FI82696C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pteridiner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pteridiner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82696C FI82696C FI854862A FI854862A FI82696C FI 82696 C FI82696 C FI 82696C FI 854862 A FI854862 A FI 854862A FI 854862 A FI854862 A FI 854862A FI 82696 C FI82696 C FI 82696C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- pteridine
- yield
- melting point
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
- C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
' 82696
Menetelmä valmistaa farmako.logisesti arvokkaita pteridiinejä -Förfarande för framstfil1ning av farmakologiskt värdefulla pteridiner
Patenttijulkaisussa US-A-2.940.972 on jo kuvattu substituoituja pteridiinejä, joilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, nimittäin sydäntä laajentava, sedätiivinen, antipyreetti-nen ja analgeettinen vaikutus.
Nyttemmin on havaittu, että uusilla yleiskaavan I mukaisilla pteridi inei1lä *7 ^ N 'V' N ^ *2
1 ID
:f: R4 ja niiden happoadditiosuoloi1 la on arvokkaita ominaisuuksia.
Kun R2 tarkoittaa N-formyy1i-piperatsinoryhmää, ne ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa yleiskaavan I mukaisia pteridiinejä, joissa R2 on piperatsinoryhmä, ja niiden happo-additiosuoloja, erityisesti niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Näillä yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti antitromboottinen vaikutus, metastaaseja estävä vaikutus ja tuumorien kasvua estävä vaikutus.
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa edellä olevan —: yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa 2 82696 R2 on piperatsinoryhmä, R* on dialkyyliamino-, fenyylialkyyliamino-, N-a1kyyli-fenyyalkyy1i1iamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-oksidotiomorfolino-, tiatsolidino- tai 1-oksidotiatsolidinoryhmä, R6 on vetyatomi, alkyyli- tai fenyyliryhmä ja
Rt on alkyyliamino-, dialkyyliamino-, fenyy1ialkyy1iamino-, N-alkyy 1i-fenyy1i ai kyy 1i amino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-oksidotiomorfolino- tai piperatsinoryhmä, jolloin ryhmissä R4, Re ja R7 jokainen alkyyliosa voi sisältää 1 - 3 hiiliatomia ja samanaikaisesti ryhmien R4 ja R7 toinen tai kumpikin alkyyliryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, voi kulloinkin olla substituoitu hydroksiryhmällä 2 tai 3 asemassa.
Esillä olevan keksinnön kohteena ovat siten välituotteiksi sopivat edellä olevan yleiskaavan I mukaiset uudet 2-(N-formyyli-piperatsino)-pteridiinit ja niiden happoadditiosuolat ja edellä olevan yleiskaavan I mukaisten uusien 2-piperatsino-pteridiinien, niiden happoadditiosuolojen, erityisesti niiden fysiologisesti sopivien happoadditiosuolojen epäorgaanisten tai orgaanisen happojen kanssa.
Ryhmien R4, Re ja Rt määritelmässä mainittuina merkityksinä tulevat kysymykseen erityisesti seuraavat: R4 on dimetyyliamino-, dietyy1iamino-, di-n-propyy1iamino-, di-isopropyyliamino-, N-metyyli-etyyliamino-, N-etyyli-n-propyyliamino-, bentsyyliamino-, N-metyy1i-bentsyy1iamino-, N-etyy1i-bentsyy1iamino-, N-n-propyy1i-bentsyy1iamino-, 1- fenyylietyyliamino-, 2-fenyylietyyliamino-, 3-fenyyli-propyyliamino-, N-metyy1i-1-fenyylietyyliamino-, N-etyyli- 2- fenyylietyyliamino-, N-etyy1i-3-fenyy1ipropyy1i- 3 82696 amino-, bis(2-hydroksiet yyli)-amino-, bis(2-hydroksi-n-propyyli )-amino-, bis(3-hydroksi-n-propyy1i)-amino-, N —(2 — hydroksietyyli )-2-hydroksi~n~propyyliamino-, N-metyyli-2-hydroksietyyliamino-, N-etyyli-2-hyd roksi etyyiiamino-, Ni-metyyli-2-hydroksi-n-propyyliamino-, N-isopropyyli- 2- hydroksi-etyyliamino-, N-(2-hydroksietyyli)-bentsyyliamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfo 1lno-, 1-oksidotiomorfolino-, tiatsolidino- tai 1-oksidotiatsolidino-ryhmä, K on vetyatomi, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-6 tai f e n y y 1 l r y Inna ja H on metyy1lamino-, etyyiiamino-, n-propyy1iamino-, iso-propyyliamino-, dimetyyliamino-, dietyyliamino-, di-n-propyyliamino-, di-isopropyyliamino-, N-metyyli-etyyliamino-, N-etyy1i-N-prupyy 1 iamino-, bentsyyliamino-, N-metyyli-bentsyyliaininu - , N-etyyli-bentsyyliamino-, N-n-propyyli-bentsyyliammo-, 1-tenyylietyyliamino-, 2-fenyylietyyliamino-, 3- fenyylipropyyiiamino-, N-metyyli-l-fenyylietyyliamino-, N-etyyli-2-fenyylietyyiiamino-, N-etyyli-3- . fenyylipropyyiiarnino-, 2-hydroksietyyiiamino-, 2-hydroksi- n-propyyliamino-, 3-hydroksi-n-propyyliamino, 2-hydroksi-isopropyyliamino-, bis(2-hyroksietyyli)-amino-, bis(2-hydroksi-η-ρropyy1i)-amino-, bis(3-hydroksi-n-propyyli)-.· amino-, N-(2-hydroksietyy1i)-2-hydroksi-n-propyyliamino-, N-metyy1i-2-hydroksietyyliamino-, N-etyyli-2-hydroksi-etyyiiamino-, N-metyy1i-2-hydroksi-n-propyyliamino-, N-isopropyyli-2-hydroksi-etyyliamino, N-(2-hydroksi-etyyli )-bentsyy1iamino-, piperidino-, morfolino-, tiomor-folino-, 1-oksidotiomorfolino-, tiatsolidino-, 1-oksido-tiatsolidino- tai piperatsinoryhmä.
Parhaina pidettyjä edellä olevan yleiskaavan I mukaisia yndisteitä ovat ne, joissa R2 on pipo ra tojnoryhmä, 4 82696 R^ on dimetyyliamino-, N-metyyli-2-hydroksietyyliamino-, bis (2-hydroksietyyli)-amino-, bentsyyliamino-, N-metyyli-bentsyyliamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, Liomorfolino-, 1-oksidotiomorfo1ino-, tiatsolidino- tai 1-oksidotiatsilid.inoryhmä, R on vetyatomi, metyyli- tai fenyyliryhmä ja R^ on dimetyyliamino-, N-metyyli-2-hydroksietyyliamino-, bentsyyliamino-, N-metyy1i-bentsyy1iamino-, piperidino-, morfolino-, tiomurf o 1ino-, 1-oksidotiomorfolino- tai piperatsinoryhmä, ja niiden happoadditiosuolat, erityisesti niiden f y s iolocj l ees t j sopivat happoadditiosuolat.
Erityisen hyvinä pidetään kuitenkin edellä olevan yleiskaavan 1 mukaisia yhdisteitä, joissa ja tarkoittavat samaa kuin edellä, R^ on pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-oksidotiomorfolino- tai N-metyyli-2-hydroksietyyliaminoryhmä ja * R^ on dimetyyliamino-, bentsyyliamino, N-metyyli- bentsyy1iamino-, morfolino-, tiomorfolino- tai 1-oksidotiomorfolinoryhmä.
Keksinnön mukaisesti saadaan uudet yhdisteet seuraavilla menetelmillä: a) Yleiskaavan II mukainen yhdiste Z7 N ^ N'^ Z2 1 T 1 N >UI)
R6 N T
;·; % 5 82696 jossa R ^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, toinen ryhmistä Z ^ tai Z ^ on nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halogeeniatomi, esimerkiksi kloori-tai bromiatomi ja toinen ryhmistä Z^ tai tarkoittaa samaa kuin tai R^ edellä tai, mikäli valmistetaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmät R^ ja R^ tarkoittavat samaa, myös nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halogeeni-atomi, esimerkiksi kloori- tai bromiatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa H - X (III) jossa X tarkoittaa samaa kuin R^ tai R^ edellä tai hydrolyyttisesti poislohkais tavissa olevalla suojaryhmällä suojattu piperat-sinoryhmä, ja tarvittaessa sen jälkeen lohkaistaan käytetty suojaryhmä pois.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten tetra hydrufuraanissa, dioksaanissa, bentseenissä, tolueemssa, d j me t. y y 1 i su 1 f ok s i d issa tai dimetyyliglykoli-: eetterissä lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, parhaiten • huoneen lämpötilan ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötilan i välillä, tai sulatteessa. Tällöin voi olla edullista käyttää ; happoa sitovaa ainetta, kuten natriumkarbonaattia, tri- - etyyliamiinia tai pyridiiniä.
Mahdollisesti tarvittava käytetyn suojaryhmän poislohkai-seminen tapahtuu joko hydrolyyttisesti hapon, kuten suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa tai emäksen, kuten natriumhyd-roksidin tai kaiiumhydroksidin läsnäollessa parhaiten vesipitoisessa liuottimessa, kuten metanoli/vedessä, etanoli/ '! vedessä tai dioksaani/vedessä lämpötiloissa, jotka ulottuvat aina käytetyn liuottimen kiehumisiämpötilaan asti. Käytetyn suojaryhmän po i s 1 uhka i Heininen voi tapahtua myös samanai-*·· kaisesti reaktion aikana käyttämällä ylimäärää yleiskaavan 6 82696 III mukaista käytettyä amiinia.
b) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on 1-oksidotiomorfolino- tai 1-oksido-tiatsolidinoryhmä ja/tai on 1-oksidotiomorfolinoryhmä:
Hapetetaan yleiskaavan IV mukainen yhdiste R * N N R2 7 γ Y Ύ .uv) S6 1 R ' 4 jossa R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, ' ja R^' tarkoittavat samaa kuin R^ ja R^ edellä, jolloin kuitenkin ainakin toisen ryhmistä R^' tai R^ ' on oltava tiomorfolinoryhmä tai R 1 ryhmännyös tiatsolidinoryhmä.
• Hapettaminen suoritetaan parhaiten liuottimessa tai liuotin- : seoksessa, esimerkiksi vedessä, vesi/pyridiinissä, asetonissa, jääetikassa, mety1eenikloridissa, dioksaanissa, laimeassa rikkihapossa tai trifluorietikkahapossa, käytetystä hapet-·. timesta riippuen tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä ϋ ja 150°C.
Hapettaminen suoritetaan parhaiten käytetyn hapettimen ekvivalentilla, esimerkiksi vetyperoksidilla jääetikassa, trifluorietikkanapossa tai muurahaishapossa 0 - 20°C:ssa tai asetonissa 0 - 60°C:ssa, perhapolla, kuten permuurahais-hapolla jääetikassa tai trifluorietikkahapossa 0 - 50°C:Ssa .* tai m-klooriperbentsoehapolla metyleenikloridissa tai *, kloroformissa 0 - 60°C:ssa, natirummetaperjodaatilla diok saanissa tai etanolissa 80 - 100°C:ssa, bromilla jääetikassa • · 7 82696 tai vesipitoisella etikkahapolla, N-bromisukkinimidillä etanolissa, jodibentsodikloridilla vesipitoisessa pyridiinissä ϋ - 50°C:ssa, typpihapolla jääetikassa 0 - 20°C:ssa ja bromihapolla jääetikassa tai asetonissa 0 - 20°C:ssa.
Keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet voidaan muuntaa happoadditiosuoloikseen, erityisesti fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina tulevat tällöin kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo , rikkihappo, fosforihappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, meripihkahappo, maleiinihappo tai fumaarihappo.
Lähtöaineena käytetyt yleiskaavojen II - IV mukaiset yhdisteet ovat suurimmalta osalta tunnettuja tai ne saadaan patenttijulkaisussa US-A-2.940.972 kuvatulla menetelmällä (kts.
esimerkit A - D).
Edellä jo mainittiin, että uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa R2 on piperatsinoryhmä, ja niiden happoadditiosuo1 o11 la , erityisesti niiden fysiologisesti *· sopivilla happoadditiosuoloilla epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti kuitenkin antitromboottinen ja metastaaseja » estävä vaikutus ja fos f od ies terassia estävä vaikutus ja tuumorien kasvua estävä vaikutus.
Seuraavalla tavalla tutkittiin Poch'in et ai. (kts. Na-yinyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. 268, 272-291 (1971) tietojen perusteella esimerkiksi seuraavien yhdisteiden tuumorisolujen ja ihmisen trombosyyttien fosfodiesteraasia (PDE) estävä vaikutus: k 1 k 1/ A = 4,7-dirnor fol ino-6-f enyyli-2-pipera tsino-pteridiini , • · • · « • · 8 82696 B = ή-morfoiino-7-(1-oksidotiomorfolino)-2-piperatsino- 6-fenyyli-pteridiini, C r 7-bentsyyliamino-6-fenyyli-2-piperatsino-4-tiomor-folino-pteridiini, D = 7-dimetyyliamino-6-fenyy1i-2-piperatsino-4-pyrro-lidino-pteridnni ja E = 7-bentsyyliamino-4-(N-metyyli-2'-hydroksietyyliamino)-2-piperat. s ino-μ t eridiini a) Entsyymin talteenotto;
Fosfodiesteraasi saatiin hiirten B16 melanomakudoksesta sentrifugoimalla kudoshomogenaattia 5.000 x g (15 minuuttia, 4°C). Kudoksen homogenisointi suoritettiin toistuvasti pakastamalla ja sulattamalla ja homogenisoimalla Potter-Elvehjem-menetelmällä tai ultraäänellä. PDE-pitoinen homo-genaatin supernatantti jaettiin osiin ja syväpakastettiin -25°C:ssa.
Fosfodiesteraasi saatiin ihmisen trombosyyteistä samalla 1 tavalla.
* b) PDE-estovaikutuksen määrittäminen (PDE-assay): 4 » ^ Tutkittavien aineiden PDE-estovaikutus määritettiin käyt tämällä substraattina 1 jumol/l ^H-cAMP:ta. POE-estovaikutus saatiin mittaamalla käytetyn ^H-cAMP-substraatin hajoaminen ^H-AMP:ksi verrattuna kontrolliin, jossa ei ollut tutkittavaa ainetta. Muodostunut ^H-AMP erotettiin jäljelle jääneestä " ^H-cAMP : sta sinkkisulf aatti-bariumhydroksidi-saostuksen . . avulla.
• 0 • · 4 1 • · ' li · 9 82696 oli korisen t raa t io , joka esti PDE-aktiivisuutta 50 λ, laskettiin lineaarisen regressioanalyysin avulla.
Aine PDE-estovaikutus (IC^g, umol/1)
Trombosyytit B16-tuumorisolut A 0,54 4,3 B 2,2 3,1 C 0,5 0,096 D 3,6 0,78 E 3,7 8,3
Akuutti toksisuus:
Tutkittavien aineiden orientoiva akuutti toksisuus määritettiin suuntaa-untavasti yhden yksittäisen annoksen oraalin antamisen jälkeen 10 hiiren ryhmillä (tarkkailuaika: 14 päivää): . Aine Orientoiva akuutti toksisuus « · A £ 250 mg (5 eläimestä kuoli 0) C s 250 mg (5 eläimestä kuoli 0) .·· D & 250 mg (5 eläimestä kuoli 0) E S 250 mg (5 eläimestä kuoli 0)
Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on piperatsinoryhmä, ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat sopivat edellä mainittujen farmakologisten ominaisuuksiensa vuoksi trombo-‘l embolisten sairauksien, kuten sydäninfarktin, aivoinfarktin, .!.* nk. transienttien iskeemisten kohtauksien, Amaurosis **\ fugax-taudin profylaksiaan, arterioskleroosin profylaksiaan, metastaasien profylaksiaan ja tuumorin kasvun estämiseen.
• ··· ·· · t · 10 82696
Vastaavan vaikutuksen aikaansaamiseen tarvittava annostus on tarkoituksenmukaisesti 2-4 kertaa päivässä 0,1 -4 mg/painokilo, parhaiten 0,2 - 3 mg/painoki1o. Tätä varten voidaan keksinnön mukaisesti valmistetut yleiskaavan I yhdisteet, joissa on piperatsinoryhmä, sekä niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, työstää yhdessä yhden tai useamman inertin tavanomaisen kantajan ja/tai laimennusaineen, esimerkiksi maissitärkkelyksen, maitosokerin, ruokosokerin, mikrokiteisen selluloosan, magnesiumstearaatin, polyvinyyli-pyrro 1idonin, sitruunahapon, viinihapon, veden, vesi/etanolin, vesi/glyseriinin, vesi/sorbiitin, ei-ionillisten tensidien, kuten esimerkiksi polyoksietyleeni-rasvahappoesterin, vesi-polyetyleenig1yko1 in, propyleeniglykolin, setyyli-stearyylialkoholin, karboksimetyyliselluloosan tai rasvapitoisten aineiden, kuten kovarasvan tai niiden sopivien seosten kanssa työstää tavanomaisiksi galeenisiksi valmiste-muodoiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi, jauheiksi, suspensioiksi, tipoiksi, ampulleiksi, mehuiksi tai puikoiksi.
«
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Esimerkki A
V 2.7-dikloori-4-morfolino-pteridiini 7,03 g (0,03 moolia) 2,4,7-1rikloori-pteridiiniä liuotetaan 100 mlsaan kloroformia ja lisäten 5°C:ssa liuos, jossa on 3,0 g (0,03 moolia) kaliumvetykarbonaattia 50 mlsssa '**; vettä. Sen jälkeen lisätään tipottain 2,62 g (0,03 moolia) morfoliinia 50 mlsssa kloroformia ja sekoitetaan 45 minuuttia • · huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen orgaaninen faasi ero- ··· tetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä.
82696 Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista.
Saanto: 7,4 g (86 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 187-188°C
Analogisesti esimerkin A kanssa saadaan seuraajat yhdisteet: 2.7- dikloori-4-piperidino-pteridiini Saanto: 67 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 152-154°C (etanoli) 2.7- dikloori-4-bentsyyliamino-pteridiini Saanto: 75 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 150-152°C (metanoli) 2.7- dikloon-4-(l-oksidotiomorfolino)-pteridiini Saanto: 65 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 230-235°C
2.7- dikloori-4-(N-metyyli-2'-hydroksietyyliamino)-pteridiini Saanto: 74 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 178-180°C
.·. 2,7-dikloori-4-dietanoliamino-pteridiini » » " Saanto: 71 % teoreettisesta, * Sulamispiste: 173-174°C (etanoli) : : 2,7-dikloori-6-metyyli-7-morfolino-pteridiini
Saanto: 73 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 230-232°C (etanoli)
Esimerkki B
*· 2,7-dikloori-6-fenyyli-4-tiomorfolino-pteridiini 35,5 g (0,114 moolia) 2,4,7-1rik1oori-6-fenyy1i-pteridiiniä •\ liuotetaan 500 ml:aan asetonia ja lisätään 11,5 g (0,13 moolia) na tr iumvetykarbonaattia 120 ml : ssa vettä. Sen • · - 1 « 12 82696 jälkeen lisätään liuos, jossa on 11,8 g (0,114 moolia) tiomorfoliinia, ja sekoitetaan vielä 45 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tämä liuos kaadetaan 2 litraan vettä, saatu sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen etyleeni-kloridista.
Saanto: 36 g (84 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 225-227°C
Esimerkin B kanssa analogisesti saadaan seuraavat yhdisteet: 2.7- dikloori-4-(l-oksidotiomorfolino)-6-fenyyli-pteridiini Saanto: 88 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 222-224°C
2.7- dikloori-4-morfolino-6-fenyyli-pteridiini Saanto: 78 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 198-201°C
2.7- dikloori-6-fenyyli-4-piperidino-pteridiini Saanto: 69 ?ό teoreettisesta,
Sulamispiste: 168-170°C (etikkahappoesteri ) *: 2,7-dikloori-4-dimetyyliamino-6-fenyyli-pteridiini *; Saanto: 77 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 236-238°C (etyleenikloridi) 2.7- dikloori-4-(N-metyyli-2'-hydroksietyyliamino)-6-fenyyli-pteridiini
Saanto: 76 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 162-164°C (etanoli) 2.7- dikloori-4-(N-bentsyyli-metyyliamino)-6-fenyyli- :1 pteridiini
Saanto: 59 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 141-143°C (etanoli/dioksaani) i · • · * « · 15 82696 2.7- dikloori-6-fenyyli-4-pyrrolidino-pteridiini Saanto: 81 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 199-200°C (etikkahappoesteri) 2.7- dikloori-6-fenyyli-4-tiatsolidino-pteridiini Saanto: 82 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 169-171°C (etikkahappoesteri)
Esimerkki C
7-kloori-2-(N-formyylipipreatsino)-6-fenyyli-4-tiomorfo- lino-pteridimi
Liuokseen, jossa on 7,6 g (0,02 moolia) 2,7-dikloori- 6- fenyyli-4-tiomorfolino-pteridiiniä 100 ml:ssa dioksaania, lisätään 5,5 g (0,048 moolia) N-formyyli-piperatsiinia 10 ml:ssa dioksaania, ja annetaan sekoittua 1 tunti 40°C:ssa. Sen jälkeen lisätään reaktioseos 600 ml:aan vettä, sakka erotetaan imulla ja kiehautetaan etikkahappoesterin kanssa. Saanto: 88 % teoreettisesta,
•J Sulamispiste: 223-226°C
Esimerkin C mukaisesti saadaan seuraavat yhdisteet: " 7-kloori-4-(N-formyylipiperatsino)-4-(1-oksidotiomorfΟ Ι ino ) -6 -p teridiini *. Saanto: 90 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 230°C (hajoaa) 7- kloori-2-(N-formyylipiperatsino)-4-morfolino-6-fenyyli- ** pteridiini
Saanto: 90 % teoreettisesta, .. Sulamispiste: 247°C (hajoaa) « · • · 7-kloori-2-(N-forinyylipiperatsino)-6-fenyyli-4-piperidino- • · .. pteridiini ,· Saanto: 66 % teoreettisesta, “ 82696
Sulamispiste: 210-213°C (etikkahappoesteri) 7-kloori-4-dimetyyliamino-2-(N-formyylipiperatsino)-6- fenyyli-pteridiini
Saanto: 89 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 232-234°C (etikkahappoesteri) 7-kloori-2-(N-formyylipiperatsino)-4-(N-metyyli-2'- hydroksietyyliamino)-6-fenyyli-pteridiini
Saanto: 86 % teoreettisesta,
Sulamispiste: sintrautuu 170°C:sta lähtien 7-kloori-2-(N-formyylipiperatsino)-4-(N-metyyli-bentsyyli- amino)-6-fenyyli-pteridiini
Saanto: 63 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 143-145°C (etikkahappoesteri) 7-kloori-2-(N-formyylipiperatsino)-6-fenyyli-4-pyrrolidino- pteridiini
Saanto: 60 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 210°C (hajoaa) 7-kloori-2-(N-formyylipiperatsino)-6-fenyyli-4-tiatsolidino-;'· pteridiini
Saanto: 82 ?ί teoreettisesta, k·. Sulamispiste: 180-190°C (etikkahappoesteri)
Esimerkki D
2-kloori-4.7-dimorfolino-pteridiini ’* 7,4 ς (0,025 moolia) 2,7-dikloori-4-morfolino-pteridiiniä ;* liuotetaan 150 ml:aan metyleenikloridia ja sekoitetaan ;.· 4,4 g:n kanssa (0,05 moolia) morfoliinia 15 minuuttia 40°C:ssa. Sen jälkeen annetaan jäähtyä, lisätään 200 ml 15 82696 vettä, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista.
Saanto: 5 7 % t e o reettisestä,
Sulamispiste: 253-255°L
Esimerkin D mukaisesti saadaan seuraavat yhdisteet: 7-bentsyyliamino-2-kloori-4-piperidino-pteridiini Saanto: 94 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 220-222°C (dioksaani) 4-bentsyyliamino-2-kloori-7-(l-oksidotiomorfolino)- pteridiini
Saanto: 45 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 264-265°C (etanoli) 7-bentsyyliamino-2-kloori-4-(l-oksidotiomorfolino)- pteridiini
Saanto: 65 % teoreettisesta, *: Sukiamispiste : 239-240°C (dioksaani/etanoli ) :: 2-kloori-4-(N-metyyli-2'-hydroksietyyliamino)-7- ··· morfolino-pteridiini .·. Saanto: 74 % teoreettisesta,
V Sulamispiste: 190-192°C
7-bentsyyliamino-2-kloori-4-(N-metyyli-2'-hydroksi- etyyliamino)-pteridiini
Saanto: 66 % teoreettisesta, • ·
..· Sulamispiste: 169-170°C
·· 2-kloori-4-(N-metyyli-2'-hydroksietyyliamino)-7-tiomor- fo 1ino-pteridiini . . Saanto: 80 % teoreettisesta, is 82696
Sulamispiste: 214-215°C
7-bentsyyliamino-2-kloori-4-dietanoliarnino-pteridiini Saanto: 79 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 188-189°C (dioksaani) 2-kloori-4-dietanoliamino-7-morfolino-pteridiini
Saanto: 74 ?0 teoreettisesta,
Sulamispiste: 197-199°C (etanoli) 2-kloori-6-metyyli-4,7-dimorfolino-pteridiini Saanto: 29 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 195-200°C
2-kloori-6-metyyli-4-morfolino-7-tiomorfolino-pteridiini Saanto: 27 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 150-1S5°C
Esimerkki 1 4,7-dimorfolino-2-piperatsino-.pteridiini 4,2 g (0,0125 molia) 2-kloori-4,7-dimorfolino-pteridiiniä I* liuotetaan 200 ml:aan dimetyylieulfoksidia ja sekoitetaan liuoksen kanssa, jossa on 10,8 g (0,125 moolia) vedetöntä piperatsiinia, 1 tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisätään 1 1 vettä ja uutetaan kaksi kertaa 100 ml:lla metyleenikloridia. Orgaaniset faasit kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan pyöröhaihduttimessa. Jäännös pestään eetterillä.
Saanto: 85 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 257-259°C (hajoaa) task.: C 55,94 H 6,78 N 24,00
Saatu: 56,26 6,90 23,60 • · Xmax (etanoli): 380, 279, 248 nm « n 82696
Esimerkki 2 7-bentsyyliamino-2-piperatsino-4-piperidino-pteridiini 5.3 g (0,015 moolia) 7-bentsyyliamino-2-kloori-4-piperidino-pteridiiniä liuotetaan 250 ml:aan kloroformia ja keitetään refluksoiden liuoksen kanssa, jossa on 10,3 g (0,12 moolia) piperatsiinia. Kahden tunnin kuluttua ravistellaan 200 ml:n kanssa vettä ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään uudelleen dioksaanista.
Saanto: 79 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 185-188°C task.: C 65,32 H 6,98 N 27,70
Saatu: 65,21 7,35 27,46
Amax (etanoli ): 570, 280, 242 nm
Esimerkki 3 4-bentsyyliamino-1 -(l-oksidotiomorfolino)-2-piperatsino-• pteridiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 4-bentsyyliamino-2-kloori-7-(1-oksidotiomorfoiino)-pteridiinistä ja piperatsiinista.
:: Saanto: 85 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 190-192°C (metanoli)
Lask.: C 57,51 H 5,98 N 25,55 S 7,31
Saatu: 57,35 6,12 25,29 7,24
Amax (etanoli): 375, 275, 247 nm ·· E simerkki 4 7-bentsyyliamino-4-(l-oksidotiomorfolino)-2-piperatsino- ·.: pteridiini • ·
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 7-bentsyyliamino- i * 18 82696 2-kloori-4-(1-oksidotiomorfolino)-pteridiinistä ja piperat-siinista.
Saanto: 90 S teoreettisesta,
Sulamispiste: 239-261°C (metanoli)
Lask.: C 57,32 H 5,40 N 25,55 S 7,31 Saatu: 57,46 5,84 25,60 7,66 ^max (etanoli): 375, 286, 247 nm
Esimerkki 5 4-(N-metyyli-2l-hydroksietvyliamino)17-morfolino-2-piperat- sino-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-(N-metyyli-2'-hydroksietyyliamino)-7-morfolino-pteridiinistä ja piperatsiinista.
Saanto: 78 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 172-174°C Lask.: C 54,53 H 7,00 N 29,93
Saatu: 54,.68 7,40 29,64 \max (etanoli): 384, 278, 247 nm
Esimerkki 6 I 7-bentsyyliamino-4-(N-metyyli-2l-hydroksietyyliamino)-2- piperatsino-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 7-bentsyyliamino-2-kloori-4-(N-metyyli-2'-hydroksietyyliamino)-pteridiinistä ja piperatsiinista.
*: Saanto: 70 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 220-222°C Lask.: C 60,84 H 6,64 N 28,41
Saatu: 61,03 6,45 28,12
Xmax (etanoli): 372, 277, 243 nm •
Esimerkki 7 19 82696 4-(N-metyyli-2l-hydroksietyyliamino)-2-piperatsino-7- tiomorfolino-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-(N-inetyyli-2'-hydroksietyyliamino)-7-tiomorfolino-pteridiinistä ja piperatsii riista.
Saanto: 65 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 175-177°C
Lask.: C 52,28 H 6,71 N 28,70 S 8,21
Saatu: 52,06 6,44 28,42 8,35 λ max (etanoli): 384, 278, 247 nm
Esimerkki 8 7-bentsyyliamino-4-dietanoliamino-2-piperatsino- pteridiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 7-bentsyyliamino-’· 2-kloori-4-dietanoliamino-pteridiinistä ja piperatsiinista.
Saanto: 76 % teoreettisesta,
·.’ Sulamispiste: 203-208°C
\\‘ Lask.: C 59,42 H 6,65 N 26,40
Saatu: 59,24 6,76 26,24 \max (etanoli): 372, 278, 243 nm
Esimerkki 9 4-dietanoliamino-7-morfolino-2-piperatsino-pteridiini * Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-dietanoli- ** amino-7-morfolino-pteridiinistä ja piperatsiinista.
.. Saanto: 62 “g teoreettisesta, ·· Sulamispiste: 187-195°C 1 2“ 82696
Lask. : C 53,46 H 6,98 N 27,70
Saatu: 53,11 6,94 27,53
Amax (etanoli): 382, 278, 247 nm
Esimerkki 10 6-rnetyyli-4,7-dimurfolino-2-piperatsino-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-6-metyyli- 4,7-dimorfolino-pteridiinistä ja piperatsiinista.
Saanto: 66 % teoreeettisesta,
Sulamispiste: 180-185°C Lask. : C 56,98 H 7,05 N 27,98
Saatu: 56,78 6,78 27,70
Amax (etanoli): 382, 279, 248 nm
Esimerkki 11 6-metyyli-4-morfolino-2-piperatsino-7-tiomorfolino~ pteridiini « · • · · • · ' .1 Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-6-metyyli- • 1 • · ,** 4-mo r f o 1 ino-7 -1 iomo r f o 1 ino-p te ridiinis t ä ja piperatsiinista.
• « i *”· Saanto: 58 % teoreettisesta,
. ·- · Su lamis piste: 185-188°C
• » : Lask.: C 54,77 H 6,78 N 26,90 S 7,70 :Y Saatu: 54,99 7,05 26,69 7,93
Amax (etanoli): 382, 280, 247 nm
Esimerkki 12 **t 4-(N-metyyli-2l-hydroksietyyliamino)-7-(l-oksidotiomor- . folino)-2-piperatsino-pteridiini • · · « · 1 *;1· 2,92 g 4-(N-mety y 1 i-2 '-hydroksietyy liamino )-7-1 iomor- · ** fo1ino-2-piperatsino-pteridiiniä liuotetaan 50 mlraan • · · · ·· · • · li · 21 82696 metyleenikloridia ja sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa liuoksen kanssa, jossa 1,72 g m-klooriperbentsoehappoa.
Sen jälkeen haihdutetaan pyöröhaihduttimessa ja jäännös pestään eetterillä. Jäännös liuotetaan pieneen määrään vettä, säädetään alkaliseksi 2N natriumhydroksidi11 a ja sen jälkeen uutetaan mety1eenikloridi11 a. Orgaaniset faasit kuivataan ja haihdutetaan pyöröhaihduttimessa.
Saanto: 1,1 g (36 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 223-226°C Lask. : C 50,23 H 6,45 S 7,Θ8
Saatu; 49,93 6,42 8,03
Amax (etanoli): 386, 278, 245 nm
Esimerkki 13 7-bentsyyliamino-2-(N-formyylipiperatsino)-6-fenyyli-4- tiomorfolino-pteridiini 3,2 g (7 millimoolia) 7-kloori-2-(N-formyylipiperatsino)-6-fenyyli-4-tiomorfolino-pteridiiniä ja 2,2 g (21 millimoolia) bentsyy1iamiinia kuumennetaan refluksoiden 15 ml:ssa di-oksaania. 3 tunnin kuluttua liuotin poistetaan tyhjössä ja öljymäinen jäännös kaadetaan 100 ml:aan vettä. Saostunut ,·. tuote otetaan talteen, kuivataan ja kromatografoidaan lyhyessä piihappogeelipylväässä etikkahappoetyyliesteri/ I metanolilla 15:1. Sen jälkeen aine kiteytetään uudelleen etikkahappoesteristä.
Saanto: 80 % teoreettisesta,
Sulamispiste: Z18-221°C
Esimerkin 13 mukaisesti saadaan seuraavat yhdisteet: 2-(N-formyylipiperatsino)-7-(N-metyyli-2'-hydroksietyyli-amino)-6-fenyyli-4-tiomorfolino-pteridiini ·· Saanto: 55 % teoreettisesta,
Sulamispiste: sintrautuu 130°C:sta lähtien (etikkahappoesteri) »·» • ♦ 22 82696 2-(N-formyylipiperatsino)-4-mofolino-7-(l-oksidotiomor- folino)-6-fenyyli-pteridiini
Saanto: 50 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 250-252°C (vesi) 2-(N-formyylipiperatsino)-4-(N-metyyli-2'-hydroksietyyli- amino)-7-morfolino-6-fenyyli-pteridiini
Saanto: 80 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 165-175°C
2-(N-formyylipiperatsino)-7-(N-metyyli-bentsyyliamino)-4-(N-metyyli-2'-hydroksi-etyyliamino)-6-fenyyli-pteridiini Saanto: 80 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 135-155°C
2-(N-formyylipiperatsino)-4-(N-metyyli-2'-hydroksietyyli- amino)-7-tiornorfolino-6-fenyyli-pteridiini
Saanto: 80 % teoreettisesta,
Sulamispiste: sintrautuu 155°C:sta lähtien 4,7-di-(N-metyyii-bentsyyliamino)-2-(N-formyylipiperatsino)- : 6-fenyy 1 i-pteridiini a · · * Saanto: 50 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 60-70°C
7-dimetyyliamino-2-(N-formyylipiperatsino)-4- (N-metyyli- • · i.i : bentsyyliamino)-6-fenyyli-pteridiini : : : Saanto: 90 % teoreettisesta,
Sulamispiste: sintrautuu 90°C:sta lähtien 2-(N-formyylipiperatsino)-4-(N-metyyli-bentsyyliamino)-7-... morfolino-6-fenyyli-pteridiini
Saanto: 80 % teoreettisesta, ·. . Sulamispiste: sintrautuu 40°C:sta lähtien Φ * ···»· • « >1
Esimerkki IA
23 8 2 6 9 6 7-bentsyyliaroino-6-fenyyli-2-piperatsino-4-tiomorfolino- pteridiini 1,58 g (3 millimoolia) 7-bentsyyliamino-2-(N-formyyli-piperatsi no)-6-fenyy1i-4-1iomorfoiino-pteridiiniä ja 15 ml 10-prosenttista suolahappoa kuumennetaan refluksoiden 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen liuokseen lisätään vesipitoista kaliumkarbonaattiliuosta ja uutetaan tuote kloroformilla. Orgaaninen faasi haihdutetaan tyhjössä ja tuote kromatografoidaan piihappogeelillä metanoli/väkevällä ammoniakilla (80:1).
Saanto: 0,8 g (54 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 115-130°C task.: C 65,03 H 6,06 N 22,47
Saatu: 65,20 6,22 22,07
Xmax (etanoli): 386, 292, 248 nm
Esimerkki 15 7-(N-metyyli-2,-hydroksietyyliamino)-6-fenyyli-2-pipe- ratsino-4-tiomorfolino-pteridiini ;:· Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 2-(N-formyylipiperatsino)- 7-(N-metyyli-2'-hydroksietyyliamino)-6-fenyyli-4-tiomor~ fo 1ino-pteridiinistä.
Saanto: 52 % teoreettisesta,
Sulamispiste: sintrautuu 70°C:sta lähtien task.: C 59,20 H 6,48 N 24,02
Saatu: 59,44 6,22 23,85
Xmax (etanoli): 400, 297, 258 nm
Esimerkki 16 . . 4-morfolino-7-(l-oksidotiomorfolino)“‘6-fenyyli-2-pipe- ratsino-pteridiini 24 8 2 6 9 6
Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 2-(N-formyylipiperatsino)-4-morfolino-7-(l-oksdiotiomorfolino)-6-fenyyli-pteridiinistä. Saanto: 43 % teoreettisesta^ .
Sulamispiste: 196-199°C
task.: C 58,28 H 6,11 N 22,66 S 6,48 Saatu: 57,93 6,31 22,72 6,44
Amax (etanoli): 400, 295, 258 nm
Esimerkki 17 4-(N-metyyli-2'-hydroksietyyliamino)-7-morfolino-6-fenyyli-2-piperatsino-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 2-(N-formyylipiperasti-no)-4-(N-metyyli-2'-hydroksietyyliamino)-7-morfolino- 6- fenyyli-pteridiinistä.
Saanto: 31 % teoreettisesta.
Sulamispiste: sintrautuu 90°C:sta lähtien Lask.: C 61,30 H 6,71 N 24,87
Saatu: 61,52 6,73 24,75
Xmax (etanoli): 398, 296, 258 nm
Esimerkki 18 7- (N-metyyli-bentsyyliamino)-4-(N-metyyli-2l-hydroksietyyli+ * amino)-6-fenyyli-2-piperatsino-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 2-(N-formyylipiperatsi- no)-7-(N-metyyli-bentsyyliamino)-4-(N-metyyli-2'-hydroksi- etyyliamino)-6-fenyyli-pteridiinistä.
Saanto: 19 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 80-110°C .* Lask. : C 66,91 H 6,66 N 23,13
Saatu: 66,80 6,58 22,70
Xmax (etanoli): 395, 294, 258 nm » ·
Esimerkki 19 25 8 2 6 9 6 4-(N-metyyli-2'-hydroksietyyliamino)-6-fenyyli-2-pipe- ratsinu-7-Liotnorfol-i.no-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 2-(N-formyyli-piperatsino)-4- (N-inetyy li-2'-hydroksietyyliamino)-6-fenyyli-7-tiomorfolino-pteridiinistä.
Saanto: 13 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 100-140°C Lask. : C 59,20 H 6,48 N 24,02
Saatu: 59,66 6,45 23,74 max (etanoli): 398, 296, 258 nm
Esimerkki 20 4,7-bis-(N-metyyli-bentsyyliamino)-6-fenyyli-2-pipe- ratsino-pteridiirn
Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 2-(N-formyylipipe-ratsino)-4,7-bis-(N-metyylibentsyyliamino)-6-fenyyli-. ; pteridiinistä.
Saanto: 56 % teoreettisesta,
Sulamispiste: hartsimainen tuote Lask. : C 72,47 H 6,46 N 21,12 ·; Saatu: 72,60 6,62 20,90 : 1 Amax (etanoli): 398, 294, 258 nm
Esimerkki 21 7-dimetyyliamino-4-(N-metyyli-bentsyyliamino)-6-fenyyli-** 2-piperatsino-pteridiini .. Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 2-(N-formyylipipe- ratsino)-7-dimetyyliamino-4-(N-metyyli-bentsyyliamino)- 6 - fenyy1i-pteridiin istä.
Saanto: 69 % teoreettiseta, • 26 8 2 6 9 6
Sulamispiste; 129-132°C (etikkahappoesteri)
Lask. : C 68,69 H 6,65 N 24,65
Saatu: 68,84 6,81 24,37 ;ymax (etanoli); 396, 294, 258 nm
Esimerkki 22 4-(N-metyyli-bentsyyliamino)-7-morfolino-6-fenyyli-2- piperatsino-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 2-(N-formyylipipe- rat&ino)-4-(N-metyyli-brietsyyliamino)-7-morfolino-6- fenyyli-pteridiinistä.
Saanto: 60 ?ί teoreettisesta,
Sulamispiste: 7D-100°C task.: C 67,71 H 6,50 N 22,57
Saatu: 67,96 6,49 22,55 \max (etanoli): 396, 294, 258 nm
Esimerkki 23 7-dimetyyliamino-6-fenyyli-2-piperatsino-4-pyrrolidino- pteridiini
Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 2-(N-formyylipipe- ra t s i no ) -7-dime t y y 1 iamino-6-f eny y li-4-py rrol idino- pteridiinistä.
Saanto: 30 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 125-130°C Lask.: C 59,20 H 6,48 N 24,02
Saatu: 59,44 6,71 23,65
Xmax (etanoli): 394, 294, 257 nm 1 ψ » » -
Esimerkki 24 27 82696 7-morfolino-6-fenyyli-2-piperat3ino-4-tiatsolidino- pteridiini
Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 2-(N-formyylipipe-ratsino)-7-morfolino-6-fenyyli-4-tiatsolidino-pteridiinistä. Saanto: 56 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 12U-150°C
task.: C 59,46 H 6,07 N 24,12 S 6,90 Saatu: 59,13 6,13 24,36 6,68
Aitiax (etanoli): 396, 294, 258 nm
Esimerkki 25 7-mQrfolino-4-(l-oksidotiatsolidino)-6-fenyyli-2-pipe- ratsino-pteridiini 0,93 g (2 millimoolia) 7-morfolino-6-fenyy1i-2-piperat-sino-4-1iatso 1idino-pteridiiniä liuotetaan 15 mitään di-oksaania ja kuumennetaan 1,5 tuntia refluksoiden 0,86 g:n kanssa na t r i umrrie t ap er j odaa 11 ia 5 ml:ssa vettä. Sen jälkeen haihdutetaan pyöröhaihduttimessa, jäännös otetaan : : kloroformiin ja kiomatografoidaan piihappogeelipylväässä etanoli/ammoniakilla (25:1).
Saanto: 31 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 19U-250°C Lask. : C 57,49 H 5,87 S 6,67
Saatu: 57,24 6,10 7,15
Xmax (etanoli): 394, 290, 258 nm
Esimerkki 26 4-(N-metyyli-2>-hydroksietyyliamino)-7-(1-oksidotiomor-folino)-6-fenyyli-2-piperat3ino-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 25 mukaisesti 4- (N-metyyli-2 ' » 28 8 2 6 9 6 hydroksietyyliamino)-7-tiomorfolino-6-fenyyli-2-piperatsino-pteridiinistä.
Saanto: 58 % teoreettisesta,
Sulamispiste: sintrautuu 110°C:sta lähtien task. : C 57 , 25 H 6,27 S 6,64
Saatu: 57,45 6,59 6,96
Xmax (etanoli): 396, 296, 255 nm
Esimerkki 27 4,7-bis-dimetyyliamino-6-fenyyli-2-piperatsino-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 4,7-bis-dimetyy 1 i-amino-2-(N-formyylipiperatsino)-6-fenyyli-pteridiinistä. Saanto: 85 % teoreettisesta.
Sulamispiste: sintrautuu 50°C:sta lähtien Lask.: C 63,46 H 6,93 N 29,61
Saatu: 63,22 7,07 29,82
Xmax (etanoli): 394, 293, 257 nm • " Esimerkki 28 6-fenyyli-2-piperatsino-4.7-dipiperidino-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 2-(N-formyyli-: . piperatsino )-6-fenyy1i-4,7-dipiperidino-pteridiinistä.
Saanto: 43 ?ί teoreettisesta,
Sulamispiste: sintrautuu 90°C:sta lähtien Lask. : C 68 ,10 H 7,47 N 24,43
Saatu: 68,00 7,47 24,29
Xmax (etanoli): 400, 299, 260 nm • ·
Esimerkki 29 29 8 2 6 9 6 2.7- dipiperatsino-4-morfolino-6-fenyyli-pteridiini 25,2 g (0,07 moolia) 2,7-dikloori-4-morfolino-6-fenyyli-pteridiiniä 70 ml:ssa etanolia ja 36 g piperatsiinia sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen seos sekoitetaan 700 ml:aan vettä, muodostunut sakka erotetaan imulla, liuotetaan 4 N etikkahappoon ja saostetaan uudelleen Θ N natriumhydroksidilla .
Saanto: 24 g (74 % teoreettisesta),
Sulamispiste: sintrautuu 130°C:sta lähtien Lask.: C 62,44 H 6,77 N 27,31
Saatu: 62,78 6,70 27,31
Xmax (etanoli'. 400, 298 260 nm
Esimerkki 30 2.7- dipiperatsino-4-tiomorfolino-6-fenyyli-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 29 mukaisesti 2,7-dikloori-4-tiomorfolino-6-fenyyli-pteridiinistä.
; Saanto: 79 % teoreettisesta,
Sulamispiste: sintrautuu 80OC:s^a lähtien Lask. : C 60 35 H 6,54 N 6,71
Saatu: 60,20 6,67 6,92 λ max (etanoli): 400, 299, 259 nm
Esimerkki 31 7-morfolino-4-(l-oksidotiomorfolino)-6-fenyyli-2- piperatsino-pteridiini 4,6 g (0,01 moolia) 7-kloori-2-(N-formyylipiperatsino)-4-(1-oksidotiomorfo 1ino)-6-fenyy1i-pteridiiniä 8,7 dsssa (0,1 moolia) morfoliinia kuumennetaan 1 tunti 100°C:ssa.
30 82696
Liuos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelipy1 väessä metanoli/ammoniakilla (50:1). Saanto: 1,5 g (30 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 15l-154°C (metanoli)
Lask.: C 58,28 H o,il N 22,66 S 6,48 Saatu: 57,99 6,13 22,22 6,65 λ max (etanoli): 398, 294, 258 nm
Esimerkki 32 7-bentsyyliamino-4-(l-oksidotiomorfolino)-6-fenyyli-2- piperatsino-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 7-kloori-2-(N-formyyli-piperatsino)-4-(l-oksidotiomorfolino)-6-fenyyli-pteridiinistä ja bentsyyliamiinista.
Saanto: 50 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 200°C (haj.)
Lask.: C 63,01 H 5,88 N 21,77 S 6,23 caatu: 62,89 6,07 21,45 6,20
Esimerkki 33 ·* 7-bentsyyliamino-4-morfolino-6-fenyyli-2-piperatsino- uteridiini
Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 7-kloori-2-(N-formyyli-piperatsino)-4-morfolino-6-fenyyli-pteridiinistä ja bentsyyliamiinista.
Saanto: 35 % teoreettisesta,
Lask.: C 67,20 H 6,27 N 23,22
Saatu: 67,25 6,34 23,42
Xmax (etanoli): 385, 290, 248 nm
Esimerkki 34 31 82696 4t7-dimorfolino-6-Fenyyli-2-piperats.ino-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 7-kloori-2-(N-formyyli-piperatsino)-4-morfolino-6-fenyyli-pteridiinistä ja morfo 1iinis ta.
Saanto: 13 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 220-223°C Lask.: C 62,32 H 6,34 N 24,23
Saatu: 62,21 6,64 24,05
Amax (etanoli): 400, 296, 259 nm
Esimerkki 35 4,7-bis-(l-oksidotiomorfolino)-6-fenyyli-2-piperatsino- pteridiini
Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 7-kloori-2-(N-formyyli-piperatsino)-4-(l-ok8idotiomorfolino)-6-fenyyli-pteridiinistä ja 1-oksidotiomorfoliinista.
. Saanto: 25 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 250°C (hajoaa)
Lask.: C 54,73 H 5,74 N 24,28
Saatu: 54,60 5,71 24,04
Amax (etanoli): 400, 296, 259 nm
Claims (3)
1. Menetelmä valmistaa yleiskaavan (I) mukaisia farmakologisesti arvokkaita pteridiinejä γΥτ*’ A n/\/n R6 T R4 jossa R2 on piperatsinoryhmä, R4 on di ai kyy 1iamino-, fenyylialkyyliamino-, N-alkyyli-fenyyalkyy 1i1iamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-oksidotiomorfolino-, tiatsolidino- tai 1-oksi dot i atso 1i d i noryhmä, Re on vetyatomi, alkyyli- tai fenyyliryhmä ja Rt on ai kyy 1iamino-, dialkyyliamino-, fenyylialkyyliamino-, N-alkyyli-fenyylialkyyliamino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-oksidotiomorfolino- tai piperatsinoryhmä, jolloin ryhmissä R-*» Re ja Rt jokainen alkyyliosa voi sisältää 1-3 hiiliatomia ja samanaikaisesti ryhmien R4 ja Rt toinen tai kumpikin alkyy1iryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, voi kulloinkin olla substituoitu hydroksiryhmäl1ä 2 tai 3 asemassa, ja niiden happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (II) mukainen yhdiste
7. Y Y 2 R4 33 82696 jossa R4 ja Re tarkoittavat samaa kuin edellä, toinen ryhmistä Zz tai Z7 on nuk1eofiiHsesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halogeeniatomi ja toinen ryhmistä Zz tai Z7 tarkoittaa samaa kuin R2 tai R7 edellä tai, mikäli valmistetaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmät R2 ja R7 tarkoittavat samaa, myös nukleofiili-sesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen amiinin kanssa H - X (IM) jossa X tarkoittaa samaa kuin R2 tai R7 edellä tai hydrolyyttisesti poislohkaistavissa olevalla suojaryhmällä suojattua piperat-sinoryhmää, ja tarvittaessa sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä, tai b) sellaisten yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R4 on 1-oks1dotiomorfolino- tai 1-oksidoti-atsolidinoryhmä ja/tai R7 on 1-oksidotiomorfolinoryhmä, hapetetaan yleiskaavan (IV) mukainen yhdiste ,ΧΧΛ V jossa R2 ja Rs tarkoittavat samaa kuin edellä, R4‘ ja R7' tarkoittavat samaa kuin R4 tai R7 edellä, jolloin kuitenkin ainakin yhden ryhmistä R4' tai R7' on oltava tio-morfolinoryhmä tai ryhmän R4' on oltava myös ti atsoiidinoryhmä, ja haluttaessa näin saatu yleiskaavan (l) mukainen yhdiste muunnetaan sen jälkeen happoadditiosuolakseen, erityisesti 3« 82696 fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste on 7-bentsyy 1i amino-6-fenyyli-2-piperatsino-4-t iomorfo1ino-pteridiini tai sen happoadditiosuola.
3. Pteridiiniyhdiste, joka on arvokas välituote, tunnet-t u siltä, että välituotteen kaavan on R4 jossa R2 on N-formyy1i-piperatsinoryhmä, R4 on dialkyy1iamino-, fenyy1ialkyy1iamino-, N-alkyyli-fenyyalkyy1i1iamino-, pyrrolidino-, piperidino-, moroflino-, tiomorfo1ino-, 1-oksidotiomorfolino-, tiatsolidino- tai 1-oksidotiatsolidinoryhmä, Re on vetyatomi, alkyyli- tai fenyyliryhmä ja Rt on alkyy1iamino-, dialkyy1iamino-, fenyy1ialkyy 1iamino-, N-alkyyli-fenyy!ialkyyliamino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-oksidotiomorfolino- tai piperatsinoryhmä, jolloin ryhmissä R4, R6 ja R7 jokainen alkyyliosa voi sisältää 1-3 hiiliatomia ja samanaikaisesti ryhmien R4 ja Rt toinen tai kumpikin alkyy1iryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, voi kulloinkin olla substituoitu hydroksiryhmäl1ä 2 tai 3 asemassa, ja niiden happoadditiosuoloja. •» 35 82696
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3445298 | 1984-12-12 | ||
| DE19843445298 DE3445298A1 (de) | 1984-12-12 | 1984-12-12 | Neue pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI854862A0 FI854862A0 (fi) | 1985-12-10 |
| FI854862A FI854862A (fi) | 1986-06-13 |
| FI82696B FI82696B (fi) | 1990-12-31 |
| FI82696C true FI82696C (fi) | 1991-04-10 |
Family
ID=6252576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI854862A FI82696C (fi) | 1984-12-12 | 1985-12-10 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pteridiner. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0185259A3 (fi) |
| JP (1) | JPS61140585A (fi) |
| AU (1) | AU576924B2 (fi) |
| CA (1) | CA1252783A (fi) |
| DE (1) | DE3445298A1 (fi) |
| DK (1) | DK161327C (fi) |
| ES (1) | ES8707238A1 (fi) |
| FI (1) | FI82696C (fi) |
| GR (1) | GR852996B (fi) |
| IL (1) | IL77294A (fi) |
| NO (1) | NO161373C (fi) |
| NZ (1) | NZ214522A (fi) |
| PH (1) | PH24451A (fi) |
| PT (1) | PT81650B (fi) |
| ZA (1) | ZA859462B (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7276506B2 (en) | 1998-12-28 | 2007-10-02 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
| WO2003002064A2 (en) * | 2001-06-28 | 2003-01-09 | Essential Therapeutics, Inc. | Fused pyrimidine dhfr inhibitors as antibacterials |
| DE10202468A1 (de) * | 2002-01-23 | 2004-09-30 | Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh | Pteridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| DE602004009696T2 (de) * | 2003-08-29 | 2008-08-28 | 4 Aza Ip Nv | Immunosuppressive wirkungen von pteridinderivativen |
| EP1673092B1 (en) * | 2003-10-17 | 2007-08-15 | 4 Aza Ip Nv | Heterocycle-substituted pteridine derivatives and their use in therapy |
| GB2407089A (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-20 | 4 Aza Bioscience Nv | Pteridine derivatives |
| EP1720542A4 (en) * | 2004-03-04 | 2007-11-28 | Neurogen Corp | ARYL ALKYLAMINO-SUBSTITUTED CHINAZOLINE ANALOGUE |
| DE102004057595A1 (de) | 2004-11-29 | 2006-06-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| DE102004057618A1 (de) | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| DE102004057645A1 (de) * | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| DE102004057594A1 (de) | 2004-11-29 | 2006-06-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substitueirte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| PL1954699T3 (pl) * | 2005-11-22 | 2013-01-31 | Kudos Pharm Ltd | Pochodne pirydo-, pirazo- i pirymidopirymidyny jako inhibitory mTOR |
| RU2445315C2 (ru) * | 2005-11-22 | 2012-03-20 | Кудос Фармасьютиклз Лимитед | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДО-, ПИРАЗО- И ПИРИМИДО-ПИРИМИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ mTOR |
| WO2007135026A2 (de) | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituierte pteridine als therapeutika |
| US9259426B2 (en) | 2006-07-20 | 2016-02-16 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections |
| US10144736B2 (en) | 2006-07-20 | 2018-12-04 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections |
| SI2057156T1 (sl) | 2006-08-23 | 2017-06-30 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Derivati 2-metilmorfolin pirido-, pirazo- in pirimido-pirimidina kot inhibitorji mTOR |
| CN102137860B (zh) | 2008-06-20 | 2013-08-28 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 吡啶并嘧啶化合物及其制备方法 |
| SI3321265T1 (sl) | 2015-03-04 | 2020-07-31 | Gilead Sciences, Inc. | Spojine 4,6-diamino-pirido(3,2-d)pirimidina in njihova uporaba kot modulatorji toličnih receptorjev |
| US10640499B2 (en) | 2016-09-02 | 2020-05-05 | Gilead Sciences, Inc. | Toll like receptor modulator compounds |
| MA46093A (fr) | 2016-09-02 | 2021-05-19 | Gilead Sciences Inc | Composés modulateurs du recepteur de type toll |
| TW202212339A (zh) | 2019-04-17 | 2022-04-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TWI751516B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TW202115056A (zh) | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3159628A (en) * | 1962-05-28 | 1964-12-01 | Smith Kline French Lab | Pteridine-5-oxide derivatives |
| DE3323932A1 (de) * | 1983-07-02 | 1985-01-10 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue 2-piperazino-pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
-
1984
- 1984-12-12 DE DE19843445298 patent/DE3445298A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-12-05 EP EP85115459A patent/EP0185259A3/de not_active Ceased
- 1985-12-10 FI FI854862A patent/FI82696C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-11 DK DK572685A patent/DK161327C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-12-11 IL IL77294A patent/IL77294A/xx unknown
- 1985-12-11 ZA ZA859462A patent/ZA859462B/xx unknown
- 1985-12-11 NO NO854965A patent/NO161373C/no unknown
- 1985-12-11 PH PH33161A patent/PH24451A/en unknown
- 1985-12-11 JP JP60278859A patent/JPS61140585A/ja active Pending
- 1985-12-11 PT PT81650A patent/PT81650B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-12-11 CA CA000497336A patent/CA1252783A/en not_active Expired
- 1985-12-11 ES ES549806A patent/ES8707238A1/es not_active Expired
- 1985-12-11 NZ NZ214522A patent/NZ214522A/xx unknown
- 1985-12-12 GR GR852996A patent/GR852996B/el unknown
- 1985-12-12 AU AU51232/85A patent/AU576924B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO161373C (no) | 1989-08-09 |
| PH24451A (en) | 1990-06-25 |
| PT81650B (pt) | 1988-04-21 |
| CA1252783A (en) | 1989-04-18 |
| NZ214522A (en) | 1988-07-28 |
| DE3445298A1 (de) | 1986-06-12 |
| JPS61140585A (ja) | 1986-06-27 |
| ZA859462B (en) | 1987-07-29 |
| IL77294A (en) | 1989-02-28 |
| DK572685D0 (da) | 1985-12-11 |
| DK161327C (da) | 1991-12-09 |
| ES549806A0 (es) | 1987-07-16 |
| GR852996B (fi) | 1986-04-16 |
| AU576924B2 (en) | 1988-09-08 |
| FI854862A0 (fi) | 1985-12-10 |
| NO854965L (no) | 1986-06-13 |
| DK161327B (da) | 1991-06-24 |
| NO161373B (no) | 1989-05-02 |
| AU5123285A (en) | 1986-06-19 |
| FI854862A (fi) | 1986-06-13 |
| PT81650A (de) | 1986-01-01 |
| EP0185259A2 (de) | 1986-06-25 |
| DK572685A (da) | 1986-06-13 |
| ES8707238A1 (es) | 1987-07-16 |
| FI82696B (fi) | 1990-12-31 |
| EP0185259A3 (de) | 1989-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82696C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pteridiner. | |
| FI80454B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-piperazino-pteridiner. | |
| HU183087B (en) | Process for producing substituted pyrano- and thiopyrano-quinolines | |
| SU999972A3 (ru) | Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров | |
| JPH06179673A (ja) | 新規なピペラジンおよびホモピペラジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物の製法 | |
| NO152373B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 8-fenyl-purin-derivater | |
| US4560685A (en) | 2-Piperazino-pteridines useful as antithrombotics and antimetastatics | |
| US3764598A (en) | Pyrimidopyridazine derivatives | |
| FI67220C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiskt verkande 2-perhydro-1,4-diazino)-pyrimido(5,4-d)pyrimidiner | |
| Abdel-Rahman et al. | SYNTHESIS OF SOME NEW THIENO [2, 3-b] PYRIDINES, PYRIDO [3′, 2′: 4, 5]-THIENO [3, 2-d] PYRIMIDINES AND PYRIDO [3′, 2′: 4, 5] THIENO [3, 2-d][1, 2, 3]-TRIAZINES | |
| LeMahieu et al. | Synthesis and antiallergy activity of 5-oxo-5H-thiazolo [2, 3-b] quinazolinecarboxylic acids | |
| FI61029B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dibenso(b,e)(1,4)diazepiner | |
| Revanasiddappa et al. | Synthesis and biological studies of some novel schiff bases and hydrazones derived from 8-hydroxy quinoline moiety | |
| Janin et al. | A formal new access to the benzo [c] phenanthridine alkaloids, synthesis of nitidine and o-methyl fagaronine analogues. | |
| KR920000271B1 (ko) | 1,2,4-트리아조로[1,5-c] 피리미딘 및 이의 제조방법 | |
| Carbon et al. | Adjacent Nitro and Guanidino Groups. III. Preparation and Rearrangement of Some Pyrido [2, 3-e]-as-triazine 1-Oxides1 | |
| FI74467C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta/d/pyrido/1,2-a/pyrimidin- och 1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11h-pyrido/2,1-b/kinazolinderivat. | |
| Hassan et al. | Nucleophilic reactions of 1-substituted-2, 5-dithiobiureas with chloronated benzo-and naphthoquinones as well as (1, 3-dioxo-2, 3-dihydro-1 (H)-inden-2-ylidene) propanedinitrile | |
| JPH04502475A (ja) | １，２―ジヒドロ―２―オキソキノキサリンの新規誘導体、その製造および治療への該化合物の適用 | |
| DeCroix et al. | Pteridines from. alpha.-phenyl-N, N-dimethylacetamidine | |
| Temple Jr et al. | Methylation and amination of folic acid | |
| KR101178495B1 (ko) | 3,6-이치환-4,5,6,7-테트라하이드로-1Ｈ-피라졸로［3,4-ｃ］피리딘-7-온 화합물과 이 화합물의 제조방법 | |
| IE920704A1 (en) | Nitrogen oxides of aza- and diaza-anthracenedione¹derivatives as antitumor agents | |
| FI77232B (fi) | Som mellanprodukt vid framstaellning av 6-fenyl-11h-pyrido/2,3-b//1,4/bentsodiazepiner anvaendbara 2-/(3-amino-2-pyridinyl)amino/fenylarylmetanonderivat. | |
| SE461526B (sv) | Aminoderivat av bensyliden-pyrrolo 2,1-b kinazoliner och bensyliden-pyrido 2,1-b kinazoliner, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |