CN105801495A - 一种盐酸厄洛替尼合成纯化方法 - Google Patents

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乔德水
辛海强
高雪芹
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Jiangsu Wanbang Biological Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai Fosun Pharmaceutical Group Co Ltd
Xuzhou Wanbang Jinqiao Pharmaceutical Co Ltd
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Jiangsu Wanbang Biological Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai Fosun Pharmaceutical Group Co Ltd
Xuzhou Wanbang Jinqiao Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种盐酸厄洛替尼的合成纯化方法，以6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮为起始原料，经酰化，与间氨基苯乙炔缩合，后与氯化氢成盐得成品盐酸厄洛替尼，本发明工艺简单，反应条件温和，后处理方便，产品质量高。

Description

一种盐酸厄洛替尼合成纯化方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸厄洛替尼合成纯化方法，属于医药化学领域。
背景技术
盐酸厄洛替尼是一种表皮生长因子酪氨酸激酶的选择性抑制剂，目前主要用于非小细胞肺癌的治疗。
目前制备盐酸厄洛替尼的方法主要有，一是美国专利US5747498报道的以3,4-二羟基苯甲酸酯为起始原料，经醚化、硝化、还原、环合等步骤制得关键中间体6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮【1-5】，再经氯化后与间氨基苯乙炔缩合制得厄洛替尼，该方法收率低，不适用于工业化生产。二是张秀娟，宋健改进的厄洛替尼的制备方法。三是专利US2009306377A1(WO2007060691A2)报道的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是通过以下方案来实现的，该方法包括以下步骤：
以6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮为起始原料，酰化反应后得到酰化产物。反应时间为2小时；
所用的氯化试剂为草酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷等氯化试剂；
所用的溶剂二氯甲烷、甲苯、环已烷、正庚烷等惰性溶剂或者混合溶剂；
化合物I用正庚烷精制；
所用的溶剂为乙腈、正庚烷、乙酸乙酯、甲苯及其混合溶剂；
化合物I与间氨基苯乙炔缩合制得化合物II，反应时间为6小时；
化合物II与氯化氢成盐得盐酸厄洛替尼；
盐酸厄洛替尼转晶得成品。
其中步骤中化合物6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮与酰化试剂在催化剂为N,N-二甲基甲酰胺存在下反应。
其中步骤中催化剂用量为原料的1.3当量。
化合物I与间氨基苯乙炔缩合所用的溶剂为乙腈、正庚烷、乙酸乙酯、甲苯及其混合溶剂。
化合物I与间氨基苯乙炔缩合所用的催化剂为N,N-二甲基甲酰胺，其用量为原料的3当量。
化合物I与间氨基苯乙炔缩合反应温度为65-70℃为最佳。
本发明的合成路线如下：
本发明采用新的反应条件，得到更优化的工艺，工艺简单，反应条件温和，后处理方便，产品质量高，合成盐酸厄洛替尼的总收率达到80%以上。
具体实施方式
实施例1
化合物I的合成
三口瓶中加入6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉-4(3H)-酮（起始物料），二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺。
控制温度在30℃，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液。
回流4小时。蒸干得中间体I（4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉）粗品。
化合物I粗品用正庚烷重结晶，真空烘干得中间体I成品。
化合物II的合成
投所得中间体I、3-氨基苯乙炔、乙腈，DMF入三口烧瓶中，加热反应3小时。
冰水降温至10℃，过滤得白色固体，乙腈打浆洗涤二次。
真空烘干得中间体II成品。
化合物II的成盐
向反应瓶中加入中间体II，乙腈，浓盐酸，搅拌，加热反应。
搅拌析晶，冰水降温到10℃。抽滤得白色固体，
真空烘干得盐酸厄洛替尼。
实施例2
化合物I的合成
三口瓶中加入6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉-4(3H)-酮（起始物料），正庚烷、N,N-二甲基甲酰胺。
控制温度在35℃，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液。
回流4小时。蒸干得中间体I（4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉）粗品。
化合物I粗品用正庚烷重结晶，真空烘干得中间体I成品。
化合物II的合成
投所得中间体I、3-氨基苯乙炔、乙腈，DMF入三口烧瓶中，加热65℃反应3小时。
冰水降温至10℃，过滤得白色固体，乙腈打浆洗涤二次。
真空烘干得中间体II成品。
化合物II的成盐
向反应瓶中加入中间体II，正庚烷，浓盐酸，搅拌，加热反应。
搅拌析晶，冰水降温到10℃。抽滤得白色固体，
真空烘干得盐酸厄洛替尼。
实施例3
化合物I的合成
三口瓶中加入6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉-4(3H)-酮（起始物料），正已烷、N,N-二甲基甲酰胺。
控制温度在40℃，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液。
回流4小时。蒸干得中间体I（4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉）粗品。
化合物I粗品用正庚烷重结晶，真空烘干得中间体I成品。
化合物II的合成
投所得中间体I、3-氨基苯乙炔、乙腈，DMF入三口烧瓶中，加热反应3小时。
冰水降温至5℃，过滤得白色固体，乙腈打浆洗涤二次。
真空烘干得中间体II成品。
化合物II的成盐
向反应瓶中加入中间体II，乙腈，浓盐酸，搅拌，加热70℃反应。
搅拌析晶，冰水降温到10℃。抽滤得白色固体，
真空烘干得盐酸厄洛替尼。

Claims (10)

1.一种盐酸厄洛替尼后处理的方法，其特征在于，该方法采用如下步骤：
以6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮为起始原料，与酰化试剂反应得到酰化产物I；
化合物I与间氨基苯乙炔缩合制得化合物II；
化合物II与氯化氢成盐得盐酸厄洛替尼；
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤中，所用的溶剂二氯甲烷、甲苯、环已烷、正庚烷等惰性溶剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤中，所用的氯化试剂为草酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷等氯化试剂。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤中，所用的催化剂为N,N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求3所述的催化剂，其特征在于：其用量是反应原料的1.3当量。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤中反应温度为30-40℃；步骤中反应温度为65-70℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤中，间氨基苯乙炔用量是原料的1.5当量。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤中，纯化试剂为正庚烷、异丙醇、异丙醚、甲苯；优选正庚烷。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤中，溶剂为乙腈、正庚烷、乙酸乙酯、甲苯及其混合溶剂。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤中，N,N-二甲基甲酰胺为催化剂，其用量为原料的3当量。
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