CN104098557B - 一种富马酸卢帕他定杂质j的制备及检测方法 - Google Patents

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Abstract

一种富马酸卢帕他定杂质J的制备方法，它主要包括一化学结构式(1)所示的富马酸卢帕他定杂质J，它包括如下步骤：a)式(2)化合物富马酸卢帕他定与双氧水溶液反应，得到式(1)化合物3-{[4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-烯基-)-1-哌啶基]甲基]}-1-丙酸-5-甲基吡啶内盐粗品，即富马酸卢帕他定杂质J粗品；b)式(1)富马酸卢帕他定杂质J粗品经过提纯得到富马酸卢帕他定杂质J纯品；通过对此富马酸卢帕他定杂质的制备，为富马酸卢帕他定杂质的定性及定量分析提供对照品，从而提高富马酸卢帕他定的质量标准，为富马酸卢帕他定的安全用药提供了指导。

Description

一种富马酸卢帕他定杂质J的制备及检测方法
技术领域
本发明涉及的是一种抗过敏药物富马酸卢帕他定杂质的制备及检测方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
富马酸卢帕他定作为一种组胺和血小板凝聚的双重拮抗剂，主要应用于治疗过敏性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病。富马酸卢帕他定自2003年3月以片剂方式首次在西班牙上市以来，至今已经英国、各欧盟成员国、中美洲多个国家等全球多个国家上市，我国在2013年批准了国内制药企业生产富马酸卢帕他定原料药及制剂。该药品的具有广阔的市场前景。
任何影响药物纯度的物质均称为杂质，一般而言，杂质是指在生产和储存过程中引进或产生的药物以外的其他化学物质，其来源大致可分两类，一是由其生产工艺和原辅料带入的杂质，称之为工艺杂质；二是经稳定性实验确证的在存储过程中产生的降解产物，即降解杂质。
杂质检测是药品质量控制的一个重要环节，通过杂质的检测，弄清楚药品中杂质的来源、性质、检测方法及其限量，可以优化药品制造工艺，进而避免杂质的产生或将杂质降低到最低限度，从多方面保证和提高药品质量。
药品的不良反应除与活性成分自身的生理活性有关外，与药品中存在的杂质有密切的关系。所以规范地进行药品杂质的研究，并将杂质控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到富马酸卢帕他定的质量和安全性。
开发药品过程中的杂质研究，应严格按照国家有关药品注册申报的要求进行研究，也可以参照ICH的文本Q3A(新原料药中的杂质)和Q3B(新制剂中的杂质)进行研究，并对杂质的安全性和降解杂质进行安全性评价，其具体要求有如下几点：
1.对合成、纯化和储存中实际存在的杂质和潜在的杂质，应采用有效的分析方法进行检测；
2.对于表观含量在0.1％及其以上的杂质以及表观含量在0.1％以下的具有强烈生物作用的杂质或毒性杂质予以定性或确证其结构；
3.对在稳定性试验中出现的降解杂质，也应按上述要求进行研究；
4.新药质量标准中的杂质检查项目应包括经研究和稳定性考察检出的，并且在批量生产中出现的杂质和降解杂质，并包括相应的限度；
5.除降解杂质和毒性杂质外，在原料药中已经控制的杂质，在制剂中一般不再控制；
为了保证用药安全，原料药和制剂中的每一个杂质都必须进行安全性评估，即必须建立确保安全性的杂质限度，ICH准则要求：药物中杂质的限度为0.1％(对毒性药物限度更低)，高于此水平的所有未知杂质应鉴别出来。
对于富马酸卢帕他定杂质的制备方法研究意义重大，它可以用于富马酸卢帕他定原料药和制剂生产中的杂质定性及定量分析，从而可以提高富马酸卢帕他定原料药及制剂的质量标准，为人民群众的用药安全提供指导。
本发明公开的富马酸卢帕他定的杂质3-{[4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-烯基-)-1-哌啶基]甲基]}-1-丙酸-5-甲基吡啶内盐，是新发现的富马酸卢帕他定降解杂质，该化合物未见文献报道。世界专利WO2012001120描述了另外一种富马酸卢帕他定的降解杂质3-{[4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-烯基-)-1-哌啶基]甲基]}-1-(1,2-二羧乙基)-5-甲基吡啶内盐，该杂质与本发明公开的杂质J不同。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，而提供一种富马酸卢帕他定杂质J的制备及检测方法，它针对式(1)化合物对富马酸卢帕他定的质量和安全性的影响，通过对富马酸卢帕他定降解杂质式(1)化合物的制备及结构鉴定，为富马酸卢帕他定的定性和定量分析提供对照品，从而提高富马酸卢帕他定的质量标准，为富马酸卢帕他定的安全用药提供指导。
本发明在富马酸卢帕他定合成过程中，分离出一种富马酸卢帕他定杂质化合物3-{[4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-烯基-)-1-哌啶基]甲基]}-1-丙酸-5-甲基吡啶内盐，并提供了一种制备该杂质的合成方法。
本发明的目的是通过如下技术方案来完成的，一种富马酸卢帕他定杂质J的制备方法，它主要包括一化学结构式(1)所示的富马酸卢帕他定杂质J，所述的制备方法包括如下步骤：
a)式(2)化合物富马酸卢帕他定与双氧水溶液反应，得到式(1)化合物3-{[4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-烯基-)-1-哌啶基]甲基]}-1-丙酸-5-甲基吡啶内盐粗品，即富马酸卢帕他定杂质J粗品；
b)式(1)富马酸卢帕他定杂质J粗品经过提纯得到富马酸卢帕他定杂质J纯品。
优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
步骤a)中：取富马酸卢帕他定10g，置1000ml三颈瓶中，加入30～60倍重量的浓度30％～50％的双氧水溶液，控制反应温度70℃～90℃，搅拌反应6～12小时，反应结束后放冷至室温，取出过滤，滤液减压浓缩蒸干，得式(1)富马酸卢帕他定杂质J粗品。
步骤b)中：提纯，将式(1)富马酸卢帕他定杂质J粗品用54％～70％甲醇水溶液溶解，加2g活性炭脱色，通过制备色谱法进一步纯化，HPLC跟踪检测，收集液浓缩，再用半制备色谱法脱盐，蒸干收集液，得式(1)富马酸卢帕他定杂质J纯品。
优选地，步骤b)所述的提纯中，所述制备色谱法所采用的条件为：
色谱柱：采用粒径10μm的C18填料，用异丙醇匀浆后装柱(250mm×80mm)；
流动相：62％的甲醇水溶液，其中含0.6％的冰醋酸和0.4％的三乙胺；
流动相流速：200ml/min；
检测波长：247nm；
进样量：80ml；
收集保留时间为13.5min处的峰相对应的被分析物。
优选地，步骤b)所述的提纯中，所述的半制备色谱法脱盐所采用的条件为：
色谱柱：YMCC1810μm10×250mm；
检测波长：247nm；
流动相(梯度洗脱)：
流速：3ml/min；
进样量：2ml
收集保留时间为19min处的峰相对应的被分析物。
以上本发明的制备方法中，式(1)化合物未见文献报道，式(1)化合物的制备方法也未见文献报道。
式(1)化合物已经被证实是富马酸卢帕他定的主要降解杂质，因此该化合物可作为富马酸卢帕他定杂质检测过程中的对照品，而富马酸卢帕他定的杂质检测具有控制该产品质量的意义。
富马酸卢帕他定杂质检测一般采用HPLC法，检测的主要内容是对富马酸卢帕他定中已知或未知的杂质含量进行定性和定量，以了解该产品杂质的组成及含量。
本发明利用式(1)化合物作为对照品，采用HPLC法，研究出一种富马酸卢帕他定的杂质检测方法。为此，本发明还提供富马酸卢帕他定杂质式(1)化合物在测定富马酸卢帕他定原料药及制剂样品内杂质式(1)化合物中作为对照品的应用。
本发明所述的检测方法包括以下步骤：
步骤1，式(1)化合物对照溶液配制：
取式(1)化合物10mg，精密称取，置于50ml容量瓶中，加甲醇适量使其溶解并稀释至刻度，摇匀即得。
步骤2，供试品溶液的配制：
富马酸卢帕他定原料药供试品溶液的配制：取富马酸卢帕他定样品10mg，精密称定，置于50ml容量瓶中，加流动相适量使其溶解并稀释至刻度，摇匀即得。
富马酸卢帕他定片供试品溶液的配制：取本品细粉适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含卢帕他定约0.2mg的溶液，滤过，滤液作为供试品溶液。
步骤3，杂质式(1)化合物的含量测定：取以上对照溶液和供试品溶液20μl注入液相色谱仪，得到色谱图。
按外标法，计算杂质式(1)化合物的含量。
其中的色谱条件如下：以C18柱(250mm×4.6mm，5μm)作为色谱柱，流动相为0.005mol/L的庚烷磺酸钠溶液(含0.4％冰乙酸和0.4％三乙胺)-甲醇(20:80)，流动相流速为1.0ml/min，检测波长为247nm，柱温为25℃。
本发明通过对此富马酸卢帕他定杂质的制备，为富马酸卢帕他定杂质的定性及定量分析提供对照品，从而提高富马酸卢帕他定的质量标准，为富马酸卢帕他定的安全用药提供了指导。
附图说明
图1是式(1)化合物富马酸卢帕他定杂质J的HPLC图。
图2是富马酸卢帕他定原料药样品的HPLC图。
图3是富马酸卢帕他定片样品的HPLC图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图及具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明，但其不限制本发明。
本发明所述富马酸卢帕他定杂质J的制备方法，它主要包括一化学结构式(1)所示的富马酸卢帕他定杂质J，所述的制备方法包括如下步骤：
a)式(2)化合物富马酸卢帕他定与双氧水溶液反应，得到式(1)化合物3-{[4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-烯基-)-1-哌啶基]甲基]}-1-丙酸-5-甲基吡啶内盐粗品，即富马酸卢帕他定杂质J粗品；
b)式(1)富马酸卢帕他定杂质J粗品经过提纯得到富马酸卢帕他定杂质J纯品。
本发明优选的技术方案是：
所述步骤a)中所采用方法是：取富马酸卢帕他定10g，置1000ml三颈瓶中，加入30～60倍重量的浓度30％～50％的双氧水溶液，控制反应温度70～90℃，搅拌反应6～12小时，反应结束后放冷至室温，取出过滤，滤液减压浓缩蒸干，得式(1)富马酸卢帕他定杂质J粗品。
所述步骤b)所采用的方法是：将式(1)富马酸卢帕他定杂质J粗品用54％～70％甲醇水溶液溶解，加2g活性炭脱色，通过制备色谱法进一步纯化，HPLC跟踪检测，收集液蒸干后再经半制备色谱脱盐，蒸干收集液得式(1)所示富马酸卢帕他定杂质J纯品。
本发明进一步的实施方案是：
所述的步骤b)中，所述半制备色谱脱盐所采用的条件为：
色谱柱：采用粒径10μm的C18填料，用异丙醇匀浆后装柱(250mm×80mm)；
流动相：62％的甲醇水溶液，其中含0.6％的冰醋酸和0.4％的三乙胺；
流动相流速：200ml/min；
检测波长：247nm；
进样量：80ml；
收集保留时间为13.5min处的峰相对应的被分析物。
本发明另一进一步的实施方案是：
所述的步骤b)中，所述半制备色谱脱盐所采用的条件为：
色谱柱：YMCC1810μm10×250mm；
检测波长：247nm；
流动相(梯度洗脱)：
流速：3ml/min；进样量：2ml；
收集保留时间为19min处的峰相对应的被分析物。
一种如上所述富马酸卢帕他定杂质J的检测方法，它采用HPLC检测方法，主要包括以下步骤：
步骤1，式(1)富马酸卢帕他定杂质J对照溶液配制：取式(1)富马酸卢帕他定杂质J10mg，精密称取，置于50ml容量瓶中，加甲醇适量使其溶解并稀释至刻度，摇匀即得；
步骤2，供试品溶液的配制：富马酸卢帕他定原料药供试品溶液的配制：取富马酸卢帕他定样品10mg，精密称定，置于50ml容量瓶中，加流动相适量使其溶解并稀释至刻度，摇匀即得；
富马酸卢帕他定片供试品溶液的配制：取本品细粉适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含卢帕他定约0.2mg的溶液，滤过，滤液作为供试品溶液；
步骤3，式(1)富马酸卢帕他定杂质J的含量测定：取以上对照溶液和供试品溶液20μl注入液相色谱仪，得到色谱图；
按外标法，计算式(1)富马酸卢帕他定杂质J的含量；
其中的色谱条件如下：以C18柱(250mm×4.6mm，5μm)作为色谱柱，流动相为0.005mol/L的庚烷磺酸钠溶液(含0.4％冰乙酸和0.4％三乙胺)-甲醇(30:70)，流动相流速为1.0ml/min，检测波长为247nm，柱温为25℃。
实施例1：式(1)化合物3-{[4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-烯基-)-1-哌啶基]甲基]}-1-丙酸-5-甲基吡啶内盐粗品的制备
在1000ml三颈瓶中加入10g富马酸卢帕他定、500ml浓度为30％的双氧水，水浴加热，控制反应温度为80℃，搅拌反应8小时，反应结束后放冷至室温，取出过滤，滤液减压浓缩蒸干，得3.4g式(1)化合物粗品(HPLC纯度：75.3％)。
式(1)化合物粗品的提纯
将3.4g式(1)化合物粗品用80ml62％甲醇水溶液溶解，加2g活性炭，搅拌脱色半小时，过滤，滤液通过以下制备色谱法进一步纯化：
色谱柱：采用粒径10μm的C18填料，用异丙醇匀浆后装柱(250mm×80mm)；
流动相：62％的甲醇水溶液，其中含0.6％的冰醋酸和0.4％的三乙胺；
流动相流速：200ml/min；
检测波长：247nm；
进样量：80ml；
收集保留时间为13.5min处的峰相对应的被分析物。
收集液浓缩，因其中含有三乙胺和乙酸的残留影响纯度，故再用以下半制备色谱条件脱除：
色谱柱：YMCC1810μm10×250mm；
检测波长：247nm；
流动相(梯度洗脱)：
流速：3ml/min；
进样量：2ml
收集保留时间为19min处的峰相对应的被分析物。
蒸干半制备色谱所得收集液，得1.7g式(1)化合物纯品，经HPLC法测定，该纯品纯度为98.5％。
式(1)化合物的结构鉴定
质谱测得本品的[M+H]+质荷比为488.2，参考富马酸卢帕他定的结构，结合1H-NMR谱、13C-NMR谱、DEPT谱、gCOSY谱、gHMQC谱和gHMBC谱的解析鉴定其结构如式(I)所示：
1H核磁共振谱解析：
表1式(1)化合物的1HNMR数据
根据1H-NMR谱，结合gCOSY谱，gHMQC谱和DEPT谱，可对式(1)化合物的1H谱进行归属∶
1)1H谱显示有18组氢，由低场到高场氢的积分比例分别为1∶1∶1∶1∶1∶1∶1∶1∶1∶2∶2∶2∶2∶2∶2∶3∶2∶4，对应于与式(1)化合物的分子中的30个质子。
2)δ8.829处氢为一单峰，质子数为1；gCOSY谱显示无相关质子，gHMQC和DEPT显示，该氢与次甲基碳(δ143.673)相关，归属为H-6″位；δ8.816处氢为一单峰，质子数为1；gCOSY谱显示无相关质子，gHMQC和DEPT显示，该氢与次甲基碳(δ142.231)相关，归属为H-2″；
3)δ8.397处氢为一双重峰，质子数为1；gCOSY谱显示与δ7.143氢质子相关，gHMQC和DEPT显示，该氢与次甲基碳(δ146.007)相关，因此归属为H-2；δ7.143处氢为一组多重峰，质子数为1,可以归属为H-3；
4)δ8.182处氢为一单峰，质子数为1；gCOSY谱显示无相关氢质子，gHMQC和DEPT显示与次甲基碳(δ145.641)相关，归属为H-4″；
5)δ7.496处氢为一组双重峰，质子数为1；gCOSY谱显示与δ7.143氢质子相关，gHMQC和DEPT显示，该氢与次甲基碳(δ138.035)相关，归属为H-4；
6)δ7.154处氢为一单峰，质子数为1；gCOSY谱显示，没有氢与该氢相关，gHMQC和DEPT显示，该氢与次甲基碳(δ129.056)相关，归属为H-7；
7)δ7.127处氢为一组多重峰，质子数为1，gHMQC和DEPT显示，该氢与次甲基碳(δ126.134)相关，归属为H-9；δ7.121处氢为一组多重峰，质子数为1，归属为H-10；
8)δ4.830处氢为一组三重峰，质子数为2；gCOSY谱显示，该氢与δ2.960氢质子相关，gHMQC和DEPT显示，该氢与亚甲基碳(δ9.238)相关，归属为H-8”；δ2.960处氢为一组三重峰，质子数为2；gHMQC和DEPT显示，该氢与亚甲基碳(δ37.907)相关，归属为H-9”；
9)δ3.699处氢为一单峰，质子数为2；gCOSY谱显示无相关氢质子，gHMQC和DEPT显示，该氢与亚甲基碳(δ58.200)相关，归属为H-7′；δ3.392处氢为一组多重峰，质子数为2；gCOSY谱显示与δ2.830氢质子相关，gHMQC和DEPT显示，该氢与亚甲基碳(δ31.675)相关，归属为H-6；
10)δ2.830处氢为一多重峰，质子数为2；gCOSY谱显示与δ3.392氢质子相关，gHMQC和DEPT显示，该氢与亚甲基碳(δ31.278)相关，归属为H-5；δ2.753处氢为一组多重峰，质子数为2；gCOSY谱显示与δ2.480氢质子相关，gHMQC和DEPT显示，该氢与亚甲基碳(δ54.492)相关，归属为H-2′；δ2.480处氢为一组多重峰，质子数为2,归属为H-3′；
11)δ2.547处氢为一单峰，质子数为3；归属为连接在H-5″-CH3；δ2.302处氢为一组多重峰，质子数为4，gHMQC和DEPT显示与亚甲基碳(δ54.416，30.263)相关，归属为H-5′和H-6′。
由样品的1HNMR,gCOSY,gHMQC和DEPT谱可见，其氢质子数目以及类型与式(1)化合物的结构相符。
13C核磁共振谱解析：
表2式(1)化合物在的13C-NMR数据(ppm)
13CNMR测得样品由29组碳原子峰，与式(1)化合物的分子结构中碳原子数目相符，13CNMR、DEPT和HMQC证明样品中含有1个伯碳原子，9个仲碳原子，9个叔碳原子，10个季碳原子，解析如下∶
1)DEPT谱显示有1个伯碳峰存在，δ18.485的伯碳峰,在gHMQC谱中与δ2.547氢5″-CH3相关，归属为连接在C-5″-CH3；
2)DEPT谱显示有9组仲碳峰存在，对应于卢帕他定N1”-丙酸内盐的9个仲碳原子；δ30.263与δ2.302氢质子相关，gHMBC谱显示与δ2.302氢质子远程相关，因此归属为C-5′；
δ30.408的仲碳峰,在gHMQC谱中与δ2.480氢质子相关，gHMBC谱显示，该碳峰与δ2.753、2.302氢质子远程相关，归属为C-3′；
δ31.278的仲碳峰,在gHMQC谱中与δ2.830氢质子相关，归属为C-5；
δ31.675的仲碳峰,在gHMQC谱中与δ3.392氢质子相关，归属为C-6；
δ37.907的仲碳峰,在gHMQC谱中与δ2.960氢质子相关，归属为C-9”；
δ54.416的仲碳峰,在gHMQC谱中与δ2.302氢质子相关，归属为C-6′；
δ54.492的仲碳峰,在gHMQC谱中与δ2.753氢质子相关，归属为C-2′；
δ58.200的仲碳峰,在gHMQC谱中与δ3.699氢质子相关，归属为C-7′；
δ59.238的仲碳峰,在gHMQC谱中与δ4.830氢质子相关，归属为C-8”；
3)DEPT谱显示样品中有9组叔碳峰存在，对应于分子中9个叔碳原子，结合gHMQC和gHMBC谱可以进行以下归属：
δ122.572的叔碳峰与δ7.143氢质子相关，gHMBC谱显示与δ8.397氢质子远程相关，归属为C-3；
δ126.134的叔碳峰与δ7.127氢质子相关，gHMBC谱显示与δ7.154氢质子远程相关，归属为C-9；
δ129.056的叔碳峰与δ7.154氢质子相关，归属为C-7；
δ130.719的叔碳峰与δ7.121氢质子相关，归属为C-10；
δ138.035的叔碳峰与δ7.496氢质子相关，归属为C-4；
δ142.231的叔碳峰与δ8.816氢质子相关，归属为C-2”；
δ143.673的叔碳峰与δ8.829氢质子相关，归属为C-6”；
δ145.641的叔碳峰与δ8.182氢质子相关，归属为C-4”；
δ146.007的叔碳峰与δ8.397氢质子相关，归属为C-2；
4)DEPT谱显示有10组季碳峰存在，对应于分子中的10个季碳原子，结合gHMBC图谱可以进行以下归属：
δ132.672的季碳峰与δ7.154、7.121氢质子远程相关，归属为C-8；
δ132.916的季碳峰与δ7.121氢质子远程相关，归属为C-11；
δ133.824的季碳峰与δ7.143、3.392、2.830氢质子远程相关，归属为C-4a；
δ137.356的季碳峰与δ7.154、7.127、3.392氢质子远程相关，归属为C-10a；
δ137.646的季碳峰与δ2.753、2.480氢质子远程相关，归属为C-4′；
δ138.997的季碳峰与δ8.829、2.547氢质子远程相关，归属为C-5″；
δ139.309的季碳峰与δ8.816、3.699氢质子远程相关，归属为C-3″；
δ139.431的季碳峰δ7.121、3.392、2.830氢质子远程相关，归属为C-7a；
δ156.802的季碳峰与δ8.397、7.496、2.830氢质子远程相关，归属为C-1a；
δ174.291的季碳峰与δ4.830、2.960氢质子远程相关，归属为C-10”；
样品的13CNMR，DEPT、gHMBC等表明其碳原子数目以及特征与式(1)化合物相符。综合解析
1)1H谱显示有18组氢，由低场到高场氢的积分比例分别为1∶1∶1∶1∶1∶1∶1∶1∶1∶2∶2∶2∶2∶2∶2∶3∶2∶4，且样品的1HNMR,gCOSY,gHMQC和DEPT谱表明，其氢质子数目以及类型与式(1)化合物的结构相符。
2)13CNMR测得样品由29组碳原子峰，且DEPT和HMQC证明样品中含有1个伯碳原子，9个仲碳原子，9个叔碳原子，10个季碳原子，其碳原子数目以及类型与式(1)化合物的结构相符。
3)质谱测得样品m/z＝488.2，与式(1)化合物的[M+H]+理论值(488.20)一致，证明样品是式(1)化合物。
综上所述，样品经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和质谱分析，结果显示其结构与式(1)化合物相符，证明样品是式(1)化合物。
实施例2：式(1)化合物在富马酸卢帕他定杂质检测中作为对照品的应用
本发明所述的检测方法包括以下步骤：
式(1)化合物对照溶液配制：
取式(1)化合物10mg，精密称取，置于50ml容量瓶中，加甲醇适量使其溶解并稀释至刻度，摇匀即得。
供试品溶液的配制：
富马酸卢帕他定原料药供试品溶液的配制：取富马酸卢帕他定样品10mg，精密称定，置于50ml容量瓶中，加流动相适量使其溶解并稀释至刻度，摇匀即得。
富马酸卢帕他定片供试品溶液的配制：取本品细粉适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含卢帕他定约0.2mg的溶液，滤过，滤液作为供试品溶液。
色谱条件如下：以C18柱(250mm×4.6mm，5μm)作为色谱柱，流动相为0.005mol/L的庚烷磺酸钠溶液(含0.4％冰乙酸和0.4％三乙胺)-甲醇(20:80)，流动相流速为1.0ml/min，检测波长为247nm，柱温为25℃。
试验步骤：取以上对照溶液和供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，见图1、图2、图3。按外标法，计算杂质式(1)化合物的含量。
试验结果：图1是式(1)化合物富马酸卢帕他定杂质J的HPLC图，式(1)化合物的保留时间为4.009min。图2是富马酸卢帕他定原料药样品的HPLC图，保留时间12.055min的峰是卢帕他定的信号，保留时间4.228min的峰与式(1)化合物的保留时间一致。图3是富马酸卢帕他定片样品的HPLC图，保留时间12.031min的峰是卢帕他定的信号，保留时间4.221min的峰与式(1)化合物的保留时间一致。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (6)

1.一种富马酸卢帕他定杂质J的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
a)式(2)化合物富马酸卢帕他定与双氧水溶液反应，得到式(1)化合物3-{[4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-烯基-)-1-哌啶基]甲基]}-1-丙酸-5-甲基吡啶内盐粗品，即富马酸卢帕他定杂质J粗品；
b)式(1)富马酸卢帕他定杂质J粗品经过提纯得到富马酸卢帕他定杂质J纯品。
2.根据权利要求1所述的富马酸卢帕他定杂质J的制备方法，其特征在于：
所述步骤a)中所采用方法是：取富马酸卢帕他定10g，置1000ml三颈瓶中，加入30～60倍重量的浓度30％～50％的双氧水溶液，控制反应温度70～90℃，搅拌反应6～12小时，反应结束后放冷至室温，取出过滤，滤液减压浓缩蒸干，得式(1)富马酸卢帕他定杂质J粗品。
3.根据权利要求1或2所述的富马酸卢帕他定杂质J的制备方法，其特征在于：所述步骤b)所采用的方法是：将式(1)富马酸卢帕他定杂质J粗品用54％～70％甲醇水溶液溶解，加2g活性炭脱色，通过制备色谱法进一步纯化，HPLC跟踪检测，收集液蒸干后再经半制备色谱脱盐，蒸干收集液得式(1)所示富马酸卢帕他定杂质J纯品。
4.根据权利要求3所述的富马酸卢帕他定杂质J的制备方法，其特征在于：
所述的步骤b)中，所述半制备色谱脱盐所采用的条件为：
色谱柱：采用粒径10μm的C18填料，用异丙醇匀浆后装柱；
流动相：62％的甲醇水溶液，其中含0.6％的冰醋酸和0.4％的三乙胺；
流动相流速：200ml/min；
检测波长：247nm；进样量：80ml；
收集保留时间为13.5min处的峰相对应的被分析物。
5.根据权利要求3所述的富马酸卢帕他定杂质J的制备方法，其特征在于：
所述的步骤b)中，所述半制备色谱脱盐所采用的条件为：
色谱柱：YMCC1810μm10×250mm；
检测波长：247nm；
流动相：时间0-12min，甲醇10％，水90％；时间12-30min，甲醇100％，水0％；
流速：3ml/min；进样量：2ml；
收集保留时间为19min处的峰相对应的被分析物。
6.一种如权利要求1或2或3或4或5所述富马酸卢帕他定杂质J的检测方法，它采用HPLC检测方法，其特征在于它包括以下步骤：
步骤1，式(1)富马酸卢帕他定杂质J对照溶液配制：取式(1)富马酸卢帕他定杂质J10mg，精密称取，置于50ml容量瓶中，加甲醇适量使其溶解并稀释至刻度，摇匀即得；
步骤2，供试品溶液的配制：富马酸卢帕他定原料药供试品溶液的配制：取富马酸卢帕他定样品10mg，精密称定，置于50ml容量瓶中，加流动相适量使其溶解并稀释至刻度，摇匀即得；
富马酸卢帕他定片供试品溶液的配制：取本品细粉适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含卢帕他定0.2mg的溶液，滤过，滤液作为供试品溶液；
步骤3，式(1)富马酸卢帕他定杂质J的含量测定：取以上对照溶液和供试品溶液20μl注入液相色谱仪，得到色谱图；
按外标法，计算式(1)富马酸卢帕他定杂质J的含量；
其中的色谱条件如下：以C18柱作为色谱柱，以含0.4％冰乙酸和0.4％三乙胺的0.005mol/L庚烷磺酸钠溶液-甲醇30:70为流动相，流动相流速为1.0ml/min，检测波长为247nm，柱温为25℃。
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