CN113912554A - 一种盐酸厄洛替尼合成精制工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明的盐酸厄洛替尼合成精制工艺，包括以下步骤：①以6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)‑喹唑啉‑4酮为起始原料，氯化得中间体(1):4‑氯‑6,7‑二‑(2‑甲氧乙氧)‑喹唑啉；②将中间体(1)与3‑氨基苯乙炔对接，经过后处理游离、精制得中间体(2):N‑(3‑乙炔苯基)‑6,7‑双(2‑甲氧乙氧基)‑4‑喹啉胺；③使中间体(2)与氯化氢成盐，精制得成品盐酸厄洛替尼。本发明的合成精制工艺，其原料易得，各反应条件温和，避免使用多类剧毒性溶剂，其操作步骤简便，适宜工业生产，而且该工艺所得产品总收率较高，质量指标优于国内标准。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种盐酸厄洛替尼合成精制工艺。
背景技术
盐酸厄洛替尼属于酪氨酸激酶抑制剂，2004年1月由美国FDA批准上市，2005年9月率先在欧盟获准用于胰腺癌和非小细胞肺癌的治疗，2007年在中国上市，用于晚期局限性、转移性非小细胞肺癌病人的治疗。
制备盐酸厄洛替尼的工艺路线主要有以下几种:一、文献及专利CN102557977A、CN101463013通过3，4-二羟基苯甲酸或3，4-二羟基苯甲醛为原料，经酯化，烷基化，硝化，还原，成环，氯代等步骤合成，其工艺路线较长，使用毒性溶剂较多，收率较低，不适用于工业化生产；二、Schnur R C等报道了以3，4-二羟基苯甲酸乙酯为原料，先和溴乙基甲醚反应，再硝化，环化，氯代，和3-乙炔苯胺反应得到，其工艺收率较低，最终产物需要通过柱层析分离，限制工业化生产；三、专利WO2007060691中以6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮为起始原料，先脱甲基化，再氯代再与3-乙炔苯胺反应，然后脱保护，最后和碘代乙基甲基醚反应得到，步骤较多，收率低。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种合成更优化的工艺，以6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4酮为起始原料，经氯化、对接、游离、精制、成盐、精制得成品盐酸厄洛替尼。
本发明的合成路线如下：
本发明的盐酸厄洛替尼合成精制工艺，包括以下步骤：
①以6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4酮为起始原料，氯化得中间体(1):4-氯-6,7-二-(2-甲氧乙氧)-喹唑啉；
②将中间体(1)与3-氨基苯乙炔对接，经过后处理游离、精制得中间体(2):N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺；
③使中间体(2)与氯化氢成盐，精制得成品盐酸厄洛替尼。
优选地，步骤①在氮气或氩气保护条件下进行。
优选地，步骤①中使用固体氯化剂作为氯化剂。
优选地，在步骤①中，固体氯化剂的摩尔用量为起始原料的1.1～1.5倍。
优选地，在步骤①中，使用6～8倍于起始原料质量的乙酸乙酯、乙酸丁酯或水作为溶剂，反应温度控制在25±5℃。
优选地，在步骤②的对接反应中，3-氨基苯乙炔的摩尔用量为起始原料的1.0～1.2倍，对接反应温度为45±5℃，反应时间为2.5～3.5h。
优选地，在步骤②的后处理游离工序中，使用4～6倍于起始原料质量的乙醇溶液作为溶剂，游离温度为70±5℃。
优选地，在步骤②的精制工序中，使用4～5倍于起始原料质量的无水乙醇或无水甲醇作为溶剂。
优选地，在步骤③中，成盐时氯化氢的摩尔用量为起始原料的1.2～1.4倍，其在回流温度下进行。
优选地，步骤③中的精制工序中，使用4～5倍于起始原料质量的无水乙醇或无水甲醇作为溶剂。
本发明所提供的盐酸厄洛替尼的合成精制工艺，以6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4酮为起始原料，经氯化、对接、游离、精制、成盐、精制得成品盐酸厄洛替尼。本发明的合成精制工艺，其原料易得，各反应条件温和，避免使用多类剧毒性溶剂，其操作步骤简便，适宜工业生产，而且该工艺所得产品总收率较高，质量指标优于国内标准。
具体实施方式
实施例1
在氩气的保护下，向反应瓶中加入0.1mol的起始原料6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮(其质量设为1倍质量)、0.11mol固体氯化剂及7倍质量的乙酸乙酯，在25℃下反应5小时，HPLC监控原料不大于1％；加入碳酸氢钠饱和溶液搅拌，分出油层，再用饱和氯化钠洗涤，浓缩油层，得到浅黄色固体状中间体(1)，纯度99.5％，收率为100％。
将上步所得中间体(1)，与0.11mol的3-氨基苯乙炔、4倍质量的DMF混合均匀，在40℃下反应3.5h得到大量固体，降至常温后抽滤，将所得滤饼置于6倍质量的70％vol乙醇溶液中，于70℃下加热至溶清，随后降温至0℃，过滤，滤饼用5倍质量的无水乙醇溶解，加热回流，溶清，趁热过滤，滤液降温至0℃，得到白色固体中间体(2)，纯度99.5％，收率为95.5％；
将上步所得中间体(2)，与3倍质量的无水乙醇、0.12mol盐酸混合均匀，回流0.6h，降温至0℃，抽滤，将所得滤饼和活性炭加入4.5倍质量的无水乙醇中，并于75℃下保温35min，趁热过滤，滤液降温至0℃，抽滤，将所得滤饼烘干，得到白色粉末盐酸厄洛替尼精品37.62g，纯度99.7％，最大单杂小于0.1％，总收率87.51％。
实施例2
在氩气的保护下，向反应瓶中加入0.1mol的起始原料6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮(其质量设为1倍质量)、0.15mol固体氯化剂及6倍质量的乙酸丁酯，在20℃下反应6小时，HPLC监控原料不大于1％；加入碳酸氢钠饱和溶液搅拌，分出油层，再用饱和氯化钠洗涤，浓缩油层，得到浅黄色固体状中间体(1)，纯度99.6％，收率为100％。
将上步所得中间体(1)，与0.12mol的3-氨基苯乙炔、3倍质量的DMF混合均匀，在45℃下反应3h得到大量固体，降至常温后抽滤，将所得滤饼置于4倍质量的60％-乙醇溶液中，于65℃下加热至溶清，随后降温至5℃，过滤，滤饼用4倍质量的无水甲醇溶解，加热回流，溶清，趁热过滤，滤液降温至5℃，得到白色固体中间体(2)，纯度99.7％％，收率为95.6％；
将上步所得中间体(2)，与3倍质量的无水甲醇、0.13mol盐酸混合均匀，回流0.5h，降温至5℃，抽滤，将所得滤饼和活性炭加入4倍质量的无水乙醇中，并于70℃下保温30min，趁热过滤，滤液降温至5℃，抽滤，将所得滤饼烘干，得到白色粉末盐酸厄洛替尼精品37.74g，纯度99.9％，最大单杂小于0.1％，总收率87.78％。
实施例3
在氩气的保护下，向反应瓶中加入0.1mol的起始原料6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮(其质量设为1倍质量)、0.15mol固体氯化剂及8倍质量的水，在30℃下反应4小时，HPLC监控原料不大于1％；加入碳酸氢钠饱和溶液搅拌，分出油层，再用饱和氯化钠洗涤，浓缩油层，得到浅黄色固体状中间体(1)，纯度99.8％，收率为100％。
将上步所得中间体(1)，与0.10mol的3-氨基苯乙炔、2倍质量的DMF混合均匀，在50℃下反应2.5h得到大量固体，降至常温后抽滤，将所得滤饼置于5倍质量的70％vol乙醇溶液中，于75℃下加热至溶清，随后降温至10℃，过滤，滤饼用4.5倍质量的无水乙醇溶解，加热回流，溶清，趁热过滤，滤液降温至10℃，得到白色固体中间体(2)，纯度99.8％，收率为96.3％；
将上步所得中间体(2)，与3倍质量的无水乙醇、0.14mol盐酸混合均匀，回流0.4h，降温至10℃，抽滤，将所得滤饼和活性炭加入5倍质量的无水乙醇中，并于65℃下保温25min，趁热过滤，滤液降温至010℃，抽滤，将所得滤饼烘干，得到白色粉末盐酸厄洛替尼精品38.20g，纯度99.9％，最大单杂小于0.1％，总收率88.85％。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种盐酸厄洛替尼合成精制工艺，其特征在于，包括步骤：
①以6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4酮为起始原料，氯化得中间体(1):4-氯-6,7-二-(2-甲氧乙氧)-喹唑啉；
②将中间体(1)与3-氨基苯乙炔对接，经过后处理游离、精制得中间体(2):N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺；
③使中间体(2)与氯化氢成盐，精制得成品盐酸厄洛替尼。
2.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼合成精制工艺，其特征在于，步骤①在氮气或氩气保护条件下进行。
3.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼合成精制工艺，其特征在于，步骤①中使用固体氯化剂作为氯化剂。
4.根据权利要求3所述的盐酸厄洛替尼合成精制工艺，其特征在于，在步骤①中，固体氯化剂的摩尔用量为起始原料的1.1～1.5倍。
5.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼合成精制工艺，其特征在于，在步骤①中，使用6～8倍于起始原料质量的乙酸乙酯、乙酸丁酯或水作为溶剂，反应温度控制在25±5℃。
6.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼合成精制工艺，其特征在于，在步骤②的对接反应中，3-氨基苯乙炔的摩尔用量为起始原料的1.0～1.2倍，对接反应温度为45±5℃，反应时间为2.5～3.5h。
7.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼合成精制工艺，其特征在于，在步骤②的后处理游离工序中，使用4～6倍于起始原料质量的乙醇溶液作为溶剂，游离温度为70±5℃。
8.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼合成精制工艺，其特征在于，在步骤②的精制工序中，使用4～5倍于起始原料质量的无水乙醇或无水甲醇作为溶剂。
9.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼合成精制工艺，其特征在于，在步骤③中，成盐时氯化氢的摩尔用量为起始原料的1.2～1.4倍，其在回流温度下进行。
10.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼合成精制工艺，其特征在于，步骤③中的精制工序中，使用4～5倍于起始原料质量的无水乙醇或无水甲醇作为溶剂。
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- 2021-10-18 CN CN202111207597.3A patent/CN113912554A/zh active Pending
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