CN111505148A - 一种醋酸阿比特龙有关物质的高效液相色谱检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种醋酸阿比特龙有关物质的高效液相色谱检测方法,能检测包括从起始合成步骤到最后成品过程的杂质,从而有效保障药物的安全、有效。本发明方法的色谱条件为:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以缓冲盐溶液为流动相A,乙腈为流动相B,乙醇为流动相C进行梯度洗脱。本发明方法简单,操作简单,专属性强,灵敏度高,实现同时测定多个有关物质的含量,从而有效保证醋酸阿比特龙的产品质量,保证用药安全。
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域,具体涉及一种醋酸阿比特龙有关物质的高效液相色谱检测方法。
背景技术
醋酸阿比特龙,其化学名为17-(3-吡啶)雄甾-5,16-二烯-(3β)-乙酸酯,分子式为C26H33NO2,分子量为391.25,其结构式为
作为雄性激素合成抑制剂,醋酸阿比特龙能够抑制CYP17的酶复合体的生成,从而减少体内雄激素产生,进而可以作为治疗晚期前列腺癌的药物。临床上将其与泼尼松联用后,可以用于治疗接受过紫杉醇化疗的方案但并无疗效的转移性前列腺癌患者。
醋酸阿比特龙在合成及储存过程中会产生多个杂质。对醋酸阿比特龙杂质的含量进行控制,是保证醋酸阿比特龙安全、有效的重要手段。
现有技术中,对于醋酸阿比特龙的杂质含量检测存在检测杂质个数不多,不能有效保证醋酸阿比特龙安全的问题。因此,提供一种醋酸阿比特龙有关物质的检测方法,能检测包括从起始合成步骤到最后成品过程的杂质,成为了本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于,提供一种醋酸阿比特龙有关物质的检测方法,能检测包括从起始合成步骤到最后成品过程的杂质,从而用于指导醋酸阿比特龙的生产,有利于醋酸阿比特龙进一步精制除去杂质,提高醋酸阿比特龙的纯度,进一步提高用药的安全性。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案如下:
本发明所述的一种醋酸阿比特龙有关物质的高效液相色谱检测方法,其色谱条件为:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以缓冲盐溶液为流动相A,乙腈为流动相B,乙醇为流动相C,照下表进行梯度洗脱:
时间(分钟) | 流动相A(%) | 流动相B(%) | 流动相C(%) |
0 | 45-55 | 15-25 | 25-35 |
35 | 12-18 | 52-58 | 27-33 |
50 | 0-3 | 17-23 | 77-83 |
60 | 0-3 | 17-23 | 77-83 |
62 | 45-55 | 15-25 | 25-35 |
70 | 45-55 | 15-25 | 25-35 |
。
作为优选,照下表进行梯度洗脱:
时间(分钟) | 流动相A(%) | 流动相B(%) | 流动相C(%) |
0 | 48-52 | 18-22 | 28-32 |
35 | 13-17 | 54-56 | 29-31 |
50 | 0-1 | 19-21 | 79-81 |
60 | 0-1 | 19-21 | 79-81 |
62 | 48-52 | 18-22 | 28-32 |
70 | 48-52 | 18-22 | 28-32 |
。
本发明的一些实施例中,照下表进行梯度洗脱:
时间(分钟) | 流动相A(%) | 流动相B(%) | 流动相C(%) |
0 | 49 | 19 | 32 |
35 | 15 | 54 | 31 |
50 | 0 | 21 | 79 |
60 | 0 | 21 | 79 |
62 | 49 | 19 | 32 |
70 | 49 | 19 | 32 |
。
具体地,本发明所述有关物质包括以下杂质中的任意一种或几种:
本发明的技术方案中,所述缓冲盐溶液为0.05-0.02mol/L的醋酸铵溶液;优选为0.01mol/L醋酸铵溶液。
本发明的技术方案中,该方法采用紫外检测器,检测波长为254nm,色谱柱柱温为10-25℃,流动相流速为0.3-1.0ml/min。
本发明的技术方案中,色谱柱柱温为20℃,流动相流速为0.8ml/min。
本发明的技术方案中,所述检测方法采用外标法或主成分自身对照法检测杂质含量。
采用外标法检测时,其具体的操作步骤为现有技术。
本发明的技术方案中,采用主成分自身对照法检测杂质含量时,该方法包括以下步骤:
步骤1.供试品溶液的制备:取醋酸阿比特龙精密称定,置10ml量瓶中,加乙腈溶解并稀释至刻度,制成每1ml约含0.5-2mg的供试品溶液;
步骤2.醋酸阿比特龙对照溶液的制备:精密量取供试品溶液适量,用乙腈稀释制成每1ml约含醋酸阿比特龙1-10μg的溶液,作为醋酸阿比特龙对照溶液;
步骤3.精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl注入液相色谱仪,记录色谱图;供试品色谱图中如有杂质峰,按乘以校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。
优选地,所述供试品溶液的浓度1mg/ml;或/和所述醋酸阿比特龙对照溶液的浓度为5μg/ml。
本发明所述的各杂质的相关信息如下表所示:
本发明中,BAR-SM-A、BAR-SM-B、BAR-SM-C、BAR-SM-D、BAR-SM-E、BAR-SM-F、BAR-SM-G、BAR-SM-K、BAR-SM-N、BAR-SM-J、BAR-SM-L均为还原杂质,产生于合成工艺环节;BAR-3为中间体(偶联反应);
BAR-SM-A-IM02、BAR-SM-B为原料药合成工艺所致杂质;BAR-3-IM03为原料药粗品制备工艺所产生的杂质。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
本发明方法简单,操作简单,专属性强,灵敏度高。本发明采用梯度洗脱方法,能将现有技术中不能分离的醋酸阿比特龙式A-O的有关物质全部分离,且分离度良好,均实现基线分离,从而实现同时测定多个有关物质的含量。
通过本发明方法能获得醋酸阿比特龙的多个杂质含量,从而用于指导醋酸阿比特龙的合成、精制工艺,有利于醋酸阿比特龙进一步精制除去杂质,提高醋酸阿比特龙的纯度,进一步提高用药的安全性。此外,也能为醋酸阿比特龙的进一步研发改进提供支持。
附图说明
附图1为实施例1的分离度试验图谱。
附图2为实施例2的灵敏度试验图谱。
附图3为实施例6的样品测定图谱。
具体实施方式
下面结合附图说明和实施例对本发明作进一步说明,本发明的方式包括但不仅限于以下实施例。
实施例1
本实施例提供了本发明方法的分离度试验,具体为:
液相色谱仪:LC-2030;色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Prontosil120-3-c18-ace-EPS,150×3.0mm,3.0μm),以0.01mol/L的醋酸铵溶液为流动相A,乙腈为流动相B,乙醇为流动相C,照下表进行梯度洗脱,流动相流速为0.8ml/min,检测波长为254nm,柱温为20℃。
供试品溶液的制备:取醋酸阿比特龙精密称定,置10ml量瓶中,加乙腈溶解并稀释至刻度,制成每1ml约含1mg的供试品溶液;
醋酸阿比特龙对照溶液的制备:精密量取供试品溶液适量,用乙腈稀释制成每1ml约含醋酸阿比特龙5μg的溶液,作为醋酸阿比特龙对照溶液。
分离度溶液:分别取醋酸阿比特龙、BAR-SM-A-IM02、BAR-IM-A、BAR-IM-B、BAR-IM-C、BAR-IM-D、BAR-IM-E、BAR-IM-F、BAR-IM-G、BAR-IM-J、BAR-IM-K、BAR-IM-L、BAR-3、BAR-3-IM03、BAR-SM-B、BAR-IM-N适量,用乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含醋酸阿比特龙1mg、各杂质分别约10μg的溶液,作为分离度溶液。
分别精密量取空白溶剂、供试品溶液、分离度溶液各10μL,进样测定,记录色谱图,如附图1所示。各杂质的保留时间如下表所示:
试验结果表明,如附图1所示,溶剂峰对醋酸阿比特龙及其有关物质无干扰,分离度溶液的有关物质的色谱峰能全部基线分离。
实施例2
本实施例提供了本发明方法的灵敏度试验,色谱条件同实施例1。
灵敏度溶液:精密量取实施例1中的醋酸阿比特龙对照溶液3μl,置50ml量瓶中,用乙腈稀释至刻度,作为灵敏度溶液。
精密量取灵敏度溶液10μL,注入色谱仪,记录色谱图,如附图2所示。
灵敏度试验表明,主峰的信噪比不低于10:1,表明本方法灵敏度高,能有效定量检测出醋酸阿比特龙中的杂质,从而保证用药安全。
实施例3
本实施例采用本发明的高效液相色谱法测定醋酸阿比特龙有关物质的方法,具体为:
液相色谱仪及色谱柱同实施例1。
以0.005mol/L的醋酸铵溶液为流动相A,乙腈为流动相B,乙醇为流动相C,照下表进行梯度洗脱,流动相流速为0.3ml/min,检测波长为254nm,柱温为25℃。
时间(分钟) | 流动相A(%) | 流动相B(%) | 流动相C(%) |
0 | 45 | 25 | 30 |
35 | 12 | 58 | 30 |
50 | 3 | 20 | 77 |
60 | 3 | 20 | 77 |
62 | 45 | 25 | 30 |
70 | 45 | 25 | 30 |
其余操作步骤及条件均同实施例1。
结果显示,溶剂峰对醋酸阿比特龙及其有关物质无干扰,分离度溶液的有关物质的色谱峰能全部基线分离。
实施例4
本实施例采用本发明的高效液相色谱法测定醋酸阿比特龙有关物质的方法,具体为:
液相色谱仪及色谱柱同实施例1。
以0.02mol/L的醋酸铵溶液为流动相A,乙腈为流动相B,乙醇为流动相C,照下表进行梯度洗脱,流动相流速为1.0ml/min,检测波长为254nm,柱温为10℃。
时间(分钟) | 流动相A(%) | 流动相B(%) | 流动相C(%) |
0 | 55 | 20 | 25 |
35 | 18 | 55 | 27 |
50 | 0 | 17 | 83 |
60 | 0 | 17 | 83 |
62 | 50 | 15 | 35 |
70 | 50 | 15 | 35 |
其余操作步骤及条件均同实施例1。
结果显示,溶剂峰对醋酸阿比特龙及其有关物质无干扰,分离度溶液的有关物质的色谱峰能全部基线分离。
实施例5
本实施例采用本发明的高效液相色谱法测定醋酸阿比特龙有关物质的方法,具体为:
液相色谱仪及色谱柱同实施例1。
以0.01mol/L的醋酸铵溶液为流动相A,乙腈为流动相B,乙醇为流动相C,照下表进行梯度洗脱,流动相流速为0.5ml/min,检测波长为254nm,柱温为15℃。
其余操作步骤及条件均同实施例1。
结果显示,溶剂峰对醋酸阿比特龙及其有关物质无干扰,分离度溶液的有关物质的色谱峰能全部基线分离。
结果显示,溶剂峰对醋酸阿比特龙及其有关物质无干扰,分离度溶液的有关物质的色谱峰能全部基线分离。
实施例6
本实施例提供了采用自身对照法检测杂质含量,液相色谱仪及色谱条件同实施例1,具体为:
步骤1.供试品溶液的制备:取醋酸阿比特龙精密称定,置10ml量瓶中,加乙腈溶解并稀释至刻度,制成每1ml约含1mg的供试品溶液;
步骤2.醋酸阿比特龙对照溶液的制备:精密量取供试品溶液适量,用乙腈稀释制成每1ml约含醋酸阿比特龙5μg的溶液,作为醋酸阿比特龙对照溶液;
步骤3.精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl注入液相色谱仪,记录色谱图;供试品色谱图中如有杂质峰,按乘以校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。
其供试品色谱图如附图3所示。
由附图3可以看出,采用本发明方法测定醋酸阿比特龙的杂质,其分离度良好。
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一,不应当用于限制本发明的保护范围,但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色,其所解决的技术问题仍然与本发明一致的,均应当包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种醋酸阿比特龙有关物质的高效液相色谱检测方法,其特征在于,色谱条件为:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以缓冲盐溶液为流动相A,乙腈为流动相B,乙醇为流动相C,照下表进行梯度洗脱:
。
2.根据权利要求1所述的一种醋酸阿比特龙有关物质的高效液相色谱检测方法,其特征在于,照下表进行梯度洗脱:
。
5.根据权利要求4所述的一种醋酸阿比特龙有关物质的高效液相色谱检测方法,其特征在于,所述缓冲盐溶液为0.05-0.02mol/L的醋酸铵溶液;优选为0.01mol/L醋酸铵溶液。
6.根据权利要求5所述的一种醋酸阿比特龙有关物质的高效液相色谱检测方法,其特征在于,该方法采用紫外检测器,检测波长为254nm,色谱柱柱温为10-25℃,流动相流速为0.3-1.0ml/min。
7.根据权利要求6所述的一种醋酸阿比特龙有关物质的高效液相色谱检测方法,其特征在于,色谱柱柱温为20℃,流动相流速为0.8ml/min。
8.根据权利要求7所述的一种醋酸阿比特龙有关物质的高效液相色谱检测方法,其特征在于,所述检测方法采用外标法或主成分自身对照法检测杂质含量。
9.根据权利要求8所述的一种醋酸阿比特龙有关物质的高效液相色谱检测方法,其特征在于,采用主成分自身对照法检测杂质含量时,具体包括以下步骤:
步骤1.供试品溶液的制备:取醋酸阿比特龙精密称定,置10ml量瓶中,加乙腈溶解并稀释至刻度,制成每1ml约含0.5-2mg的供试品溶液;
步骤2.醋酸阿比特龙对照溶液的制备:精密量取供试品溶液适量,用乙腈稀释制成每1ml约含醋酸阿比特龙1-10μg的溶液,作为醋酸阿比特龙对照溶液;
步骤3.精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl注入液相色谱仪,记录色谱图;供试品色谱图中如有杂质峰,按乘以校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。
10.根据权利要求8所述的一种醋酸阿比特龙有关物质的高效液相色谱检测方法,其特征在于,所述供试品溶液的浓度1mg/ml;或/和所述醋酸阿比特龙对照溶液的浓度为5μg/ml。
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