CN107382880A - 厄洛替尼中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，涉及厄洛替尼中间体6,7‑二（甲氧基乙氧基）喹唑啉‑4‑酮的制备方法。本发明通过筛选反应条件，获得了一种厄洛替尼中间体6,7‑二（甲氧基乙氧基）喹唑啉‑4‑酮的制备工艺，该制备工艺简单，操作安全，绿色环保，且通过该工艺制得的6,7‑二（甲氧基乙氧基）喹唑啉‑4‑酮的收率与纯度高，适合工业化生产，应用前景可观。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及厄洛替尼中间体6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮的制备方法。
背景技术
厄洛替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。该药分别于2004年11月、2005年9月及2006年4月在美国、欧洲及我国通过审批(商品名:特罗凯，Tarceva)，应用于局部晚期或转移的非小细胞肺癌(Non-Small-cell Lung Cancer, NSCLC)的二、三线治疗；该药也分别于2005年11月及2007年1月在美国和欧洲通过审批，应用于转移性胰腺癌；同时，该药还有结肠癌、肝癌等适应症正在进行临床III期试验等研究。
6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮是合成厄洛替尼的重要中间体。现有文献中(如EP0817775及JP1998506633)，厄洛替尼通常以3，4-二羟基苯甲酸乙酯为原料，先将两个甲氧基乙基分别接到苯环3、4位上，再通过硝化、还原步骤将羧基的一个邻位氨基化，以便于与甲酸铵缩合成为喹唑啉环，然后再经氯代后与3-乙炔基苯胺缩合得到厄洛替尼，该方法中的硝化步骤易发生多硝代反应，还原步骤要采用价格昂贵的氧化铂作为还原硝基的催化剂，而在后续的与甲酸铵缩合成为喹唑啉环的反应中，反应温度高，使得反应副产物较多，纯化困难，收率不高，以上这些弊端，限制了厄洛替尼的工业化生产，使产品成本居高不下，导致用药成本偏高。
日本宇部兴产株式会社于2004年在CN1860105中报道的合成方法中使用2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯，原甲酸甲酯和乙酸铵在甲醇回流反应，避免了环合步骤的高温反应，但需分两次加入甲醇，两次冷却，反应步骤较为繁琐，反应时间长，且产率不高，且硝基还原使用铂催化加氢，成本高，不适于工业化大规模生产。
浙江普洛康裕制药有限公司的专利CN103709110为降低了反应温度，缩短了反应时间，在说明书实施例1中选用醋酸甲脒作环合试剂，但其反应温度仍然高达70℃，且需氮气保护，旋干溶剂后还要加入乙酸异丙酯升温回流，再降温搅拌，反应步骤繁琐，对设备要求高，反应时间仍然较长。
结合国内外文献报道的多种合成方法，已有的6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮制备方法普遍存在副反应较多、步骤繁琐、反应时间较长、成本较高等问题。鉴于上述工艺的限制和缺点，需要进行工艺改进，开发一条低成本的绿色环保安全工艺路线。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术的缺陷，提供一种操作简便、安全环保、收率高、副反应少的厄洛替尼中间体6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮的制备方法。
为实现本发明的目的，本发明提供的制备方法包括以下步骤：
其中，步骤（1）中，有机溶剂可选自甲醇、乙醇、二氯甲烷或二氯乙烷，如二氯甲烷。
优选的，步骤（1）中，所述低温为0~15℃，优选0~10℃，更优选5℃。
优选的，步骤（1）中，化合物 I与浓硝酸物质的量的比为1:1.5~1:2。
优选的，步骤（1）中，浓硝酸和浓硫酸在0.5~1.5小时内加完，如1小时内加完，保温反应时间为1.5~4小时，如2~3小时。
优选的，步骤（2）中，还原剂为硼氢化钠。
步骤（3）中有机溶剂为四氯化碳、二氯乙烷、二氯丁烷、无水乙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇，优选的，步骤（3）中有机溶剂为四氯化碳、二氯乙烷、二氯丁烷、无水乙醇。
优选的，步骤（3）中，所述保温反应的温度为45~65℃，如50~60℃，又如55℃。
优选的，步骤（3）中所述降温是温度降至5~25℃，如10~20℃，又如15℃。
进一步优选的，步骤（3）中有机溶剂与醋酸甲脒的体积质量比为20~30 ml/g，优选20~25 ml/g。
优选的，步骤（1）、（2）或（3）中，每一步反应完成后，蒸出有机溶剂，冷凝回收作为该步骤的有机溶剂循环利用。
本发明通过筛选反应条件，获得的厄洛替尼中间体6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮的制备工艺简单，操作安全，绿色环保，且通过该工艺制得的6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮的收率与纯度高，适合工业化生产，应用前景可观。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例一
化合物II的制备
向反应容器中加入3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯240g，二氯甲烷1200ml，搅拌下控温5℃，1小时内缓慢加入浓硫酸120g和浓硝酸81g，加毕，保温反应2小时。加入水稀释反应液，分层。有机相加入碳酸氢钠、水溶液洗涤过滤，减压浓缩，蒸出二氯甲烷冷凝回收套用到下一批硝化反应工段，不凝气进尾气吸收装置。收集浓缩物，经结构确证得到271.8g化合物II，收率为98.4%，经HPLC检测纯度为99.8%。
实施例二
化合物II的制备
向反应容器中加入3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯240g，二氯甲烷1200ml，搅拌下控温5℃，1小时内缓慢加入浓硫酸120g和浓硝酸102g，加毕，保温反应2小时。加入水稀释反应液，分层。有机相加入碳酸氢钠、水溶液洗涤过滤，减压浓缩，蒸出二氯甲烷冷凝回收套用到下一批硝化反应工段，不凝气进尾气吸收装置。收集浓缩物，经结构确证得到266.6g化合物II，收率为96.5%，经HPLC检测纯度为98.3%。
实施例三
化合物II的制备
向反应容器中加入3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯240g，二氯甲烷1200ml，搅拌下控温5℃，1小时内缓慢加入浓硫酸120g和浓硝酸112g，加毕，保温反应2小时。加入水稀释反应液，分层。有机相加入碳酸氢钠、水溶液洗涤过滤，减压浓缩，蒸出二氯甲烷冷凝回收套用到下一批硝化反应工段，不凝气进尾气吸收装置。收集浓缩物，经结构确证得到240.9g化合物II，收率为87.2%，经HPLC检测纯度为98.5%。
实施例四
化合物II的制备
向反应容器中加入3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯240g，二氯甲烷1200ml，搅拌下控温5℃，1小时内缓慢加入浓硫酸120g和浓硝酸71g，加毕，保温反应2小时。加入水稀释反应液，分层。有机相加入碳酸氢钠、水溶液洗涤过滤，减压浓缩，蒸出二氯甲烷冷凝回收套用到下一批硝化反应工段，不凝气进尾气吸收装置。收集浓缩物，经结构确证得到245g化合物II，收率为88.7%，经HPLC检测纯度为98.4%。
实施例五
化合物II的制备
向反应容器中加入3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯240g，二氯甲烷1200ml，搅拌下控温10℃，1小时内缓慢加入浓硫酸120g和浓硝酸81g，加毕，保温反应2小时。加入水稀释反应液，分层。有机相加入碳酸氢钠、水溶液洗涤过滤，减压浓缩，蒸出二氯甲烷冷凝回收套用到下一批硝化反应工段，不凝气进尾气吸收装置。收集浓缩物，经结构确证得到259.4g化合物II，收率为93.9%，经HPLC检测纯度为96.5%。
实施例六
化合物II的制备
向反应容器中加入3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯240g，二氯甲烷1200ml，搅拌下控温15℃，1小时内缓慢加入浓硫酸120g和浓硝酸81g，加毕，保温反应2小时。加入水稀释反应液，分层。有机相加入碳酸氢钠、水溶液洗涤过滤，减压浓缩，蒸出二氯甲烷冷凝回收套用到下一批硝化反应工段，不凝气进尾气吸收装置。收集浓缩物，经结构确证得到230.1g化合物II，收率为83.3%，经HPLC检测纯度为93.4%。
实施例七
化合物II的制备
向反应容器中加入3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯240g，二氯甲烷1200ml，搅拌下控温-5℃，1小时内缓慢加入浓硫酸120g和浓硝酸81g，加毕，保温反应2小时。加入水稀释反应液，分层。有机相加入碳酸氢钠、水溶液洗涤过滤，减压浓缩，蒸出二氯甲烷冷凝回收套用到下一批硝化反应工段，不凝气进尾气吸收装置。收集浓缩物，经结构确证得到224.9g化合物II，收率为81.4%，经HPLC检测纯度为90.3%。
实施例八
化合物II的制备
向反应容器中加入3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯240g，乙醇1200ml，搅拌下控温5℃，1小时内缓慢加入浓硫酸120g和浓硝酸81g，加毕，保温反应2小时。加入水稀释反应液，分层。有机相加入碳酸氢钠、水溶液洗涤过滤，减压浓缩，蒸出二氯甲烷冷凝回收套用到下一批硝化反应工段，不凝气进尾气吸收装置。收集浓缩物，经结构确证得到271.3g化合物II，收率为98.2%，经HPLC检测纯度为99.3%。
实施例九
化合物III的制备
向反应容器中加入按实施例一方法制备得到的化合物II 260g、无水乙醇3000ml，搅拌下加入硼氢化钠50g，控温30-40℃反应，TLC监测反应进程，约4小时反应完全后，过滤，滤液减压浓缩，蒸出乙醇冷凝回收套用到下一批还原反应工段，不凝气进尾气吸收装置。收集浓缩物，经结构确证得到232.8g化合物III，收率为98.1%，经HPLC检测纯度为99.9%。
实施例十
6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮的制备
将无水乙醇2375ml和按实施例九方法制备得到的化合物III 255g加入到反应容器中，搅拌溶解后加入醋酸甲脒95g，加热到55℃，控温反应3小时，降温至15℃有晶体析出。过滤，滤液蒸出乙醇冷凝回收套用到下一批环合反应工段，不凝气进尾气吸收装置。收集滤饼在40-50℃干燥，经结构确证得到成品6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮235.7g，收率为98.5%，经HPLC检测纯度为99.9%。
实施例十一
6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮的制备
将无水乙醇1900ml和按实施例九方法制备得到的化合物III 255g加入到反应容器中，搅拌溶解后加入醋酸甲脒95g，加热到55℃，控温反应3小时，降温至15℃有晶体析出。过滤，滤液蒸出乙醇冷凝回收套用到下一批环合反应工段，不凝气进尾气吸收装置。收集滤饼在40-50℃干燥，经结构确证得到成品6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮232.9g，收率为97.3%，经HPLC检测纯度为99.8%。
实施例十二
6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮的制备
将无水乙醇2850ml和按实施例九方法制备得到的化合物III 255g加入到反应容器中，搅拌溶解后加入醋酸甲脒95g，加热到55℃，控温反应3小时，降温至15℃有晶体析出。过滤，滤液蒸出乙醇冷凝回收套用到下一批环合反应工段，不凝气进尾气吸收装置。收集滤饼在40-50℃干燥，经结构确证得到成品6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮228.8g，收率为95.6%，经HPLC检测纯度为99.9%。
实施例十三
6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮的制备
将无水乙醇1425ml和按实施例九方法制备得到的化合物III 255g加入到反应容器中，搅拌溶解后加入醋酸甲脒95g，加热到55℃，控温反应3小时，降温至15℃有晶体析出。过滤，滤液蒸出乙醇冷凝回收套用到下一批环合反应工段，不凝气进尾气吸收装置。收集滤饼在40-50℃干燥，经结构确证得到成品6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮210.8g，收率为88.1%，经HPLC检测纯度为99.3%。
实施例十四
6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮的制备
将无水乙醇3325ml和按实施例九方法制备得到的化合物III 255g加入到反应容器中，搅拌溶解后加入醋酸甲脒95g，加热到55℃，控温反应3小时，降温至15℃有晶体析出。过滤，滤液蒸出乙醇冷凝回收套用到下一批环合反应工段，不凝气进尾气吸收装置。收集滤饼在40-50℃干燥，经结构确证得到成品6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮208.9g，收率为87.3%，经HPLC检测纯度为97.2%。
实施例十五
6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮的制备
将无水乙醇2375ml和按实施例九方法制备得到的化合物III 255g加入到反应容器中，搅拌溶解后加入醋酸甲脒95g，加热到55℃，控温反应3小时，降温至25℃有晶体析出。过滤，滤液蒸出乙醇冷凝回收套用到下一批环合反应工段，不凝气进尾气吸收装置。收集滤饼在40-50℃干燥，经结构确证得到成品6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮207.2g，收率为86.6%，经HPLC检测纯度为98.8%。
实施例十六
6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮的制备
将无水乙醇2375ml和按实施例九方法制备得到的化合物III 255g加入到反应容器中，搅拌溶解后加入醋酸甲脒95g，加热到55℃，控温反应3小时，降温至5℃有晶体析出。过滤，滤液蒸出乙醇冷凝回收套用到下一批环合反应工段，不凝气进尾气吸收装置。收集滤饼在40-50℃干燥，经结构确证得到成品6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮211.6g，收率为88.4%，经HPLC检测纯度为98.7%。
实施例十七
6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮的制备
将无水乙醇2375ml和按实施例九方法制备得到的化合物III 255g加入到反应容器中，搅拌溶解后加入醋酸甲脒95g，加热到65℃，控温反应3小时，降温至15℃有晶体析出。过滤，滤液蒸出乙醇冷凝回收套用到下一批环合反应工段，不凝气进尾气吸收装置。收集滤饼在40-50℃干燥，经结构确证得到成品6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮214.7g，收率为98.5%，经HPLC检测纯度为99.1%。
实施例十八
6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮的制备
将丙醇2375ml和按实施例九方法制备得到的化合物III 255g加入到反应容器中，搅拌溶解后加入醋酸甲脒95g，加热到55℃，控温反应3小时，降温至5℃有晶体析出。过滤，滤液蒸出丙醇冷凝回收套用到下一批环合反应工段，不凝气进尾气吸收装置。收集滤饼在40-50℃干燥，经结构确证得到成品6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮218.7g，收率为91.4%，经HPLC检测纯度为94.6%。
实施例十九
6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮的制备
将正丁醇2375ml和按实施例九方法制备得到的化合物III 255g加入到反应容器中，搅拌溶解后加入醋酸甲脒95g，加热到65℃，控温反应3小时，降温至15℃有晶体析出。过滤，滤液蒸出正丁醇冷凝回收套用到下一批环合反应工段，不凝气进尾气吸收装置。收集滤饼在40-50℃干燥，经结构确证得到成品6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮203.7g，收率为85.1%，经HPLC检测纯度为93.1%。
实施例二十
6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮的制备
将四氯化碳2375ml和按实施例九方法制备得到的化合物III 255g加入到反应容器中，搅拌溶解后加入醋酸甲脒95g，加热到55℃，控温反应3小时，降温至15℃有晶体析出。过滤，滤液蒸出四氯化碳冷凝回收套用到下一批环合反应工段，不凝气进尾气吸收装置。收集滤饼在40-50℃干燥，经结构确证得到成品6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮229.1g，收率为95.7%，经HPLC检测纯度为99.6%。
实施例二十一
6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮的制备
将二氯乙烷2375ml和按实施例九方法制备得到的化合物III 255g加入到反应容器中，搅拌溶解后加入醋酸甲脒95g，加热到55℃，控温反应3小时，降温至15℃有晶体析出。过滤，滤液蒸出二氯乙烷冷凝回收套用到下一批环合反应工段，不凝气进尾气吸收装置。收集滤饼在40-50℃干燥，经结构确证得到成品6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮234.8g，收率为98.1%，经HPLC检测纯度为99.5%。
实施例二十二
6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮的制备
将二氯丁烷2375ml和按实施例九方法制备得到的化合物III 255g加入到反应容器中，搅拌溶解后加入醋酸甲脒95g，加热到55℃，控温反应3小时，降温至15℃有晶体析出。过滤，滤液蒸出二氯丁烷冷凝回收套用到下一批环合反应工段，不凝气进尾气吸收装置。收集滤饼在40-50℃干燥，经结构确证得到成品6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮236.7g，收率为98.9%，经HPLC检测纯度为99.8%。
本发明的方法包括但不限于具体实施例，相关人员能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
Claims (10)
1.制备厄洛替尼中间体的方法，包括以下步骤：
(1)低温下向有机溶剂和化合物I中缓慢加入浓硝酸和浓硫酸，保温反应，生成化合物II；
(2)在有机溶剂中，化合物II与还原剂反应生成化合物III；
(3)在有机溶剂中化合物III与醋酸甲脒保温反应一段时间，降温析出固体，得到化合物IV 6,7-二(甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。
2.根据权利要求1所述的制备厄洛替尼中间体的方法，其特征在于步骤(1)中，有机溶剂可选自甲醇、乙醇、二氯甲烷或二氯乙烷，优选二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的制备厄洛替尼中间体的方法，其特征在于步骤(1)中，所述低温为0～15℃，优选0～10℃，更优选5℃。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备厄洛替尼中间体的方法，其特征在于步骤(1)中，化合物I与浓硝酸物质的量的比为1:1.5～1:2。
5.根据权利要求4所述的制备厄洛替尼中间体的方法，其特征在于步骤(1)中，浓硝酸和浓硫酸在0.5～1.5小时内加完，如1小时内加完，保温反应时间为1.5～4小时，如2～3小时。
6.根据权利要求1所述的制备厄洛替尼中间体的方法，其特征在于步骤(2)中，还原剂为硼氢化钠。
7.根据权利要求1所述的制备厄洛替尼中间体的方法，其特征在于步骤(3)中有机溶剂为四氯化碳、二氯乙烷、二氯丁烷、无水乙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇，优选二氯乙烷、二氯丁烷、无水乙醇。
8.根据权利要求1或7所述的制备厄洛替尼中间体的方法，其特征在于步骤(3)中，所述保温反应的温度为45～65℃，如50～60℃，又如55℃，优选的，所述降温是温度降至5～25℃，优选10～20℃，更优选15℃。
9.根据权利要求1、7或8任一项所述的制备厄洛替尼中间体的方法，其特征在于步骤(3)中，有机溶剂与醋酸甲脒的体积质量比为20～30ml/g，优选20～25ml/g。
10.根据权利要求1所述的制备厄洛替尼中间体的方法，其特征在于步骤(1)、(2)或(3)中，每一步反应完成后，蒸出有机溶剂，冷凝回收作为该步骤的有机溶剂循环利用。
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| 何瑾馨: "《染料化学》", 31 December 2016 * |
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