CN112782296B - 一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种检测抗癌药中浸出物的方法，尤其涉及一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法。一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法，所述浸出物包括对特辛基苯酚和双酚A衍生物；步骤包括：(1)待测样品溶液制备：取注射用培美曲塞二钠样品，加水，加稀释剂和吸附剂离心收集上清液；(2)标准工作溶液制备：配制含有对特辛基苯酚标准物质和双酚A标准物质的标准物质溶液，将标准物质溶液逐级稀释得到不同浓度的标准工作溶液；(3)超高效液相色谱三重四极杆质谱分析：利用超高效液相色谱三重四极杆质谱联用仪对标准溶液和样品溶液进行检测分析；(4)结果分析：标准曲线绘制及方法验证。
Description
技术领域
本发明涉及一种检测抗癌药中浸出物的方法，尤其涉及一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法。
背景技术
抗癌药是指抵抗癌症的药品。目前全球各国已批准上市的抗癌药物大约有 130～150种。用这些药物配制成的各种抗癌药物制剂大约有1300～1500种。一些药物制剂可以通过浸出物以控制质量，在确实无法建立含量测定时，可暂按浸出物测定作为质量控制项目，但必须具有针对性和控制质量的意义。培美曲塞二钠是一种胸苷酸合成酶/二氢叶酸还原酶双重抑制剂，用于恶性胸膜间皮瘤一线治疗和非小细胞肺癌二线治疗。目前正针对乳腺癌、结肠癌、胰腺癌等多种实体肿瘤的临床研究。所以测定培美曲塞二钠中的浸出物来控制质量是非常重要的，因此，培美曲塞二钠中的浸出物的检测成为企业必须解决的迫切研究课题。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法，所述浸出物包括对特辛基苯酚和双酚A衍生物；步骤包括：
(1)待测样品溶液制备：取注射用培美曲塞二钠样品，加水，加稀释剂和吸附剂离心收集上清液；
(2)标准工作溶液制备：配制含有对特辛基苯酚标准物质和双酚A标准物质的标准物质溶液，将标准物质溶液逐级稀释得到不同浓度的标准工作溶液；
(3)超高效液相色谱三重四极杆质谱分析：利用超高效液相色谱三重四极杆质谱联用仪对标准溶液和样品溶液进行检测分析；
(4)结果分析：标准曲线绘制及方法验证。
作为本发明一种优选的技术方案，所述抗癌药为注射用培美曲塞二钠，不含防腐剂。
作为本发明一种优选的技术方案，所述稀释剂中包括氯化物盐。作为本发明一种优选的技术方案，所述氯化物盐溶解在乙腈、正己烷和水的混合溶液中。作为本发明一种优选的技术方案，所述氯化物盐在稀释剂中的浓度为1～10mg/ml。
作为本发明一种优选的技术方案，所述氯化物盐为有机长链氯化物盐。
作为本发明一种优选的技术方案，所述标准物质溶液中对特辛基苯酚和双酚 A的浓度比为8.40：3.80mg/L。
作为本发明一种优选的技术方案，所述标准工作溶液包括5种不同浓度；在 5种标准工作溶液中，对特辛基苯酚标准物质的浓度分别为12.6μg/L、29.4μg/L、 42.0μg/L、63.0μg/L、84.0μg/L；双酚A标准物质的浓度分别为5.70μg/L、13.3μg/L、 19.0μg/L、28.5μg/L、38.0μg/L。
作为本发明一种优选的技术方案，所述超高效液相色谱三重四极杆质谱联用仪的色谱参数：色谱柱：ACQUITY UPLC BEH C18(2.1mm×50mm，1.7μm)；柱温：20～40℃；进样量：1～10μL；流动相A：氨水-纯化水；流动相B：乙腈；流速：0.1～0.5mL/min。
作为本发明一种优选的技术方案，所述超高效液相色谱三重四极杆质谱联用仪的质谱参数为：扫描离子模式：负离子模式；气帘气：20.00psi；碰撞气：9.00psi；离子喷雾电压：-4500.00V；雾化温度：500.00℃；雾化气：50.00psi；辅助加热气：50.00psi
参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。
有益效果：申请人意料不到的发现，本发明中提供的一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法具有很好的分离效果，分所对应的特征峰对称性好，目标组分所对应的特征峰不会受到杂质峰的影响。并且本发明的检测方法具有很好的准确度和重复性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为具体实施方式中的BPA专属性色谱图；图2为具体实施方式中的BPA专属性色谱图(标准曲线溶液(序列1中L-3))；图3为具体实施方式中的 BPA专属性色谱图(样品溶液)；图4为具体实施方式中的BPA专属性色谱图 (定量限加标溶液)；图5为具体实施方式中的POP专属性色谱图(试剂空白溶液)；图6为具体实施方式中的专属性色谱图(标准曲线溶液(序列1中L-3))；图7为具体实施方式中的POP专属性色谱图(样品溶液)；图8为具体实施方式中的POP专属性色谱图(定量限加标溶液)。
具体实施方式
参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由…组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由…组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。“任选的”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
说明书和权利要求书中的近似用语用来修饰数量，表示本发明并不限定于该具体数量，还包括与该数量接近的可接受的而不会导致相关基本功能的改变的修正的部分。相应的，用“大约”、“约”等修饰一个数值，意为本发明不限于该精确数值。在某些例子中，近似用语可能对应于测量数值的仪器的精度。在本申请说明书和权利要求书中，范围限定可以组合和/或互换，如果没有另外说明这些范围包括其间所含有的所有子范围。
此外，本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨指单数形式。
为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法，所述浸出物包括对特辛基苯酚和双酚A衍生物；步骤包括：
(1)待测样品溶液制备：取注射用培美曲塞二钠样品，加水，加稀释剂和吸附剂离心收集上清液；
(2)标准工作溶液制备：配制含有对特辛基苯酚标准物质和双酚A标准物质的标准物质溶液，将标准物质溶液逐级稀释得到不同浓度的标准工作溶液；
(3)超高效液相色谱三重四极杆质谱分析：利用超高效液相色谱三重四极杆质谱联用仪对标准溶液和样品溶液进行检测分析；
(4)结果分析：标准曲线绘制及方法验证。
在一种优选的实施方式中，所述抗癌药为注射用培美曲塞二钠，不含防腐剂。
具体的，所述一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法的研究与验证 (专属性、线性、定量限、准确度、精密度(重复性)的验证)步骤如下：
1.分析溶液的制备
1.1流动相
在一种实施方式中，流动相A：氨水-纯化水(0.05：100)，量取纯化水1000ml 于1000ml溶剂瓶中，加入氨水500.0μl，于室温下超声5分钟；
流动相B：乙腈，量取乙腈1000ml于1000ml溶剂瓶中，于室温下超声5 分钟。
1.1稀释剂
在一种实施方式中，所述稀释剂中包括氯化物盐。
在一种实施优选的实施方式中，所述氯化物盐溶解在乙腈、正己烷和水的混合溶液中；进一步优选的，所述氯化物盐在稀释剂中的浓度为1～10mg/ml；更进一步优选的，所述氯化物盐在稀释剂中的浓度为2mg/ml。
具体的，所述稀释剂的制备方法为：量取8g十八烷基二甲基苄基氯化铵于 500ml溶剂瓶中，加入乙腈、正己烷和纯化水的混合溶液定容到500lml(混合溶液中乙腈、正己烷和纯化水的体积比为8:1:1)，记为A。
在一种优选的实施方式中，所述氯化物盐为有机长链氯化物盐。
可以列举的有机长链氯化物盐十二烷基二甲基苄基氯化铵、十六烷基二甲基苄基氯化铵、十八烷基二甲基苄基氯化铵；进一步优选的，所述有机长链氯化物盐为十八烷基二甲基苄基氯化铵。
通常在研究中通过盐析剂的使用能调节体系极性，比如NaCl可以调节极性、减少极性杂质的干扰，研究中发现其单独使用液液分配效果变差，而采用十八烷基二甲基苄基氯化铵替代时效果更好。
注射液中含有脂类化合物较多，可通过含有正己烷的稀释剂进行分散，其次通过采用十八烷基二甲基苄基氯化铵对脂类成分进行吸附，因其碳含量较高，通过疏水作用对非极性组分表现出较好的吸附效果，而且最重要的是十八烷基二甲基苄基氯化铵能和高碳C18粉末相互作用，其类似的分子结构使样品中的蛋白和脂类物质被去除，降低脂类物质的干扰。
1.3对特辛基苯酚(POP)和双酚A(BPA)
在一种实施方式中，所述标准物质溶液中对特辛基苯酚和双酚A的浓度比为8.40：3.80mg/L。
具体的，称取POP标准物质72.415mg于10ml量瓶中，用乙腈稀释溶解至刻度，摇匀，标记为POP标准物质溶液；量取POP标准物质溶液71.2μl于5ml 量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，标记为POP储备液；称取BPA标准物质 14.220mg于10ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，标记为BPA储备液；分别量取对POP储备液840.0μl、BPA储备液26.8μl于10ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，得到对POP浓度为8.40mg/L、BPA浓度为3.80mg/L的POP和 BPA标准物质溶液A。
该溶液用于专属性、线性(序列1)、定量限、准确度、精密度(重复性)、试验。
1.4标准曲线溶液(序列1)
在一种实施方式中，所述吸附剂为和高碳C18粉末。
在一种实施方式中，所述标准工作溶液包括5种不同浓度；在5种标准工作溶液中，POP的浓度分别为12.6μg/L、29.4μg/L、42.0μg/L、63.0μg/L、84.0μg/L； BPA的浓度分别为5.70μg/L、13.3μg/L、19.0μg/L、28.5μg/L、38.0μg/L。
按照表格1，分别量取POP和BPA标准物质溶液A于10ml量瓶中，加吸附剂(高碳C18粉末)1mg，用稀释剂稀释至刻度，涡旋混合5min，5000r/min 离心5min取上清液约1ml于液相进样小瓶。(序列1)。
标准曲线溶液(序列1)的配制参见表格1。
标准曲线溶液(序列1)中标准物质的浓度参见表格2。
表格1
表格2
| 名称 | L-1(μg/L) | L-2(μg/L) | L-3(μg/L) | L-4(μg/L) | L-5(μg/L) |
| POP | 12.6 | 29.4 | 42.0 | 63.0 | 84.0 |
| BPA | 5.70 | 13.3 | 19.0 | 28.5 | 38.0 |
1.5定量限(LOQ)溶液
以L-1作为定量限溶液。
1.6样品母液
取注射用培美曲塞二钠样品2瓶，每瓶分别加入溶液(纯化水)4.200ml复溶，溶解后将所有内容物合并转移到20ml样品瓶，混匀。
1.7样品溶液
量取样品母液200.0μl于10ml量瓶中，加吸附剂(高碳C18粉末)1mg，用稀释剂稀释至刻度，涡旋混合5min，5000r/min离心5min，取上清液约1ml于液相进样小瓶。同法平行制备共2份溶液，依次得到样品溶液1和样品溶液2。
1.8试剂空白溶液
量取纯化水200.0μl于10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，取溶液约1ml于液相进样小瓶。
1.9准确度溶液
1.9.1低浓度水平准确度溶液
量取样品母液200.0μl于10ml量瓶中，加入POP和BPA标准物质溶液A 15.0μl，加吸附剂(高碳C18粉末)1mg，用稀释剂稀释至刻度，涡旋混合5min， 5000r/min离心5min，取上清液约1ml于液相进样小瓶。
同法平行制备共3份溶液，依次得到低浓度水平准确度溶液1～低浓度水平准确度溶液3。
1.9.2中浓度水平准确度溶液
量取样品母液200.0μl于10ml量瓶中，加入POP和BPA标准物质溶液A 50.0μl，加吸附剂(高碳C18粉末)1mg，用稀释剂稀释至刻度，涡旋混合5min， 5000r/min离心5min，取上清液约1ml于液相进样小瓶。
同法平行制备共3份溶液，依次得到中浓度水平准确度溶液1～中浓度水平准确度溶液3。
1.9.3高浓度水平准确度溶液
量取样品母液200.0μl于10ml量瓶中，加入POP和BPA标准物质溶液A 75.0μl，加吸附剂(高碳C18粉末)1mg，用稀释剂稀释至刻度，涡旋混合5min，5000r/min离心5min，取上清液约1ml于液相进样小瓶。
同法平行制备共3份溶液，依次得到高浓度水平准确度溶液1～高浓度水平准确度溶液3。
准确度溶液中目标物的加标浓度参见表格3。
表格3
| 目标物 | 低浓度水平(μg/L) | 中浓度水平(μg/L) | 高浓度水平(μg/L) |
| POP | 12.6 | 42.0 | 63.0 |
| BPA | 5.70 | 19.0 | 28.5 |
1.10定量限加标溶液
以低浓度水平准确度溶液1～低浓度水平准确度溶液3作为定量限加标溶液 1～定量限加标溶液3。
1.11专属性溶液
以试剂空白溶液、样品溶液1、标准曲线溶液(序列1中的L-3)和定量限加标溶液1作为专属性溶液。
1.12重复性溶液
量取样品母液200.0μl于10ml量瓶中，加入POP和BPA标准物质溶液A 50.0μl，加吸附剂(高碳C18粉末)1mg，用稀释剂稀释至刻度，涡旋混合5min， 5000r/min离心5min，取上清液约1ml于液相进样小瓶。
同法平行制备共6份溶液，依次得到重复性溶液1～重复性溶液6。
2.仪器分析方法
2.1仪器分析方法参数
在一种实施方式中，所述超高效液相色谱三重四极杆质谱联用仪的色谱参数：色谱柱：ACQUITY UPLC BEH C18(2.1mm×50mm，1.7μm)；柱温：20～40℃；进样量：1～10μL；流动相A：氨水-纯化水；流动相B：乙腈；流速：0.1～0.5 mL/min；进一步优选的，所述超高效液相色谱三重四极杆质谱联用仪的色谱参数：色谱柱：ACQUITY UPLC BEH C18(2.1mm×50mm，1.7μm)；柱温：35℃；进样量：1μL；流动相A：氨水-纯化水；流动相B：乙腈；流速：0.3mL/min。
具体的，仪器分析方法参数参见表格4、表格5、表格6、表格7。
其中，为表格4UPLC-MS/MS的色谱参数；表格5为UPLC-MS/MS梯度表；表格6为UPLC-MS/MS的质谱参数；表格7为UPLC-MS/MS的扫描参数。
表格4
| 参数 | 具体配置 |
| 色谱柱 | ACQUITY UPLC BEH C18，2.1mm×50mm，1.7μm |
| 流速 | 0.3ml/min |
| 分析时间 | 5.0min |
| 进样量 | 3.0μl |
| 柱温 | 35℃ |
| 样品室温度 | 15℃ |
| 流动相 | 流动相A：氨水-纯化水(0.05：100)；流动相B：乙腈 |
表格5
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) | 线性 |
| 0.00 | 90.0 | 10.0 | N/A |
| 1.00 | 90.0 | 10.0 | 6 |
| 1.10 | 45.0 | 55.0 | 6 |
| 2.50 | 45.0 | 55.0 | 6 |
| 2.60 | 15.0 | 85.0 | 6 |
| 4.00 | 15.0 | 85.0 | 6 |
| 4.10 | 90.0 | 10.0 | 6 |
| 5.00 | 90.0 | 10.0 | 6 |
表格6
| 参数 | 具体配置 |
| 扫描离子模式 | MRM，负离子模式 |
| 气帘气(CUR) | 20.00psi |
| 碰撞气(CAD) | 9.00psi |
| 离子喷雾电压(IS) | -4500.00V |
| 雾化温度(TEM) | 500.00℃ |
| 雾化气(GS1) | 50.00psi |
| 辅助加热气(GS2) | 50.00psi |
表格7
2.2序列
序列1：验证指标为专属性、线性、定量限、准确度、精密度(重复性)。
参见表格8
表格8
| 测试溶液名称 | 进样次数 |
| BK | 4 |
| SST溶液 | 6 |
| BK | 1 |
| 标准曲线溶液1 | 1(L-1至L-5依次进样测试) |
| BK | 1 |
| BK | 1 |
| 试剂空白溶液 | 1 |
| 样品溶液 | 1 |
| 低浓度水平准确度溶液 | 1 |
| 中浓度水平准确度溶液 | 1 |
| 高浓度水平准确度溶液 | 1 |
| BK | 1 |
| BK | 1 |
| 重复性溶液 | 1 |
| BK | 1 |
| BK | 2 |
| BK | 2 |
| BK | 2 |
3.结果分析
3.1专属性
专属性接受标准和结果参见和表格9 和表格10 。
表格9
表格10
根据表格10 和说明书1～8可以得到，专属性试验结果满足接受标准的要求。
3.2线性
线性接受标准和结果参见表格11 。
表格11
线性的回归方程和相关系数是由仪器软件自动计算得到，其中相关系数保留 4位小数(只舍不进)，分析结果表明，线性试验结果满足接受标准的要求。
3.3定量限
定量限的接受标准和结果参见表格12 和表格13 。
其中，表格12 为定量限的接受标准和结果；表格13 为定量限加标溶液的接受标准和结果。
表格12
表格13
定量限报告值的单位和小数位数与限值保持一致。报告定量限溶液中目标物的信噪比，结果保留至整数位。计算定量限加标溶液中目标物的回收率和回收率的RSD，回收率结果和RSD结果保留至整数位，当RSD结果为0时，需确认回收率结果是否相同，如不同，数据需保留1位有效数字。
计算公式：定量限(μg/瓶)＝定量限(μg/L)×最终体积(ml)÷取样体积(ml) ×复溶体积(ml/瓶)÷单位换算因子(1000)。
分析结果表明，定量限试验结果满足接受标准的要求。
3.4准确度
3.4.1样品的测定结果
样品的测定结果参见表格14
表格14
报告结果若小于定量限，报告为“<定量限具体值”，如大于定量限，报告实际结果，报告值的单位为μg/瓶，小数位数与限值保持一致。
样品结果计算公式：样品溶液测得平均值(μg/L)＝(样品溶液1测得值(μg/L) +样品溶液2测得值(μg/L))÷2；报告值(μg/瓶)＝样品溶液测得平均值(μg/L) ×稀释倍数×复溶体积(ml/瓶)÷单位换算因子(1000)。
3.4.2准确度的结果
准确度接受标准和结果参见表格15 、表格16 和表格17 。
其中，表格15 为准确度溶液的结果；表格16 为准确度的接受标准和结果-1；表格17 为准确度的接受标准和结果-2。
表格15
表格16
表格17
准确度的计算公式：本底(μg)＝样品溶液测得平均值(μg/L)×样品溶液体积(ml)÷单位换算因子(1000)；加入量(μg)＝加入试液浓度(μg/ml)×加入体积(μl)÷单位换算因子(1000)测得量(μg)＝准确度溶液测得值(μg/L)×样品溶液体积(ml)÷单位换算因子(1000)；回收率＝(测得量(μg)-本底(μg)) ÷加入(μg)×100％，当样品溶液未检测到目标物时，以0.000为本底计算回收率。
回收率结果和RSD结果保留至整数位，当RSD结果为0时，需确认同一水平的回收率结果是否相同，如不同，数据需保留1位有效数字。分析结果表明，准确度试验结果满足接受标准的要求。
3.5精密度(重复性)
重复性接受标准和结果参见表格18 和表格19 。
其中，表格18 为重复性的接受标准和结果-1；表格19 为重复性的接受标准和结果-2。
表格18
表格19
计算公式：相对标准偏差(RSD)＝峰面积标准偏差(SD)÷峰面积平均值 (x)×100％；标准偏差(SD)＝[∑(xi-x)2÷(n-1)]1/2；xi为第i个数据值，x为平均值。
测得值的RSD保留至整数位，当RSD结果为0时，保留1位有效数字。
分析结果表明，精密度(重复性)试验结果满足接受标准的要求。
本申请中用到样品信息见表格20 ，标准物质信息参见表格21 。
表格20
| 样品名称 | 规格 |
| 注射用培美曲塞二钠 | 100mg |
表格21
下面通过实施例对本发明进行具体描述。有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的专业技术人员根据上述本发明的内容做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
另外，如果没有其它说明，所用原料都是市售的，购自Sigma-Aldrich化学试剂。
实施例
实施例1
本发明的实施例1具体提供了一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法，所述浸出物包括对特辛基苯酚和双酚A衍生物；所述抗癌药为注射用培美曲塞二钠，不含防腐剂；步骤包括：
1.分析溶液的制备
1.1流动相
流动相A：氨水-纯化水(0.05：100)，量取纯化水1000ml于1000ml溶剂瓶中，加入氨水500.0μl，于室温下超声5分钟。
流动相B：乙腈，量取乙腈1000ml于1000ml溶剂瓶中，于室温下超声5 分钟。
1.2稀释剂
所述稀释剂的制备方法为：量取8g十八烷基二甲基苄基氯化铵于500ml溶剂瓶中，加入乙腈、正己烷和纯化水的混合溶液定容到500lml(混合溶液中乙腈、正己烷和纯化水的体积比为8:1:1)，记为A。
1.3对特辛基苯酚(POP)和双酚A(BPA)
称取POP标准物质72.415mg于10ml量瓶中，用乙腈稀释溶解至刻度，摇匀，标记为POP标准物质溶液；量取POP标准物质溶液71.2μl于5ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，标记为POP储备液；称取BPA标准物质14.220mg 于10ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，标记为BPA储备液；分别量取对 POP储备液840.0μl、BPA储备液26.8μl于10ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，得到对POP浓度为8.40mg/L、BPA浓度为3.80mg/L的POP和BPA标准物质溶液A。
1.4标准曲线溶液(序列1)
按照表格22 ，分别量取POP和BPA标准物质溶液A于10ml量瓶中，加吸附剂(高碳C18粉末)1mg，用稀释剂稀释至刻度，涡旋混合5min，5000r/min 离心5min取上清液约1ml于液相进样小瓶。(序列1)。
标准曲线溶液(序列1)的配制参见表格22 。
标准曲线溶液(序列1)中标准物质的浓度参见表格23 。
表格22
表格23
| 名称 | L-1(μg/L) | L-2(μg/L) | L-3(μg/L) | L-4(μg/L) | L-5(μg/L) |
| POP | 12.6 | 29.4 | 42.0 | 63.0 | 84.0 |
| BPA | 5.70 | 13.3 | 19.0 | 28.5 | 38.0 |
1.5样品母液
取注射用培美曲塞二钠样品2瓶，每瓶分别加入溶液(纯化水)4.200ml复溶，溶解后将所有内容物合并转移到20ml样品瓶，混匀。
1.6样品溶液
量取样品母液200.0μl于10ml量瓶中，加吸附剂(高碳C18粉末)1mg，用稀释剂稀释至刻度，涡旋混合5min，5000r/min离心5min，取上清液约1ml于液相进样小瓶。同法平行制备共2份溶液，依次得到样品溶液1和样品溶液2。
1.8试剂空白溶液
量取纯化水200.0μl于10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，取溶液约1ml于液相进样小瓶。
2.仪器分析方法
2.1仪器分析方法参数
仪器分析方法参数参见表格24 、表格25 、表格26 、表格27 。
其中，为表格24 UPLC-MS/MS的色谱参数；表格25 为UPLC-MS/MS梯度表；表格26为UPLC-MS/MS的质谱参数；表格27 为UPLC-MS/MS的扫描参数。
表格24
| 参数 | 具体配置 |
| 色谱柱 | ACQUITY UPLC BEH C18，2.1mm×50mm，1.7μm |
| 流速 | 0.3ml/min |
| 分析时间 | 5.0min |
| 进样量 | 3.0μl |
| 柱温 | 35℃ |
| 样品室温度 | 15℃ |
| 流动相 | 流动相A：氨水-纯化水(0.05：100)；流动相B：乙腈 |
表格25
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) | 线性 |
| 0.00 | 90.0 | 10.0 | N/A |
| 1.00 | 90.0 | 10.0 | 6 |
| 1.10 | 45.0 | 55.0 | 6 |
| 2.50 | 45.0 | 55.0 | 6 |
| 2.60 | 15.0 | 85.0 | 6 |
| 4.00 | 15.0 | 85.0 | 6 |
| 4.10 | 90.0 | 10.0 | 6 |
| 5.00 | 90.0 | 10.0 | 6 |
表格26
| 参数 | 具体配置 |
| 扫描离子模式 | MRM，负离子模式 |
| 气帘气(CUR) | 20.00psi |
| 碰撞气(CAD) | 9.00psi |
| 离子喷雾电压(IS) | -4500.00V |
| 雾化温度(TEM) | 500.00℃ |
| 雾化气(GS1) | 50.00psi |
| 辅助加热气(GS2) | 50.00psi |
表格27
结果表明：本实施例的一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法具有较高的选择性、目标物出峰位置附近没有干扰峰、选择性降高，利于分离。
实施例2
本发明的实施例2具体提供了一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，UPLC-MS/MS的色谱参数中的柱温为45℃。
对其专属性、线性、定量限、准确度、精密度(重复性)进行了验证，结果表明：本实施例的一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法的选择性低、不利于分离。
实施例3
本发明的实施例2具体提供了一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，UPLC-MS/MS的色谱参数中的流速为0.6ml/min。
对其专属性、线性、定量限、准确度、精密度(重复性)进行了验证，结果表明：本实施例的一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法目标物出峰位置附近有干扰峰。
实施例4
本发明的实施例4具体提供了一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，使用表格28 的参数来替代实施例1中的UPLC-MS/MS梯度表。
表格28
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) | 线性 |
| 0.00 | 90.0 | 10.0 | N/A |
| 20.3 | 90.0 | 10.0 | 6 |
结果表明：本实施例的一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法目标物出峰位置附近有杂质峰，并且很难将杂质峰与目标峰难区分。
实施例5
本发明的实施例5具体提供了一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，稀释剂中无氯化物盐。
结果表明：本实施例的一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法目标物出峰位置附近有杂质峰的干扰。
实施例6
本发明的实施例6具体提供了一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，稀释剂中无正己烷。
结果表明：本实施例的一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法目标物出峰位置附近有杂质峰的干扰。
实施例7
本发明的实施例7具体提供了一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，无吸附剂。
结果表明：本实施例的一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法目标物出峰位置附近有杂质峰的干扰。
前述的实例仅是说明性的，用于解释本发明所述方法的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制。在权利要求中所用的一些数值范围也包括了在其之内的子范围，这些范围中的变化也应在可能的情况下解释为被所附的权利要求覆盖。
Claims (8)
1.一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法，其特征在于，所述浸出物包括对特辛基苯酚和双酚A；步骤包括：
（1）待测样品溶液制备：取注射用培美曲塞二钠样品，加水，加稀释剂和吸附剂离心收集上清液；
（2）标准工作溶液制备：配制含有对特辛基苯酚标准物质和双酚A标准物质的标准物质溶液，将标准物质溶液逐级稀释得到不同浓度的标准工作溶液；
（3）超高效液相色谱三重四极杆质谱分析：利用超高效液相色谱三重四极杆质谱联用仪对标准溶液和样品溶液进行检测分析；
（4）结果分析：标准曲线绘制及方法验证；所述稀释剂包括十八烷基二甲基苄基氯化铵；所述吸附剂为高碳C18粉末；
所述超高效液相色谱三重四极杆质谱联用仪的色谱参数：规格为2.1mm×50mm，1.7μm的色谱柱：ACQUITY UPLC BEH C18；流动相A：氨水-纯化水；流动相 B：乙腈；
超高效液相色谱三重四极杆质谱联用仪的扫描参数如下：
2.根据权利要求1所述的一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法，其特征在于，所述抗癌药为注射用培美曲塞二钠，不含防腐剂。
3.根据权利要求1所述的一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法，其特征在于，所述稀释剂中包括十八烷基二甲基苄基氯化铵，所述十八烷基二甲基苄基氯化铵溶解在乙腈、正己烷和水的混合溶液中。
4.根据权利要求3所述的一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法，其特征在于，所述十八烷基二甲基苄基氯化铵在稀释剂中的浓度为1~10mg/ml。
5.根据权利要求1所述的一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法，其特征在于，所述标准物质溶液中对特辛基苯酚和双酚A的浓度比为8.40：3.80mg/L。
6.根据权利要求1所述的一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法，其特征在于，所述标准工作溶液包括5种不同浓度；在5种标准工作溶液中，对特辛基苯酚标准物质的浓度分别为12.6μg/L、29.4μg/L、42.0μg/L、63.0μg/L、84.0μg/L ；双酚A标准物质的浓度分别为5.70μg/L、13.3μg/L、19.0μg/L、28.5μg/L、38.0μg/L。
7.根据权利要求1所述的一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法，其特征在于，所述超高效液相色谱三重四极杆质谱联用仪的色谱参数：柱温：20～40℃；进样量：1～10 μL；流速：0.1～0.5 mL/min。
8.根据权利要求1所述的一种采用液质连用仪检测抗癌药中浸出物的方法，其特征在于，所述超高效液相色谱三重四极杆质谱联用仪的质谱参数为：扫描离子模式：负离子模式；气帘气：20.00 psi；碰撞气：9.00psi；离子喷雾电压：-4500.00V；雾化温度：500.00℃；雾化气：50.00psi；辅助加热气：50.00psi。
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