CN114184699A - 液质联用测定艾司奥美拉唑钠中潜在基因毒性杂质的方法 - Google Patents

液质联用测定艾司奥美拉唑钠中潜在基因毒性杂质的方法 Download PDF

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Abstract

液质联用测定艾司奥美拉唑钠中潜在基因毒性杂质的方法。本发明属于药物检测技术领域，公开了一种液质联用(LC‑MS)测定艾司奥美拉唑钠原料药中7种潜在基因毒性杂质的方法。本发明通过采用特定的梯度洗脱方式，可将7种潜在基因毒性杂质与艾司奥美拉唑钠分离开来；并通过对条件的优化，使得各基因毒性杂质检测的灵敏性及其含量的准确性进一步得到提升。克服了高浓度样品污染质谱且影响杂质定量重复性的技术问题，该方法专属性好、分析速度快、重现性较好。便于对艾司奥美拉唑钠原料质量的检测与监控，方法具有普适性，适于推广与应用。

Description

液质联用测定艾司奥美拉唑钠中潜在基因毒性杂质的方法
技术领域
本发明属于药物检测技术领域，具体涉及一种测定艾司奥美拉唑钠原料药中7种潜在基因毒性杂质的方法。
背景技术
艾司奥美拉唑钠为新一代的质子泵抑制剂，是奥美拉唑的左旋异构体，对胃食管反流和已愈合的腐蚀性食管炎的维持治疗有显著疗效。该药于2001年在美国和欧洲国家获准上市，2003年在我国批准上市。由于其具有强烈而持久的酸抑制作用，同时对胃黏膜也有一定的保护作用，因此该药是目前治疗酸相关性疾病的首选药物。
基因毒性(或遗传毒性)杂质在很低的浓度下即可诱导基因突变以及染色体的断裂和重排，因而具有潜在的致癌性。在缺乏杂质安全性数据支持的情况下，在EMA，FDA以及ICH发布的指导原则中均将警示结构作为区分普通杂质和潜在基因毒性杂质的主要标志。对于含有警示结构的杂质，应当进行(定量)构效关系((Q)SAR)预测和体内外遗传毒性和致癌性研究，或者将杂质水平控制在毒理学关注阈(TTC)之下。
CN103570686B公开了一种以2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐为起始原料的艾司奥美拉唑钠合成和精制工艺。
CN104098545B公开了艾司奥美拉唑钠的制备方法，其中以一种手性化合物为起始原料，通过格氏反应得到艾司奥美拉唑，然后成盐，得到目标化合物。
艾司奥美拉唑钠原料药合成工艺所用起始物料及其中间体中多含有N-氧化芳香类、卤代烷烃类、芳香胺及芳香硝基衍生物类等基因毒性警示结构。根据ICH M7(R1)，需将起始物料、中间体、原料药中可能存在的1、2、3类杂质制定在特定限度或可接受限度(TCC)以下，采用药典中艾司奥美拉唑钠有关物质检测方法无法达到基因毒性杂质的检测限度。因此，检测艾司奥美拉唑钠原料药时中的杂质需要采用高浓度样品，这样会污染质谱且影响杂质定量重复性，达不到对艾司奥美拉唑钠原料药进行质量控制的要求。
目前，无文献报道有关艾司奥美拉唑钠原料药中多种潜在基因毒性杂质的快速、灵敏的检测方法。因此，本领域存在开发出一种能够高效测定艾司奥美拉唑钠原料药中潜在基因毒性杂质的方法的需求。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷和不足，本申请提供了一种测定艾司奥美拉唑钠原料药中7种潜在基因毒性杂质的方法。这种方法可高效分离并检测出艾司奥美拉唑钠原料药中7种潜在基因毒性杂质，专属性强、灵敏度高、准确性高，可用于艾司奥美拉唑钠原料药的质量控制。同时，本发明方法空白溶剂与样品基质均不干扰各杂质的检测，专属性强；检测一般基因毒性杂质的通用方法中检测出基因毒性杂质的灵敏度一般为0.1～1ppm，而本发明检测出的特定7种杂质的灵敏度为0.05～0.5ppm，至少提高了2倍；并且能同时能检测出7种特定杂质。
7种潜在基因毒性杂质的结构式和化学名称见下表：
表1. 7种潜在基因毒性杂质的结构信息
Figure BDA0003395119180000021
Figure BDA0003395119180000031
具体来说，本发明涉及以下技术方案：
本申请涉及一种液质联用(LC-MS)测定艾司奥美拉唑钠原料药中7种潜在基因毒性杂质的方法，其包括以下步骤：
1)溶液配制：用稀释剂配制供试品溶液，杂质对照品溶液和供试品加标溶液，所述稀释剂为甲醇或乙腈，所述供试品加标溶液包含杂质对照品和供试品；
2)检测：取上述溶液，注入液质联用仪，采用如下的色谱条件和质谱条件，进行检测，其中所述色谱条件为：
色谱柱：固定相采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(C18柱)；
流动相A：0.1％甲酸水溶液；
流动相B：甲醇，其中含0.1％甲酸；
柱温：25～35℃，优选30℃；
流速：0.3～0.5mL/min，优选0.4mL/min；
洗脱梯度：
Figure BDA0003395119180000041
所述质谱条件为：
采用电喷雾电离源(ESI)，使用正离子扫描模式，监测模式为多反应监测(MRM)，化合物的监测离子对及其参数为以下：
名称 离子对 去簇电压DP(V) 碰撞电压CE(V)
SM1-I2 139.0/122.1 50～120 5～50
SM2-I2 138.0/121.0 50～120 5～50
SM2-I3 183.0/137.0 50～120 5～50
SM2-I4 168.0/136.0 50～120 5～50
SM2-I7 172.2/136.0 50～120 5～50
SM2-I9 190.2/154.0 50～120 5～50
SM2 186.0/120.1 50～120 5～50
离子源参数：
碰撞气CAD：5～12psi。
在一个优选的实施方案中，在本申请的检测方法中，所述稀释剂为甲醇。
在一个优选的实施方案中，在本申请的检测方法中，所述色谱柱粒径为3～5μm，优选为5μm；长度为100～150mm，优选为100mm；内径为2.1～4.6mm，优选为4.6mm。
在一个优选的实施方案中，在本申请的检测方法中，所述供试品溶液浓度为1～3mg/mL，优选为2mg/mL。
在一个优选的实施方案中，在本申请的检测方法中，所述杂质对照品溶液浓度为5～15ng/mL，优选为10ng/mL。
在一个优选的实施方案中，在本申请的检测方法中，所述供试品加标溶液中供试品浓度为1～3mg/mL，优选为2mg/mL；杂质浓度为5～15ng/mL，优选为10ng/mL。
在一个优选的实施方案中，在本申请的检测方法中，所述质谱条件还进一步包括以下：
驻留时间DP：250ms；
入口电压EP：10V；
碰撞室出口电压CXP：15V。
在一个优选的实施方案中，在本申请的检测方法中，在所述质谱条件中，所述离子源参数进一步包括以下：
Figure BDA0003395119180000051
在另一个实施方案中，在本申请的检测方法中，所述质谱条件中各化合物的监测离子对参数如下：
Figure BDA0003395119180000052
Figure BDA0003395119180000061
在另一个实施方案中，在本申请的检测方法中，在所述质谱条件中，所述离子源参数如下:
Figure BDA0003395119180000062
在另一个实施方案中，在本申请的检测方法中，杂质含量计算公式如下：
Figure BDA0003395119180000063
式中：
M供：供试品称样量，mg；
C供：供试品溶液中各杂质的浓度，ng/mL；
10：供试品溶解或稀释体积，mL。
本发明的实施方案中，所述杂质的安全限度均为5ppm；定量限要求至少为20％安全限度，即≤1ppm；
本发明所取得的有益效果：
本申请提供了一种可高效分离并检测出艾司奥美拉唑钠原料药中7种潜在基因毒性杂质的检测方法，可用于艾司奥美拉唑钠原料药的质量控制。本发明方法空白溶剂与样品基质均不干扰各杂质的检测，专属性强；检测一般基因毒性杂质的通用方法中检测出基因毒性杂质的灵敏度一般为0.1～1ppm，而本发明检测出的特定7种杂质的灵敏度为0.05～0.5ppm，至少提高了2倍；并且能同时能检测出7种特定杂质。
附图说明
图1为本发明实施例1所提供的专属性对比图；
图2为本发明实施例2所提供的色谱柱选择对比图；
图3为本发明实施例3所提供的分离度良好代表谱图；
图4为本发明实施例3所提供的分离度差代表谱图；
图5为本发明实施例4所提供的灵敏度较差代表谱图；
图6为本发明实施例5所提供的杂质SM1-I2的线性回归图。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，实施例中，加入的各原料除特别说明外，均为市售常规原料。
本发明中用语“本品”如无特殊说明均指艾司奥美拉唑钠原料药，本发明使用的液-质联用仪主要配备三重四极杆质谱检测器，色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。
实施例1专属性考察
1.色谱条件
色谱柱：C18，4.6*100mm
流动相A：水(含0.1％甲酸)
流动相B：甲醇(含0.1％甲酸)
柱温：30℃
流速：0.4mL/min
进样量：5μL
洗脱梯度：
Figure BDA0003395119180000081
2.质谱条件
以三重四级杆串联质谱仪检测，采用电喷雾电离源(ESI)，使用正离子扫描模式，监测模式为多反应监测(MRM)，化合物的监测离子对参数见下表：
Figure BDA0003395119180000082
Figure BDA0003395119180000091
离子源参数:
Figure BDA0003395119180000092
3.溶液配制
空白溶剂(稀释剂)：甲醇
供试品(加标)溶液：用稀释剂配供试品加标溶液，供试品加标溶液中原料药的浓度为2mg/mL，各杂质浓度均为10ng/mL。
4.测定方法
精密量取上述溶液，注入液质联用仪，记录色谱图。
结论：如图1所示，空白溶剂及加标供试品溶液不干扰待测组分的检测，说明本发明方法专属性良好，能完全分离和检测7种杂质。
实施例2色谱柱的选择
在本实施例1的正常条件基础上，更换色谱柱(Thermo Phenyl 150*2.0mm，5μm)，其他检测参数同实施例1，考察本方法适用性。
结论：由图2可以看出，使用C18色谱柱，艾司奥美拉唑钠能与各杂质分离开，而使用苯基柱(Phenyl色谱柱)，艾司奥美拉唑钠与各杂质分离不开，即样品基质干扰待测组分的检测，无法满足定量测定需要。
实施例3梯度洗脱方式的确定
在本实施例1的正常条件基础上，只改变梯度洗脱方式，其他检测参数同实施例1，考察本方法适用性。更改的梯度洗脱方式如下表：
Figure BDA0003395119180000093
Figure BDA0003395119180000101
结论：如图3和图4所示，改变梯度洗脱方式，艾司奥美拉唑钠与杂质SM2不能完全分离，基质会干扰待测组分的检测，无法满足定量测定需要。最优流动相B比例：初始为50％，2～10min为50％～90％，10.1～15min为50％。
实施例4化合物多反应监测(MRM)离子对参数确定
在实施例1的正常条件基础上，改变化合物多反应监测(MRM)离子对参数，其他检测参数同实施例1。以更改杂质SM2-I4参数为例，考察方法的适用性。杂质SM2-I4多反应监测(MRM)离子对参数调整如下表：
Figure BDA0003395119180000102
结论：改变杂质SM2-I4的多反应监测(MRM)离子对参数：去簇电压(DP)由90更改为20；碰撞电压(CE)由34更改为5；入口电压(EP)由10更改为6；碰撞室出口电压(CXP)由15更改为10。正常条件质谱检测仪可提取到杂质SM2-I4的离子峰，而更改参数后提取不到离子峰，灵敏度较差，无法满足定量测定需要。灵敏度较差代表图谱见图5。
实施例5线性研究
线性贮备液的制备：
取杂质SM1-I2、SM2-I2、SM2-I3、SM2-I4、SM2-I7、SM2-I9、和SM2各约10mg，精密称定，置10mL量瓶中，加甲醇溶解并定量稀释至刻度，摇匀，得线性贮备液1。精密量取0.5mL线性贮备液1，置50mL量瓶中，加甲醇溶解并定量稀释至刻度，摇匀，得线性贮备液2。精密量取0.5mL线性贮备液2，置50mL量瓶中，加甲醇溶解并定量稀释至刻度，摇匀，得线性贮备液3。按照下表用线性贮备液3配制相应浓度的溶液，
Figure BDA0003395119180000111
精密量取上述溶液，注入液质联用色谱仪，记录色谱图。色谱条件及质谱条件同实施例1，以SM1-I2的线性为例，图6为SM1-I2线性回归图，线性结果见下表：
Figure BDA0003395119180000112
结论：杂质SM1-I2在0.099～19.876ng/mL浓度范围内，线性方程为y＝15,907.9132x+910.8297，相关系数(r)为0.9998，线性关系良好，仪器对杂质SM1-I2的检测灵敏度可达到0.05ppm。
实施例6准确度研究
回收率贮备液的制备：
回收率贮备液：取杂质SM1-I2、SM2-I2、SM2-I3、SM2-I4、SM2-I7、SM2-I9、和SM2各约10mg，精密称定，置10mL量瓶中，加甲醇溶解并定量稀释至刻度，摇匀，得回收率贮备液1。精密量取0.5mL回收率贮备液1，置50mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，得回收率贮备液2。精密量取0.5mL回收率贮备液2，置50mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，得回收率贮备液3。
对照品溶液(10ng/mL)：精密量取1mL回收率贮备液3，置10mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。平行配制2份。
本底溶液：取本品约20mg，精密称定，至10mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，混匀，即得。
R1-50％溶液：取本品约20mg，精密称定，至10mL量瓶中，精密加入0.5mL回收率贮备液3，加甲醇稀释至刻度，混匀，即得。(平行配制3份)
R2-100％溶液：取本品约20mg，精密称定，至10mL量瓶中，精密加入1mL回收率贮备液3，加甲醇稀释至刻度，混匀，即得。(平行配制3份)
R3-150％溶液：取本品约20mg，精密称定，至10mL量瓶中，精密加入1.5mL回收率贮备液3，加甲醇稀释至刻度，混匀，即得。
(平行配制3份)
精密量取上述溶液，注入液质联用色谱仪，记录色谱图。色谱条件及质谱条件同实施例1，以SM1-I2的回收率为例，回收率结果如下表：
Figure BDA0003395119180000121
Figure BDA0003395119180000131
结论：杂质回收率试验结果显示，杂质回收率均在80％～120％之间，满足对各杂质的定量测定要求，说明本方法准确度良好。
实施例7精密度研究
对照品贮备液的制备：
取杂质SM1-I2、SM2-I2、SM2-I3、SM2-I4、SM2-I7、SM2-I9、和SM2各约10mg，精密称定，置10mL量瓶中，加甲醇溶解并定量稀释至刻度，摇匀，得对照品贮备液1。精密量取0.5mL对照品贮备液1，置50mL量瓶中，加甲醇溶解并定量稀释至刻度，摇匀，得对照品贮备液2。精密量取0.5mL线性贮备液2，置50mL量瓶中，加甲醇溶解并定量稀释至刻度，摇匀，得对照品贮备液3。
对照品溶液(10ng/mL)：精密量取1mL对照品贮备液3，置10mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。
100％限度加标供试品溶液：取本品约20mg，精密称定，至10mL量瓶中，精密加入1mL对照品贮备液3，加甲醇稀释至刻度，混匀，即得。(平行配制6份)
精密量取上述溶液，注入液质联用色谱仪，记录色谱图。色谱条件及质谱条件同实施例1，以SM1-I2的重复性为例，重复性结果如下表：
名称 含量(ppm)
供试品-1 4.953
供试品-2 4.980
供试品-3 4.982
供试品-4 4.932
供试品-5 4.982
供试品-6 4.949
RSD(％) 0.4
结论：杂质重复性6份供试品的RSD均≤10％，符合标准要求，说明本方法精密度良好。
实施例8耐用性研究
溶液配制同实施例7
在流速变化±0.02mL/min、柱温±5℃、更换同品牌同型号不同批次色谱柱条件下，精密量取上述溶液，注入液质联用色谱仪，记录色谱图。色谱条件及质谱条件同实施例1，以杂质SM1-I2为例，耐用性结果如下表：
Figure BDA0003395119180000141
Figure BDA0003395119180000151
根据本实施例8的耐用性测试结果表明，本发明提供的色谱条件在流速变化±0.02mL/min、柱温±5℃、更换色谱柱条件下，测定结果不受上述条件变化的影响，色谱条件耐用性良好。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对其作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种液质联用测定艾司奥美拉唑钠中潜在基因毒性杂质的方法，其包括以下步骤：
1)溶液配制：包括用基因毒性杂质对照品配置溶液，其中，所述潜在基因毒性杂质包括4-甲氧基-1，2-苯二胺(SM1-I2)、2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(SM2-I2)、4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(SM2-I3)、2,3,5-三甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物(SM2-I4)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-羟基吡啶(SM2-I7)、4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基吡啶(SM2-I9)、2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶SM2中的一种或多种；优选的是，所述潜在基因毒性杂质包括4-甲氧基-1，2-苯二胺(SM1-I2)；进一步优选的是，所述潜在基因毒性杂质包括2-氯甲基-3,5-二甲基-4-羟基吡啶(SM2-I7)、4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基吡啶(SM2-I9)中的一种或多种；
2)检测：取上述溶液，注入液质联用仪，采用如下的色谱条件和质谱条件，进行检测，其中所述色谱条件包括洗脱梯度；所述质谱条件为：
采用电喷雾电离源(ESI)，使用正离子扫描模式，监测模式为多反应监测(MRM)，所述潜在基因毒性杂质的监测离子对及其参数为以下的一种或多种：
Figure FDA0003395119170000011
Figure FDA0003395119170000021
离子源参数：
碰撞气CAD：5～12psi。
2.根据权利要求1所述的方法，是以液质联用测定艾司奥美拉唑钠中7种潜在基因毒性杂质，其包括以下步骤：
1)溶液配制：用稀释剂配制供试品溶液，杂质对照品溶液和供试品加标溶液，所述稀释剂为甲醇或乙腈，所述供试品加标溶液包含杂质对照品和供试品；优选的稀释剂为甲醇；
2)检测：取上述溶液，注入液质联用仪，采用如下的色谱条件和质谱条件，进行检测，其中所述色谱条件为：
色谱柱：固定相采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相A：0.1％甲酸水溶液；
流动相B：甲醇，其中含0.1％甲酸；
柱温：25～35℃，优选30℃；
流速：0.3～0.5mL/min，优选0.4mL/min；
洗脱梯度：
Figure FDA0003395119170000022
所述质谱条件为：
采用电喷雾电离源(ESI)，使用正离子扫描模式，监测模式为多反应监测(MRM)，化合物的监测离子对及其参数为以下：
Figure FDA0003395119170000031
离子源参数：
碰撞气CAD：5～12psi。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述色谱柱粒径为3～5μm，优选为5μm；长度为100～150mm，优选为100mm；内径为2.1～4.6mm，优选为4.6mm。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述供试品溶液浓度为1～3mg/mL，优选为2mg/mL。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述杂质对照品溶液浓度为5～15ng/mL，优选为10ng/mL。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述供试品加标溶液中供试品浓度为1～3mg/mL，优选为2mg/mL；杂质浓度为5～15ng/mL，优选为10ng/mL。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述质谱条件进一步包括以下：
驻留时间DP：250ms；
入口电压EP：10V；
碰撞室出口电压CXP：15V。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述离子源参数进一步包括以下：
Figure FDA0003395119170000041
9.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述质谱条件中各化合物的监测离子对参数如下：
Figure FDA0003395119170000042
10.根据前述权利要求任一项的方法，其中离子源参数如下:
Figure FDA0003395119170000043
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