合要求；且定量限浓度小于限度浓的1/2，本法能满足8ppm以上浓度的顺丁烯二酸酐的定量检出。
回收率（准确度）
杂质储备液：取顺丁烯二酸酐标准品各，精密称定，加0.2mol/L氢氧化钠溶解并定量稀释制成每1ml各约含10μg的混合溶液，作为杂质储备液。
回收率25ppm供试品溶液：取丁二酸酐样品约400mg，精密称定，置20ml量瓶中，精密量取杂质储备液1ml，加0.2mol/L氢氧化钠定容至刻度，超声溶解，摇匀（平行配制3份）。
回收率50ppm供试品溶液：取丁二酸酐样品约400mg，精密称定，置20ml量瓶中，精密量取杂质储备液2ml，加0.2mol/L氢氧化钠定容至刻度，超声溶解，摇匀（平行配制3份）。
回收率75ppm供试品溶液：取丁二酸酐样品约400mg，精密称定，置20ml量瓶中，精密量取杂质储备液4ml，加0.2mol/L氢氧化钠定容至刻度，超声溶解，摇匀（平行配制3份）。
标准品溶液：取顺丁烯二酸酐标准品，精密称定，加0.2mol/L氢氧化钠溶解并定量稀释至每1ml约含1μg的溶液。
精密量取上述各溶液20μl，分别注入液相色谱仪，采用外标法计算测得量和回收率。试验结果见下表9。
回收率计算公式如式Ⅲ所示：
（Ⅲ）
结论表明，丁二酸酐样品顺丁烯二酸酐的平均回收率为100.0％，RSD为1.4％（回收率在80％～115％内，RSD≤10％，n=9）表明丁二酸酐样品顺丁烯二酸酐的回收率良好证明方法可以准确测定丁二酸酐中顺丁烯二酸酐杂质含量。
溶液稳定性
为了评估供试品溶液与标准品溶液在常温条件下的稳定性，照下列方法配制供试品溶液与标准品溶液：
空白溶剂：0.2mol/L氢氧化钠。
供试品溶液：取丁二酸酐样品，精密称定，加0.2mol/L氢氧化钠超声溶解并稀释制成每1ml中约含20mg的溶液。
标准品溶液：取顺丁烯二酸酐标准品，精密称定，加0.2mol/L氢氧化钠溶解并定量稀释至每1ml约含1μg的溶液。
供试品溶液于配制后在室温下分别放置0h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、36h按选定色谱条件进样分析，试验结果见下表10-表11。
试验结果表明：供试品溶液与标准品溶液在室温条件下放置36小时，供试品溶液峰面积RSD为3.8％（RSD≤5.0％），标准品溶液峰面积RSD为0.30％（RSD≤5.0％），供试品溶液与标准品溶液比较稳定稳定。
色谱条件筛选
取丁二酸酐样品，将顺丁烯二酸酐检测色谱条件分别作适当变动，波长210nm±2nm；柱温35±5℃；流速0.5±0.05ml/min，甲醇初始比例10％±2％，pH2.5±0.1；色谱柱：YMC-1/YMC-2，考察在不同条件下对照溶液中顺丁烯二酸酐的理论塔板数、保留时间以及供试品溶液中顺丁烯二酸酐的检出情况。试验条件变动参数与结果见下表12，具体试验结果见表13。
结果表明，各条件顺丁烯二酸酐的检出量几乎没有变化（3ppm±0.1ppm），顺丁烯二酸酐出峰时间无显著变化；理论板数按顺丁烯二酸酐峰计算不低于3000；本方法耐用性良好。
综上所述，本发明提供的对丁二酸酐样品中顺丁烯二酸酐的检测方法的各验证指标均符合可接受标准，方法验证符合要求，该方法为控制丁二酸酐中顺丁烯二酸酐含量提供技术支持；顺丁烯二酸酐的检测限度为：按外标法以峰面积计算，不得过48ppm，为丁二酸酐用于制药行业中提供安全保障。
Claims (4)
1.一种丁二酸酐中顺丁烯二酸酐的检测方法，其特征在于，该检测方法包括以下步骤：
步骤一，溶液配制：
（1）配制供试品溶液，取丁二酸酐样品适量，加0.2mol/L氢氧化钠溶解并稀释制成每1ml中含20mg丁二酸酐样品的供试品溶液；
（2）配制标准品溶液，取顺丁烯二酸酐标准品，精密称定，加0.2mol/L氢氧化钠溶解并稀释制成每1ml含1μg顺丁烯二酸酐标准品的标准品溶液；
步骤二，测定：
量取供试品溶液和标准品溶液，分别注入高效液相色谱仪，记录液相色谱图；
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L庚烷磺酸钠-甲醇为流动相；流速为每分钟0.5ml；柱温为35℃；检测波长为210nm；进样量20μl；
顺丁烯二酸酐的检测限度：供试品溶液液相色谱图中，检测与标准品溶液中顺丁烯二酸酐保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，供试品溶液中顺丁烯二酸酐含量不得过48ppm。
2.根据权利要求1所述的一种丁二酸酐中顺丁烯二酸酐的检测方法，其特征在于，色谱柱的型号采用YMC-Pack ODS-A，250×4.6mm，5μm。
3.根据权利要求1所述的一种丁二酸酐中顺丁烯二酸酐的检测方法，其特征在于，流动相中庚烷磺酸钠用磷酸调节pH值至2.5。
4.根据权利要求1所述的一种丁二酸酐中顺丁烯二酸酐的检测方法，其特征在于，流动相中庚烷磺酸钠与甲醇的比例为（90：10）。
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| CN117517534A (zh) | 2024-02-06 |
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