CN108061765B - Hplc法分离测定盐酸厄洛替尼中间体m1及其相关杂质的方法 - Google Patents

Hplc法分离测定盐酸厄洛替尼中间体m1及其相关杂质的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于分析化学领域，具体涉及一种HPLC法分离测定盐酸厄洛替尼中间体M1及其相关杂质的方法。该方法采用的色谱柱是以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，采用流动相A和流动相B进行洗脱，进入检测器进行检测；相关杂质为包括M1c、M1c‑1、M1d、M1d‑2和M1d‑3的一种或多种，所述流动相A为磷酸缓冲盐，所述流动相B为有机溶剂。本发明的方法能有效分离盐酸厄洛替尼中间体M1及其相关基因警示结构杂质，该方法分离度好，专属性强，灵敏度高且准确，对于实现盐酸厄洛替尼中间体M1及盐酸厄洛替尼质量控制具有极其重要的意义。

Description

HPLC法分离测定盐酸厄洛替尼中间体M1及其相关杂质的方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，涉及一种HPLC法分离测定盐酸厄洛替尼中间体M1及其相关杂质的方法，具体为HPLC法分离测定盐酸厄洛替尼中间体M1及其相关基因警示结构杂质的方法。
背景技术
盐酸厄洛替尼(Erlotinib Hydrochloride Tablets)，商品名：特罗凯，化学名称为N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐，分子式如下所示，最初是由美国OSI制药公司(OSI Pharmaceuticals)开发的一种4-氨基苯基喹唑啉类口服抗肿瘤药，于2004年11月18日首次在美国FDA批准上市，是表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶的选择性制剂，临床主要用于非小细胞肺癌的治疗。
Figure BDA0001493642610000011
目前大部分路线都是采用4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉和3-氨基苯乙炔的缩合反应来制备盐酸厄洛替尼，其中间体M1(结构如下式所示)7- 二(2-甲氧基乙氧基)-4(3H)-喹唑啉酮)中各基因警示结构杂质的分离及测定并未见文献报道。
Figure BDA0001493642610000012
因此开发一种同时分离测定盐酸厄洛替尼中间体M1及其各基因警示结构杂质的方法，对于实现盐酸厄洛替尼中间体M1及盐酸厄洛替尼质量控制具有极其重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种HPLC法分离测定盐酸厄洛替尼中间体M1及其相关基因警示结构杂质的方法，该方法能有效分离盐酸厄洛替尼中间体M1及其相关基因警示结构杂质，该方法分离度好，专属性强，灵敏度高且准确。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
HPLC法分离测定盐酸厄洛替尼中间体M1及其相关基因警示结构杂质的方法，所述方法采用的色谱柱是以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，采用流动相A 和流动相B进行洗脱，进入检测器进行检测；所述相关基因警示结构杂质包括 M1c、M1c-1、M1d、M1d-2和M1d-3的一种或多种，具体结构式如下所示：
Figure BDA0001493642610000021
所述流动相A为磷酸缓冲盐，所述流动相B为有机溶剂。
用于测定盐酸厄洛替尼中间体M1中的杂质M1c、M1c-1、M1d、M1d-2和M1d-3 并未见文献报道，本方法属于自建高效液相色谱法，该方法具有简单、快速、准确度高等优点。
进一步，所述磷酸缓冲盐与有机溶剂的体积比为46～50∶50～54。
作为一种优选，所述磷酸缓冲盐与有机溶剂的体积比为48～50∶50～52。
作为一种优选，所述磷酸缓冲盐与有机溶剂的体积比为48∶52。
进一步，所述磷酸缓冲盐为磷酸二氢钾和二乙胺的混合溶液，所述磷酸缓冲盐的pH值为2.5～3.5。
作为一种优选，所述磷酸缓冲盐的pH值为3.0。
进一步，所述磷酸缓冲盐中磷酸二氢钾的浓度为0.005mol/L～0.015mol/L；所述磷酸缓冲盐中二乙胺的体积百分比为0.1％～0.3％。
流动相中加入缓冲盐，增强了流动相的离子强度，对改善峰型及其分离有一定的影响；在流动相中加入二乙胺作为收尾剂，能显著的改善峰形，消除拖尾。因此，用磷酸盐和二乙胺的混合溶液作为流动相，能够对物质进行有效分离和得到较好的峰形。
作为一种优选，所述磷酸缓冲盐中磷酸二氢钾的浓度为0.01mol/L；所述磷酸缓冲盐中二乙胺的体积百分比为0.2％。
进一步，所述有机溶剂为乙腈、乙醇和甲醇的一种或多种。
作为一种优选，所述有机溶剂为甲醇与乙腈的混合物，甲醇与乙腈的体积比为1∶1。
进一步，所述十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱填料的颗粒粒径为3-6μm；流动相的流速为0.5-1.5ml/min。
作为一种优选，所述十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱填料的颗粒粒径为 3-6μm；流动相的流速为1.0ml/min。
进一步，所述色谱柱的柱温为25-35℃。
进一步，所述检测器的检测波长为254nm±2nm。
进一步，HPLC法分离测定盐酸厄洛替尼中间体M1及其相关基因警示结构杂质的方法，所述相关基因警示结构杂质为M1c、M1c-1、M1d、M1d-2和M1d-3，具体包括以下步骤：
1)配制供试品溶液：取供试样品溶于稀释剂中，得供试品溶液；
2)配制对照品溶液：取盐酸厄洛替尼中间体M1，基因警示结构杂质M1c、 M1c-1、M1d、M1d-2和M1d-3对照品，用稀释剂溶解稀释制成对照品溶液；
3)分别取步骤1)所述供试品溶液和步骤2)所述对照品溶液进样，进行高效液相色谱分析，记录色谱图，确定盐酸厄洛替尼中间体M1及其相关基因警示结构杂质的保留时间，按外标法以峰面积计算供试品溶液中盐酸厄洛替尼中间体M1及其相关基因警示结构杂质的含量；
所述稀释剂为浓度为体积百分比为50％的甲醇水溶液。
具体的一种HPLC法分离测定盐酸厄洛替尼中间体M1及其相关基因警示结构杂质的方法：取本品约50.0mg，置25ml量瓶中，加50％甲醇水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取杂质M1c、M1c-1、M1d、M1d-2和M1d-3对照品适量，精密称定，用50％甲醇水溶解并定量稀释制成每1ml中约含杂质M1c、 M1c-1、M1d、M1d-2和M1d-3100mg的溶液，作为对照品储备液(于2～8℃保存， 2个月内使用)，精密移取对照品储备液适量，加50％甲醇水定量稀释制成每1ml 中约含杂质M1c、M1c-1、M1d、M1d-2和M1d-3 0.13μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)测定，精密量取对照品溶液、供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液中杂质M1c、 M1c-1、M1d、M1d-2和M1d-3峰面积不得大于对照品溶液中相应杂质的峰(出峰顺序依次为M1d-2、M1d、M1c、M1c-1、M1d-3)面积(0.0065％)。
本发明的目的之二在于提供一种用于固液分离测定盐酸厄洛替尼中间体 M1及其相关基因警示结构杂质的试剂组合物，由以下试剂组成：
试剂A：磷酸缓冲盐；
试剂B：乙腈、乙醇和甲醇的一种或多种；
所述相关基因警示结构杂质包括M1c、M1c-1、M1d、M1d-2和M1d-3的一种或多种；
所述磷酸缓冲盐与有机溶剂的体积比为46～50∶50～54；
所述磷酸缓冲盐为磷酸二氢钾和二乙胺的混合溶液，所述磷酸缓冲盐中磷酸二氢钾的浓度为0.005mol/L～0.015mol/L；所述磷酸缓冲盐中二乙胺的体积百分比为0.1％～0.3％；所述磷酸缓冲盐的pH值为2.5～3.5。
作为一种优选，所述磷酸缓冲盐与有机溶剂的体积比为48∶52；所述磷酸缓冲盐中磷酸二氢钾的浓度为0.01mol/L；所述磷酸缓冲盐中二乙胺的体积百分比为0.2％；所述磷酸缓冲盐的pH值为3.0。
本发明的有益效果在于：
1)本发明提供了一种的HPLC法分离测定盐酸厄洛替尼中间体M1及其相关基因警示结构杂质的方法，该方法实现M1及其杂质M1c、M1c-1、M1d、M1d-2 和M1d-3的有效分离，专属性好，不受空白和其他杂质干扰，且各杂质峰之间分离度均大于1.5，符合有关物质要求。
2)该方法简单、专属性强，灵敏度和准确度高；杂质M1c、M1c-1、M1d、 M1d-2和M1d-3均为基因毒性警示结构杂质，各杂质限度为0.0065％，本方法采用高效液相色谱法不仅操作简单，还能达到了较高灵敏度(各杂质检测限均不大于0.0016％)，能够有效确保M1的质量。
3)本发明提供的用于固液分离测定盐酸厄洛替尼中间体M1及其相关基因警示结构杂质的试剂组合物能有效分离盐酸厄洛替尼中间体M1及其相关基因警示结构杂质，对于实现盐酸厄洛替尼中间体M1及盐酸厄洛替尼质量控制具有极其重要的意义。
附图说明
图1为空白溶剂定位HPLC图。
图2为M1定位HPLC图。
图3为杂质M1d-2定位HPLC图。
图4为杂质M1d定位HPLC图。
图5为杂质M1c定位HPLC图。
图6为杂质M1c-1定位HPLC图。
图7为杂质M1d-3定位HPLC图。
图8为混合溶液HPLC图。
具体实施方式
以下将参照附图，对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
1.色谱条件
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6×150mm，5um或性能相当的色谱柱)
检测波长：254nm 流速：1.0ml/min
进样量：20μl 柱温：30℃
流动相A：磷酸缓冲盐(取磷酸二氢钾1.36g，加水溶解并稀释至1000ml，加二乙胺溶液2.0ml，混匀，用磷酸溶液调节pH值至3.0)
流动相B，甲醇-乙腈(1∶1)
流动相：流动相A∶流动相B＝48∶52
稀释剂：50％甲醇水
2.检测方法
取本品约50.0mg，置25ml量瓶中，加50％甲醇水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取杂质M1c、M1c-1、M1d、M1d-2和M1d-3对照品适量，精密称定，用50％甲醇水溶解并定量稀释制成每1ml中约含杂质M1c、M1c-1、 M1d、M1d-2和M1d-3 100mg的溶液，作为对照品储备液(于2～8℃保存，2个月内使用)，精密移取对照品储备液适量，加50％甲醇水定量稀释制成每1ml 中约含杂质M1c、M1c-1、M1d、M1d-2和M1d-3 0.13μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)测定，精密量取对照品溶液、供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液中杂质M1c、M1c-1、M1d、M1d-2和M1d-3峰面积不得大于对照品溶液中相应杂质的峰(出峰顺序依次为M1d-2、M1d、M1c、M1c-1、M1d-3)面积(0.0065％)。
3、实验步骤
供试品溶液：精密称取供试品约50mg，置25ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
各杂质定位溶液：精密称取各杂质约10mg，分别置不同50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得称取杂质M1c9.47mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得M1c定位溶液。
混合溶液：精密移取各杂质定位溶液0.1ml置同一装有约50mg供试品的 25ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
测试结果，分别取稀释剂、各杂质定位溶液、供试品溶液、混合溶液各20μl，依次进样，记录色谱图，测定结果见下表和图1至图8。
Figure BDA0001493642610000071
杂质M1c、M1c-1、M1d、M1d-2和M1d-3均为基因毒性警示结构杂质，各杂质限度为0.0065％，本方法采用高效液相色谱法不仅操作简单，还能达到了较高灵敏度(各杂质检测限均不大于0.0016％)，能够有效确保M1的质量。
该方法中空白稀释剂、供试品及其他杂质均不干扰样品测定；主峰与邻近杂质峰间分离度大于1.5，各杂质峰之间分离度大于1.5，符合有关物质要求。
对比例1
流动相A：磷酸缓冲盐(为磷酸二氢钾1.36g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸溶液调节pH值至3.0)
流动相B，甲醇-乙腈(1∶1)
其他条件与方法与实施例1相同。
结果：此条件下的峰形不好，拖尾因子大于2.0，不符合要求。
对比例2
流动相A：磷酸缓冲盐(取磷酸二氢钾4.08g，加水溶解并稀释至1000ml，加二乙胺溶液0.05ml，混匀，用磷酸溶液调节pH值至3.0)
流动相B，甲醇-乙腈(1∶1)
其他条件与方法与实施例1相同。
结果：此条件下的峰形不好，拖尾因子大于2.0，不符合要求。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (5)

1.HPLC法分离测定盐酸厄洛替尼中间体M1及其相关基因警示结构杂质的方法，其特征在于，所述方法采用的色谱柱是以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，采用流动相A和流动相B进行洗脱，进入检测器进行检测；所述相关基因警示结构杂质包括M1c、M1c-1、M1d、M1d-2和M1d-3的一种或多种；所述M1及其杂质具体结构式如下所示：
Figure FDA0002410859350000011
所述流动相A为磷酸缓冲盐，所述流动相B为有机溶剂；
所述有机溶剂为体积比1:1的甲醇和乙腈；
所述磷酸缓冲盐与有机溶剂的体积比为46～50∶50～54；
所述磷酸缓冲盐为磷酸二氢钾和二乙胺的混合溶液；
所述磷酸缓冲盐的pH值为2.5～3.5；
所述磷酸缓冲盐中磷酸二氢钾的浓度为0.005mol/L～0.015mol/L；
所述磷酸缓冲盐中二乙胺的体积百分比为0.1％～0.3％。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱填料的颗粒粒径为3-6μm；流动相的流速为0.5-1.5ml/min。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述色谱柱的柱温为25-35℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述检测器的检测波长为254nm±2nm。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述相关基因警示结构杂质为M1c、M1c-1、M1d、M1d-2和M1d-3，具体包括以下步骤：
1)配制供试品溶液：取供试样品溶于稀释剂中，得供试品溶液；
2)配制对照品溶液：取基因警示结构杂质M1c、M1c-1、M1d、M1d-2和M1d-3对照品，用稀释剂溶解稀释制成对照品溶液；
3)分别取步骤1)所述供试品溶液和步骤2)所述对照品溶液进样，进行高效液相色谱分析，记录色谱图，确定盐酸厄洛替尼中间体M1及其相关基因警示结构杂质的保留时间，按外标法以峰面积计算供试品溶液中盐酸厄洛替尼中间体M1及其相关基因警示结构杂质的含量；
所述稀释剂为浓度为体积百分比为50％的甲醇水溶液。
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