CN104211649A - 一种喹唑啉-4(3h)-酮的制备方法及其应用 - Google Patents

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CN104211649A CN201310209007.XA CN201310209007A CN104211649A CN 104211649 A CN104211649 A CN 104211649A CN 201310209007 A CN201310209007 A CN 201310209007A CN 104211649 A CN104211649 A CN 104211649A
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Abstract

本发明属药物合成技术领域，具体涉及化合物4-苯胺喹唑啉类药物的制备方法及其应用，尤其是化合物4-苯胺喹唑啉类药物其关键中间体喹唑啉-4-(3H)-酮的制备方法及其在药物合成中的应用。本发明通过氧化喹唑啉环衍生物制备其关键中间体喹唑啉-4(3H)-酮衍生物，其中的氧化试剂选用过氧化物，材料廉价易得，绿色环保。本发明的合成方法可应用于具有喹唑啉环药物的制备方法中，所涉及药物包括4-苯胺喹唑啉类药物和4-苯氧基喹唑啉类药物。

Description

一种喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法及其应用
技术领域
本发明属药物合成技术领域，涉及喹唑啉类化合物，具体涉及化合物4-苯胺喹唑啉类药物的制备方法及其应用，尤其是化合物4-苯胺喹唑啉类药物其关键中间体喹唑啉-4-(3H)-酮的制备方法及其在药物合成中的应用。 
背景技术
喹唑啉类化合物在医药和农药领域有着广泛的应用，如抗肿瘤，抗病毒，抗炎，抗高血压，抗结核，杀菌，杀虫等。特别是在抗肿瘤领域，现有技术公开了有多个4-苯胺喹唑啉类小分子抑制剂已成功上市，在肿瘤的治疗中发挥着重要作用。已经上市的4-苯胺喹唑啉小分子抑制剂有吉非替尼，埃罗替尼，拉帕替尼，凡德他尼等(如式1所示)，此外，还有若干的苯胺喹唑啉类小分子抑制剂处在临床研究中。 
 
式1.已上市的4-苯胺喹唑啉类抗肿瘤药物 
经典的4-苯胺喹唑啉类化合物的合成路线是以喹唑啉-4(3H)-酮为关键中间体。以吉非替尼合成方法为例，专利WO2008125867报道了三种吉非替尼的经典合成方法，其中，第一种方法以4-甲氧基-3-羟基苯甲醛为原料，经过侧链烷氧化、硝化、羟肟化缩合、氰基水解、硝基还原、环合、氯代和芳胺亲核取代等8步反应得到终产物吉非替尼(如式2所示)， 
第二种方法以4-甲氧基-3-羟基苯甲醛为原料，经过侧链烷氧化、硝化、硝基还原、醛基氧化、环合、氯代、胺的烷化和芳胺亲核取代等7步反应得到终产物吉非替尼(如式3所示)， 
第三种方法以4-甲氧基-3-羟基苯甲醛为原料，经过醛基的酯化、硝化、硝基还原、环合、羟基乙酸酐保护、氯代、芳胺亲核取代、羟基脱保护和侧链烷氧化等9步反应合成吉非替尼(如式4所示)， 
上述合成吉非替尼的方法，即是4-苯胺喹唑啉类化合物合成的常用路线，同时也是关键中间体喹唑啉-4(3H)-酮的常见合成方法，其尽管原料和试剂廉价，，其中尚存在有如下缺陷：关键中间体喹唑啉-4(3H)-酮的制备反应步骤多，耗时长，总收率低，因此，该经典合成方法还有待改进。本申请的发明人拟提供一种廉价易得，绿色环保的喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法及其在药物合成中的应用。 
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供化合物4-苯胺喹唑啉类药物的制备方法，尤其是一种通过氧化喹唑啉环衍生物制备其关键中间体喹唑啉-4(3H)-酮衍生物的方法，该方法中的氧化试剂选用过氧化物，其特征为廉价易得，绿色环保。 
本发明中，以氧化喹唑啉环衍生物制备喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法应用于具有喹唑啉环药物的制备中，所涉及具有喹唑啉环的药物包括4-苯胺喹唑啉类药物和4-苯氧基喹唑啉类药物的合成制备。 
本发明提供的喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于，按式5的反应式通过氧化喹唑啉环衍生物制备喹唑啉-4(3H)-酮衍生物，其中采用的氧化剂为过氧化物， 
式5
其中，底物喹唑啉衍生物和产物喹唑啉-4(3H)-酮衍生物是指无取代、单取代或者多取代的喹唑啉环衍生物和喹唑啉-4(3H)-酮衍生物，底物与产物相对应；
其中，R1, R2, R3, 和R4为相同或者不同的基团，分别选自氢原子，卤素原子，氨基，羟氨基，羟基，脲基，N-(C1-8烷基)胺基，N, N-二-(C1-8烷基)胺基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，4-烷基取代的哌嗪-1-基，卤取代烷胺基，羟基烷胺基，烷氧基烷胺基，羧基取代的烷胺基，氨基取代的烷胺基，含1-8个碳原子的酰胺基，含3-8个碳原子的2-烯酰胺基，丙烯酰胺基，氨基取代的2-烯酰胺基，N, N-二-(C1-8烷基)胺基取代的2-烯酰胺基，苯甲酰胺基，磺酰胺基，苯磺酰胺基，卤代烷基酰胺基，羟代烷酰胺基，烷氧烷酰胺基，氨基烷酰胺基，烷胺基烷酰胺基，二烷胺基烷酰胺基，1-8个碳原子的烷氧基，3-8个碳原子的环烷基氧基，卤取代烷氧基，羟基取代的烷氧基，烷氧基取代的烷氧基，氨基取代的烷氧基，烷胺基烷氧基，二烷胺基烷氧基，哌啶-1-基烷氧基，吗啉基-1-烷氧基，哌嗪-1-基烷氧基，4-烷基取代的哌嗪-1-基烷氧基，吡咯烷-1-基烷氧基，三氟甲氧基，1-8个碳原子的烃基，卤代烃基，羟基代烃基，烷氧基烃基，羟基烷氧基烃基，烷氧基烷氧基烃基，酰氧基烃基，氨基取代的烃基，烷胺基烃基，二烷胺基烃基，哌啶基烃基，吗啉基烃基，哌嗪基烃基，4-烷基取代的哌嗪基烃基或吡咯烷基烃基；
本发明中，上述烃基为含1-8个碳原子的烷烃基，烯烃基或炔烃基；
本发明中，上述R2和R3可链接成环，组成包括6到16元环，环内含杂原子或者不含杂原子；
优选的，本发明中底物喹唑啉衍生物和产物喹唑啉-4(3H)-酮衍生物是指无取代、单取代或者多取代的喹唑啉环衍生物和喹唑啉-4(3H)-酮衍生物，底物与产物相对应。其中R1, R2, R3, 和R4为相同或者不同的基团，分别选自氢原子，氨基，N-(C1-8烷基)胺基，N, N-二-(C1-8烷基)胺基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，4-烷基取代的哌嗪-1-基，含1-8个碳原子的酰胺基，含3-8个碳原子的2-烯酰胺基，丙烯酰胺基，氨基取代的2-烯酰胺基，N, N-二-(C1-8烷基)胺基取代的2-烯酰胺基，1-8个碳原子的烷氧基，3-8个碳原子的环烷基氧基，卤取代烷氧基，羟基取代的烷氧基，烷氧基取代的烷氧基，氨基取代的烷氧基，烷胺基烷氧基，二烷胺基烷氧基，哌啶-1-基烷氧基，吗啉基-1-烷氧基，哌嗪-1-基烷氧基，4-烷基取代的哌嗪-1-基烷氧基，吡咯烷-1-基烷氧基，三氟甲氧基，1-8个碳原子的烃基，哌啶基烃基，吗啉基烃基，哌嗪基烃基，4-烷基取代的哌嗪基烃基，吡咯烷基烃基，所述烃基为含1-8个碳原子的烷烃基，烯烃基或炔烃基；R2和R3可链接成环，组成包括6到16元环，环内含杂原子或者不含杂原子；
本发明方法中，氧化剂选自：双氧水，过氧乙醇，过氧叔丁醇，过氧乙酸，过氧苯甲酸，间氯过氧苯甲酸等；
本发明方法中，质子酸选自：硫酸，盐酸，磷酸等；
本发明方法中，反应溶剂为：丙酮，甲醇，四氢呋喃，乙腈，乙醇，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等；
本发明方法中，温度控制在室温至溶剂回流之间，即25度至150度之间。
本发明的进一步的提供化合物4-苯胺喹唑啉类药物喹唑啉-4-(3H)-酮的制备方法在药物合成中的应用。 
  
本发明将上述喹唑啉环衍生物氧化制备喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法应用于具有喹唑啉环化合物的制备方法中，所涉及具有喹唑啉环类化合物包括已用于临床和临床研究中的4-苯胺基喹唑啉类药物和4-苯氧基喹唑啉类等抗肿瘤药物。
    本发明所述的4-苯胺喹唑啉类药物选自：PD 153035，吉非替尼，埃罗替尼，拉帕替尼，凡德他尼或阿法替尼药物。 
   本发明通过氧化方法将氧化喹唑啉衍生物制备喹唑啉-4-(3H)-酮衍生物，氧化试剂为过氧化物，该方法种原料廉价易得，且绿色环保，所述合成方法可应用于抗肿瘤药物4-苯胺基喹唑啉类药物和4-苯氧基喹唑啉类药物的制备。 
具体实施方式
本实施方式中，化合物的氢核磁共振谱(1H NMR)由Bruker-DPX (400 MHz)核磁仪测定；质谱（ESI-MS）由Agilent G1946D 质谱仪测定；熔点用SGW X-4显微熔点仪测定，温度计未校正；所用试剂均为市售试剂。 
  
实施例1：制备喹唑啉-4(3H)-酮
200 mg(1.53 mmo)喹唑啉溶于10 mL乙醇中，依次加入40%过氧乙酸溶液1.5 mL (7.68 mmol)和浓硫酸0.1 mL，升温至60℃反应。3小时后，反应结束，反应液冷至室温，有固体析出，过滤得白色固体210 mg，熔点mp >300 °C，收率94%. mp >300 °C. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ: 8.62 (s, 1H, 2-H), 8.15 (d, 1H, J = 7.83 Hz, 8-H), 7.89 (t, 1H, J = 8.21 Hz, 6-H), 7.70 (d, 1H, J = 8.21 Hz, 5-H), 7.61 (t, 1H, J = 7.83 Hz, 7-H).ESI-MS: m/z (%) = 147 (100) [MH+].
实施例2：制备6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮
100 mg(0.5 mmol)3,4-二甲氧基喹唑啉溶于8 mL乙醇中，依次加入自制过氧乙酸(40%) 0.5 mL(2.6 mmol),浓硫酸0.03 mL,升温至60℃反应。4h后反应结束，向反应液中加入2 mL饱和亚硫酸氢钠溶液搅拌30min，减压除去甲醇，有固体析出，过滤，2 mL乙醇洗涤，干燥后得黄色固体94.6 mg，收率83%. mp >300 °C. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ: 12.19 (br s, 1H, -NH), 7.96 (s, 1H, 2-H), 7.41 (s, 1H, 8-H), 7.11 (s, 1H, 5-H), 3.88 (s, 3H, -OCH3), 3.84 (s, 3H,-OCH3).ESI-MS: m/z (%) = 207 (100) [MH+]. ESI-HRMS: m/z calcd for C10H11N2O3 [MH+]: 207.07642; found: 207.07613.
实施例3：制备6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉-4(3H)-酮
100 mg (0.36 mmol)化合物6,7-二(甲氧基乙氧基)喹唑啉溶于50 mL乙醇中，依次加入40%过氧乙酸0.34 mL，浓硫酸1滴，升温至60℃反应。4小时后，反应结束，反应液稍冷，加入过量无水亚硫酸钠，搅拌10min,然后过滤，滤液减压出去溶剂得红色油状物，柱层析（二氯甲烷：甲醇=20:1），分离得黄白色固体98 mg，收率93%。mp 172-179 °C. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ: 8.66 (s, 1H, 2-H), 7.42 (s, 1H, 8-H), 7.18 (s, 1H, 6-H), 4.21-4.26 (m, 4H, 2×CH3OCH2 CH 2 -), 3.68-4.72 (m, 4H, 2×CH3OCH 2 CH2-), 3.31 (s, 6H, 2×OCH3).ESI-MS: m/z (%) = 295 (100) [MH+]. ESI-HRMS: m/z calcd for C14H19N2O5 [MH+]: 295.12885; found: 295.12893.
实施例4：制备6-苄氧基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮
200 mg(0.75 mmol)化合物19溶于10 mL乙醇中，依次加入40%过氧乙酸0.7 mL(3.7 mmol),浓硫酸0.1 mL，升温至60℃反应。12小时后反应结束，加入过量亚硫酸氢钠搅拌30 min,过滤，滤液浓缩后得灰色固体，少量乙醇洗涤，干燥后得186 mg灰白色固体，收率87.9%，mp:235~237℃。1H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz) δ: 8.37 (s, 1H, 2-H), 7.58 (s, 1H, 8-H), 7.48 (d, 2H, J = 6.8 Hz, 2’-H, 6’-H), 7.42 (t, 2H, J 1  = J 2  = 6.8 Hz, 3’-H, 5’-H), 7.35(m, 1H, 4’-H), 7.18 (s, 1H, 5-H), 5.24 (s, 2H, -CH2O-), 3.93 (s, 3H,-OCH3).ESI-MS:m/z = 283 (100) [MH+]. ESI-HRMS: m/z calcd for C16H15N2O3 [MH+]: 283.10772; found: 283.10807.
实施例5：制备6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉-4(3H)-酮
100 mg(0.37 mmol)化合物6-甲氧基-7-苄氧基-喹唑啉溶于10 mL乙醇中，依次加入40%过氧乙酸0.34 mL(1.4 mmol),浓硫酸0.05 mL，升温至60℃反应。3小时后反应结束，反应液冷至室温，已有固体从溶剂中，过滤干燥，得灰白色固体98 mg，收率94.3%。mp 214-216 °C. 1H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz) δ: 8.41 (s, 1H, 2-H), 7.48 (s, 1H, 5-H), 7.47 (m, 2H, 1’-H, 5’-H), 7.42 (t, 1H, J = 7.05 Hz, 3’-H), 7.35 (d, 2H, J = 7.05 Hz, 2’-H, 4’-H), 7.23 (s, 1H, 8-H), 5.26 (s, 2H, -CH2O-), 3.88 (s, 3H,-OCH3).ESI-MS:m/z (%) = 283 (100) [MH+].ESI-HRMS: m/z calcd for C16H15N2O3 [MH+]: 283.10772; found: 283.10797. 
实施例6：制备6-甲氧基-7-羟基喹唑啉-4(3H)-酮
200 mg(1.1 mmol)化合物6-甲氧基-7-羟基喹唑啉溶于10 mL乙醇中，依次加入40%过氧乙酸1 mL(5.6 mmol),浓硫酸0.1 mL，升温至60℃反应。12小时后反应结束，加入过量亚硫酸氢钠搅拌30 min,过滤，滤液浓缩后柱层析(CH2Cl2:CH3OH=20:1),分离得灰白色固体210 mg，收率98%。mp >300 °C. 1H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz) δ: 12.09 (br s, 1H, -NH), 9.90 (br s, 1H, -OH), 8.03 (s, 1H, 2-H), 7.41 (s, 1H, 8-H), 7.10 (s, 1H, 5-H), 3.91 (s, 3H,-OCH3).ESI-MS:m/z (%) = 193 (100) [MH+]. ESI-HRMS: m/z calcd for C9H9N2O3 [MH+]: 193.06077; found: 193.06038.
实施例7：制备6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮
200 mg(1.1 mmol)化合物6-羟基-7-甲氧基喹唑啉溶于10 mL乙醇中，依次加入40%过氧乙酸1 mL(5.6 mmol),浓硫酸0.1 mL，升温至60℃反应。12小时后反应结束，加入过量亚硫酸氢钠搅拌30 min,过滤，滤液后得灰白色固体185 mg，收率96%. mp 301-305 °C. 1H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz) δ: 12.09 (br s, 1H, -NH), 9.90 (br s, 1H, -OH), 8.03 (s, 1H, 2-H), 7.41 (s, 1H, 8-H), 7.10 (s, 1H, 5-H) , 3.91 (s, 3H,-OCH3).ESI-MS:m/z (%) = 193 (100) [MH+]. ESI-HRMS: m/z calcd for C9H9N2O3 [MH+]: 193.06077; found: 193.06036.
实施例8：制备6-仲丁氧基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮
200 mg(0.86 mmol)化合物6-仲丁氧基-7-甲氧基喹唑啉溶于15 mL乙醇中，依次加入40%过氧乙酸1 mL(5.6 mmol),浓硫酸0.1 mL,升温至60℃反应。6小时后反应借宿，加入过量亚硫酸氢钠搅拌30 min,过滤，滤液浓缩后后得灰白色固体208 mg，收率88%， mp 217-219 °C. 1H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz) δ: 12.06 (br s, 1H, -NH), 7.95 (s, 1H, 2-H), 7.41 (s, 1H, 8-H), 7.09 (s, 1H, 5-H, -CH-), 4.44 (m , 1H ), 3.87 (s, 3H, -OCH3), 1.56-1.72 (m, 2H, -CH2-), 1.18 (d, 3H, J = 5.86 Hz, -CHCH 3 ), 0.91 (t, 3H, J = 7.24 Hz, -CH2 CH 3 ).ESI-MS:m/z (%) = 249 (100) [MH+].ESI-HRMS: m/z calcd for C13H17N2O3 [MH+]: 249.12337; found: 249.12330.
实施例9：制备6-异丁氧基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮
200 mg(0.86 mmol)化合物6-异丁氧基-7-甲氧基喹唑啉溶于15 mL乙醇中，依次加入40%过氧乙酸1 mL(5.6 mmol),浓硫酸0.1 mL,升温至60℃反应。8小时后反应借宿，加入过量亚硫酸氢钠搅拌30 min,过滤，滤液浓缩后柱层析(CH2Cl2:CH3OH=20:1),分离得灰白色固体122 mg，收率89%， mp 228-229 °C. 1H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz) δ: 8.69 (s, 1H, 2-H), 7.45 (s, 1H, 8-H), 7.16 (s, 1H, 5-H), 3.93 (s, 3H,-OCH3), 3.86 (d, 2H, J = 6.65 Hz, -CH2-), 2.05 (m, 1H, -CH-), 0.98 (s, 6H, 2×CH3).ESI-MS:m/z (%) = 249 (100) [MH+]. ESI-HRMS: m/z calcd for C13H17N2O3 [MH+]: 249.12326; found: 249.12326.
实施例10：制备6-环戊基氧基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮
200 mg(1.1 mmol)6-环戊氧基-7-甲氧基-喹唑啉溶于10 mL乙醇中，依次加入40%过氧乙酸0.77 mL(4.1 mmol),浓硫酸0.1 mL，升温至60℃反应。5小时后反应结束，加入过量亚硫酸氢钠搅拌30 min,过滤，滤液浓缩后有固体析出，丙酮和水洗涤，过滤干燥后得灰白色固体162 mg，收率76%。mp 240-242 °C. 1H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz) δ: 12.04 (br s, 1H, -NH), 7.95 (s, 1H, 2-H), 7.39 (s, 1H, 8-H), 7.10 (s, 1H, 5-H), 4.87 (m, 1H, -CH-), 3.87 (s, 3H,-OCH3), 1.94 (m, 2H, -CH2-), 1.63-1.73 (m, 4H, -CH2CH2-), 1.58 (m, 2H, -CH2-). ESI-MS:m/z (%) = 261 (100) [MH+]. ESI-HRMS: m/z calcd for C14H17N2O3 [MH+]: 261.12337; found: 261.12321.
实施例11：制备6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮
200 mg(0.79 mmol)6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉溶于10 mL乙醇中，依次加入40%过氧乙酸0.75 mL(4.0 mmol),浓硫酸0.1 mL，升温至60℃反应。12小时后反应结束，加入过量亚硫酸氢钠搅拌30 min,过滤，滤液浓缩后后有固体析出，加入少量丙酮洗涤，过滤干燥后得白色固体180mg，收率76%， mp 211-213 °C. 1H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz) δ: 8.33 (s, 1H, 2-H), 7.25 (s, 1H, 8-H), 7.15 (s, 1H, 5-H), 4.14 (t, 2H, J = 4.21 Hz, -OCH 2 CH2-), 3.91 (s, 3H,-OCH3), 3.79 (t, 2H, J = 6.66 Hz, ClCH 2 CH2), 2.21 (m, 2H, -CH2 CH 2 CH2).ESI-MS:m/z (%) = 269 (100) [MH+], 271 (34).ESI-HRMS: m/z calcd for C12H14ClN2O3 [MH+]: 269.06875; found: 269.06871.
实施例12：制备6-((3-吗啉-1-基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮
200 mg(0.69 mmol)化合物6-((3-吗啉-1-基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉溶于10 mL乙醇中，依次加入40%过氧乙酸1 mL(3.6 mmol)，浓硫酸0.1 mL，升温至60℃反应。12小时后反应结束，加入过量亚硫酸氢钠搅拌30 min,过滤，滤液浓缩后得橙黄色固体111 mg，收率85%。mp 233-235 °C.  1H NMR(CDCl3 , 400MHz) δ: 10.54 (br s, 1H, -NH), 7.98 (s, 1H, 2-H), 7.62 (s, 1H, 8-H), 7.15 (s, 1H, 5-H), 4.23 (t, 2H, J = 1.6 Hz, -OCH 2 CH2-), 4.00 (s, 3H, -OCH3), 3.75 (m, 4H, -CH 2 OCH 2 -), 2.55 (m, 6H, -N(CH3)3), 2.12 (m, 2H, OCH2 CH 2 CH2).ESI-MS:m/z (%) = 319 (100) [MH+]. ESI-HRMS: m/z calcd for C16H22N3O4 [MH+]: 320.16048; found: 320.16064.
实施例13：制备6-甲氧基-7-烯丙氧基喹唑啉-4(3H)-酮
150 mg(0.69 mmol)化合物6-甲氧基-7-烯丙氧基喹唑啉溶于10 mL乙醇中，依次加入40%过氧乙酸1 mL(5.6 mmol),浓硫酸0.1 mL，升温至60℃反应。4小时后反应结束，已有固体从溶液中析出，过滤，的淡黄色固体110 mg,滤液减压出去溶剂，又析出国体34 mg，总计144 mg，收率90%。mp 230-231 °C. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.28 (s, 1H, 2-H), 7.45 (s, 1H, 8-H), 7.13 (s, 1H, 6-H), 6.05 (m, 1H, -CH2=CH-), 5.40 (d, 1H, J 1  = 17.61 Hz, -CH2-), 5.27 (d, 1H, J 1  = 17.61 Hz , -CH2-), 4.67 (d, 2H, J = 5.08 Hz, CH 2 =CH-), 3.90 (s, 3H, -OCH3).ESI-MS:m/z (%) = 233 (100) [MH+]. ESI-HRMS: m/z calcd for C12H13N2O3 [MH+]: 233.09207; found: 233.09181.
实施例14：埃罗替尼盐酸盐的合成
按式6，以3,4-二羟基苯甲醛为原料，经过接边链，硝化，还原，环合，氧化，获得实施例三的产物6,7-二(甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，在经过卤代和与芳胺缩合反应，可制备得到埃罗替尼。
1.      3,4-二(甲氧乙氧基)苯甲醛的合成 
4 g(24 mmol)3,4-二羟基苯甲醛溶于15 mL无水DMF中，依次加入无水碳酸钾9.98 g(72.2 mmol)和二氯乙基甲基醚7.59 mg(72.2 mmol),80℃下反反应。3小时后反应结束，将反应液投入150 mL冰水中，乙酸乙酯萃取三次，每次40 mL，合并有有机相后饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，干燥完后得淡黄色油状物8.9 g，不经纯化继续下步反应；
2．2-硝基-4,5-二(甲氧基乙氧基)苯甲醛的合成
8.9 g (24 mmol)化合物2-硝基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲醛(上步油状物)冰浴下分多次投入到12 mL浓硝酸中，半小时后逐渐至室温反应。4小时反应结束，有固体析出，将反应液滴入200 mL冰水中，析出黄色固体，过滤，水洗，干燥后得黄色固体4.9 g，两步收率68.2%，mp:78~79℃；
3.  2-氨基-4,5-二(甲氧基乙氧基)苯甲醛的合成
    2 g (6.7)化合物2-硝基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲醛溶于30 mL乙醇中，加入还原铁粉2.2 g(40.1 mmol)，水5 mL，升温至回流搅拌30 min，然后滴入浓盐酸2滴。1小时后反应结束，反应液冷至室温，加入30 mL乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，干燥完后过滤，滤液减压浓缩后柱层析(石油醚：乙酸乙酯=4:1),分离得黄色油状物1.2 g，收率65.8%；
4.  6,7-二(甲氧基乙氧基)喹唑啉的合成
1.2 g (4.5 mmol)化合物2-氨基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲醛溶于10 mL乙醇中，加入927 mg醋酸甲脒，升温至回流反应。12小时后反应结束，减压出去溶剂，得红色油状物，柱层析(CH2Cl2:CH3OH=20:1)分离得黄色固体1 g, 收率85%；
5.  6,7-二(甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
1.0 g (3.6 mmol)化合物6,7-二(甲氧基乙氧基)喹唑啉溶于250 mL乙醇中，依次加入40%过氧乙酸3.4 mL，浓硫酸5滴，升温至60℃反应。4小时后，反应结束，反应液稍冷，加入过量无水亚硫酸钠，搅拌10 min后过滤，滤液减压除去溶剂得红色油状物，乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体0.98 g，收率93%；
6.  4-氯-6,7-二(甲氧基乙氧基)喹唑啉的合成
    1.0 g(3.40 mmol)化合物6,7-二(甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮于50 mL圆底瓶，加入重蒸过的POCl3 5 mL， N,N-二甲基苯胺0.4 mL，升温至回流反应。 回流4小时，反应液冷至室温后，将其加入到50 mL冰水中，然后用碳酸钠调PH至中性，溶液中有固体析出，过滤，得粉红色固体，收率近定量；
7.  4-(间乙炔基苯胺基)- 6,7-二(甲氧基乙氧基)喹唑啉（埃罗替尼）的合成
    2.0 g (6.4 mmol)化合物4-氯-6,7-二(甲氧基乙氧基)喹唑啉溶清于70 mL乙醇中，依次加入10 mL5%盐酸和1.0 g(8.5 mmol)间乙炔基苯胺，室温下搅拌反应。反应过程中，有白色固体析出， 48小时后，反应结束，过滤得白色固体2.2 g，收率88%，mp:226-228℃。
  
实施例15：吉非替尼的合成
按式7，以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，经过3位羟基保护，硝化，还原，环合，去保护，边链缩合，以及氧化，获得实施例十二的产物：6-((3-吗啉-1-基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，再经过卤代和与取代芳胺缩合反应，可制备得到吉非替尼；
1.      2-硝基-4-甲氧基-5-苄氧基苯甲醛的合成
10 g (65.7 mmol)异香兰素溶于50 mL丙酮中，依次加入干燥碳酸钾18 g (131.4 mmol), 溴化苄12.3 g (72.3 mmol),升温至60℃反应。0.5h后反应结束，反应液稍冷，过滤，滤饼用50 mL丙酮洗涤，滤液洗液合并后减压浓缩后得透明油状物20 g(粗品)，不经纯化，油状物在冰浴下条件下滴加冰冷浓硝酸40 mL，整个过程中温度不高于15℃，滴加完后自然升至室温，2小时反应结束，有大量黄色固体析出，反应液投入400 mL冰水中，析出黄色固体，过滤，干燥后得17.2 g，收率91.1%，mp:130~131℃；
2.      2-氨基-4-甲氧基-5-苄氧基苯甲醛的合成
10 g (34.8 mmol)化合物2-硝基-4-甲氧基-5-苄氧基苯甲醛溶于100 mL水和20 mL水的混合溶剂中，机械搅拌下加入11.7 g (208.8 mmol)还原铁粉，升温至90℃搅拌半小时，然后加入浓盐酸1 mL。1小时后反应结束，反应液稍冷，过滤，滤饼用50 mL乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩至30 mL，析出大量黄色固体，过滤，30 mL水洗涤，干燥后得黄色固体7.5 g，收率83.7%；
3.      6-苄氧基-7-甲氧基喹唑啉的合成
2 g (7.8 mmol)化合物2-氨基-4-甲氧基-5-苄氧基苯甲醛溶于50 mL乙醇中，升温至回流溶清，加入1.6 g (15.5 mmol) 醋酸甲脒，回流反应。9 h反应结束，减压除去溶剂，有黄色固体析出，加入5 mL乙醇洗涤，过滤，干燥后得黄色固体1.4 g，收率 67%，mp:144~145℃；
4.      6-羟基-7-甲氧基喹唑啉的合成
2 g(7.5 mmol)化合物6-苄氧基-7-甲氧基喹唑啉溶于70 mL乙醇中，加入500 mg 5%Pd/C，通入氢气，温度升至80℃反应。1h后反应结束，反应液稍冷，过滤除去Pd/C，滤液减压除去溶剂后有固体析出，过滤，乙醇洗涤，干燥后得灰绿色固体1.2 g，收率90.8%，mp:238~239℃；
5.      6-(3-吗啉丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉的合成
500 mg(2.8 mmol)化合物6-羟基-7-甲氧基喹唑啉溶于15 mL DMF中，依次加入无水碳酸钾547 mg，四丁基碘化铵369 mg，1-氯-3-吗啉丙烷916. 4 mg(5.6 mmo)，升温至60℃反应。8小时后，反应结束，减压除去DMF，残余物中加入40 mL乙醇搅拌20分钟，过滤除去碳酸钾，滤液减压蒸除溶剂后析出橙黄色固体510 mg，收率60%，mp: 105~106℃；
6.      6-(3-吗啉丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮的合成
2.0 g (6.5 mmol)化合物6-(3-吗啉丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉溶于50 mL乙醇中，依次加入浓硫酸 1 mL，40%过氧乙酸12 mL (65 mmol)，升温至60℃反应。12小时后，反应结束。溶液中已有固体析出，过滤得1.76 g，收率85%，mp: 233~235℃；
7.  4-氯-6-(3-吗啉丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉的合成
1.0 g(3.13 mmol)化合物6-(3-吗啉丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮于50 mL圆底瓶，加入重蒸过的POCl3 5 mL，N,N-二甲基苯胺0.4 mL，升温至回流反应。 回流4小时，反应液冷至室温后，滴加到50 mL冰水中，饱和碳酸钠溶液调pH至中性，溶液中有固体析出，过滤，得棕红色固体，收率近定量，不加纯化直接用于下步反应；
8.  4-(3-氯4-氟苯胺基)-6-(3-吗啉丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉（吉非替尼）的合成
2.0 g (5.9 mmol)化合物4-氯-6-(3-吗啉丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉溶清于50 mL乙醇中，依次加入10 mL5%盐酸和1.3 g(8.9 mmol)3-氯-4-氟苯胺，室温下搅拌反应。反应过程中，有白色固体析出，48小时后，反应结束，过滤得白色固体2.4 g，收率90%，mp:194-195℃。

Claims (10)

1.一种喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于，按式5的反应式通过氧化喹唑啉环衍生物制备喹唑啉-4(3H)-酮衍生物，其中采用的氧化剂为过氧化物，
式5
其中，底物喹唑啉衍生物和产物喹唑啉-4(3H)-酮衍生物是指无取代、单取代或者多取代的喹唑啉环衍生物和喹唑啉-4(3H)-酮衍生物，底物与产物相对应；
其中，R1, R2, R3, 和R4为相同或者不同的基团。
2.按权利要求1所述的喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于，所述的R1, R2, R3, 和R4分别选自氢原子，卤素原子，氨基，羟氨基，羟基，脲基，N-(C1-8烷基)胺基，N, N-二-(C1-8烷基)胺基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，4-烷基取代的哌嗪-1-基，卤取代烷胺基，羟基烷胺基，烷氧基烷胺基，羧基取代的烷胺基，氨基取代的烷胺基，含1-8个碳原子的酰胺基，含3-8个碳原子的2-烯酰胺基，丙烯酰胺基，氨基取代的2-烯酰胺基，N, N-二-(C1-8烷基)胺基取代的2-烯酰胺基，苯甲酰胺基，磺酰胺基，苯磺酰胺基，卤代烷基酰胺基，羟代烷酰胺基，烷氧烷酰胺基，氨基烷酰胺基，烷胺基烷酰胺基，二烷胺基烷酰胺基，1-8个碳原子的烷氧基，3-8个碳原子的环烷基氧基，卤取代烷氧基，羟基取代的烷氧基，烷氧基取代的烷氧基，氨基取代的烷氧基，烷胺基烷氧基，二烷胺基烷氧基，哌啶-1-基烷氧基，吗啉基-1-烷氧基，哌嗪-1-基烷氧基，4-烷基取代的哌嗪-1-基烷氧基，吡咯烷-1-基烷氧基，三氟甲氧基，1-8个碳原子的烃基，卤代烃基，羟基代烃基，烷氧基烃基，羟基烷氧基烃基，烷氧基烷氧基烃基，酰氧基烃基，氨基取代的烃基，烷胺基烃基，二烷胺基烃基，哌啶基烃基，吗啉基烃基，哌嗪基烃基，4-烷基取代的哌嗪基烃基或吡咯烷基烃基。
3.按权利要求2所述的喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于，所述的
烃基为含1-8个碳原子的烷烃基，烯烃基或炔烃基。
4.按权利要求2所述的喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于，所述的
R2和R3可链接成环，组成6到16元环，环内含杂原子或者不含杂原子。
5.按权利要求1所述的喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于，所述的底物喹唑啉衍生物和产物喹唑啉-4(3H)-酮衍生物是指无取代、单取代或者多取代的喹唑啉环衍生物和喹唑啉-4(3H)-酮衍生物，底物与产物相对应；其中R1, R2, R3, 和R4为相同或者不同的基团，分别选自氢原子，氨基，N-(C1-8烷基)胺基，N, N-二-(C1-8烷基)胺基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，4-烷基取代的哌嗪-1-基，含1-8个碳原子的酰胺基，含3-8个碳原子的2-烯酰胺基，丙烯酰胺基，氨基取代的2-烯酰胺基，N, N-二-(C1-8烷基)胺基取代的2-烯酰胺基，1-8个碳原子的烷氧基，3-8个碳原子的环烷基氧基，卤取代烷氧基，羟基取代的烷氧基，烷氧基取代的烷氧基，氨基取代的烷氧基，烷胺基烷氧基，二烷胺基烷氧基，哌啶-1-基烷氧基，吗啉基-1-烷氧基，哌嗪-1-基烷氧基，4-烷基取代的哌嗪-1-基烷氧基，吡咯烷-1-基烷氧基，三氟甲氧基，1-8个碳原子的烃基，哌啶基烃基，吗啉基烃基，哌嗪基烃基，4-烷基取代的哌嗪基烃基，吡咯烷基烃基；
所述烃基为含1-8个碳原子的烷烃基，烯烃基或炔烃基；
R2和R3可链接成环，组成6到16元环，环内含杂原子或者不含杂原子。
6.按权利要求1所述的喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于，所述的氧化剂选自双氧水，过氧乙醇，过氧叔丁醇，过氧乙酸，过氧苯甲酸或间氯过氧苯甲酸。
7.按权利要求1所述的喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于，所述的质子酸选自硫酸，盐酸或磷酸。
8.按权利要求1所述的喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂为：丙酮，甲醇，四氢呋喃，乙腈，乙醇，N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
9.按权利要求1所述的喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于，所述方法中温度控制在室温至溶剂回流之间，即25度至150度之间。
10.权利要求1-9任一项的方法在制备具有喹唑啉环化合物的方法中的用途，所述的具有喹唑啉环化合物是4-苯胺基喹唑啉类和4-苯氧基喹唑啉类抗肿瘤药物。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105541737A (zh) * 2016-03-10 2016-05-04 陈红 一种吉非替尼的制备方法
CN105801495A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 徐州万邦金桥制药有限公司 一种盐酸厄洛替尼合成纯化方法
CN110655505A (zh) * 2019-10-23 2020-01-07 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) 6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物
CN111675700A (zh) * 2020-06-22 2020-09-18 通化师范学院 一种抗癌新药azd3759的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FRANCESCO MINISCI等: "Polar Effects in Free-Radical Reactions. A Novel Homolytic Acylation of Heteroaromatic Bases by Aerobic Oxidation of Aldehydes, Catalysed by N-Hydroxyphthalimide and Co Salts", 《J. HETEROCYCLIC CHEM.》 *
GIOVANNI MARZARO等: "A novel approach to quinazolin-4(3H)-one via quinazoline oxidation: an improved synthesis of 4-anilinoquinazolines", 《TETRAHEDRON》 *
INGRID STEPHAN等: "Quinaldine 4-oxidase from Arthrobacter sp. Ru6la,a versatile procaryotic molybdenum-containing hydroxylase active towards N-containing heterocyclic compounds and aromatic aldehydes", 《EUR. J. BIOCHEM.》 *
YOSHIRO KOBAYASHI等: "Studies on the Reaction of Heterocyclic Compounds. XII. N-Oxidation of Diazabenzene and Diazanaphthalene", 《CHEM. PHARM. BULL.》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105801495A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 徐州万邦金桥制药有限公司 一种盐酸厄洛替尼合成纯化方法
CN105541737A (zh) * 2016-03-10 2016-05-04 陈红 一种吉非替尼的制备方法
CN110655505A (zh) * 2019-10-23 2020-01-07 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) 6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物
CN110655505B (zh) * 2019-10-23 2022-06-21 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) 6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物
CN111675700A (zh) * 2020-06-22 2020-09-18 通化师范学院 一种抗癌新药azd3759的制备方法

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