CN104558090A - 醋酸阿比特龙杂质及其测定方法 - Google Patents

醋酸阿比特龙杂质及其测定方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104558090A
CN104558090A CN201310516430.4A CN201310516430A CN104558090A CN 104558090 A CN104558090 A CN 104558090A CN 201310516430 A CN201310516430 A CN 201310516430A CN 104558090 A CN104558090 A CN 104558090A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
abiraterone acetate
sample
hplc
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201310516430.4A
Other languages
English (en)
Inventor
邢乃果
段玉娟
上官彦
全继平
何伟
万咏清
伍有利
袁柯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Original Assignee
Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd filed Critical Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority to CN201310516430.4A priority Critical patent/CN104558090A/zh
Publication of CN104558090A publication Critical patent/CN104558090A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N2030/022—Column chromatography characterised by the kind of separation mechanism
    • G01N2030/027—Liquid chromatography
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N2030/042—Standards

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种抗癌药物醋酸阿比特龙的杂质化合物及其测定方法，以及该杂质作为醋酸阿比特龙质量控制参照标准品的用途，和用高效液相色谱法（HPLC）分离测定醋酸阿比特龙及其杂质的方法。

Description

醋酸阿比特龙杂质及其测定方法
 
技术领域
    本发明属于化学和药物分析领域，具体涉及一种抗癌药物醋酸阿比特龙的杂质化合物及其测定方法，以及该杂质作为醋酸阿比特龙质量控制参照标准品的用途，和用高效液相色谱法（HPLC）分离测定醋酸阿比特龙及其杂质的方法。
 
背景技术
醋酸阿比特龙（Abiraterone acetate），化学名为(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯，结构如式I所示。
醋酸阿比特龙在体内可转化为阿比特龙，阿比特龙是一种细胞色素氧化酶P450 (CYP450)c17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶——CYP450c17而降低雄激素水平，因此，阿比特龙不仅对睾丸还对身体其他部位如肾上腺等产生的雄激素都有抑制作用。美国FDA和欧洲EMEA均于2011年批准醋酸阿比特龙用于晚期前列腺癌的治疗，2013年FDA批准将适应证扩展至既往接受化疗的转移性去势耐药前列腺癌患者。
雄激素对前列腺癌细胞的生长有促进作用，目前晚期前列腺癌患者一般首选包括药物和手术在内的去势治疗方法来减少睾丸合成雄激素，但这种治疗无法抑制身体其他部位产生雄激素。由于醋酸阿比特龙属于内分泌治疗，能同时抑制睾丸和身体其他部位产生的雄激素，因此相对于目前常规的化疗，其具有更好的疗效，更低的副作用，开创了抗雄激素治疗的新领域。
醋酸阿比特龙的制备方法已在多篇文献中公开。专利GB2265624中公开的制备方法为：式II的醋酸去氢表雄酮在2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶作用下与三氟甲磺酐发生磺酰化反应得到式III化合物；式III化合物在双（三苯基膦）二氯化钯催化下与二乙基（3-吡啶基）硼烷缩合，得到产品式I的醋酸阿比特龙。其合成路线如下：
    。
该法中的一个主要副产物为式III化合物中3-位乙酰氧基消除生成的式IV化合物，该化合物可进一步与二乙基（3-吡啶基）硼烷缩合生成式V化合物，式IV和式V化合物采用重结晶法均不易除去，均需采用柱层析来纯化产品。
专利WO95/09178公开了醋酸阿比特龙的另一种制备方法：式VI的去氢表雄酮在硫酸肼催化下与水合肼反应得到中间体式VII化合物；中间体式VII在碱性条件下与碘反应得到中间体式VIII化合物；中间体式VIII化合物在双（三苯基膦）二氯化钯催化下与二乙基（3-吡啶基）硼烷缩合得到中间体式IX化合物，经乙酰化后得到产品醋酸阿比特龙。具体合成路线如下： 
。
本领域已知出于对人体给药安全考虑，在一种有效的药物成分（API）产品商业化之前需要由国家和国际的管理建立毒理学上非特征性杂质的鉴定的极低下限。ICH（人用药品注册技术要求国际协调议）规定，每种杂质的限量少于约0.15%重量比，未鉴定的和/或非特征性杂质的限量明显更低，通常少于0.1%重量比。
本领域中也已知，醋酸阿比特龙或任何有效的药物活性成分（API）中的杂质可能来自API本身的降解（这与API在储存过程中的稳定性相关）和制造过程，包括化学合成。工艺杂质包括未反应的原材料、原材料中所含的杂质的化学衍生物、合成中间体、合成副产物和降解产物。
除稳定性外，商业制造的API的纯度也明显是商业化的必要条件。在商业制造过程中引入的杂质必须限制在极小量，并且最好基本上不存在。例如，供API制造商使用的ICH-Q7A指南要求通过规定原材料的质量、控制工艺参数，如温度、压力、时间和化学计量比和在制造法中加入提纯步骤，如结晶、蒸馏和萃取来使工艺杂质保持在设定限额以下。
为了保证终产品的质量，需通过了解其化学结构和合成途径，确证终产品的杂质及其含量来加强工艺杂质的控制，从而控制产品质量。
发明内容
为了很好控制醋酸阿比特龙产品质量及其有关物质，本发明人对醋酸阿比特龙产品中的杂质进行了研究，制备出了醋酸阿比特龙的杂质化合物式X，对检测醋酸阿比特龙的质量及其生产工艺的控制提供了重要的参照和指导作用。为确保制造出高质量的药用级醋酸阿比特龙产品提供了参照品和检测手段。
本发明人发现该杂质对产品质量有较大影响，将该杂质作为参照标准用于醋酸阿比特龙纯度的定性和定量分析，对保障醋酸阿比特的产品质量具有重大意义。
本发明提供了一种式X的化合物，该化合物可能是在醋酸阿比特龙制造过程中产生的副产物即杂质，对产品质量有较大影响。
本发明还提供了一种测定醋酸阿比特龙及其杂质的方法，该方法包括：
    （1）提供一种醋酸阿比特龙样品；
（2）提供一种包含已知量和/或特性的式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物作参照样品；
（3）用色谱法测定醋酸阿比特龙样品中的式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物的存在或/和量和醋酸阿比特龙的量。
上述测定方法中，所述色谱法优选高效液相色谱法（HPLC）法。测定并确定醋酸阿比特龙样品中式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物的存在或/和量。高效液相色谱法（HPLC）一般包括外标法、内标法、加校正因子的主成分自身对照法等，这些方法的具体操作过程是本领域常规的知识。所述的确定包括根据醋酸阿比特龙样品和参照样品的测试结果计算和/或对比式式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物在醋酸阿比特龙样品中的存在和/或量。所述计算是本领域常规的知识和计算公式。在实际生产的醋酸阿比特龙样品中检测的式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物的含量在常规杂质限量以下，即不大于0.1%。
实现上述测定醋酸阿比特龙及其杂质的方法，具体可以包括以下方案：
方案a
本发明的测定醋酸阿比特龙及其杂质的方法，包括：提供一种含式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物作参照样品，用HPLC测试；提供一种含醋酸阿比特龙的样品，用相同条件的HPLC测试；根据测试结果计算和/或确定式式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物在醋酸阿比特龙样品中的存在和/或量。
在一个具体实施方案中，该方法包括：定量配制含式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物的参比溶液，在一组条件下注入高效液相色谱仪，获得第一HPLC图谱(该图谱可以是一张，也可以是一组)，其中参比溶液中式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物的量和/或特性是已知的；定量配制含醋酸阿比特龙的供试品溶液，在相同组条件下注入高效液相色谱仪，获得第二HPLC图谱(该图谱可以是一张，也可以是一组)；通过对比第一和第二HPLC图谱上色谱峰的保留时间或相对保留时间和/或峰面积计算式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物在醋酸阿比特龙供试品中的存在和/或量。
方案b
本发明的测定醋酸阿比特龙及其杂质的方法，包括：式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物作参照样品，通过HPLC法对比测试得出与醋酸阿比特龙的相对保留时间和校正因子；提供一种醋酸阿比特龙样品，用相同条件的HPLC测试；根据测试结果及相对保留时间和校正因子计算和/或确定式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物在醋酸阿比特龙样品中的存在和/或量。
在一个具体实施方案中，该方法包括：定量配制含式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物的参比溶液和含醋酸阿比特龙的参比溶液，这两种参比溶液可以混合配制(即式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物和含醋酸阿比特龙的参比溶液)，也可以是分别单独配制，在一组条件下注入高效液相色谱仪，获得第一HPLC图谱(该图谱可以是一张，也可以是一组)，其中参比溶液中式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物和醋酸阿比特龙的量和/或特性是已知的；定量配制含醋酸阿比特龙的供试品溶液，在相同组条件下注入高效液相色谱仪，获得第二HPLC图谱(该图谱可以是一张，也可以是一组)；通过第一HPLC图谱计算出色谱峰的相对保留时间和校正因子，对比第二HPLC图谱上色谱峰的相对保留时间和/或峰面积计算出式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物在醋酸阿比特龙供试品中的存在和/或量。
方案c
本发明的测定醋酸阿比特龙及其杂质的方法，包括：式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物作参照样品，通过与醋酸阿比特龙HPLC的对比测试得出校正因子；提供一种醋酸阿比特龙样品，用相同条件的HPLC测试；用式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物对醋酸阿比特龙样品中的相应杂质进行定位；根据测试结果及校正因子计算和/或确定式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物在醋酸阿比特龙样品中的存在和/或量。
在一个具体实施方案中，该方法包括：定量配制含式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物的参比溶液和含醋酸阿比特龙的参比溶液，这两种参比溶液可以混合配制(即式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物和含醋酸阿比特龙的参比溶液)，也可以是分别单独配制，在一组条件下注入高效液相色谱仪，获得第一HPLC图谱(该图谱可以是一张，也可以是一组)，其中参比溶液中式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物和醋酸阿比特龙的量和/或特性是已知的；定量配制含醋酸阿比特龙的供试品溶液，在相同组条件下注入高效液相色谱仪，获得第二HPLC图谱(该图谱可以是一张，也可以是一组)；向含醋酸阿比特龙的供试溶液中加入一定量的含式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物的溶液，在相同组条件下注入高效液相色谱仪，获得第三HPLC图谱(该图谱用于式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物的定位)；通过第一HPLC图谱计算出色谱峰的校正因子，通过第三HPLC图谱对比定位，通过第二HPLC图谱上式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物色谱峰的峰面积计算出式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物在醋酸阿比特龙供试品中的存在和/或量。
方案d
本发明的测定醋酸阿比特龙及其杂质的方法，包括：提供一种式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物作参照样品，用HPLC测试；提供一种醋酸阿比特龙样品，用相同条件的HPLC测试；在醋酸阿比特龙样品中定量加入式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物，用相同条件的HPLC测试；根据测试结果计算和/或确定式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物在醋酸阿比特龙样品中的存在和/或量。
在一个具体实施方案中，该方法包括：定量配制含式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物的参比溶液，在一组条件下注入高效液相色谱仪，获得第一HPLC图谱(该图谱可以是一张，也可以是一组)，其中参比溶液中式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物的量和/或特性是已知的；定量配制含醋酸阿比特龙的供试品溶液，在相同组条件下注入高效液相色谱仪，获得第二HPLC图谱(该图谱可以是一张，也可以是一组)；向含醋酸阿比特龙的供试溶液中加入定量的含式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物的参比溶液，在相同组条件下注入高效液相色谱仪，获得第三HPLC图谱(该图谱可以是一张，也可以是一组)；通过HPLC图谱上的保留时间和/或峰面积计算出式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物在醋酸阿比特龙供试品中的存在和/或量。
该方法进一步还可包括，以书面形式备案所述式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物的化学特性或/和其作为杂质在醋酸阿比特龙供试品中的存在和/或量。
上述方法所述的“一组”图谱包括平行进样测式的图谱组、浓稀对照测试的图谱组等。
上述通过参比（照）溶液和供试品溶液的HPLC测试并计算供试品（样品）溶液中杂质的存在和/或量的方法是本技术领域内常规方法。如要进一步提高测试的准确性，可以对测试方法进行必要的方法学验证。
本发明还提供了一种测定醋酸阿比特龙及其杂质的方法，该方法包括：
(1) 提供一种醋酸阿比特龙溶液作测试样品；
(2) 提供一种含有已知量和/或特性的式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物的溶液作参照样品；
(3) 用HPLC测定（1）的测试样品和/或（2）的参照品样品，确定醋酸阿比特龙品中式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物的存在或/和量。
上述方法中，所述的确定是指根据醋酸阿比特龙测试样品和参照样品的测试结果采用外标法、内标法或加校正因子的主成分自身对照法计算或判断式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物在醋酸阿比特龙样品中的存在和/或量。
上述本发明所有测试方法中，HPLC检测方法可采用：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，检测波长为210nm，选择适宜流动相使测试满足常规要求，记录色谱图，用面积归一化法计算纯度。
本发明还提供了一种将式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物在控制醋酸阿比特龙质量中用作对照品的用途。
本发明提供五种分离的醋酸阿比特龙杂质，及其作为控制醋酸阿比特龙参照标准的用途，有利于醋酸阿比特龙产品安全性和质量的控制。
 
附图说明
图1  实施例6的醋酸阿比特龙样品HPLC图谱
图2  实施例6的醋酸阿比特龙样品的自身对照HPLC图谱
图3  实施例6的空白对照HPLC图谱
图4  实施例6的式VI化合物的HPLC定位图谱
图5  实施例6的式VII化合物的HPLC定位图谱
图6  实施例6的式VIII化合物的HPLC定位图谱
图7  实施例6的式IX化合物的HPLC定位图谱
图8  实施例6的式X化合物的HPLC定位图谱
具体实施方式
下面的实施例用于进一步理解和说明本发明，而不限制本发明的范围。
一般操作
醋酸阿比特龙的制备，例如，根据世界专利WO9320097和/或WO9509178所描述的方法，将其全部纳入本文参考。
质谱分析使用的仪器是Agilent 1200高效液相色谱系统、Agilent公司G6410A串联三重四极杆质谱仪，离子源采用电喷雾离子源，正离子模式。分流的HPLC洗脱液，允许大约为1μg/ml进入质谱仪的离子源。
式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物、式IX化合物和式X化合物的NMR分析是在CDCl3中进行的，使用的仪器是Bruker Avance500核磁共振谱仪。TMS被用来作为一个质子的共振(δ1H 0.00)和溶剂内部参考，CDCl3作为碳共振内标(δ1C 77.00)。
使用下列缩词，并具有如下含义：
实施例1  式VI化合物的结构确证
式VI化合物为外购品，直接进行结构确证。
质谱[ESI-MS，m/z]中M+H+峰为289.2，M+Na+峰为311.2。
13C NMR(500MHz, CDCl3) δ (ppm)：13.639，19.526，20.446，21.971，30.869，31.515，31.617，31.581，35.946，36.730，37.283，42.261，47.644，50.308，51.839，71.569，141.193，120.927，221.425；
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ (ppm)：0.890（3H，s），1.038（3H，s），1.251~1.876（13H，m），1.984~2.492（6H，m），1.926~1.968（1H，m），3.499~3.562（1H，m），5.376~5.386（1H，d）。
 
实施例2  式VII化合物的制备
在500ml三口瓶中，加入式VI化合物30.0g、80%水合肼12ml和乙醇120ml，升温回流反应，加入300ml水析晶，过滤，水洗，干燥式VII化合物30.0g
质谱[ESI-MS，m/z]中M+H+峰为303.2，M+Na+峰为325.2。
13C NMR(500MHz, CDCl3) δ (ppm)：16.924，，19.572，20.841，23.568，24.540，31.480，31.793，34.286，36.816，37.402，42.424，43.960，50.637，51.149，71.729，121.198，141.304，166.236；
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ (ppm)：0.871（3H，s），1.033（3H，s），1.251~1.876（15H，m），2.163~2.327（4H，m），1.974（1H，s），3.485~3.548（1H，m），4.761（2H，s），5.356~5.366（1H，d）。
 
实施例3  式VIII化合物的制备
在2L三口瓶中加入 THF 600ml，冷却，在4℃以下加入碘53.4g和四甲基胍52ml；控制温度在10℃以下滴加式VII化合物30.0g和THF 900ml的混合溶液后，反应1h。过滤，滤饼用THF洗涤。滤液减压浓缩，加入200ml乙醇，加热溶解，再加入100ml水，析出固体，冷却过滤，干燥得式VIII化合物30.0g；
13C NMR(500MHz, CDCl3) δ (ppm)：15.275，19.472，20.965，31.168，31.366，31.749，33.907， 36.321，36.890，37.306，42.370，50.080，50.634，54.951，71.802，112.839，121.275，137.629，141.358；
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ (ppm)：0.755(3H,s)，1.042(3H,s)，1.202~1.259(1H，m)，0.990~1.855(12H,m)，1.932~1.964(1H,m)，1.985~2.044(1H,m)，2.178~2.129(1H，m)，2.214~2.337(2H，m)，3.494~3.557(1H，m)，5.349~5.359(1H，t)，6.135~6.138(1H，d)。
 
实施例4  式IX化合物的制备
在2L三口瓶中加入步骤2所得产品30.0g、二乙基（3-吡啶基）硼烷11.6g、碳酸钠40.2g、双（三苯基）二氯化钯0.54g、乙醇900ml和水180ml，回流反应。反应结束后加入1.5g活性炭回流1h，抽滤，滤饼用乙醇洗。减压浓缩，向浓缩物中加入1L水，抽滤，滤饼加入到220ml乙醇，加热溶解，冷却析晶，过滤，干燥得式IX化合物10g；
质谱[ESI-MS，m/z]中M+H+峰为350.2，M+Na+峰为372.2。
13C NMR(500MHz, CDCl3) δ (ppm)：16.746，19.510，21.047，30.628，31.692，31.808，31.980，35.440，36.880，37.370，42.494，47.515，50.547，57.737，71.797，141.388，121.450，129.441，151.848，133.185，133.914，123.210，147.918，148.007；
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ (ppm)：1.048（3H，s），1.073（3H，s），1.096~2.353（9H，m），1.653~1.706（2H，m），1.995（1H，s），2.023~2.043（2H，m），2.043~2.097（1H，m），2.273~2.242（2H，m），2.318~2.353（1H，m），3.511~3.565（1H，m），5.387~5.398（1H，m），5.992~6.001（1H，m），7.208~7.234（1H，m），7.643~7.659（1H，d），8.448~8.460（1H，d），8.616~8.619（1H，s），。
实施例5  式X化合物的制备
步骤1：在2L三口瓶中，加入式V化合物30g、式VI化合物30g、硫酸肼20mg和乙醇600ml，加热回流反应，析出白色固体。过滤，干燥得产品50g；
步骤2：在500ml三口瓶中加入步骤1所得产品10g、乙酸酐8.92g和二氯甲烷400ml，加热回流反应，冷却，析出白色固体。过滤，干燥得目标产物式XV化合物6g。
质谱[ESI-MS，m/z]中M+H+峰为657.5。
13C NMR(500MHz, CDCl3) δ (ppm)：173.684，170.631，140.050，122.232，73.961，53.747，50.454，44.189，38.250，37.091，36.886，34.022，31.513，31.462，27.874，26.787，23.456，21.565，20.805，19.501，16.705；
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ (ppm)：5.397~5.388(2H，d)，4.639~4.575(2H，m)，2.037(6H，s)，1.052(6H，s)，0.920(6H，s)。
 
实施例6  醋酸阿比特龙中，式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物、式IX化合物和式X化合物的HPLC定性和定量分析
醋酸阿比特龙已知杂质分析方法：
色谱条件：
色谱柱：ZORBAX Bonus-RP C18 （5μm，4.6×250mm）
流动相：流动相A为水，流动相B为乙腈，按下表洗脱
时间（min） 流动相A（%） 流动相B（%）
0 25 75
20 10 90
70 10 90
70.1 25 75
80 25 75
检测波长：210nm
流速：1.0 ml/min
柱温：25℃
进样量：20μl
测定方法：取醋酸阿比特龙约15mg，精密称定，置于10ml量瓶中，加乙腈约5ml超声使溶解，放冷，用乙腈稀释至刻度，摇匀，即得每1ml中约含1.5mg的供试品溶液。另精密量取0.5ml，置100ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，即得对照溶液(浓度约为7.5μg/ml)。精密量取对照品溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%。再分别精密吸取供试品和对照溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图（见图1和2），同时做溶剂空白（见图3）。
采用相同的色谱条件和方法分别测试式式VI化合物，VII化合物，式VIII化合物，式IX化合物，X化合物，获得定位图，分别见图4-7，其相对于主峰的保留时间分别为0.37、0.26、1.10、0.65、2.42，相对于醋酸阿比特龙的校正因子分别为2.95、1.0、1.0、1.0、0.64。
采用相同的色谱条件，也可采取相对保留时间定位已知杂质式VII化合物，式VIII化合物，式IX化合物，X化合物，无需再采用外表定位，通过加校正因子的自身对照法计算得到醋酸阿比特龙中未知杂质的含量以及已知杂质式VII化合物、式VIII化合物、式IX化合物和式X化合物的含量。
本色谱条件可以检测醋酸阿比特龙的有关物质，通过不加校正因子的自身对照法计算醋酸阿比特龙中未知杂质的含量，通过相对保留时间定位已知杂质式VII化合物、式VIII化合物、式IX化合物和式X化合物和加校正因子的自身对照法计算已知杂质式VII化合物、式VIII化合物、式IX化合物和式X化合物的含量。

Claims (7)

1.一种式X化合物
                                                   。
2.一种测定醋酸阿比特龙及其杂质的方法，该方法包括：
（1）提供一种醋酸阿比特龙样品；
（2）提供一种包含已知量和/或已知特性的式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物作参照样品；
（3）采用HPLC法测定醋酸阿比特龙样品中式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物的存在或/和量和醋酸阿比特龙的量。
3.如权利要求2所述的方法，所述HPLC法包括外标法、内标法或加校正因子的主成分自身对照法。
4.如权利要求2所述的方法，进一步包括根据醋酸阿比特龙样品和参照样品的测试结果通过计算或对比确定式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物在醋酸阿比特龙样品中的存在和/或量。
5.如权利要求4所述的方法，进一步包括将式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物作参照样品，通过HPLC法对比测试得出与醋酸阿比特龙的相对保留时间和校正因子；提供一种醋酸阿比特龙样品，用相同条件的HPLC测试；根据测试结果及相对保留时间和校正因子计算式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物在醋酸阿比特龙样品中的量，或通过根据计算结果对比确认式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物在醋酸阿比特龙样品中是否存在。
6.如权利要求2所述的方法，该方法进一步包括提供一种式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物作参照样品，用HPLC测试；提供一种醋酸阿比特龙样品，用相同条件的HPLC测试；在醋酸阿比特龙样品中定量加入式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物，用相同条件的HPLC测试；根据测试结果计算式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物或式IX化合物和式X化合物在醋酸阿比特龙样品中的存在和/或量。
7.式X化合物在控制醋酸阿比特龙质量中作为对照品的用途。
CN201310516430.4A 2013-10-28 2013-10-28 醋酸阿比特龙杂质及其测定方法 Pending CN104558090A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310516430.4A CN104558090A (zh) 2013-10-28 2013-10-28 醋酸阿比特龙杂质及其测定方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310516430.4A CN104558090A (zh) 2013-10-28 2013-10-28 醋酸阿比特龙杂质及其测定方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104558090A true CN104558090A (zh) 2015-04-29

Family

ID=53075248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310516430.4A Pending CN104558090A (zh) 2013-10-28 2013-10-28 醋酸阿比特龙杂质及其测定方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104558090A (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107014915A (zh) * 2017-03-17 2017-08-04 中国计量大学 全血中阿比特龙的定量检测方法
CN107216364A (zh) * 2017-06-27 2017-09-29 重庆华邦胜凯制药有限公司 一种甾体化合物及其制备方法
CN107236015A (zh) * 2017-06-15 2017-10-10 甘肃兰药药业有限公司 一种醋酸阿比特龙还原杂质及其制备方法
CN108181386A (zh) * 2017-12-19 2018-06-19 重庆华邦制药有限公司 一种分离测定醋酸阿比特龙中间体中有关物质的方法
CN111505148A (zh) * 2020-04-29 2020-08-07 甘肃兰药药业有限公司 一种醋酸阿比特龙有关物质的高效液相色谱检测方法
CN112964800A (zh) * 2021-02-08 2021-06-15 江苏万高药业股份有限公司 一种醋酸阿比特龙制剂的高效液相检测方法
CN113292624A (zh) * 2021-04-26 2021-08-24 四川伊诺达博医药科技有限公司 一种乙酸阿比特龙酯杂质的合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995009178A1 (en) * 1993-09-30 1995-04-06 British Technology Group Limited Synthesis of 17-(3-pyridyl) steroids
CN102816199A (zh) * 2012-08-15 2012-12-12 武汉长联来福制药股份有限公司 醋酸阿比特龙二聚体化合物的制备及检测方法
CN102816200A (zh) * 2012-09-05 2012-12-12 中山大学 一种醋酸阿比特龙的制备方法
WO2013030410A2 (en) * 2011-12-23 2013-03-07 Crystal Pharma, S.A.U. Synthesis of abiraterone and related compounds
CN103172690A (zh) * 2011-12-23 2013-06-26 重庆医药工业研究院有限责任公司 醋酸阿比特龙及其中间体的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995009178A1 (en) * 1993-09-30 1995-04-06 British Technology Group Limited Synthesis of 17-(3-pyridyl) steroids
WO2013030410A2 (en) * 2011-12-23 2013-03-07 Crystal Pharma, S.A.U. Synthesis of abiraterone and related compounds
CN103172690A (zh) * 2011-12-23 2013-06-26 重庆医药工业研究院有限责任公司 醋酸阿比特龙及其中间体的制备方法
CN102816199A (zh) * 2012-08-15 2012-12-12 武汉长联来福制药股份有限公司 醋酸阿比特龙二聚体化合物的制备及检测方法
CN102816200A (zh) * 2012-09-05 2012-12-12 中山大学 一种醋酸阿比特龙的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GERARD A. POTTER ET AL.: "A convenient, large-scale synthesis of abiraterone acetate [3β-acetoxy-17-(3-pyridyl)androsta-5,16-diene], a potential new drug for the treatment of prostate cancer", 《ORGANIC PREPARATIONS AND PROCEDURES INTERNATIONAL》 *
杭太俊: "《药物分析》", 31 August 2011, 人民卫生出版社 *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107014915A (zh) * 2017-03-17 2017-08-04 中国计量大学 全血中阿比特龙的定量检测方法
CN107014915B (zh) * 2017-03-17 2019-09-10 中国计量大学 全血中阿比特龙的定量检测方法
CN107236015A (zh) * 2017-06-15 2017-10-10 甘肃兰药药业有限公司 一种醋酸阿比特龙还原杂质及其制备方法
CN107216364A (zh) * 2017-06-27 2017-09-29 重庆华邦胜凯制药有限公司 一种甾体化合物及其制备方法
CN107216364B (zh) * 2017-06-27 2019-09-27 重庆华邦胜凯制药有限公司 一种甾体化合物及其制备方法
CN108181386A (zh) * 2017-12-19 2018-06-19 重庆华邦制药有限公司 一种分离测定醋酸阿比特龙中间体中有关物质的方法
CN111505148A (zh) * 2020-04-29 2020-08-07 甘肃兰药药业有限公司 一种醋酸阿比特龙有关物质的高效液相色谱检测方法
CN111505148B (zh) * 2020-04-29 2023-04-07 甘肃兰药药业有限公司 一种醋酸阿比特龙有关物质的高效液相色谱检测方法
CN112964800A (zh) * 2021-02-08 2021-06-15 江苏万高药业股份有限公司 一种醋酸阿比特龙制剂的高效液相检测方法
CN113292624A (zh) * 2021-04-26 2021-08-24 四川伊诺达博医药科技有限公司 一种乙酸阿比特龙酯杂质的合成方法
CN113292624B (zh) * 2021-04-26 2023-12-08 四川伊诺达博医药科技有限公司 一种乙酸阿比特龙酯杂质的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104558090A (zh) 醋酸阿比特龙杂质及其测定方法
CN104447924B (zh) 索氟布韦的晶型及其制备方法
CN105566432B (zh) 一种醋酸乌利司他的杂质及其制备和检测方法
CN106153798A (zh) 一种用于分析依鲁替尼及依鲁替尼制剂有关物质的hplc方法以及这些杂质做参比标准的用途
CN104098557B (zh) 一种富马酸卢帕他定杂质j的制备及检测方法
CN103908684B (zh) 用于标记无载体[*i]mibg的药盒及其制备方法
CN106932502A (zh) 一种索拉菲尼中4-氯-2-吡啶甲酸甲酯含量的测定方法
CN109293682A (zh) 一种托法替布杂质及其制备方法
Jasiewicz et al. Synthesis, spectral and structural characterization of zinc (II) methacrylate complexes with sparteine and α-isosparteine: The role of hydrogen bonds and dipolar interactions in stabilizing the molecular structure
CN108872405A (zh) 一种洛度沙胺氨丁三醇有关物质的hplc分析检测方法
CN107870217A (zh) 艾曲波帕中间体有关物质的检测方法及用于该方法的杂质对照品
CN104307002B (zh) 一种适合临床应用的无载体[*i]mibg的制备方法及应用
CN109134601A (zh) 一种硼替佐米的杂质及其制备方法
CN112986432A (zh) 一种2,4-二氨基-6-氯嘧啶有关物质的检测方法及其应用
CN102993087B (zh) 一种替吉奥组方中杂质化合物及其制备方法和用途
CN108264501B (zh) 取代的2-氨基吡啶类化合物及其制备方法
CN106290600A (zh) 一种用液相色谱法分离康尼替尼及有关物质的方法
CN107778290B (zh) 一种喹啉衍生物的杂质及其制备方法
CN112250658B (zh) 一种甲酰化双环醇及其制备方法
CN105294768B (zh) 磷酸肌酸类化合物及其应用
CN111683946B (zh) 一种三并环化合物的晶型、盐型及其制备方法
CN114380800B (zh) 吡啶-嘧啶胺-苯并咪唑衍生物及其制备方法和用途
CN111521714B (zh) 一种分离测定卡培他滨及其杂质的方法
CN108373465B (zh) 一种达比加群酯杂质及其制备、检测方法
CN106279326A (zh) 一种醋酸甲羟孕酮胶囊的有关物质及其分析检测方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150429

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication