CN102137860B - 吡啶并嘧啶化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了制备式1化合物的方法，使用所述方法制备式5的化合物，或其磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐或富马酸盐，和富马酸盐在用于治疗的组合物中的用途。
（1）
（5）
Description
本发明涉及用于制备具有mTOR激酶抑制剂作用的某些吡啶并-嘧啶化合物的方法和中间体，其盐形式和它们的制剂，尤其是片剂形式，和其用途。
背景
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT信号途径的生长因子/促有丝分裂的活化最终引起关键细胞周期和生长控制调节物mTOR，其是雷帕霉素的温血动物靶向(或者称为FRAP(FKBP12和雷帕霉素相关的蛋白)，RAFT1(雷帕霉素和FKBP12靶向1)，RAPT1(雷帕霉素靶向1)-所有的都得自于与FK-506-结合蛋白FKBP12的相互作用，和SEP(西罗莫司(Sirolimus)效应因子蛋白))。mTOR是温血动物的、大小约为289 kDa的丝氨酸/苏氨酸激酶，并且是演化保守的真核TOR激酶(refs. 1-4)的成员。由于mTOR蛋白的C端与PI3-激酶和其它家族成员的同源性(催化区域)，所以mTOR蛋白是蛋白的PI3-激酶类激酶(PIKK)家族的成员，其它家族成员例如DNA-PKcs(DNA依赖性蛋白激酶)，ATM(共济失调毛细血管扩张变异)。除了C-端催化区域之外，mTOR还含有FKBP12/雷帕霉素复合物结合区域(FRB)。在N-端，发现高达20个HEAT(Huntingtin，EF3，PP2A的α调节亚单位和TOR)基序，同时更多的C端是FAT(FRAP-ATM-TRRAP)区域，并且在该蛋白的C-末端发现额外的FAT区域(FAT-C)(refs.
5,6)。
已经将TOR确定为细胞生长(规模)和增殖(其部分地取决于转译起始)的中心调节剂。S6-激酶(S6K1)的TOR依赖性磷酸化造成核醣体蛋白的转译，这种转译涉及到细胞周期进展(refs. 7-9)。Cap依赖性转译是通过真核转译起始因子4E(eIF4E)-结合蛋白1(4E-BP1(PHAS-1))的磷酸化来调节的。这种修饰防止PHAS-1结合eIF4E，由此可以形成活性eIF4F转译复合物(在refs. 10,11,12中评述)。这些信号要素的活化依赖于胰岛素、其它生长因子和营养素，说明mTOR的把关作用仅仅在良好的环境条件下才可以控制细胞周期进展。PI3K/AKT信号级联系统位于mTOR的上游，并且已经表明这在某些癌中处于摆脱控制状态，导致生长因子在例如PTEN缺乏的细胞中独立活化。mTOR位于这种途径的控制轴心，并且，已经批准这种激酶的抑制剂(例如西罗莫司(Sirolimus)(雷帕霉素或RapamuneTM)和依维莫司(RAD001或CerticanTM))用于免疫抑制和洗脱支架的药物(在refs. 13,14中评述)，并且现在作为治疗癌症的新的药剂正收到具体的益处。
肿瘤细胞生长起因于正常生长控制机理摆脱控制，例如，肿瘤抑制剂功能的丧失。这种肿瘤抑制剂之一是由第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同系物(PTEN)。已经表明，这种基因(也称为多种进行性癌中病变基因(MMAC))在细胞周期停滞方面起到显著的作用，并且是p53之后的最高度变异的肿瘤抑制剂。高达30%的恶性胶质瘤、子宫内膜和前列腺癌具有体细胞突变或这种位点的缺失(refs. 15,16)。
PI3K使磷脂酰肌醇4,5,二磷酸盐(PIP2)转化为磷脂酰肌醇3,4,5,三磷酸盐(PIP3)，同时PTEN导致3'磷酸盐从PIP3中除去，产生PIP2。PI3-K和PTEN起到保持合适的PIP3水平的作用，这可以补充并由此活化AKT(亦称PKB)和随后起动的下游信号级联系统。在缺乏PTEN的情况下，对这种级联系统的调节不合适，AKT被有效地结构性活化，并且解除了对细胞生长的控制。这种细胞信号过程的摆脱控制的另一个机理是最近鉴定的PI3K异构型的突变体形式(p110alpha)(ref.
17)。人们认为，这种突变体的活性的明显提高可以导致PIP3产生的增加，大概超过PTEN的功能可以抵制的PIP3产生的增加。从PI3K增加信号由此导致对mTOR的信号增加，从而增加其下游活化子。
除了mTOR与细胞周期调节(从G1至S-阶段)有联系和mTOR抑制作用导致对这些调节状况的抑制的证据之外，还已经表明，mTOR活性的下调导致细胞生长抑制(在refs. 7、18、19中评述)。mTOR的已知抑制剂，雷帕霉素，可有效地抑制源于大范围组织类型(例如平滑肌)的细胞、T细胞以及源于各种肿瘤类型(包括横纹肌肉瘤，神经母细胞瘤，恶性胶质瘤和成髓细胞瘤，小细胞肺癌，骨肉瘤，胰腺恶性肿瘤和乳房和前列腺恶性肿瘤)的细胞的增殖或生长(在ref. 20中评述)。已经批准雷帕霉素，并且临床上用作免疫抑制剂，其在防止器官排斥方面是成功的，并且比先前治疗的副作用更小(refs. 20，21)。雷帕霉素和其类似物(RAD001，CCI-779)对mTOR的抑制是通过药物与FK506结合蛋白(FKBP12)的预先相互作用所引起的。随后，FKBP12/雷帕霉素的复合物与mTOR的FRB区域结合，并且抑制从mTOR发出的下游信号。
也已经表明，PI3K的有效但非特异性抑制剂LY294002和渥曼青霉素可以抑制mTOR的激酶功能，但通过靶向蛋白的催化区域来起作用(ref. 21)。除对于通过靶向该激酶区域的小分子来抑制mTOR功能以外，已经表明，没有激酶活性的(kinase
dead)mTOR不能将上游活化信号传输至mTOR、PHAS-1或p70S6激酶的下游效应因子(ref. 22)。还表明，不是mTOR的所有的功能都是雷帕霉素敏感性的，且这可能与雷帕霉素改变mTOR的底物特性而不是抑制其本身活性的观察结果有关(ref. 23)。mTOR与其它细胞因子的相互作用的分析显示，除了mTOR-Raptor复合物之外，还有一种代表mTOR(B)雷帕霉素不敏感活性的mTOR-Rictor复合物(Sarbassov等人，Current
Biology(2004)14, 1296-1302)。这种活性大概解释了在没有激酶活性的(kinase
dead)mTOR和通过雷帕霉素和其衍生物而发生的mTOR信号改变之间的差异。在直接抑制mTOR的催化活性方面，该差异还确定了治疗益处的可能性。已经表明，mTOR的催化抑制剂可以是癌细胞增殖和存活的更有效的拮抗剂，雷帕霉素可以更好地与能够弥补其无法完全干扰途径信号的药剂组合使用(Choo and
Blenis, Cancer Cell(2006)9, 77-79; Hay, Cancer Cell(2005)8,
179-183)。因此，有人提出，mTOR的激酶区域直接抑制剂可以是更有效的mTOR的抑制剂。
雷帕霉素除了在其本身具有诱导生长抑制(白细胞郁滞)的能力之外，已经表明，雷帕霉素和它的衍生物可以增强许多化疗的细胞毒性，包括顺铂、喜树碱和多柔比星(在ref. 20中评述)。在抑制mTOR之后，还观察到电离辐射诱导的细胞死亡的增强作用(ref. 24)。实验和临床证据表明，雷帕霉素类似物显示了治疗癌症效果的证据，其可以单独或与其它治疗组合使用(参见refs. 10、18、20)。这些发现说明，mTOR激酶的药理学抑制剂应该具有治疗各种形式癌症(包括实体肿瘤，例如恶性肿瘤和肉瘤和血癌和淋巴恶性肿瘤)的治疗价值。尤其是，mTOR激酶的抑制剂应该具有治疗价值，例如用于治疗乳癌，结肠直肠癌，肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌症)和前列腺癌，和胆管癌，骨癌，膀胱癌，头和颈癌，肾癌，肝癌，胃肠组织癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮肤癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，宫颈和外阴癌，和血癌(包括ALL和CML)，多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
尤其是，已经确定肾细胞恶性肿瘤对雷帕霉素衍生物CCI-779敏感(由VHL表达的丧失所引起)(Thomas等人，Nature
Medicine(2006)12, 122-127)。还证明的是，已经失去前髓细胞血癌(PML)肿瘤抑制剂的肿瘤对雷帕霉素抑制mTOR敏感，这是由于mTOR信号途径的调节作用的中断(Bernadi，Nature(2006)442，779-785)，在这些疾病中使用mTOR激酶抑制剂应该具有治疗价值。除了PTEN缺乏或PI3K突变的那些实例之外，这些后面的实施例表明，由于潜在的遗传特性，可以证明使用mTOR抑制剂的靶向方法是尤其有效的，但不认为其是排它性靶向。
最近的研究已经显示了mTOR激酶在其它疾病中的作用(Easton &
Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets(2004)8, 551-564)。已经表明，通过抑制抗原诱导的T细胞、B细胞的增殖和抗体产生，雷帕霉素是有效的免疫抑制剂(Sehgal，Transplantation
Proceedings(2003)35，7S-14S)，并由此mTOR激酶抑制剂还可以用于免疫抑制。抑制mTOR的激酶活性也可有效用于预防再狭窄，也就是说，在血管系统疾病的治疗中，控制血管系统中的正常细胞在对引入支架的响应过程中的不希望有的增殖(Morice等人，New England
Journal of Medicine(2002)346, 1773-1780)。此外，雷帕霉素类似物（依维莫司）可以降低心脏异源移植血管病变的严重程度和发生率(Eisen等人，New England
Journal of Medicine(2003)349, 847-858)。mTOR激酶活性的提高与心脏肥大有关，这作为心力衰竭的主要危险因素在临床上是重要的，并且是心肌细胞的细胞大小增加的结果(Tee &
Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology(2005)16, 29-37)。由此，除了癌之外，预计mTOR激酶抑制剂具有预防和治疗多种疾病的价值。
迄今为止，绝大多数mTOR药理学集中于通过雷帕霉素或其类似物来抑制mTOR。然而，如上所述，已经报道通过激酶区域靶向机理来抑制mTOR活性的唯一非雷帕霉素药剂是小分子LY294002和天然产物渥曼青霉素(ref. 21)。
某些mTOR抑制剂已经在WO2007/060404和WO2008/023161中进行了描述。还需要用于制备起mTOR激酶抑制剂作用的某些吡啶并-嘧啶衍生物的方法和中间体，以及用于预防和治疗多种病症的制剂，尤其是片剂形式。
本发明概述
按照本发明的第一个方面，提供了制备式1化合物的方法，
其中
R1是氢或OR3；
R2是CH2OR4，CN，CO2R5或CONR6R7；
R3是C1-4烷基；
R4是-COR8基团，其中R8是仲C3-6烷基或叔C4-6烷基；
R5是C1-4烷基，碳环基，碳环C1-4烷基，杂环基或杂环基C1-4烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基团取代：卤代基，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6是氢或任选被一个或多个选自下列的取代基团取代的C1-4烷基：卤代基，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；和
R7是任选被一个或多个选自下列的取代基团取代的C1-4烷基：卤代基，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基，
该方法包括：使式2的化合物
其中
R1是氢或OR3；
R2是CH2OR4，CN，CO2R5或CONR6R7；
R3是C1-4烷基；
R4是-COR8基团，其中R8是仲C3-6烷基或C4-6叔烷基；
R5是C1-4烷基，碳环基，碳环C1-4烷基，杂环基或杂环基C1-4烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基团取代：卤代基，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；
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R7是任选被一个或多个选自下列的取代基团取代的C1-4烷基：卤代基，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；和
L是离去基团，
与6-取代的尿嘧啶的等同物进行反应。
在一个实施方案中，L是选自NRaRb、ORc、SRd和卤素的离去基团，和其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢或选自C1-6烷基、碳环基、碳环基C1-6烷基、杂环基和杂环基C1-6烷基的基团，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代：卤代基，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基，或Ra和Rb与它们相连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、O或S替代，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代：卤代基，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在一个实施方案中，6-取代的尿嘧啶等同物是6-氨基尿嘧啶或6-氨基硫脲嘧啶或它们的衍生物。
例如，6-氨基尿嘧啶和它们的衍生物包括下式的化合物
其中RN1和RN2各自独立地是氢或保护基，例如苄基。
例如，6-氨基硫脲嘧啶和它们的衍生物包括下式的化合物
其中RN3和RN4各自独立地是氢或保护基，例如苄基。
当使用6-氨基硫脲嘧啶或6-氨基尿嘧啶衍生物时，可以在进一步的步骤中任选除去任何保护基，以便得到式1的化合物。
在另一个实施方案中，6-取代的尿嘧啶等同物可以由氨和6-取代的尿嘧啶的反应来产生，其中取代基是C1-6烷氧基，碳环氧基，碳环C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，碳环硫基，碳环C1-6烷硫基。
在一个实施方案中，该方法可以在溶剂的存在下进行，例如，与水混溶性的极性溶剂，例如二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜或环丁砜。
在进一步实施方案中，本发明的方法可以在酸的存在下进行，例如有机酸，例如乙酸。
在进一步实施方案中，通过与钾碱(例如碳酸钾或氢氧化钾)反应，以钾盐形式分离式1的化合物。在进一步实施方案中，使钾盐沉淀，并收集，例如，过滤收集。然后，可以通过用酸(例如枸橼酸)处理，从钾盐再生式1的化合物。
按照本发明的另一个方面，提供了制备式1化合物的方法，
其中
R1是氢或OR3；
R2是CH2OR4，CN，CO2R5或CONR6R7；
R3是C1-4烷基；
R4是-COR8基团，其中R8是仲C3-6烷基或叔C4-6烷基；
R5是C1-4烷基；
R6是氢或C1-4烷基；和
R7是C1-4烷基；
该方法包括：使式2a的化合物
其中
R1是氢或OR3；
R2是CH2OR4，CO2R5或CONR6R7；
R3是C1-4烷基；
R4是-COR8基团，其中R8是仲C3-6烷基或叔C4-6烷基；
R5是C1-4烷基；
R6是氢或C1-4烷基；
R7是C1-4烷基；和
Ra、Rb各自独立地是氢或选自C1-6烷基、碳环基、碳环基C1-6烷基、杂环基和杂环基C1-6烷基的基团，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代：卤代基，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基，或
Ra和Rb与它们相连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、O或S替代，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代：卤代基，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基，
与6-氨基尿嘧啶进行反应。
在一个实施方案中，将式2的化合物加入到6-氨基尿嘧啶和酸(例如有机酸，例如乙酸)的混合物中。
在进一步实施方案中，通过与钾碱(例如碳酸钾或氢氧化钾)反应，以钾盐形式分离式1的化合物。在进一步实施方案中，使钾盐沉淀，并收集，例如，过滤收集。然后，可以通过用酸(例如枸橼酸)处理，从钾盐再生式1的化合物。
式2的化合物，其中L是选自NRaRb和ORc的离去基团，可以如下制备：使式3的化合物
其中
R1是氢或OR3；
R2是CH2OR4，CN，CO2R5或CONR6R7；
R3是C1-4烷基；
R4是-COR8基团，其中R8是仲C3-6烷基或C4-6叔烷基；
R5是C1-4烷基，碳环基，碳环C1-4烷基，杂环基或杂环基C1-4烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基团取代：卤代基，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6是氢或任选被一个或多个选自下列的取代基团取代的C1-4烷基：卤代基，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；和
R7是任选被一个或多个选自下列的取代基团取代的C1-4烷基：卤代基，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基，
与氨基亚甲基衍生物或原甲酸酯衍生物进行反应。
在一个实施方案中，氨基亚甲基衍生物是取代的烷氧基二(氨基)甲烷，例如，Bredereck's试剂(叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷)。
在另一个实施方案中，氨基亚甲基衍生物是取代的甲酰胺缩醛，例如，二甲基甲酰胺二烷基缩醛，例如二甲基甲酰胺二甲基缩醛。
式3化合物与氨基亚甲基衍生物的反应可以在溶剂的存在下进行，例如极性非质子溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺，或在极性非质子溶剂和非极性溶剂(例如芳香溶剂，例如甲苯)的混合物中进行。
在一个实施方案中，原甲酸酯是原甲酸三甲酯。
式2的化合物，其中L是选自SRd和卤素的离去基团，可以由相应的苯基炔酮来制备(例如，通过氢卤化作用，或通过与硫醇的反应)。(参见Yakahiko
Nishio等人，J.C.S Perkin I, 1981, 934-938; Jose Juan Conde等人，Tetrahedron
Letters 2000(41)4709-4711; 或Shengming Ma等人，J.Org.Chem.
1992(57)709-713)。
式3的化合物可以利用文献方法制备。
按照本发明的进一步方面，提供了制备式1化合物的方法，
该方法包括
i)使式3的化合物
其中
R1是氢或OR3；
R2是CH2OR4，CN，CO2R5或CONR6R7；
R3是C1-4烷基；
R4是-COR8基团，其中R8是仲C3-6烷基或C4-6叔烷基；
R5是C1-4烷基，碳环基，碳环C1-4烷基，杂环基或杂环基C1-4烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基团取代：卤代基，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6是氢或任选被一个或多个选自下列的取代基团取代的C1-4烷基：卤代基，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；和
R7是任选被一个或多个选自下列的取代基团取代的C1-4烷基：卤代基，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基，
与氨基亚甲基衍生物反应，得到式2的化合物
其中
R1是氢或OR3；
R2是CH2OR4，CN，CO2R5或CONR6R7；
R3是C1-4烷基；
R4是-COR8基团，其中R8是仲C3-6烷基或C4-6叔烷基；
R5是C1-4烷基，碳环基，碳环C1-4烷基，杂环基或杂环基C1-4烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基团取代：卤代基，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6是氢或任选被一个或多个选自下列的取代基团取代的C1-4烷基：卤代基，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；和
R7是任选被一个或多个选自下列的取代基团取代的C1-4烷基：卤代基，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；和
L是离去基团，
和
ii)使式2的化合物与6-取代的尿嘧啶等同物反应，得到式1的化合物。
按照本发明的进一步方面，提供了制备式1化合物的方法，
该方法包括
i)使式3的化合物
其中
R1是氢或OR3；
R2是CH2OR4，CN，CO2R5或CONR6R7；
R3是C1-4烷基；
R4是-COR8基团，其中R8是仲C3-6烷基或叔C4-6烷基；
R5是C1-4烷基；
R6是氢或C1-4烷基；和
R7是C1-4烷基；
与氨基亚甲基衍生物反应，得到式2a的化合物
其中
R1是氢或OR3；
R2是CH2OR4，CO2R5或CONR6R7；
R3是C1-4烷基；
R4是-COR8基团，其中R8是仲C3-6烷基或叔C4-6烷基；
R5是C1-4烷基；
R6是氢或C1-4烷基；
R7是C1-4烷基；和
Ra、Rb各自独立地是氢或选自C1-6烷基、碳环基、碳环基C1-6烷基、杂环基和杂环基C1-6烷基的基团，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代：卤代基，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基，或
Ra和Rb与它们相连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、O或S替代，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代：卤代基，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基，
和
ii)使式2a的化合物与6-氨基尿嘧啶反应，得到式1的化合物。
式2a的化合物可以与某些卤化剂或烯醇化物捕获试剂反应，得到式2b的化合物
其中
Z是卤素或OSO2R9，其中R9是全氟代C1-4烷基，和
A-是反离子，例如PF6 -。
卤化剂的例子包括三氯氧磷。
烯醇化物捕获剂的例子包括三氟甲磺酰氯。
由此，按照本发明的进一步方面，提供了制备式1化合物的方法，
该方法包括
i)使式3的化合物
其中
R1是氢或OR3；
R2是CH2OR4，CO2R5或CONR6R7；
R3是C1-4烷基；
R4是-COR8基团，其中R8是仲C3-6烷基或叔C4-6烷基；
R5是C1-4烷基；
R6是氢或C1-4烷基；和
R7是C1-4烷基；
与氨基亚甲基衍生物反应，得到式2a的化合物
其中
R1是氢或OR3；
R2是CH2OR4，CN，CO2R5或CONR6R7；
R3是C1-4烷基；
R4是-COR8基团，其中R8是仲C3-6烷基或叔C4-6烷基；
R5是C1-4烷基；
R6是氢或C1-4烷基；
R7是C1-4烷基；和
Ra、Rb各自独立地是氢或选自C1-6烷基、碳环基、碳环基C1-6烷基、杂环基和杂环基C1-6烷基的基团，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代：卤代基，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基，或
Ra和Rb与它们相连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、O或S替代，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代：卤代基，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基，
ii) 使式2a的化合物与卤化剂或烯醇化物捕获试剂反应，得到式2b的化合物
其中
Z是卤素或OSO2R9，其中R9是全氟代C1-4烷基，和
A-是反离子，例如PF6 -
和
iii)使式2b的化合物与6-氨基尿嘧啶反应，得到式1的化合物。
式1的化合物可以在mTOR激酶抑制剂的制备中获得应用，例如，描述在WO2007/060404和WO2008/023161中的mTOR激酶抑制剂。
由此，按照本发明的进一步方面，提供了制备式5的mTOR激酶抑制剂的方法，
该方法包括
(i) 按照上文所描述的一种或更多种方法，制备式1的化合物，
(ii) 使式1的化合物与卤化剂反应，得到式4的化合物
其中X是卤素，
(iii) 使式4的化合物与甲基吗啉反应，
(iv) 任选除去保护基，得到式5的mTOR激酶抑制剂。
在本发明的进一步方面中，提供了制备式5的mTOR激酶抑制剂的方法，
该方法包括
(i) 按照上文所描述的一种或更多种方法，制备式1的化合物，
(ii) 使式1的化合物与卤化剂反应，得到式4的化合物
其中X是卤素，
(iii) 使式4的化合物与甲基吗啉反应，
(iv) 任选除去保护基，得到式5的mTOR激酶抑制剂，
(v) 任选以盐形式分离式5的化合物。
应理解，在本发明的化合物中，某些各种环取代基可以通过标准芳族取代反应来引入，或可以在上述方法之前或紧接其后利用常规官能团修饰方法来产生，并因此包括在本发明的方法方面中。例如，利用标准芳族取代反应或利用常规官能团修饰方法，可以将式5的化合物转变为其它式5的化合物。这种反应和修饰包括：例如，利用芳族取代反应引入取代基，取代基的还原，取代基的烷基化，酯的水解，取代基的酯化、酰胺化和氧化。这种方法的试剂和反应条件在化学领域是众所周知的。芳族取代反应的具体实例包括：使用浓硝酸引入硝基；在Friedel Crafts条件下使用例如酰基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入酰基；在Friedel Crafts条件下使用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入烷基；和引入卤素基团。修饰的具体例子包括：将硝基还原为氨基，例如用镍催化剂进行催化氢化，或在盐酸的存在下（加热）用铁处理；烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基；酯的水解，得到醇或酸；酯的还原，得到醇，例如，使用金属氢化物，例如硼氢化锂、氢化铝锂或二异丁基氢化铝；和腈的还原，得到醇，例如，首先使用金属氢化物，例如二异丁基氢化铝，进行腈至亚胺的还原，而后进行亚胺的水解，得到醛，并且使用金属氢化物，例如硼氢化钠，将醛还原。
还应理解，在本文提及的一些反应中，可能必须/需要保护化合物中的任何敏感基团。必须或需要保护的情况和合适的保护方法对于本领域技术人员来说是已知的。可以按照标准实践使用常规保护基(例如参见T.W. Green,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991)。由此，如果反应物包括基团例如氨基、羧基或羟基，可能希望在本文陈述的一些反应中将这些基团进行保护。
氨基或烷基氨基的合适保护基是，例如，酰基，例如烷酰基，例如乙酰基，烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基，或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件必须随保护基的选择而变化。由此，例如，酰基例如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基可以例如通过用合适碱例如碱金属氢氧化物（例如氢氧化锂或氢氧化钠）水解来除去。或者，酰基例如叔丁氧羰基，可以例如通过用合适酸（例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸）处理来除去，对于芳基甲氧羰基例如苄氧羰基，可以例如通过用催化剂例如碳载钯进行氢化或通过用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理来除去。伯氨基的合适替代性保护基是例如邻苯二甲酰基团，其可以通过用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用肼处理来除去。
羟基的合适合适保护基是，例如，酰基，例如烷酰基，例如新戊酰基。上述保护基的脱保护条件必须随保护基的选择而变化。由此，例如，酰基例如烷酰基或芳酰基可以例如通过用合适碱例如碱金属氢氧化物（例如氢氧化锂或氢氧化钠）水解来除去。或者，芳甲基例如苄基可以例如通过用催化剂例如碳载钯进行氢化来除去。
羧基的合适保护基是，例如，酯化基团，例如可以例如用碱例如氢氧化钠进行水解除去的甲基或乙基，或例如可以用酸例如有机酸例如三氟乙酸进行处理除去的叔丁基，或例如可以例如用催化剂例如碳载钯进行氢化来除去的苄基。
可以使用化学领域众所周知的传统方法，在合成过程中的任何方便阶段除去保护基。
在进一步实施方案中，可以以盐形式分离式5的化合物。
用于药物组合物的盐是可药用盐，但其它盐可以用于制备式5的化合物和它们的可药用盐。本发明的可药用盐可以例如包括本文所定义的式5化合物的酸加成盐，其中式5化合物是充分碱性的化合物，以便形成这种盐，和本文所定义的式5化合物的碱盐，其中式5化合物是充分酸性的化合物，以便形成这种盐。
在一个实施方案中，将式5的化合物分离为磷酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，苹果酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐或富马酸盐。
在一个实施方案中，将式5的化合物分离为二-磷酸盐、D-酒石酸盐或富马酸盐。
在另一个实施方案中，将式5的化合物分离为富马酸盐。
本文所定义的许多中间体是新的中间体，并且其作为本发明的进一步特征来提供。
本说明书中的一般术语“Cp-q烷基”包括直链和支链烷基。然而，谈到单一烷基例如“丙基”仅仅具体用于直链型式(即正丙基和异丙基)，谈到单一支链烷基例如“叔丁基”仅仅具体用于支链型式。
术语“仲Cp-q烷基”表示支链烷基，其中支链在α碳原子上，例如“仲C3-4烷基”。
Cp-q烷基及其它术语(其中p和q是整数)中的前缀Cp-q表明基团中存在的碳原子范围，例如C1-4烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基(正丙基和异丙基形式的丙基)和C4烷基(正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)。
术语Cp-q烷氧基包括-O-Cp-q烷基。
术语Cp-q烷酰基包括-C(O)烷基。
术语卤素包括氟、氯、溴和碘。
“碳环基”是包含3至14个环原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环、双环或三环系统，其中环CH2基团可以被 C=O基团代替。“碳环基”包括“芳基”、“Cp-q环烷基”和“Cp-q环烯基”。
“芳基”是芳香族单环、双环或三环的碳环基系。
“Cp-q环烯基”是包含至少1个C=C键的不饱和或部分饱和的单环、双环或三环碳环基系，其中环CH2基团可以被C=O基团代替。
“Cp-q环烷基”是饱和的单环、双环或三环碳环基系，其中环CH2基团可以被C=O基团代替。
“杂环基”是包含3至14个环原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环、双环或三环系统，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，该环可以是碳或氮连接的，和其中环中的氮或硫原子可以被氧化，且其中环CH2基团可以被C=O基团代替。“杂环基”包括“杂芳基”、“环杂烷基”和“环杂烯基”。
“杂芳基”是芳香族单环、双环或三环的杂环基，尤其具有5至10个环原子，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，其中环中的氮或硫可以被氧化。
“环杂烯基”是不饱和或部分饱和的单环、双环或三环杂环基环系，尤其具有5至10个环原子，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，该环可以是碳或氮连接的，且其中环中的氮或硫原子可以被氧化，和其中环CH2基团可以被C=O基团代替。
“环杂烷基”是饱和单环、双环或三环杂环系统，尤其具有5至10个环原子，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，该环可以是碳或氮连接的，其中环中的氮或硫原子可以被氧化，且其中环CH2基团可以被C=O基团代替。
本说明书可以使用组合术语，以描述包含多于一个官能团的基团。除非本文另外描述，否则可以按照本领域所理解的来解释这种术语。例如，碳环基Cp-q烷基包括被碳环基取代的Cp-q烷基，杂环基Cp-q烷基包括被杂环基取代的Cp-q烷基，二(Cp-q烷基)氨基包括被2个Cp-q烷基（它们可以相同或不同）取代的氨基。
卤代Cp-q烷基是被1个或1个以上卤素取代基（尤其是1、2或3个卤素取代基）取代的Cp-q烷基。同样，包含卤素的其它通称例如卤代Cp-q烷氧基可以包含1个或1个以上卤素取代基，尤其是1、2或3个卤素取代基。
羟基Cp-q烷基是被1个或1个以上羟基取代基（尤其是1、2或3个羟基取代基）取代的Cp-q烷基。同样，包含羟基的其它通称例如羟基Cp-q烷氧基可以包含1个或1个以上羟基取代基，尤其是1、2或3个羟基取代基。
Cp-q烷氧基Cp-q烷基是被1个或1个以上Cp-q烷氧基取代基取代的Cp-q烷基，尤其是1、2或3个Cp-q烷氧基取代基。同样，包含Cp-q烷氧基的其它通称例如Cp-q烷氧基Cp-q烷氧基可以包含1个或1个以上Cp-q烷氧基取代基（尤其是1、2或3个Cp-q烷氧基取代基）。
如果任选的取代基选自“1或2”、“1、2或3”或“1、2、3或4”个基团或取代基，应该理解，该定义包括所有选自具体说明基团之一的取代基，即所有的取代基是相同的，或取代基选自具体说明的基团中的两个或多个，即取代基是不相同的。
借助于计算机软件(ACD/Name
version 9.0)已经命名本发明的化合物。
任何R基团或这种基团的任何部分或取代基的合适意义包括∶
对于C1-4烷基∶甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基和叔丁基；
对于C1-6烷基∶C1-4烷基，戊基，2,2-二甲丙基，3-甲基丁基和己基；
对于C3-6环烷基∶环丙基，环丁基，环戊基和环己基；
对于C3-6环烷基C1-4烷基∶环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环戊基甲基和环己基甲基；
对于芳基∶苯基和萘基；
对于芳基C1-4烷基∶苄基，苯乙基，萘基甲基和萘基乙基；
对于碳环基∶芳基，环己烯基和C3-6环烷基；
对于卤代∶氟代，氯代，溴代和碘代；
对于卤素∶氟、氯、溴和碘；
对于C1-4烷氧基∶甲氧基，乙氧基，丙氧基和异丙氧基；
对于C1-6烷氧基∶C1-4烷氧基，戊氧基，1-乙基丙氧基和己氧基；
对于C1-6烷酰基∶乙酰基，丙酰基和2-甲基丙酰基；
对于杂芳基∶吡啶基，咪唑基，喹啉基，噌啉基，嘧啶基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，噻唑基，三唑基，唑基，异
唑基，呋喃基，哒嗪基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基和苯并噻吩基；
杂芳基C1-4烷基∶吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，吡嗪基甲基，吡嗪基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，嘧啶基丙基，嘧啶基丁基，咪唑基丙基，咪唑基丁基，喹啉基丙基，1,3,4-三唑基丙基和
唑基甲基；
杂环基∶杂芳基，吡咯烷基，异喹啉基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并
唑基，哌啶基，哌嗪基，氮杂环丁烷基，吗啉基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，二氢吲哚基，二氢-2H-吡喃基和四氢呋喃基。
应注意，对在该说明书中所用术语给予的实例不是限制性的。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、L和X的具体意义如下。如果合适的话，这种意义可以与本发明的任何方面或其部分、以及与本文所定义的任何定义、权利要求或实施方案结合使用。
R1
在本发明的一方面，R1是氢或甲基。
R2
在本发明的一方面，R2是-CH2OCOC(CH3)3，-CN，-CO2CH3或CO2NHCH3。
R3
在本发明的一方面，R3是甲基。
R4
在本发明的一方面，R4是-COR8，其中R8是C4-6叔烷基。
在本发明的一方面，R4是-COC(CH3)3。
R5
在本发明的一方面，R5是C1-4烷基，苯基或苄基。
在本发明的一方面，R5是甲基。
R6
在本发明的一方面，R6是氢或C1-4烷基。
在本发明的一方面，R6是氢或甲基。
在本发明的一方面，R6是氢。
R7
在本发明的一方面，R7是C1-4烷基。
在本发明的一方面，R7是甲基。
R8
在本发明的一方面，R8是C4-6叔烷基。
在本发明的一方面，R8是-C(CH3)3。
R9
在本发明的一方面，R9是-CF3。
Ra
在本发明的一方面，Ra是氢或C1-4烷基。
在本发明的另一个方面，Ra是氢或甲基。
在本发明的另一个方面，Ra是甲基。
Rb
在本发明的一方面，Rb是氢或C1-4烷基。
在本发明的另一个方面，Rb是氢或甲基。
在本发明的另一个方面，Rb是甲基。
Rc
在本发明的一方面，Rc选自
Rd
在本发明的一方面，Rd选自
Ra
和
Rb
在本发明的一方面，Ra和Rb中只有一个是氢。
在本发明的另一个方面，Ra是氢，Rb是C1-4烷基。
在本发明的另一个方面，Ra是氢，Rb是甲基。
在本发明的另一个方面，Ra和Rb是C1-4烷基。
在本发明的另一个方面，Ra和Rb是甲基。
在本发明的另一个方面，Ra和Rb与和它们相连接的原子一起形成环。
L
在本发明的一方面，L是NRaRb。
在本发明的一方面，L是NMe2。
X
在本发明的一方面，X是氯或溴。
在本发明的另一个方面，X是氯。
Z
在本发明的一方面，Z是氯或-OSO2CF3。
在本发明的另一个方面，Z是氯。
在本发明的另一个方面，Z是-OSO2CF3。
由此，按照本发明的进一步方面，提供了制备式5a或其盐的mTOR激酶抑制剂的方法，
该方法包括
(i) 按照上文所描述的一种或更多种方法，制备式1的化合物，
其中
R1是OCH3；
R2是CH2OCOC(CH3)3或CO2CH3；
(ii) 使式1的化合物与卤化剂反应，得到式4的化合物
其中X是卤素，
(iii) 使式4的化合物与甲基吗啉反应，和
(iv) 当R2是CH2OCOC(CH3)3时，将该酯的保护基水解，得到式5a的mTOR激酶抑制剂，或
当R2是CO2CH3时，将该酯基还原，得到式5a的mTOR激酶抑制剂，和
（v）任选将式5a的化合物转化为盐。
在一个实施方案中，本文所描述方法可以用于制备(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇的富马酸盐。
式5a的具体化合物是(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇。
活性化合物或包含该活性化合物的药物组合物可以通过任何方便的给药途径给予患者，不论系统/外围或在所需要的作用位点给予，包括但不局限于：口服(例如，吞咽)；局部(包括，例如透皮，鼻内，眼睛，口腔和舌下)；肺部(例如，使用气雾剂进行吸入或吹入治疗，例如通过口腔或鼻子)；直肠；阴道；肠胃外，例如，注射，包括皮下、真皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹腔内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；贮藏植入物，例如，皮下或肌肉内植入。
尽管可以单独给予活性化合物，但优选以包含至少一种上述活性化合物以及一种或更多种可药用载体、佐剂、赋形剂、稀释剂、填料、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域技术人员熟知的其它物质和任选的其它治疗或预防药剂的药物组合物(例如制剂)形式提供之。
适合于口服给药(例如吞咽)的制剂可以存在于分散单位中，例如胶囊剂，扁囊剂或片剂，各自含有预定量的活性化合物；作为粉剂或粒剂；在水性或非水液体中的溶液剂或混悬剂；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂；丸剂；膏剂；或糊剂。
在一个实施方案中，活性组分可以以片剂形式给予。片剂可以通过任选与一种或更多种助剂进行例如压缩或模制的常规方法来制备。压制片可以如下制备：在合适设备中，将自由流动形式的活性化合物例如粉末或颗粒压缩，任选与一种或更多种下列物质混合：粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮，凝胶，阿拉伯胶，山梨糖醇，黄芪胶，羟基丙基甲基纤维素)；填料或稀释剂(例如乳糖，微晶纤维素，磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石粉，氧化硅)；崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠，交联的聚乙烯吡咯烷酮，交联的羧甲基纤维素钠)；表面活性或分散或湿润剂(例如月桂基硫酸钠)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，山梨酸)。模制片可以如下制备：在合适的机械中，将用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物进行模压。可以任选将片剂包衣或刻痕，并且可以使用例如不同比例的羟基丙基甲基纤维素进行配制，以便使其中的活性化合物缓慢或控制释放，以便提供所需要的释放特性。片剂也可以任选具有肠溶衣，以便在胃以外的肠管部分中释放。
我们现在已经发现了包含式5a化合物的富马酸盐的新制剂。
因此，在本发明的一方面，提供了药物组合物，其包含式5a化合物的富马酸盐和甘露糖醇。
在本发明的另一个方面，提供了药物组合物，其包含式5a化合物的富马酸盐、甘露糖醇和磷酸氢钙。
在本发明的另一个方面，提供了药物组合物，其包含式5a化合物的富马酸盐、甘露糖醇和磷酸氢钙，其中甘露糖醇∶磷酸氢钙的重量比是大约10:1至大约1:1。例如，甘露糖醇与磷酸氢钙的重量比是大约7.5:1至大约3:1。在另一个实施方案中，甘露糖醇与磷酸氢钙的重量比是大约7.5:1至大约5:1。在进一步实施方案中，甘露糖醇与磷酸氢钙的重量比是大约3:1至大约1:1。例如，甘露糖醇与磷酸氢钙的重量比是大约2.35:1。
甘露糖醇是指European
Pharmacopoeia(PhEur)中描述的甘露糖醇。按照本发明的组合物可以使用适合用于药物组合物(例如片剂)的任何甘露糖醇。在一个实施方案中，对于含有式5a化合物的富马酸盐的片剂，甘露糖醇具有大约25至大约180μm范围内的平均粒度，例如大约50至大约170μm。在具体实施方案中，甘露糖醇具有大约160μm的平均粒度。合适地，甘露糖醇的松(倾倒)密度(在结合到组合物中之前)是大约0.6至大约0.7 g/cm3，振实密度是大约0.8至大约0.9 g/cm3。例如，在一个实施方案中，松(倾倒)密度是大约0.66 g/cm3，振实密度是大约0.85 g/cm3。在一个实施方案中，在结合到按照本发明的组合物中之前，甘露糖醇基本上不含水分(例如，含有小于5、2或1%重量的水)。在另一个实施方案中，在结合到组合物中之前，甘露糖醇含有大约0.1至0.5%重量的水，例如大约0.2%。本文使用的甘露糖醇还可以指的是以商品名Pearlitol®(ex
Roquette Freres S.A.)销售的甘露糖醇。在一个实施方案中，甘露糖醇是Pearlitol®
160C。
磷酸氢钙是指European
Pharmacopoeia(PhEur)中描述的无水磷酸氢钙。按照本发明的组合物可以使用适合用于药物组合物(例如片剂)的任何磷酸氢钙。合适地，磷酸氢钙的松(倾倒)密度(在结合到组合物中之前)是大约0.6 g/cm3至大约1 g/cm3，振实密度是大约1.25 g/cm3至大约1.35 g/cm3。例如，在一个实施方案中，振实密度大约为1.28 g/cm3。在一个实施方案中，在结合到按照本发明的组合物中之前，磷酸氢钙基本上不含水分(例如，含有小于10、5或3%重量的水)。在另一个实施方案中，在结合到组合物中之前，磷酸氢钙含有大约0.3至2%重量的水，例如大约1%。本文使用的磷酸氢钙还可以指的是以商品名Calipharm(ex
Innophos, Inc.)销售的磷酸氢钙。在一个实施方案中，磷酸氢钙是Calipharm A®。
在一方面，该药物组合物额外含有一种或更多种崩解剂。在另一个方面，该药物组合物额外含有一种崩解剂。在另一个方面，该药物组合物额外含有低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)。可以使用适合于药物制剂的任何等级的L-HPC，例如LH-21(Shin Etsu
Chemical Co.)。
在一方面，该药物组合物额外含有一种或更多种粘合剂。合适的粘合剂包括，例如，乳糖，淀粉，变性淀粉，糖，阿拉伯胶，黄蓍树胶，胍尔豆胶，果胶，蜡粘合剂，甲基纤维素，羧甲纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物，凝胶，聚乙烯吡咯烷酮(PVP或Povidone)和海藻酸钠。在另一个方面，该药物组合物额外含有粘合剂，其选自乳糖，淀粉，变性淀粉，糖，阿拉伯胶，黄蓍树胶，胍尔豆胶，果胶，蜡粘合剂，甲基纤维素，羧甲纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物，凝胶，聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)和海藻酸钠。在另一个方面，该药物组合物额外含有羟丙基纤维素。
有技术的读者可以理解，片剂的组分可以起一种以上的能力方面起作用。例如，在一些实施方案中，微晶纤维素可以起粘合剂和/或崩解剂以及填料的作用。
在一方面，该药物组合物额外含有一种或更多种润滑剂。合适的润滑剂包括，例如，硬脂酸镁，硬脂酸，棕榈酸，硬脂酸钙，滑石粉，烧焦蜡(carnuba wax)，氢化植物油，矿物油，聚乙二醇和十八烷基富马酸钠。在另一个方面，该药物组合物额外含有一种润滑剂，选自硬脂酸镁，硬脂酸，棕榈酸，硬脂酸钙，滑石粉，烧焦蜡(carnuba wax)，氢化植物油，矿物油，聚乙二醇和十八烷基富马酸钠。在另一个方面，该药物组合物额外含有硬脂酸镁。
在一方面，该药物组合物含有2至50%重量的式5a化合物的富马酸盐。例如，它含有15至35%重量的式5a化合物的富马酸盐。在一个实施方案中，该组合物含有20至30%重量的式5a化合物的富马酸盐。尤其是，它含有23至27%重量的式5a化合物的富马酸盐。合适地，按照本发明的组合物，例如胶囊剂或片剂，含有12.5 mg的式5a化合物的富马酸盐。在另一个方面，该组合物，例如胶囊剂或片剂，含有25 mg的式5a化合物的富马酸盐。在另一个方面，该组合物，例如胶囊剂或片剂，含有125 mg的式5a化合物的富马酸盐。
在另一个方面，该药物组合物含有50至95%重量的填料。在另一个方面，该组合物含有60至75%重量的填料。尤其是，它含有65至69%重量的填料。
在一方面，填料是甘露糖醇。在另一个方面，填料是甘露糖醇和磷酸氢钙。在一个实施方案中，该组合物含有大约35至60%重量的甘露糖醇，例如大约45至49%重量。在另一个实施方案中，该组合物含有大约15至25%重量的磷酸氢钙，例如大约18至22%重量。尤其是，该组合物含有19.0至21.0%重量的磷酸氢钙。在另一个实施方案中，该组合物含有大约45至49%重量的甘露糖醇和大约18至22%重量的磷酸氢钙。
在另一个方面，该药物组合物含有1至10%重量的崩解剂。尤其是，它含有6.5至7.5%重量的崩解剂。
在另一个方面，该药物组合物含有0至5%重量的粘合剂。尤其是，它不包含粘合剂。
典型地，存在一种或更多种润滑剂，其数量为0.5至2.5%重量，尤其是0.75至2%重量，尤其是0.75至1.25%重量。
在一方面，本发明涉及药物组合物，其包含∶
•数量为23.0至27.0%重量的式5a化合物的富马酸盐；
•数量为45至49%重量的甘露糖醇(例如45.5至48.5%重量)；和
•数量为18.0至22.0%重量的磷酸氢钙。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含∶
•数量为23.0至27.0%重量的式5a化合物的富马酸盐；
•数量为45至49%重量的甘露糖醇(例如45.5至48.5%重量)；
•数量为18.0至22.0%重量的磷酸氢钙；
•数量为6.5至7.5%重量的L-羟丙基纤维素；和
•数量为0.75至2.0%重量的一种或更多种润滑剂(例如0.75至1.25%重量)。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含∶
•数量为23.0至27.0%重量的式5a化合物的富马酸盐；
•数量为45至49%重量的甘露糖醇(例如45.5至48.5%重量)；
•数量为18.0至22.0%重量的磷酸氢钙；
•数量为6.5至7.5%重量的L-羟丙基纤维素；和
•数量为0.75至2.0%重量的硬脂酸镁(例如0.75至1.25%重量)。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含∶
•数量为23.0至27.0%重量的式5a化合物的富马酸盐；
•数量为45至49%重量的甘露糖醇(例如45.5至48.5%重量)；
•数量为18.0至22.0%重量的磷酸氢钙；
•数量为6.5至7.5%重量的L-羟丙基纤维素；和
•数量为0.75至2.0%重量的一种或更多种润滑剂(例如0.75至1.25%重量)。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含∶
•数量为23.0至27.0%重量的式5a化合物的富马酸盐；
•数量为45至49%重量的甘露糖醇(例如45.5至48.5%重量)；
•数量为18.0至22.0%重量的磷酸氢钙；
•数量为6.5至7.5%重量的L-羟丙基纤维素；和
•数量为0.75至2.0%重量的硬脂酸镁(例如0.75至1.25%重量)。
正如所认识的那样，如果按照组合物组分的%重量来描述本文组合物，则组合物的所有组分的%重量的和是100%。
在进一步方面，本发明涉及利用湿式制粒法制备的本文所描述的药物组合物.本文所描述的片剂可以用制粒法制备，尤其是湿式制粒法。
在直接压缩方法中，将药物物质、可压缩填料及其它成份(如果需要的话)混合为均匀组合物，然后在压片机中压缩，产生片剂。在颗粒大小分布、密度、物质形式方面，必须仔细选择直接压片法中使用的所有材料，以免在混合期间分离，并且保证合适的流动性和压缩性能。
还可以利用制粒法赋予这种性能，制粒法是使初始颗粒(粉末)粘附形成更大的、称为颗粒的多颗粒实体的方法。通常在粉末成份的初始干混之后开始制粒，使得通过混合实现成份的十分均匀的分布。可以将制粒法分成两种类型：使用液体形成颗粒的湿式制粒法和不使用液体的干法。
湿式制粒法包括：将组分混合，作为干混合料形式(例如，式5a化合物的富马酸盐、稀释剂、崩解剂和任选的粘合剂)粒化。然后使用粒化液体使干混合料结块，形成颗粒。将足够的粒化液体加入到干混合料中，在制粒过程期间形成颗粒，例如，在制粒期间将10至50%重量的粒化液体加入到干混合料中，合适地是15至25%重量。粒化液体可以含有溶剂，可以通过干燥将其除去，并且是无毒的。然而，合适的粒化液体是水。可以单独使用粒化液体，或与胶结剂(粘合剂)一起使用，以便保证颗粒在干燥状态下的粘附性。可以将粘合剂以粘合剂溶液形式(作为粒化液体的一部分)，或以与主要粉末颗粒混合的干燥物质形式(作为干混合料的一部分)加入到系统中。合适地，以能够在混合物中提供实质上均匀的液体含量的方式将粒化液体加入到干燥粉末混合物中，例如，在制粒期间将液体喷到粉末上。湿式制粒机为大家所熟知，并且任何合适的制粒机可以用于形成湿式颗粒。有三个主要类型的湿式制粒机：剪切式制粒机(例如，行星式混合器)，高剪切混合制粒机(例如，Vector，Fielder，Collette Gral或Diosna)和流化床制粒机(例如Aeromatic或Glatt)。
在湿式制粒之后，可以将得到的湿块通过粗筛(例如9mm筛)，以便将在制粒期间可能形成的任何大块除去。使用合适干燥法，例如流化床干燥，将颗粒干燥至适宜含水量，典型地小于2%重量的水。然后任选将得到的颗粒碾磨，得到更均匀的颗粒大小分布。
在干燥制粒法中，在压力下(或挤压)，初始的粉末颗粒发生团聚。有两种主要工艺∶用重型压片机制备大片(亦称棒条)，或在两个辊子之间压缩粉末颗粒，产生物质的片或‘带状物’(被称为碾压工艺)。在两种情况中，使用合适的碾磨技术，将压紧的材料碾磨，产生颗粒材料。然后将颗粒在标准压片机中压缩，产生片剂。
在制粒之后，可以在胶囊剂组合物中使用该颗粒，或将其压缩形成片剂。合适地，为了形成片剂，可以将颗粒同润滑剂混合，而后压缩成片剂。然后可以将合适的包衣施加于本文所描述的片剂上。
在另一个方面，提供了适合于口服给药的、通过湿式制粒法制备的本文公开的药物组合物。
在另一个方面，本发明涉及通过湿式制粒法获得的药物组合物，其包含式5a化合物的富马酸盐和甘露糖醇和磷酸氢钙。
在本发明的进一步的特征中，本发明人发现，他们使用直接压缩等级或湿式制粒等级的甘露糖醇、通过湿式制粒法能够制备令人满意的优选组合物的批料。
“直接压缩等级甘露糖醇”，例如，Merck
Chemicals Ltd.提供的ParteckTM M等级的甘露糖醇，可以通过能够引起甘露糖醇以针状微结构结晶、同时组成颗粒状宏观结构的喷雾干燥法制备。合适地，直接压缩等级甘露糖醇的平均粒度大约为150至350μm，例如200至300μm。合适地，直接压缩等级甘露糖醇具有松(倾倒)密度(在结合到组合物中之前)大约0.4 g/cm3至0.5 g/cm3，振实密度大约为0.55 g/cm3至大约0.65 g/cm3。通过喷雾干燥制备的直接压缩等级甘露糖醇的例子包括：ParteckTM
M200，ParteckTM M300，PearlitolTM
SD200或MannogemTM EZ。在本发明的一个实施方案中，甘露糖醇是ParteckTM
M200。
“湿式制粒等级甘露糖醇”通常比直接压缩等级甘露糖醇具有更多的颗粒形状。合适地，湿式制粒等级甘露糖醇具有大约100至300μm范围内的平均粒度。例如，Roquette
Freres S.A.提供的PearlitolTM 160C包括具有160微米平均直径的立方晶体。
在另一个方面，本发明涉及通过湿式制粒法可获得的药物组合物，该方法包含式5a化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的湿式制粒，其中在湿式制粒法中使用直接压缩等级甘露糖醇。
在另一个方面，本发明涉及通过湿式制粒法可获得的药物组合物，该方法包含式5a化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的湿式制粒，其中在湿式制粒法中使用湿式制粒等级甘露糖醇。
如果包含式5a化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的组合物是通过湿式制粒法制备的，则尤其使用湿式制粒等级甘露糖醇。
在另一个方面，本发明涉及通过湿式制粒法可获得的药物组合物，该方法包含式5a化合物的富马酸盐、甘露糖醇、磷酸氢钙、L-羟丙基纤维素、任选的粘合剂和润滑剂的湿式制粒。
在另一个方面，本发明涉及通过湿式制粒法可获得的药物组合物，该方法包含式5a化合物的富马酸盐、甘露糖醇、磷酸氢钙、L-羟丙基纤维素、任选的粘合剂和硬脂酸镁的湿式制粒。
在另一个方面，本发明涉及通过湿式制粒法可获得的药物组合物，该方法包含式5a化合物的富马酸盐、甘露糖醇、磷酸氢钙、L-羟丙基纤维素、任选的羟丙基纤维素和润滑剂的湿式制粒。
在另一个方面，本发明涉及通过湿式制粒法可获得的药物组合物，该方法包含式5a化合物的富马酸盐、甘露糖醇、磷酸氢钙、L-羟丙基纤维素、任选的羟丙基纤维素和硬脂酸镁的湿式制粒。
在另一个方面，本发明涉及通过湿式制粒法可获得的药物组合物，该方法包含式5a化合物的富马酸盐、甘露糖醇、磷酸氢钙、L-羟丙基纤维素和硬脂酸镁的湿式制粒。
在另一个方面，本发明涉及通过湿式制粒法可获得的药物组合物，该方法包含式5a化合物的富马酸盐、甘露糖醇、磷酸氢钙、L-羟丙基纤维素和任选的粘合剂的湿式制粒。
在另一个方面，本发明涉及通过湿式制粒法获得的药物片剂组合物，该方法包含∶
(i)将式5a化合物的富马酸盐、甘露糖醇、磷酸氢钙、L-羟丙基纤维素和任选的粘合剂进行湿式制粒；
(ii)将得到的颗粒与润滑剂混合；和
(iii)将步骤(iii)的混合物压缩成片剂。
在这些实施方案中，可以使用本文所描述的任何甘露糖醇、磷酸氢钙、L-羟丙基纤维素、粘合剂和润滑剂。在具体实施方案中，甘露糖醇是湿式制粒等级甘露糖醇，例如PearlitolTM
160C。
在一方面，该药物组合物是固体剂型，例如片剂或胶囊剂。在另一个方面，该药物组合物是片剂形式。在本发明的进一步特征中，该组合物是设计成立即释放的片剂形式。合适地，立即释放片剂将会在按照上文所描述的方式给药之后迅速地崩解。例如，典型代表性的体外溶解时间为大约2至20分钟，典型地是10至15分钟。
按照本发明的进一步方面，提供了制备按照本发明的药物组合物的方法，该方法包括：将式5a化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙混合，并使该混合物形成单位剂型，例如片剂或胶囊剂。
在该方法的一个实施方案中，式5a化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙(及其它任选的成份(根据需要)，例如上文所描述的粘合剂和崩解剂)混合之后，将该混合物粒化，并形成为合适的单位剂型。合适的制粒法如上文所描述。例如，可以按照本文所描述的方法将混合物湿式粒化。当在组合物中使用粘合剂时，可以在粒化之前，将粘合剂例如羟丙基纤维素作为干粉结合进混合物中。在粒化之后，可以将颗粒干燥并碾磨，例如，如上文所描述压缩成片剂。合适地，用保护式5a化合物的富马酸盐免于光降解的手段提供组合物，如后面所述。例如，当组合物是片剂形式时，提供的该片剂具有下文所描述的光防护涂层。
相应地，本发明的进一步方面提供了制备按照本发明的药物立即释放片剂组合物的方法，该方法包括∶
(i)将式5a化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙混合；
(ii)将步骤(i)形成的混合物粒化，形成颗粒；
(iii)任选将该颗粒碾磨；
(iv)将颗粒与润滑剂混合；和
(v)将颗粒压缩成片剂。
额外赋形剂例如崩解剂和粘合剂可以包括在该方法中的步骤(i)的混合物中，如上文所描述和实施例中举例说明。
在具体实施方案中，粒化步骤(ii)是上文所描述的湿式粒化。当粒化步骤(ii)是湿式粒化时，在碾磨(如果进行的话)之前，将颗粒进行合适地干燥，随后压缩成片剂。
在制备药物立即释放片剂组合物的方法的进一步实施方案中，该方法进一步包括用薄膜包衣将步骤(v)的片剂进行包衣。
式5a化合物的富马酸盐存在某些结晶形式。在本发明的具体方面，式5a化合物的富马酸盐是结晶形式A。
在另一个方面，本发明涉及上文所定义的药物组合物，其中式5a化合物的富马酸盐是结晶形式。
在另一个方面，本发明涉及上文所定义的药物组合物，其包含式5a化合物的富马酸盐，其中该盐存在一种或更多种结晶形式。
在另一个方面，本发明涉及上文所定义的药物组合物，其包含式5a化合物的富马酸盐，其中该盐存在一种或更多种选自A型、B型和C型的结晶形式。
在又一个方面，本发明涉及上文所定义的药物组合物，其包含基本上为结晶形式A的式5a化合物的富马酸盐。
在另一个方面，本发明涉及上文所定义的药物组合物，其包含(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇的富马酸盐，其中该盐存在一种或更多种选自A型、B型和C型的结晶形式。
在又一个方面，本发明涉及上文所定义的药物组合物，其包含基本上为结晶形式A的(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇的富马酸盐。
基本上为A型是指存在95%以上的A型。尤其是存在96%以上的A型。尤其存在97%以上的A型。尤其是存在98%以上的A型。尤其存在99%以上的A型。尤其是存在99.5%以上的A型。尤其存在99.8%以上的A型。
在进一步实施方案中，提供了(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇的富马酸盐的结晶形式，其具有XRD图案，该图案在2 -θ(λ=1.5418Å)6.0、9.6、12.2、13.0和17.9处具有峰。
在进一步实施方案中，提供了(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇的富马酸盐的结晶形式，其具有XRD图案，该图案在2 -θ(λ=1.5418Å)6.0、9.6、12.2、13.0、17.1、17.6、17.9、18.3、19.2、19.4和21.6处具有峰。
在进一步实施方案中，提供了(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇的富马酸盐的结晶形式，其具有XRD图案，该图案在2 -θ(λ=1.5418Å)6.0、8.5、9.6、12.2、13.0和17.9处具有峰。
在进一步实施方案中，提供了(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇的富马酸盐的结晶形式，其具有XRD图案，该图案在2 -θ(λ=1.5418Å)6.0、8.5、9.6、12.2、13.0、17.1、17.7、17.9、18.3和19.3处具有峰。
在进一步实施方案中，提供了(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇的富马酸盐的结晶形式，其具有XRD图案，该图案在2 -θ(λ=1.5418Å)6.3、9.2、10.1、14.4和18.9处具有峰。
在进一步实施方案中，提供了(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇的富马酸盐的结晶形式，其具有XRD图案，该图案在2 -θ(λ=1.5418Å)6.3、9.2、10.1、13.3、14.4、18.9、20.3和22.0处具有峰。
本领域技术人员可以理解，不应该将本文提供的衍射图数据理解为绝对数据(更加详尽的资料参见Jenkins, R
& Snyder, R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley
& Sons, 1996)。因此，应该理解，结晶形式不局限于能够提供与本文所描述的X射线粉末衍射图案相同的X射线粉末衍射图案的晶体。本发明还包括能够提供与本文所描述的X射线粉末衍射图案基本上相同的X射线粉末衍射图案的任何晶体。X射线粉末衍射领域的技术人员能够判断X射线粉末衍射图案的显著相似性，并且可以理解，差别可能是各种因素的结果，例如，由测量条件(例如设备，样品制备或使用的机械)产生的测量误差；由测量条件和样品制备产生的强度变化；由晶体的大小或非单一性长厚比的变化所产生的峰的相对强度变化；和可以受样品在衍射器中的准确高度和衍射器的零点校准和样品的表面平直度影响的反射位置。
如上文所述，当组合物是片剂形式时，该片剂合适地涂有膜。在本发明的一个实施方案中，该组合物是涂有包衣的片剂形式，合适地是包含氧化铁颜料的薄膜包衣。在该实施方案中，氧化铁颜料合适地以片剂的大约0.025至1%重量存在。在本发明的一个实施方案中，氧化铁颜料以片剂的大约0.06%重量存在。在进一步实施方案中，氧化铁颜料以片剂的大约0.6%重量存在。可以使用例如商购的包衣，例如OpadryTM膜(Colorcon Inc.提供)，施加片剂包衣。
在一方面，该药物组合物是带有包衣的片剂，包衣包含一种或更多种着色剂。在另一个方面，该药物组合物是带有包衣的片剂，包衣包含一种着色剂。在另一个方面，该药物组合物是带有包衣的片剂，包衣包含氧化铁颜料。在另一个方面，该药物组合物是带有包衣的片剂，包衣包含氧化铁黄。含有氧化铁颜料的包衣是可商购的，例如Opadry II
Yellow(Colorcon85F38196或Colorcon 85F32410)，其可以以水溶液或悬浮液形式施加到片剂上。
在一方面，该药物组合物是带有包衣的片剂，包衣重量在例如片剂母核重量的1至10%之间，例如在2和10%重量之间，例如片剂母核重量的3至6%重量。尤其是，包衣的重量是片剂母核重量的3至4%重量。在另一个实施方案中，包衣的重量是片剂母核重量的大约1至大约2%重量。
在一方面，该药物组合物是带有包衣的片剂，包衣包含一种或更多种成膜剂。在另一个方面，该药物组合物是带有包衣的片剂，包衣包含一种成膜剂。在另一个方面，该药物组合物是带有包衣的片剂，包衣包含水溶性的成膜剂，例如聚乙烯醇(在PhEur中定义)。
在一方面，该药物组合物是带有包衣的片剂，包衣包含一种或更多种遮光剂。在另一个方面，该药物组合物是带有包衣的片剂，包衣包含一种遮光剂。在另一个方面，该药物组合物是带有包衣的片剂，包衣包含二氧化钛。
在一方面，该药物组合物是带有包衣的片剂，包衣包含一种或更多种防粘剂。在另一个方面，该药物组合物是带有包衣的片剂，包衣包含一种防粘剂。在另一个方面，该药物组合物是带有包衣的片剂，包衣包含滑石粉。
在一方面，该药物组合物是带有包衣的片剂，包衣包含一种或更多种增塑剂。在另一个方面，该药物组合物是带有包衣的片剂，包衣包含一种增塑剂。在另一个方面，该药物组合物是带有包衣的片剂，包衣包含聚乙二醇增塑剂，例如Macrogol 3350(在PhEur中定义)。
片剂包衣可以使用本领域众所周知的常规方法进行，例如，在浅盘涂布机中进行包衣。膜包衣可以如下施加：将成膜剂、遮光剂、增塑剂和着色剂的水悬浮液喷到片剂母核上。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含式5a化合物的富马酸盐，其是带有包含氧化铁黄的包衣的片剂。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含式5a化合物的富马酸盐，其是带有包含聚乙烯醇、二氧化钛、Macrogol 3350、氧化铁黄和滑石粉的包衣的片剂。
在另一个方面，本发明涉及包括母核和包衣的片剂，母核包含式5a化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙，包衣包含氧化铁黄和滑石粉。
在另一个方面，本发明涉及包括母核和包衣的片剂，母核包含式5a化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙，包衣包含聚乙烯醇、二氧化钛、Macrogol 3350、氧化铁黄和滑石粉。
在另一个方面，包衣含有30至50%重量的成膜剂。尤其是，它含有38.0至42.0%重量的成膜剂。
在另一个方面，包衣含有5至25%重量的遮光剂。在一个实施方案中，它含有8.0至12.0%重量的遮光剂。在进一步实施方案中，它含有21.5和25.5%重量之间的遮光剂。
在另一个方面，包衣含有10至30%重量的增塑剂。尤其是，它含有18.2至22.2%重量的增塑剂。
在另一个方面，包衣含有1至20%重量的氧化铁颜料。在一个实施方案中，它含有13.0-17.0%重量的氧化铁颜料。在进一步实施方案中，它含有1.0-2.0%重量的氧化铁颜料。
在另一个方面，包衣含有14.5至15.1%重量的滑石粉。
在另一个方面，包衣含有0.05至1.0%重量的氧化铁颜料和0.25至1.5%重量的二氧化钛。例如，在一个实施方案中，包衣含有大约0.6%重量的氧化铁和大约0.4%重量的二氧化钛，或在进一步实施方案中，包衣含有大约0.06%重量的氧化铁和大约0.94%重量的二氧化钛，其中重量是相对于施加包衣的片剂母核的重量的%重量。
在一方面，本发明涉及包括片剂母核和包衣的药物组合物，其中片剂母核包括∶
•数量为母核的23.0至27.0%重量的式5a化合物的富马酸盐；
•数量为母核的45.5至48.5%重量的甘露糖醇；和
•数量为母核的18.0至22.0%重量的磷酸氢钙；和
其中，在一个实施方案中，片剂母核上的包衣包括∶
•数量为包衣的12.5至17.5%重量的氧化铁黄；和
•数量为包衣的8.0至12.0%重量的二氧化钛；
在进一步实施方案中，片剂母核上的包衣包括∶
•数量为包衣的1.0至2.0%重量的氧化铁黄；和
•数量为包衣的22.0至25.0%重量的二氧化钛。
在另一个方面，本发明涉及包括母核的药物组合物，母核包含式5a化合物的富马酸盐，在一个实施方案中，包衣包括∶
•水溶性的成膜剂，例如聚乙烯醇，其数量为38.0至42.0%重量；
•聚乙二醇增塑剂，例如Macrogol 3350，其数量为18.2至22.2%重量；
•滑石粉，其数量为14.5至15.1%重量；
•氧化铁黄，其数量为包衣的12.5至17.5%重量；和
•二氧化钛，其数量为包衣的8.0至12.0%重量；
在进一步实施方案中，包衣包括∶
•水溶性的成膜剂，例如聚乙烯醇，其数量为38.0至42.0%重量；
•聚乙二醇增塑剂，例如Macrogol 3350，其数量为18.2至22.2%重量；
•滑石粉，其数量为14.5至15.1%重量；
•氧化铁黄，其数量为包衣的1.0至2.0%重量；和
•二氧化钛，其数量为包衣的22.0至25.0%重量；
其中重量是包衣的%重量。
在另一个方面，本发明涉及包括母核的药物组合物，母核包含式5a化合物的富马酸盐和甘露糖醇与任选的磷酸氢钙，和，在一个实施方案中，包衣，该包衣包含∶
•水溶性的成膜剂，例如聚乙烯醇，其数量为38.0至42.0%重量；
•聚乙二醇增塑剂，例如Macrogol 3350，其数量为18.2至22.2%重量；
•滑石粉，其数量为14.5至15.1%重量；
•氧化铁黄，其数量为包衣的12.5至17.5%重量；和
•二氧化钛，其数量为包衣的8.0至12.0%重量。
在进一步实施方案中，包衣包含∶
•水溶性的成膜剂，例如聚乙烯醇，其数量为38.0至42.0%重量；
•聚乙二醇增塑剂，例如Macrogol 3350，其数量为18.2至22.2%重量；
•滑石粉，其数量为14.5至15.1%重量；
•氧化铁黄，其数量为包衣的1.0至2.0%重量；和
•二氧化钛，其数量为包衣的22.0至25.0%重量；
其中重量是包衣的%重量。
在另一个方面，本发明涉及包括片剂母核和包衣的药物立即释放片剂组合物，其中片剂母核包括∶
•式5a化合物的富马酸盐，其数量为片剂母核的23.0至27.0%重量；
•甘露糖醇，其数量为片剂母核的45.5至48.5%重量；
•磷酸氢钙，其数量为片剂母核的18.0至22.0%重量；
• L-羟丙基纤维素，其数量为片剂母核的6.5至7.5%重量；和
•润滑剂(例如硬脂酸镁)，其数量为0.75至2.0%重量(例如0.8至1.75%重量)；
其中片剂母核上的包衣包含氧化铁颜料，且其中包衣的存在数量是片剂母核的3至6%重量。
在另一个方面，本发明涉及包括片剂母核和包衣的药物立即释放片剂组合物，其中片剂母核包括∶
•式5a化合物的富马酸盐，其数量为片剂母核的23.0至27.0%重量；
•甘露糖醇，其数量为片剂母核的45.5至48.5%重量；
•磷酸氢钙，其数量为片剂母核的18.0至22.0%重量；
• L-羟丙基纤维素，其数量为片剂母核的6.5至7.5%重量；和
•润滑剂(例如硬脂酸镁)，其数量为0.75至2.0%重量(例如0.8至1.75%重量)；
和其中，在一个实施方案中，片剂母核上的包衣包括∶
•水溶性的成膜剂，例如聚乙烯醇，其数量为38.0至42.0%重量；
•聚乙二醇增塑剂，例如Macrogol 3350，其数量为18.2至22.2%重量；
•滑石粉，其数量为14.5至15.1%重量；
•氧化铁黄，其数量为包衣的12.5至17.5%重量；和
•二氧化钛，其数量为包衣的8.0至12.0%重量；
在进一步实施方案中，包衣包括∶
•水溶性的成膜剂，例如聚乙烯醇，其数量为38.0至42.0%重量；
•聚乙二醇增塑剂，例如Macrogol 3350，其数量为18.2至22.2%重量；
•滑石粉，其数量为14.5至15.1%重量；
•氧化铁黄，其数量为包衣的1.0至2.0%重量；和
•二氧化钛，其数量为包衣的22.0至25.0%重量；
其中重量是包衣的%重量。
合适地，在这些实施方案中，包衣存在数量是片剂母核的2.5至5%重量，例如，片剂母核的大约4.0%重量。
众所周知，mTOR激酶和PI3K酶在致肿瘤性以及许多其它疾病中具有作用。通过抑制mTOR激酶，包含式5a化合物的富马酸盐的药物组合物可以具有有效的抗肿瘤活性。
相应地，本发明的化合物是有价值的抗肿瘤药剂。尤其是，本发明的化合物在抑制和/或治疗实体和/或液态肿瘤疾病中作为抗增殖、细胞凋亡(apoptotic)和/或抗侵入药剂是有价值的。具体地说，本发明的化合物可有效用于预防或治疗对抑制mTOR敏感的那些肿瘤。进一步的，预期本发明的化合物可有效用于预防或治疗单独或部分地由mTOR介导的那些肿瘤。由此，该化合物可以在需要这种治疗的温血动物中产生mTOR酶抑制效果。
mTOR激酶的抑制剂应具有治疗价值，用于治疗增殖疾病，例如癌症，尤其是实体肿瘤，例如恶性肿瘤和肉瘤和血癌和淋巴恶性肿瘤，尤其是用于治疗例如乳癌，结肠直肠癌，肺癌(包括小细胞肺癌，非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌症)和前列腺癌，并用于治疗胆管癌，骨癌，膀胱癌，头和颈癌，肾癌，肝癌，胃肠组织癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮肤癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，宫颈和外阴癌，并用于治疗血癌[包括急性的淋巴血癌(ALL)和慢性骨髓性的血癌(CML)]，多重骨髓癌和淋巴瘤。
相应地用于治疗患者癌症的抗癌效果包括但不局限于：抗肿瘤效果，响应速率，疾病发展时间和存活率。本发明治疗方法的抗肿瘤效果包括但不局限于：抑制肿瘤生长，延迟肿瘤生长，肿瘤退化，肿瘤收缩，中止治疗时增加肿瘤再生长的时间，减缓疾病发展。抗癌效果包括预防性治疗以及现有疾病的治疗。
mTOR激酶抑制剂或其可药用盐还可以用于治疗患有癌症的患者，癌症包括但不限于：血液恶性肿，瘤例如血癌，多发性骨髓瘤，淋巴瘤例如Hodgkin's疾病，非Hodgkin's淋巴瘤(包括套细胞淋巴瘤)和脊髓发育不良综合症，以及实体肿瘤和它们的转移病变，例如乳腺癌，肺癌(非小细胞肺癌(NSCL)，小细胞肺癌(SCLC)，鳞状细胞癌)，子宫内膜癌，中枢神经系统的肿瘤，例如神经胶质瘤，胚胎发育不良性神经上皮肿瘤，多形性胶质母细胞瘤，混合性胶质细胞瘤，成髓细胞瘤，成视网膜细胞瘤，神经母细胞瘤，胚组织瘤和畸胎瘤，胃肠道癌，例如胃癌，食道癌，肝细胞(肝脏)恶性肿瘤，肝胆管型肝癌，结肠和直肠癌，小肠癌，胰腺癌，皮肤癌，例如黑素瘤(尤其是转移性的黑素瘤)，甲状腺癌，头和颈癌和唾液腺癌，前列腺癌，睾丸癌，卵巢癌，宫颈癌，子宫癌，外阴癌，膀胱癌，肾癌(包括肾细胞恶性肿瘤，明细胞和肾嗜酸粒细胞腺瘤)，鳞状细胞癌，肉瘤，例如骨肉瘤，软骨肉瘤，平滑肌肉瘤，软组织肉瘤，Ewing's肉瘤，胃肠基质肿瘤(GIST)，卡波济氏肉瘤和儿科癌，例如横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤。
本发明的化合物和包括给予或使用mTOR激酶抑制剂或其可药用盐的治疗方法预期尤其可用于治疗患有下列癌症的患者：肺癌，前列腺癌，黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，子宫内膜癌，肾癌，胃癌，肉瘤，头和颈癌，中枢神经系统的肿瘤和它们的转移病变，以及可用于治疗患有急性脊髓血癌的患者。
按照本发明的进一步方面，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐，在温血动物例如人中用作药物。
按照本发明的进一步方面，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇，在温血动物例如人中用作药物。
按照本发明的进一步方面，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙，在温血动物例如人中用作药物。
按照本发明的进一步方面，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐，在温血动物例如人中用于产生抗增殖效果。
按照本发明的进一步方面，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇，在温血动物例如人中用于产生抗增殖效果。
按照本发明的进一步方面，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙，在温血动物例如人中用于产生抗增殖效果。
按照本发明的进一步方面，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐，在温血动物例如人中用于产生细胞凋亡效果。
按照本发明的进一步方面，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇，在温血动物例如人中用于产生细胞凋亡效果。
按照本发明的进一步方面，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙，在温血动物例如人中用于产生细胞凋亡效果。
按照本发明的进一步特征，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐，在温血动物例如人中用作抗侵入药剂，用于抑制和/或治疗增殖疾病，例如癌症。
按照本发明的进一步特征，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇，在温血动物例如人中用作抗侵入药剂，用于抑制和/或治疗增殖疾病，例如癌症。
按照本发明的进一步特征，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙，在温血动物例如人中用作抗侵入药剂，用于抑制和/或治疗增殖疾病，例如癌症。
按照本发明的进一步方面，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物在温血动物例如人中用于产生抗增殖效果的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物在温血动物例如人中用于产生抗增殖效果的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物在温血动物例如人中用于产生抗增殖效果的用途。
按照本发明该方面的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物在制备药物中的用途，该药物在温血动物例如人中用于产生抗增殖效果。
按照本发明该方面的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物在制备药物中的用途，该药物在温血动物例如人中用于产生抗增殖效果。
按照本发明该方面的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物在制备药物中的用途，该药物在温血动物例如人中用于产生抗增殖效果。
按照本发明的进一步方面，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物在温血动物例如人中用于产生细胞凋亡效果的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物在温血动物例如人中用于产生细胞凋亡效果的用途。
按照本发明的进一步方面，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物在温血动物例如人中用于产生细胞凋亡效果的用途。
按照本发明该方面的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物在制备药物中的用途，该药物在温血动物例如人中用于产生细胞凋亡效果。
按照本发明该方面的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物在制备药物中的用途，该药物在温血动物例如人中用于产生细胞凋亡效果。
按照本发明该方面的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物在制备药物中的用途，该药物在温血动物例如人中用于产生细胞凋亡效果。
按照本发明的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物在制备药物中的用途，该药物在温血动物例如人中用作抗侵入药剂，用于抑制和/或治疗增殖疾病，例如癌症。
按照本发明的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物在制备药物中的用途，该药物在温血动物例如人中用作抗侵入药剂，用于抑制和/或治疗增殖疾病，例如癌症。
按照本发明的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物在制备药物中的用途，该药物在温血动物例如人中用作抗侵入药剂，用于抑制和/或治疗增殖疾病，例如癌症。
按照本发明该方面的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中产生抗增殖效果的方法，该方法包括：给予所述动物有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物。
按照本发明该方面的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中产生抗增殖效果的方法，该方法包括：给予所述动物有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物。
按照本发明该方面的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中产生抗增殖效果的方法，该方法包括：给予所述动物有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物。
按照本发明该方面的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中通过抑制和/或治疗实体肿瘤疾病来产生抗侵入效果的方法，该方法包括：给予所述动物有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物。
按照本发明该方面的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中通过抑制和/或治疗实体肿瘤疾病来产生抗侵入效果的方法，该方法包括：给予所述动物有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物。
按照本发明该方面的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中通过抑制和/或治疗实体肿瘤疾病来产生抗侵入效果的方法，该方法包括：给予所述动物有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物。
按照本发明的进一步方面，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物在制备药物中的用途，该药物在温血动物例如人中用于预防或治疗增殖疾病，例如癌症。
按照本发明的进一步方面，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物在制备药物中的用途，该药物在温血动物例如人中用于预防或治疗增殖疾病，例如癌症。
按照本发明的进一步方面，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物在制备药物中的用途，该药物在温血动物例如人中用于预防或治疗增殖疾病，例如癌症。
按照本发明该方面的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中预防或治疗增殖疾病例如癌症的方法，该方法包括：给予所述动物有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物。
按照本发明该方面的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中预防或治疗增殖疾病例如癌症的方法，该方法包括：给予所述动物有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物。
按照本发明该方面的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中预防或治疗增殖疾病例如癌症的方法，该方法包括：给予所述动物有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物。
按照本发明的进一步方面，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物，用于预防或治疗对抑制mTOR激酶敏感的那些肿瘤，其中mTOR激酶涉及到可引起肿瘤细胞的增殖、存活、侵入和转移能力的信号转导步骤中。
按照本发明的进一步方面，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物，用于预防或治疗对抑制mTOR激酶敏感的那些肿瘤，其中mTOR激酶涉及到可引起肿瘤细胞的增殖、存活、侵入和转移能力的信号转导步骤中。
按照本发明的进一步方面，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物，用于预防或治疗对抑制mTOR激酶敏感的那些肿瘤，其中mTOR激酶涉及到可引起肿瘤细胞的增殖、存活、侵入和转移能力的信号转导步骤中。
按照本发明该方面的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于预防或治疗对抑制mTOR激酶敏感的那些肿瘤，其中mTOR激酶涉及到可引起肿瘤细胞的增殖、存活、侵入和转移能力的信号转导步骤中。
按照本发明该方面的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于预防或治疗对抑制mTOR激酶敏感的那些肿瘤，其中mTOR激酶涉及到可引起肿瘤细胞的增殖、存活、侵入和转移能力的信号转导步骤中。
按照本发明该方面的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于预防或治疗对抑制mTOR激酶敏感的那些肿瘤，其中mTOR激酶涉及到可引起肿瘤细胞的增殖、存活、侵入和转移能力的信号转导步骤中。
按照本发明该方面的进一步的特征，提供了预防或治疗对抑制mTOR激酶敏感的那些肿瘤的方法，其中mTOR激酶涉及到可引起肿瘤细胞的增殖、存活、侵入和转移能力的信号转导步骤中，该方法包括：给予所述动物有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物。
按照本发明该方面的进一步的特征，提供了预防或治疗对抑制mTOR激酶敏感的那些肿瘤的方法，其中mTOR激酶涉及到可引起肿瘤细胞的增殖、存活、侵入和转移能力的信号转导步骤中，该方法包括：给予所述动物有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物。
按照本发明该方面的进一步的特征，提供了预防或治疗对抑制mTOR激酶敏感的那些肿瘤的方法，其中mTOR激酶涉及到可引起肿瘤细胞的增殖、存活、侵入和转移能力的信号转导步骤中，该方法包括：给予所述动物有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物。
按照本发明的进一步方面，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐，用于提供mTOR激酶抑制效果。
按照本发明的进一步方面，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇，用于提供mTOR激酶抑制效果。
按照本发明的进一步方面，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙，用于提供mTOR激酶抑制效果。
按照本发明该方面的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于提供mTOR激酶抑制效果。
按照本发明该方面的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于提供mTOR激酶抑制效果。
按照本发明该方面的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于提供mTOR激酶抑制效果。
按照本发明的进一步方面，还提供了产生mTOR激酶抑制效果的方法，该方法包括：给予有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物。
按照本发明的进一步方面，还提供了产生mTOR激酶抑制效果的方法，该方法包括：给予有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物。
按照本发明的进一步方面，还提供了产生mTOR激酶抑制效果的方法，该方法包括：给予有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物。
按照本发明的进一步特征，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐，用于治疗癌症，炎症性疾病，梗阻性呼吸道疾病，免疫疾病或心血管疾病。
按照本发明的进一步特征，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇，用于治疗癌症，炎症性疾病，梗阻性呼吸道疾病，免疫疾病或心血管疾病。
按照本发明的进一步特征，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙，用于治疗癌症，炎症性疾病，梗阻性呼吸道疾病，免疫疾病或心血管疾病。
按照本发明的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物，用于治疗实体肿瘤，例如恶性肿瘤和肉瘤和血癌和淋巴恶性肿瘤。
按照本发明的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物，用于治疗实体肿瘤，例如恶性肿瘤和肉瘤和血癌和淋巴恶性肿瘤。
按照本发明的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物，用于治疗实体肿瘤，例如恶性肿瘤和肉瘤和血癌和淋巴恶性肿瘤。
按照本发明的进一步特征，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐，用于治疗乳癌，结肠直肠癌，肺癌(包括小细胞肺癌，非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌。
按照本发明的进一步特征，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇，用于治疗乳癌，结肠直肠癌，肺癌(包括小细胞肺癌，非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌。
按照本发明的进一步特征，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙，用于治疗乳癌，结肠直肠癌，肺癌(包括小细胞肺癌，非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌。
按照本发明的进一步特征，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐，用于治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头和颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤。
按照本发明的进一步特征，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇，用于治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头和颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤。
按照本发明的进一步特征，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙，用于治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头和颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤。
按照本发明的进一步特征，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐，用于治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头和颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤。
按照本发明的进一步特征，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇，用于治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头和颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤。
按照本发明的进一步特征，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙，用于治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头和颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤。
按照本发明的进一步特征，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐，用于治疗肺癌，前列腺癌，黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，子宫内膜癌，肾癌，胃癌，肉瘤，头和颈癌，中枢神经系统的肿瘤和它们的转移病变，以及用于治疗急性脊髓血癌。
按照本发明的进一步特征，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇，用于治疗肺癌，前列腺癌，黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，子宫内膜癌，肾癌，胃癌，肉瘤，头和颈癌，中枢神经系统的肿瘤和它们的转移病变，以及用于治疗急性脊髓血癌。
按照本发明的进一步特征，提供了药物组合物，其包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙，用于治疗肺癌，前列腺癌，黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，子宫内膜癌，肾癌，胃癌，肉瘤，头和颈癌，中枢神经系统的肿瘤和它们的转移病变，以及用于治疗急性脊髓血癌。
按照本发明的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗癌症，炎症性疾病，梗阻性呼吸道疾病，免疫疾病或心血管疾病。
按照本发明的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗癌症，炎症性疾病，梗阻性呼吸道疾病，免疫疾病或心血管疾病。
按照本发明的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗癌症，炎症性疾病，梗阻性呼吸道疾病，免疫疾病或心血管疾病。
按照本发明的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗实体肿瘤，例如恶性肿瘤和肉瘤和血癌和淋巴恶性肿瘤。
按照本发明的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗实体肿瘤，例如恶性肿瘤和肉瘤和血癌和淋巴恶性肿瘤。
按照本发明的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗实体肿瘤，例如恶性肿瘤和肉瘤和血癌和淋巴恶性肿瘤。
按照本发明的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗乳癌，结肠直肠癌，肺癌(包括小细胞肺癌，非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌。
按照本发明的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗乳癌，结肠直肠癌，肺癌(包括小细胞肺癌，非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌。
按照本发明的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗乳癌，结肠直肠癌，肺癌(包括小细胞肺癌，非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌。
按照本发明的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头和颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤。
按照本发明的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头和颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤。
按照本发明的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头和颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤。
按照本发明的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗肺癌，前列腺癌，黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，子宫内膜癌，肾癌，胃癌，肉瘤，头和颈癌，中枢神经系统的肿瘤和它们的转移病变，以及用于治疗急性脊髓血癌。
按照本发明的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗肺癌，前列腺癌，黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，子宫内膜癌，肾癌，胃癌，肉瘤，头和颈癌，中枢神经系统的肿瘤和它们的转移病变，以及用于治疗急性脊髓血癌。
按照本发明的进一步特征，提供了包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗肺癌，前列腺癌，黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，子宫内膜癌，肾癌，胃癌，肉瘤，头和颈癌，中枢神经系统的肿瘤和它们的转移病变，以及用于治疗急性脊髓血癌。
按照本发明的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗癌、炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，该方法包括：给予有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物。
按照本发明的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗癌、炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，该方法包括：给予有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物。
按照本发明的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗癌、炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，该方法包括：给予有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物。
按照本发明的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗实体肿瘤例如癌和肉瘤和血癌和淋巴恶性肿瘤的方法，该方法包括：给予有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物。
按照本发明的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗实体肿瘤例如癌和肉瘤和血癌和淋巴恶性肿瘤的方法，该方法包括：给予有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物。
按照本发明的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗实体肿瘤例如癌和肉瘤和血癌和淋巴恶性肿瘤的方法，该方法包括：给予有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物。
按照本发明的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗乳癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌的方法，该方法包括：给予有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物。
按照本发明的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗乳癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌的方法，该方法包括：给予有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物。
按照本发明的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗乳癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌的方法，该方法包括：给予有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物。
按照本发明的进一步特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头和颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤的方法，该方法包括：给予有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物。
按照本发明的进一步特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头和颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤的方法，该方法包括：给予有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物。
按照本发明的进一步特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头和颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤的方法，该方法包括：给予有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物。
按照本发明的进一步特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗肺癌、前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、胃癌、肉瘤、头和颈癌、中枢神经系统的肿瘤和它们的转移病变和急性脊髓血癌的方法，该方法包括：给予有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物。
按照本发明的进一步特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗肺癌、前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、胃癌、肉瘤、头和颈癌、中枢神经系统的肿瘤和它们的转移病变和急性脊髓血癌的方法，该方法包括：给予有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物。
按照本发明的进一步特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗肺癌、前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、胃癌、肉瘤、头和颈癌、中枢神经系统的肿瘤和它们的转移病变和急性脊髓血癌的方法，该方法包括：给予有效量的包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物。
正如本文所陈述的那样，在给予包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物之后，通过在人或动物体之内形成的一种或更多种代谢物，可以部分地发挥式(I)化合物的体内效果。
正如本文所陈述的那样，在给予包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物之后，通过在人或动物体之内形成的一种或更多种代谢物，可以部分地发挥式(I)化合物的体内效果。
正如本文所陈述的那样，在给予包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物之后，通过在人或动物体之内形成的一种或更多种代谢物，可以部分地发挥式(I)化合物的体内效果。
本发明进一步涉及组合治疗，其中包含式(5a)化合物的富马酸盐的药物组合物与在肿瘤疾病控制中使用的另一种疗法同时或顺序给予，或以组合制剂形式给予。
本发明进一步涉及组合治疗，其中包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇的药物组合物与在肿瘤疾病控制中使用的另一种疗法同时或顺序给予，或以组合制剂形式给予。
本发明进一步涉及组合治疗，其中包含式(5a)化合物的富马酸盐与甘露糖醇和磷酸氢钙的药物组合物与在肿瘤疾病控制中使用的另一种疗法同时或顺序给予，或以组合制剂形式给予。
尤其是，本文所定义的治疗可以用作单一疗法，或除了本发明的化合物之外，还可以包含常规手术或放射治疗或化学治疗。相应地，本发明的化合物还可以与治疗癌的现有治疗剂组合使用。这种治疗剂可以包括一种或更多种下列类型的抗肿瘤药剂∶-
(i) 在医学肿瘤学中使用的其它抗增殖/抗肿瘤药和其组合，例如烷基化剂(例如顺铂，奥沙利铂，卡铂，环磷酰胺，氮芥，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，白消安，替莫唑胺(Temozolamide)和亚硝基脲)；代谢拮抗剂(例如吉西他滨和抗叶酸物，例如氟嘧啶，例如5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞(raltitrexed)，氨甲喋呤，阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如多柔比星，博来霉素，多柔比星，柔毛霉素，表柔比星，伊达比星，丝裂霉素-C，放线菌素和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，例如长春花新碱，长春花碱，去乙酰长春酰胺和长春瑞宾和紫杉类药物，例如紫杉酚和泰索帝(taxotere)和polo激酶抑制剂)；和局部异构酶抑制剂(例如表鬼臼脂素，例如依托泊苷和表鬼臼毒噻吩糖苷，安吖啶，托泊替康和喜树碱)；
(ii) 细胞生长抑制剂，例如抗雌激素(例如它莫西芬，氟维司群，枸橼酸托瑞米芬，雷诺昔酚，屈洛昔芬和iodoxyfene)，抗雄激素(例如比卡鲁胺，氟他胺，尼鲁米特和乙酸赛普龙)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林，亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如如阿那曲唑，来曲唑，伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5*-还原酶的抑制剂，例如非那雄胺；
(iii) 抗侵入药剂(例如c-Src激酶家族抑制剂，例如4-(6-氯-2,3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-羧酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J. Med.Chem.，2004，47，6658-6661)，和金属蛋白酶抑制剂例如马立马司他(marimastat)，尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能的抑制剂或乙酰肝素酶的抗体)；
(iv) 生长因子功能的抑制剂∶例如，这种抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如，抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]和抗EGFR抗体帕尼单抗(panitumumab)，抗erbB1抗体西妥昔单抗[爱必妥(Erbitux)，C225]和Stern等人，(Critical
reviews in oncology/haematology，2005，Vol. 54，pp11-29)公开的任何生长因子或生长因子受体抗体)；这种抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃洛替尼，OSI 774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)，erbB2酪氨酸激酶抑制剂，例如拉帕替尼(lapatinib)，肝细胞生长因子家族的抑制剂，血小板衍生的生长因子家族的抑制剂，例如伊马替尼，丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如，Ras/Raf信号抑制剂，例如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(sorafenib)(BAY
43-9006))，细胞信号通过MEK和/或AKT激酶的抑制剂，肝细胞生长因子家族的抑制剂，c-试剂盒抑制剂，abl激酶抑制剂，IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；极光(aurora)激酶抑制剂(例如AZD1152，PH739358，VX-680，MLN8054，R763，MP235，MP529，VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，例如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v) 抗血管形成药剂，例如抑制血管内皮生长因子效果的那些药剂，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的实施例2)，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)，瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(舒尼替尼（Sunitinib）；WO 01/60814)，公开在例如国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中的那些化合物，和通过其它机理工作的化合物(例如三羧氨基喹啉，整联蛋白avb3功能的抑制剂和血管抑素)]；
(vi) 血管损伤剂，例如康普瑞汀A4和公开在国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中的化合物；
(vii) 反义疗法，例如指向上列靶向的那些，例如ISIS 2503，一种抗-ras反义药剂；
(viii) 基因治疗方法，包括例如替换异常基因例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因导向酶前体药物疗法)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法，和增加患者对于化学治疗或放射治疗的耐受性的方法，例如多重耐药性基因治疗；和
(ix) 免疫治疗方法，包括例如提高患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞因子例如白细胞间介素2、白细胞间介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子进行转染，降低T细胞无反应性的方法，使用转染的免疫细胞例如细胞因子转染的树状细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，和使用抗独特型抗体的方法。
可以理解，本文所描述的用途和治疗方法可以使用包含本文所描述的式(5a)化合物的富马酸盐的任何组合物。
常规实验
现在参考下列说明性实施例来进一步解释本发明。
本文或在下列说明性实施例内使用下列缩写∶
HPLC：高效液相色谱
GC：气相色谱
NMP： N-甲基吡咯烷-2-酮；
DMSO：二甲亚砜；
DMF： N,N-二甲基甲酰胺；
THF：四氢呋喃；
MeOH：甲醇；
Bredereck’s试剂：1-叔丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲二胺
MeCN：乙腈；
DCM：二氯甲烷；
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
MCC：微晶纤维素
DCPD：磷酸氢钙二水合物
DCPA：无水磷酸氢钙
SSG：羟基乙酸淀粉钠
L-HPC：低取代的羟丙基纤维素
SSF：十八烷基富马酸钠
MgSt：硬脂酸镁
PVP：聚乙烯吡咯烷酮(povidone)
HPC：羟丙基纤维素
RT：室温(大约17至25℃)；
tR：保留时间；
m/z：质量/电荷比。
化学名称是利用ACD labs
Version 9.0软件产生的。
除非另有说明，起始原料是可商购的。所有的溶剂和商品化的试剂是实验室等级的，并且收到后原样使用。
材料
表1：材料∶药典状态、功能、等级和供应商。
1 PhEur: 欧洲药典第6版(Directorate
for the Quality of Medicines of the Council of Europe)2009。
2 USP-NF: 美国药典31/国家处方集 26(The United
States Pharmacopeia Convention)2008。
3 JP: 日本药典第15版，英文版 (Society of
Japanese Pharmacopoeia)2006。
4膜包衣可以以专用的浓缩液(例如，Opadry，产品标识85F38196)或需要在净化水中再组成的粉末混合物（而后以水悬浮液形式运用到片剂母核上）的形式提供。
硬度
使用Schleuniger硬度试验机(6D型)或同类仪器，按照欧洲药典(片剂的耐破碎性（Resistance to
crushing of tablets）)具体说明的步骤进行硬度试验，只不过所试验的片剂的数目如表中所具体说明。沿着片剂的直径测定每个片剂的硬度。以千克力(kp)报道平均‘硬度’。
崩解时间
按照欧洲药典具体说明的步骤测定崩解时间，不用盘（disc），使用水作为介质。以分钟(min.)报道崩解时间。
化合物测试
使用高效液相色谱HPLC，测定式5a的化合物、醛和全部杂质含量。将5μL样品注入到包含0.1%三氟乙酸-水(洗脱液A)/ 0.1%三氟乙酸-乙腈(洗脱液B)的流动相中，梯度方案如下面表2所定义。
杂质测定的溶液是通过提取已知重量的5个完整片剂来制备的，使用1:1乙腈∶水作为提取溶剂，而后通过0.45微米PVDF过滤器过滤，以使式5a富马酸盐在试验溶液中的靶向浓度是0.6mg/mL。
表2：梯度方案-化合物测试。
在零时间，流动相开始为80%洗脱液A/20%洗脱液B，然后逐渐和线性地改变组合物，以便使16分钟之后的流动相包含70%洗脱液A和30%洗脱液B。然后应用陡峭的线性梯度，以便使26分钟之后的流动相包含10%洗脱液A和90%洗脱液B。在25分钟数据收集完毕后，将洗脱液组合物调节至80%洗脱液A/20%洗脱液B，并从26分钟保持至30分钟，以便使柱重新平衡。
杂质的分离是使用10 cm长x 4.6 mm内径的柱(填充Thermo
Scientific BetaBasic® C18固定相，具有3μm粒径)进行的。流动相流速是0.75 mL/分钟，温度控制在30℃，通过与外部参考标准溶液对比245nm处的吸光度来测定杂质浓度，使用可变波长紫外检测器来测定，外部参考标准溶液包含式5a游离碱。
溶解
溶解是按照美国药典(USP)的一般方法来测定的，使用Apparatus 2，900mL的0.02M乙酸钠缓冲液(pH4.5)作为溶解介质，搅拌器速度为75rpm。在15、30和45分钟时，取出10 ml溶解介质，并通过未使用的0.45μm聚丙烯过滤器进行过滤。相对于包含式5a游离碱的外部标准溶液，通过紫外光谱(波长365nm)测定溶液中的式5a的量。
易碎性
准确地称量20个片剂，并放入转筒(Copley TA-10或同类转筒)中。使转筒转动100次，除去片剂。从片剂上除去松散的粉末，并重新称量片剂。易碎性用质量损失来表示，并且以初始质量的百分比来计算。
实施例1-特戊酸酯途径
5-
乙酰基
-2-
甲氧苯甲基特戊酸酯
(1)
在室温，在氮气氛围中，将特戊酸(33.42g，327.2 mmol)加入到NMP(200ml)和碳酸钾(45.2g，327.2 mmol)中。向得到的悬浮液中加入悬浮在NMP(100mL)中的1-[3-(氯甲基)-4-甲氧基苯基]乙酮(50g，251.7 mmol)。将另外的NMP(50mL)加入到该反应容器中。将该混合物加热至65℃，并在此保持120分钟。然后加入水(600mL)，而后加入甲苯(400mL)。使得到的溶液沉降，并保留上部的有机层。用另外的甲苯(200mL)提取下部的水层，并合并有机层。用水(250mL)洗涤得到的有机层，真空浓缩，得到含有所需要产物(1)和甲苯的无色油(125mL)。
NMR 谱∶ 1H NMR(400.132
MHz, DMSO-d6)δ 1.19(9H, s), 2.52(3H, s), 3.92(3H,
s)5.12(2H, s), 7.12-7.17(1H, d), 7.88(1H, d), 7.98(1H, dd)。
5-[(2E)-3-(
二甲基氨基
)
丙
-2-
烯酰基
]-2-
甲氧苯甲基特戊酸酯
(2)
将5-乙酰基-2-甲氧苯甲基特戊酸酯(66.24 g，251.7 mmol)加入到在氮气氛围下保持的Bredereck's试剂(175.5 g，1000.7 mmol)中。将得到的溶液在54℃加热240分钟。然后加入水(600mL)，搅拌该混合物一小时。然后加入甲基叔丁基醚(500ml)，并搅拌该混合物，使其沉降。分离上部的有机层，并保留。然后进一步加入甲基叔丁基醚(500ml)，并搅拌该混合物，使其沉降。分离上部的有机层，并与初始的上部有机层合并。用水(2 x 300mL)两次洗涤合并的有机层，除去两个下部的含水洗液。通过常压蒸馏从反应中除去溶剂(850mL)，加入异己烷(100mL)。使澄清溶液冷却至20℃，由此获得白色结晶固体。进一步加入异己烷(50mL)，并在大约20℃滤出固体。用新的异己烷(2 x 100mL)洗液该固体两次，干燥至恒重，得到64g所需要的5-[(2E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-2-甲氧苯甲基特戊酸酯(2)。
NMR 谱∶ 1H NMR(400.132
MHz, DMSO-d6)δ 1.19(9H, s), 2.8-3.0(3H, 宽 s), 3.0 -
3.2(3H, 宽 s), 3.88(3H, s), 5.11(2H, s), 5.74-5.83(1H, d), 7.05 - 7.09(1H,
d), 7.6 - 7.7(1H, d), 7.84(1H, d), 7.90(1H, dd)
M.pt. 82-84℃。
5-(2,4-
二氧代
-1,2,3,4-
四氢吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
基
)-2-
甲氧苯甲基特戊酸酯
(3)
将6-氨基尿嘧啶(2.50g，19.1 mmol)加入到冰醋酸(24.6 mL)和水(6.1 mL)中，并将该混合物加热至99℃。然后用280分钟加入5-[(2E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-2-甲氧苯甲基特戊酸酯(3.1g，9.5 mmol)的DMSO(9.2 mL)溶液。在99℃进一步搅拌反应50分钟，并冷却至0℃。然后加入氢氧化钾(24g，363.6 mmol)的水(48mL)溶液，达到大约7.0的pH值。然后加入碳酸钾水溶液，得到大约10的pH值。在室温一个小时之后，滤出米色固体，用碳酸钾水溶液洗涤三次，在过滤器上抽到明显干燥。然后将该米色固体加入到枸橼酸(7.1g)的水(44ml)溶液中，并在20℃保持该混合物60分钟。过滤分离得到的乳白色固体，并用水洗涤，直到获得洗液的中性pH值为止。将固体真空干燥至恒重，得到3.34g所需要的产物(3)。
NMR 谱∶ 1H NMR(500.132
MHz, DMSO-d6)δ 1.19(9H, s), 3.92(3H, s), 5.14(2H, s),
7.31-7.34(1H, d), 7.79-7.82(1H, d), 8.26-8.29(1H, d), 8.31-8.35(1H, dd),
8.48(1H, d), 11.41(1H, 宽峰 s), 11.67(1H, 宽峰 s)。
M.pt. 260-266℃。
5-(2,4-
二氧代
-1,2,3,4-
四氢吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
基
)-2-
甲氧苯甲基特戊酸酯
(3)(
替代方法
)
将6-氨基尿嘧啶(2.69g，22.5 mmol)加入到冰醋酸(55.2 mL)和水(13.8 mL)中，并将该混合物加热到95℃。然后用240分钟加入5-[(2E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-2-甲氧苯甲基特戊酸酯(6.25g，18.79 mmol)的DMSO(18 mL)溶液。加入25%的溶液之后(大约60分钟)，加入5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧苯甲基特戊酸酯的晶种，开始结晶。DMSO溶液的加入完成之后，在95℃保持反应混合物另外一小时，然后逐渐冷却至60℃。在60℃保持60分钟之后，过滤获得所需要的产物，并用水洗涤，而后用乙腈洗涤。将固体真空干燥至恒重，得到6.82g所需要的产物(3)。
NMR 谱∶ 1H NMR(500.132
MHz, DMSO-d6)δ 1.19(9H, s), 3.92(3H, s), 5.14(2H, s),
7.31-7.34(1H, d), 7.79-7.82(1H, d), 8.26-8.29(1H, d), 8.31-8.35(1H, dd),
8.48(1H, d), 11.41(1H, 宽峰s), 11.67(1H, 宽峰 s)。
M.pt. 260-266℃。
5-(2,4-
二氯吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
基
)-2-
甲氧苯甲基特戊酸酯
(4)
将5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧苯甲基特戊酸酯(5.20g，13.29 mmol)与DIPEA(4.29g，33.23 mmol)和甲氧基苯(52 mL)一起搅拌。然后加入三氯氧磷(6.11g，39.87 mmol)，并在室温下将混合物搅拌60分钟。然后将混合物加热到80℃。180分钟之后，加入水(24mg，1.33 mmol)，并将该溶液冷却至5℃。HPLC分析显示所需要的反应完成。然后加入乙酸乙酯(26ml)，而后加入磷酸氢二钾水溶液(26ml，2.0 mol L-1)。过滤分离得到的黄色固体，在过滤器上进行明显地干燥。然后将黄色固体加入到新的反应容器中，加入磷酸氢二钾水溶液(26ml，2.0 mol L-1)，而后加入乙酸乙酯(10.4ml)。过滤分离得到的黄色固体，并用新的乙酸乙酯(10 ml)洗涤。过滤分离得到的固体，在70℃真空干燥至恒重，得到6.7g的5-(2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧苯甲基特戊酸酯(4)。通过1H NMR分析确定目标化合物的结构。
NMR 谱∶ 1H NMR(400.132
MHz, DMSO-d6)δ 1.20(9H, s), 3.95(3H, s), 5.20(2H,
s)7.27-7.32(1H, d), 8.36-8.44(2H, m), 8.44-8.49(1H, d), 8.69-8.74(1H, d)。
M.pt. 202-207℃。
5-(2,4-
二氯吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
基
)-2-
甲氧苯甲基特戊酸酯
(4)(
替代方法
)
将利用替代方法制备的5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧苯甲基特戊酸酯(6.95g，18.1 mmol)与DIPEA(6.8g，52.7 mmol)和甲苯(55.6 mL)一起搅拌。然后加入三氯氧磷(8.1g，52.7 mmol)，并在室温下将混合物搅拌60分钟。然后用120分钟将混合物加热到80℃。在80℃保持140分钟之后，加入水(0.16g，9.0 mmol)，并通过HPLC监控反应混合物。HPLC分析显示所需要的反应完成。然后加入四氢呋喃(13.9mL)，并将该溶液冷却至5℃。过滤分离得到的黄色固体，用新的四氢呋喃(13.9mL)洗涤，在过滤器上进行明显地干燥。将得到的固体进一步在70℃真空干燥至恒重，得到6.55g的5-(2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧苯甲基特戊酸酯(4)。通过1H NMR分析确定目标化合物的结构。
NMR 谱∶ 1H NMR(400.132
MHz, DMSO-d6)δ 1.20(9H, s), 3.95(3H, s), 5.20(2H,
s)7.27-7.32(1H, d), 8.36-8.44(2H, m), 8.44-8.49(1H, d), 8.69-8.74(1H, d)。
M.pt. 202-207℃。
5-{2,4-
二
[(3S)-3-
甲基吗啉
-4-
基
]
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
基
}-2-
甲氧苯甲基特戊酸酯
(5)
将5-(2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧苯甲基特戊酸酯(1.1g，2.49 mmol)加入到甲苯(5.50mL)和DIPEA(0.321g，2.49 mmol)中。然后加入(3S)-3-甲基吗啉(0.755g，7.46 mmol)，并将该混合物加热到50℃。在50℃加热10分钟后，然后将该反应进一步加热到110℃。480分钟之后，HPLC分析显示目标反应完成。将反应冷却至室温，加入水(5.5mL)，而后加入乙酸乙酯(3.3ml)。分离下部的水层后，并在60℃将2-甲基戊烷(7.7mL)逐滴加入到乙酸乙酯提取物中。进一步加入2-甲基戊烷（methylpentate）(3.3mL)后，得到亮黄色固体。在室温滤出得到的固体，用新的2-甲基戊烷(3.3mL)洗涤，得到1.08g黄色固体，用NMR分析后，与目标化合物(5)一致。
NMR谱∶1H NMR(500.132
MHz, CDCl3)δ 1.24(9H, s), 1.35(3H, d), 1.46(3H, d), 3.37(1H,
m), 3.56(1H, m), 3.64 - 4.02(9H, m), 3.90(3H, s), 4.30 - 4.40(1H, m), 4.57 -
4.69(1H, m), 4.93(1H, 宽 s), 5.22(2H, s), 7.00(1H, d), 7.42(1H, d),
7.98(1H, d), 8.12(1H, d), 8.22(1H, dd)。
M.pt. 107-110℃。
5-{2,4-
二
[(3S)-3-
甲基吗啉
-4-
基
]
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
基
}-2-
甲氧苯甲基特戊酸酯
(5)(
替代方法
)
将利用替代方法制备的5-(2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧苯甲基特戊酸酯(15.1g，35.6 mmol)加入到甲苯(60.0ml)和碳酸钾(10.0g，71.2 mmol)中。然后加入(3S)-3-甲基吗啉(8.4g，81.8 mmol)，并将该混合物加热到110℃。在110℃加热16小时后，HPLC分析显示目标反应完成。将该反应混合物冷却到60℃，加入新的甲苯(30mL)。加入水(45mL)，搅拌该混合物，随后沉降。分离下部的水层，并在60℃将2-甲基戊烷(150mL)逐滴加入到上部的甲苯提取物中。然后加入目标化合物的晶种(40mg，71μmol)，并将该反应混合物稳定地冷却到20℃。在20℃滤出得到的固体，用新的2-甲基戊烷(2 x 45mL)洗涤，得到17.2g黄色固体，用NMR分析，与目标化合物(5)一致。
NMR谱∶1H NMR(500.132
MHz, CDCl3)δ 1.24(9H, s), 1.35(3H, d), 1.46(3H, d), 3.37(1H,
m), 3.56(1H, m), 3.64 - 4.02(9H, m), 3.90(3H, s), 4.30 - 4.40(1H, m), 4.57 -
4.69(1H, m), 4.93(1H, 宽 s), 5.22(2H, s), 7.00(1H, d), 7.42(1H, d),
7.98(1H, d), 8.12(1H, d), 8.22(1H, dd)。
M.pt. 107-110℃。
(5-{2,4-
二
[(3S)-3-
甲基吗啉
-4-
基
]
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
基
}-2-
甲氧基苯基
)
甲醇
(6)
在室温，在氮气氛围中，将氢氧化钾溶液(1.7ml，3.10 mmol)加入到5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧苯甲基特戊酸酯(172mg，0.30 mmol)的THF(6.9 mL)和甲醇(1.7ml)溶液中。240分钟之后，HPLC分析显示起始原料完全消失。在室温保持反应过夜(为方便起见)，加入枸橼酸水溶液(20% w/v，2mL)，而后加入二氯甲烷(15mL)。用二氯甲烷(2 x 15mL)两次进一步提取上部的水层，并合并有机层。蒸发二氯甲烷，得到(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(6)黄色固体(133mg)。
NMR谱∶1H NMR(400.132
MHz, DMSO-d6)δ 1.23 - 1.28(3H, d), 1.35 - 1.40(3H, d),
3.14-3.27(1H, m), 3.40-3.50(1H, m), 3.55 - 3.79(6H, m), 3.87(3H,
s)3.84-3.97(3H, m), 4.38 - 4.47(2H, m), 4.58(2H, s), 4.74 - 4.81(1H, m), 5.19(1H,
宽 s), 7.08 - 7.13(1H, d), 7.56-7.63(1H, d), 8.05-8.09(1H, dd), 8.12
- 8.16(1H, d), 8.32(1H, d)。
M.pt. 202-205℃。
(5-{2,4-
二
[(3S)-3-
甲基吗啉
-4-
基
]
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
基
}-2-
甲氧基苯基
)
甲醇
(6)(
替代方法
)
在50℃，在氮气氛围中，用30分钟将氢氧化钾溶液(9.96mL，133.20 mmol)加入到5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧苯甲基特戊酸酯(利用替代方法制备)(25.16g，0.30 mmol)的甲醇(244mL)溶液中。在50℃保持120分钟之后，HPLC分析显示起始原料完全消失。然后加入目标化合物的晶种(122mg，257μmol)，并在50℃保持该反应2小时，产生目标产物的结晶。然后用15分钟加入水(244mL)，并将反应温度保持在50℃。然后将该反应混合物冷却到20℃，并过滤分离得到的黄色固体。将该黄色固体用水(3 x 97mL)洗涤，最初用空气干燥，而后在45℃真空干燥，得到(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(6)黄色固体(19.33g)。
NMR谱∶1H NMR(400.132
MHz, DMSO-d6)δ 1.23 - 1.28(3H, d), 1.35 -1.40(3H, d),
3.14-3.27(1H, m), 3.40-3.50(1H, m), 3.55 - 3.79(6H, m), 3.87(3H,
s)3.84-3.97(3H, m), 4.38 - 4.47(2H, m), 4.58(2H, s), 4.74 - 4.81(1H, m),
5.19(1H, 宽 s), 7.08 - 7.13(1H, d), 7.56-7.63(1H, d), 8.05-8.09(1H, dd), 8.12
- 8.16(1H, d), 8.32(1H, d)。
M.pt. 202-205℃。
实施例
2-
甲基酯途径
5-乙酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(7)
在室温，在氮气氛围中，将5-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯(95.3g，490.6 mmol)加入到DMF(381ml)和碳酸钾(82.2g，588.8 mmol)中。向得到的悬浮液中加入甲基碘(90.5g，637.8 mmol)，同时保持良好的搅拌。在室温搅拌30分钟之后，通过GC分析该粗品反应混合物，表明反应完成。加入水(380mL)，而后进一步加入水(380mL)，滤出得到的白色固体，得到82.5g目标水润湿的产物(7)。
NMR 谱∶ 1H NMR(400.132
MHz, CDCl3)δ 2.60(3H, s), 3.92(3H, s), 3.98(3H, s),
7.03-7.05(1H, d), 8.10-8.13(1H, dd), 8.40(1H, d)。
M.pt. 93-94℃。
5-[(2E)-3-(
二甲基氨基
)
丙
-2-
烯酰基
]-2-
甲氧基苯甲酸甲酯
(8)
在氮气氛围下，将5-乙酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(11.98 g，48.0 mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(44.6 g，374.5 mmol)中。将得到的溶液在95℃加热60分钟。然后通过常压蒸馏除去甲醇(10ml)，并进一步加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(8.90 g，74.9 mmol)。将得到的溶液在95℃进一步加热270分钟。然后将该反应冷却至50℃，并加入乙酸乙酯(35mL)。通过常压蒸馏从该反应中除去溶剂(35mL)，并加入新的乙酸乙酯(35mL)。通过常压蒸馏进一步从该反应中除去溶剂(35mL)，并加入新的乙酸乙酯(50mL)。将该反应混合物冷却至室温，由此结晶出颗粒状的易流动的固体目标产物。过滤分离该固体，用新的乙酸乙酯(2 x 30ml)洗涤两次，干燥至恒重，得到11.39g的目标5-[(2E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯(8)。
NMR 谱∶ 1H NMR(400.132
MHz, DMSO-d6)δ 2.93(3H, 宽峰 s), 3.15(3H, 宽 s), 3.81(3H,
s), 3.89(3H, s), 5.79-5.84(1H, d), 7.15-7.22(1H, d), 7.67-7.75(1H, d),
8.07-8.12(1H, dd), 8.17(1H, d)。
M.pt. 112-114℃。
5-(2,4-
二氧代
-1,2,3,4-
四氢吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
基
)-2-
甲氧基苯甲酸甲酯
(9)
将6-氨基尿嘧啶(14.32g，112.7 mmol)加入到冰醋酸(112.5ml)和水(75ml)中，并将该混合物加热到99℃。然后用180分钟加入5-[(2E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯(15g，56.3 mmol)的DMSO(75 mL)溶液。在99℃进一步搅拌该反应90分钟，并冷却至60℃。然后加入水(75mL)，并在60℃进一步保持该反应60分钟，而后过滤，得到米色固体。用新的水(75mL)洗涤该固体，进行明显地干燥，由此得到19.6g水润湿的固体(9)。
NMR 谱∶ 1H NMR(400.132
MHz, DMSO-d6)δ 3.84(3H, s), 3.92(3H, s), 7.31-7.34(1H, d),
7.79-7.82(1H, d), 8.26-8.29(1H, d), 8.31-8.35(1H, dd), 8.48(1H, d), 11.41(1H, 宽峰 s), 11.67(1H,
宽峰 s)。
M.pt. 301-303℃。
5-(2,4-
二氯吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
基
)-2-
甲氧基苯甲酸甲酯
(10)
将5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.5g，1.5 mmol)与DIPEA(0.426g，3.29 mmol)和甲苯(2.5 mL)一起搅拌。然后加入三氯氧磷(1.15g，7.5 mmol)，并将该混合物加热到80℃。180分钟之后，HPLC分析显示该反应完成。将该反应冷却至室温，通过真空蒸馏除去所有的挥发性组分，得到1.43g油，对其进行NMR分析，含有31%重量的目标化合物(10)。
NMR 谱∶ 1H NMR(400.132
MHz, CDCl3)δ 3.95(3H, s), 4.03(3H, s), 7.15-7.19(1H, d),
8.14-8.18(1H, d), 8.55-8.59(1H, dd), 8.58-8.61(1H, d), 8.75(1H, d)。
5-{2,4-
二
[(3S)-3-
甲基吗啉
-4-
基
]
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
基
}-2-
甲氧基苯甲酸甲酯
(11)
在室温，将5-(2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.37g，0.315 mmol)加入到苯甲醚(1.85mL)、(3S)-3-甲基吗啉(0.095g，0.945 mmol)和催化数量的冰醋酸中。然后将该反应加热到130℃。270分钟之后，HPLC分析显示目标反应完成。将该反应冷却至室温，加入饱和柠檬酸水溶液(3mL)，而后加入乙酸乙酯(7.5ml)。分离两个层，将另外的饱和柠檬酸水溶液(4mL)加入到上部的乙酸乙酯层中。然后用新的乙酸乙酯(7.4mL)洗涤合并的柠檬酸水溶液。分离不需要的上部(乙酸乙酯)相，用氢氧化钠水溶液(0.25mL，3.15 mmol)处理下部的水相。用新的乙酸乙酯(2 x 7.5mL)将得到的溶液提取两次，合并有机层，并用无水硫酸镁(3g)干燥。然后通过真空蒸馏除去乙酸乙酯，得到0.19g黄色油，对其进行NMR分析，含有71%重量的目标化合物(11)。
NMR谱∶1H NMR(400.132
MHz, DMSO-d6)δ 1.23 - 1.28(3H, d), 1.35 -1.40(3H, d),
3.17-3.27(1H, m), 3.40-3.50(1H, m), 3.55 - 3.99(9H, m), 3.87(3H, s), 3.93(3H,
s), 4.38 - 4.47(2H, m), 4.74 - 4.81(1H, m), 7.28 - 7.35(1H, d), 7.61-7.66(1H,
d), 8.15-8.19(1H, d), 8.32 - 8.36(1H, dd), 8.56(1H, d)。
M.pt. 97-101℃。
(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(6)
在0℃，在氮气氛围中，将氢化铝锂(2M溶液，在THF中，1.01mL，2.01 mmol)加入到5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.47g，2.68 mmol)的THF(19.8 mL)溶液中。60分钟之后，进一步加入氢化铝锂(2M溶液，在THF中，0.67mL，1.34 mmol)，并在室温搅拌该溶液900分钟。通过加入水(11.76mL)来猝灭得到的溶液，并用乙酸乙酯(22mL)提取。蒸发乙酸乙酯，获得1.2g的(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(6)黄色固体。
NMR谱∶1H NMR(400.132
MHz, DMSO-d6)δ 1.23 - 1.28(3H, d), 1.35 -1.40(3H, d),
3.14-3.27(1H, m), 3.40-3.50(1H, m), 3.55 - 3.79(6H, m), 3.87(3H,
s)3.84-3.97(3H, m), 4.38 - 4.47(2H, m), 4.58(2H, s), 4.74 - 4.81(1H, m),
5.19(1H, 宽峰 s), 7.08 - 7.13(1H, d), 7.56-7.63(1H, d), 8.05-8.09(1H, dd),
8.12 - 8.16(1H, d), 8.32(1H, d)。
实施例
3-
盐的制备
实施例
3a-(5-{2,4-
二
[(3S)-3-
甲基吗啉
-4-
基
]
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
基
}-2-
甲氧基苯基
)
甲醇二磷酸盐
将(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(1.50g，3.2毫摩尔)，磷酸(0.78g，6.8毫摩尔)和工业甲基化酒精74
O.P.(15.0ml)加入到100ml反应器中，并加热至回流。逐步冷却后，产物凝固。分离产物，用工业甲基化酒精74 O.P.洗涤，在50℃、在真空烘箱中干燥，得到1.81g的(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇二磷酸盐黄色固体。
NMR谱∶1H NMR(400.132
MHz, DMSO-d6): δ 1.28 - 1.36(3H, d), 1.45 -1.55(3H, d),
3.33-4.01(13H, m), 4.23(1H, d), 4.30(1H, d), 4.59(2H, s), 4.72 -
4.80(2H, 宽峰 m), 7.15(1H, d), 7.84(1H, d), 8.12(1H,
dd), 8.33(1H, s), 8.35(1H, d)。
实施例
3a(i)
：
(5-{2,4-
二
[(3S)-3-
甲基吗啉
-4-
基
]
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
基
}-2-
甲氧基苯基
)
甲醇磷酸盐
以50mg规模，使用1:1.1摩尔比的(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇∶磷酸。将50mg的(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇溶于最小数量的MeCN中，然后将此溶液滴加到含有磷酸的管瓶中，导致黄色固体立即沉淀。然后将该实验在室温下搅拌过夜，而后过滤，并分离该沉淀。
使用Bruker D5000衍射器(X-射线的波长为1.5418Å，Cu源，电压40kV，灯丝发射40mA)记录粉末X射线衍射图。从2-40º 2θ扫描样品，使用0.02º步长，每个步长计数时间是1秒钟。(参见图1)
在下列处观察到峰∶
| 角度/o 2θ(λ=1.5418Å) | d-间距/ Å | 相对强度/% |
| 5.99 | 14.74 | 100 |
| 7.87 | 11.23 | 40.9 |
| 7.18 | 12.31 | 9.4 |
| 11.97 | 7.39 | 34.4 |
| 12.60 | 7.02 | 13.6 |
| 13.55 | 6.53 | 12.3 |
| 22.11 | 4.02 | 32.2 |
| 24.49 | 3.63 | 18.8 |
实施例
3a(ii)
：
(5-{2,4-
二
[(3S)-3-
甲基吗啉
-4-
基
]
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
基
}-2-
甲氧基苯基
)
甲醇磷酸盐
以50mg规模，使用1:1.1摩尔比的(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇∶磷酸。将50mg的(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇溶于最小数量的乙酸乙酯中，然后将此溶液滴加到含有磷酸的管瓶中，导致黄色固体立即沉淀。然后将该实验在室温下搅拌过夜，而后过滤，并分离该沉淀。
粉末X射线衍射表明该物质是非晶形的。
实施例
3b-(5-{2,4-
二
[(3S)-3-
甲基吗啉
-4-
基
]
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
基
}-2-
甲氧基苯基
)
甲醇
D-
酒石酸盐
将(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(1.50g @ 96%
w/w，3.1毫摩尔)、D-酒石酸(0.51g，3.4毫摩尔)和工业甲基化酒精74
O.P.(15.0ml)加入到100ml反应器中，并加热至回流。产物开始沉淀。冷却后，更多的产物发生沉淀。分离产物，用工业甲基化酒精74 O.P.洗涤，在50℃、在真空烘箱中干燥4小时，得到1.98g的(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇D-酒石酸盐黄色固体。
NMR谱∶1H NMR(400.132
MHz, DMSO-d6)δ 1.22 - 1.26(3H, d), 1.34 -1.39(3H, d),
3.14-4.00(19H, 重叠峰 m), 4.30(2H, s), 4.40(1H, d),
4.57(2H, s), 4.72-4.80(1H, 宽峰), 5.11-5.23(1H, 宽峰), 7.09(1H,
d), 7.60(1H, d), 8.05(1H, dd), 8.16(1H, d), 8.31(1H,s)。
M.pt: 从大约128℃开始分解，逐渐形成树脂。
使用Bruker D5000衍射器(X-射线的波长为1.5418Å，Cu源，电压40kV，灯丝发射40mA)记录粉末X射线衍射图。从2-40º 2θ扫描样品，使用0.02º步长，每个步长计数时间是1秒钟。(参见图2)
在下列处观察到峰∶
| 角度/o 2θ(λ=1.5418Å) | d-间距/Å | 相对强度/% |
| 6.17 | 14.31 | 100.0 |
| 13.33 | 6.63 | 17.8 |
| 14.58 | 6.07 | 34.4 |
| 16.29 | 5.43 | 23.5 |
| 17.50 | 5.06 | 29.6 |
| 18.20 | 4.87 | 39.7 |
| 18.80 | 4.71 | 34.1 |
| 19.76 | 4.49 | 50.2 |
| 20.63 | 4.30 | 37.5 |
使用TA Instrument
TGA Q5000系列记录TGA。典型地，将少于5mg的放在100μl铂盘中的物质用25℃至325℃的温度范围加热，每分钟10℃的恒定加热速率。用每分钟100ml的流速使用氮气吹扫气体。该物质在高达50℃时呈现4.4%的损失，而后在70和140℃之间呈现1.7%的额外损失，说明该物质是溶剂化的物质。
将该产物进一步在真空烘箱中、在50℃干燥过夜。粉末X射线衍射表明了一些结晶性的损失。(参见图3)
实施例
3b(i)
：
(5-{2,4-
二
[(3S)-3-
甲基吗啉
-4-
基
]
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
基
}-2-
甲氧基苯基
)
甲醇
D-
酒石酸盐
将50mg的(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇D-酒石酸盐的样品：(i)在室温下、在EtOAc中成浆五天，(ii)在室温下、在MeCN中成浆五天，和(iii)(MeCN)在60℃、在MeCN中成浆五天。
使用Bruker D5000衍射器(X-射线的波长为1.5418Å，Cu源，电压40kV，灯丝发射40mA)记录粉末X射线衍射图。从2-40º 2θ扫描样品，使用0.02º步长，每个步长计数时间是1秒钟。
该粉末X射线衍射图表明，对于上面每个成浆条件，分离的物质具有基本上类似的晶体形式。从乙酸乙酯浆液中分离的物质大部分是晶体。
在下列处观察到峰∶
| 角度/o 2θ(λ=1.5418Å) | d-间距/Å | 相对强度/% |
| 6.18 | 14.28 | 100.0 |
| 9.62 | 9.18 | 8.5 |
| 13.16 | 6.72 | 12.0 |
| 13.55 | 6.53 | 16.3 |
| 16.60 | 5.33 | 23.5 |
| 17.60 | 5.03 | 45.5 |
| 19.07 | 4.65 | 45.2 |
| 25.20 | 3.53 | 37.0 |
实施例
3c-(5-{2,4-
二
[(3S)-3-
甲基吗啉
-4-
基
]
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
基
}-2-
甲氧基苯基
)
甲醇富马酸盐
将(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(10.00g @ 96%
w/w，20.6摩尔)、富马酸(2.63g，22.7mmoles)、水(84ml)和工业甲基化酒精74
O.P.(16.0ml)加入到250ml反应器中，并加热到回流(92℃)。将该热溶液过滤，除去杂质。用水(17ml)和工业甲基化酒精74 O.P.(3ml)洗涤过滤器。冷却后，合并的过滤产物发生沉淀。分离产物，用工业甲基化酒精74 O.P.洗涤，干燥，得到10.12g的(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇富马酸盐黄色固体。
NMR谱∶1H NMR(400.132
MHz, DMSO-d6)δ 1.28 - 1.36(3H, d), 1.44 -1.52(3H, d),
3.31-4.00(14H, m), 4.19(1H, d), 4.38(1H, d), 4.59(2H, s)4.72 - 4.80(2H, 宽峰 m), 6.63(2H,
s) 7.15(1H, d), 7.82(1H, d), 8.12(1H, dd), 8.35(2H, s 和 d 重叠)。
M.pt 175-178℃。
使用Bruker D8衍射器(X-射线的波长为1.5418Å，Cu源，电压40kV，灯丝发射40mA)记录粉末X射线衍射图，同时连接湿度平台。在不同湿度条件下记录XRD图；从5-40o
2θ扫描物质，使用0.014o的步长，每个步长计数时间为0.2秒钟。(参见图4-A型)
在下列处观察到峰∶
| 角度/o 2θ(λ=1.5418Å) | d-间距/Å | 相对强度/% |
| 6.03(6.0) | 14.64(14.6) | 100.0(100) |
| 9.602(9.6) | 9.20(9.2) | 14.4(14) |
| 12.20(12.2) | 7.25(7.2) | 6.5(6) |
| 12.98(13.0) | 6.81(6.8) | 5.0(5) |
| 17.06(17.1) | 5.19(5.2) | 9.2(9) |
| 17.60(17.6) | 5.03(5.0) | 9.6(10) |
| 17.93(17.9) | 4.94 | 18.2(18) |
| 18.30(18.3) | 4.84 | 9.9(10) |
| 19.16(19.2) | 4.63 | 12.1(12) |
| 19.41(19.4) | 4.57 | 10.0(10) |
| 21.63(21.6) | 4.10 | 11.5(11) |
在X射线衍射仪中(原位)，当湿度水平降低至20%湿度或更小时，获得的粉末X射线衍射图表明了结晶形态的改变。这种改变是可逆性的，湿度再次增加时，样品回到原始形态。这种现象被粉末X射线衍射所证实。
在低湿度(5%)下，在下列处观察到峰∶
| 角度/o 2θ(λ=1.5418Å) | d-间距/Å | 相对强度/% |
| 6.04(6.0) | 14.62(14.6) | 100.0(100) |
| 8.55(8.5) | 10.34(10.3) | 5.0(5) |
| 9.60(9.6) | 9.20(9.2) | 9.3(9) |
| 12.20(12.2) | 7.25(7.2) | 5.3(5) |
| 13.00(13.0) | 6.80(6.8) | 3.1(3) |
| 17.13(17.1) | 5.17(5.2) | 7.2(7) |
| 17.72(17.7) | 5.00 | 5.8(6) |
| 17.91(17.9) | 4.95 | 9.7(10) |
| 18.33(18.3) | 4.83 | 5.6(6) |
| 19.28(19.3) | 4.60 | 6.0(6) |
(参见图5-B型)
对A型进行温度可变的XRPD实验，该实验表明：加热时，A型转变成B型。根据这种观察结果，A型的熔点可以反映B型的熔点。熔点∶180℃(起始174℃)。
将10-30mg A型物质以及足够体积的水加入到样品瓶中，达到流动性，不完全溶解该样品。然后加入磁性棒，并在室温下将管瓶放置在搅拌器平台上，在大约200-300rpm下搅拌5周。然后分离浆液，并通过XRPD进行分析。使用Bruker D4衍射器(X-射线的波长为1.5418Å，Cu源，电压40kV，灯丝发射40 mA)进行测定，将样品在30 rpm下旋转，以便提高计数统计。在2°至40°的范围收集XRPD图(使用0.00570°的步长，每个步长计数时间为0.03秒钟)。
| 角度/o 2θ(λ=1.5418Å) | d-间距/Å | 相对强度/% |
| 6.29(6.3) | 14.03(14.0) | 100.0(100) |
| 9.19(9.2) | 9.61(9.6) | 4.2(4) |
| 10.14(10.1) | 8.72(8.7) | 6.2(6) |
| 13.26(13.3) | 6.67(6.7) | 4.2(4) |
| 14.42(14.4) | 6.14(6.1) | 4.8(5) |
| 18.86(18.9) | 4.70(4.7) | 17.8(18) |
| 20.30(20.3) | 4.37(4.4) | 5.6(6) |
| 21.99(22.0) | 4.04(4.0) | 10.1(10) |
(参见图6-C型)
通过DSC测定的C型的熔点是159℃(起始148℃)。
DSC∶典型地，将少于5mg的物质放在样品盘中，用25℃至300℃的温度范围加热，每分钟10℃的恒定加热速率。使用氮气吹扫气体，流速为每分钟100ml。
实施例 3c-(5-{2,4- 二 [(3S)-3- 甲基吗啉 -4- 基 ] 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 }-2- 甲氧基苯基 ) 甲醇富马酸盐 . (替代方法)
将通过替代方法制备的(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(10.00g，20.6毫摩尔)、富马酸(2.63g，22.7毫摩尔)、水(84ml)和工业甲基化酒精74
O.P.(16.0ml)加入到250ml反应器中，并加热到回流(92℃)。将该热溶液过滤，除去杂质。用水(17ml)和工业甲基化酒精74 O.P.(3ml)的混合物洗涤过滤器，并加热到60℃。将式5a富马酸盐的晶种加入到滤液中，开始结晶。将得到的悬浮液在60℃保持2小时，进行结晶过程，并且生长出合适大小的晶体。进一步冷却悬浮液，沉淀出目标产物。分离产物，用工业甲基化酒精74 O.P.洗涤，干燥，得到10.12g的(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇富马酸盐黄色固体。
NMR谱∶1H NMR(400.132
MHz, DMSO-d6)δ1.28 - 1.36(3H, d), 1.44 -1.52(3H, d),
3.31-4.00(14H, m), 4.19(1H, d), 4.38(1H, d), 4.59(2H, s)4.72 - 4.80(2H, 宽峰 m), 6.63(2H,
s) 7.15(1H, d), 7.82(1H, d), 8.12(1H, dd), 8.35(2H, s 和 d 重叠)。
M.pt 175-178℃。
实施例
4
式
5a
化合物的游离碱和富马酸盐的生物利用性对比
使用TIM-1多室体外模型(TNO Quality
of Life，The Netherlands)来评价游离碱和富马酸盐形式的式5a化合物的生物利用性。
使用标准方案(禁食脂质，胃的起始pH值为2，胃的半衰期为30分钟)，在10mg/mL的浓度和200mg与500mg的剂量下，进行游离碱形式的溶液和悬浮液的初始评价。结果表明，有效吸收的药物数量有很小或没有差别。(参见表3)。
表3：使用TIM-1体外模型的式5a化合物的游离碱的生物利用性。
然而，在500mg剂量时，与悬浮液表现相比，得自于十二指肠腔隙的样品(原位)在溶液的早期时间点显示了更高的浓度(参见图7)。
这导致，高胃pH值和/或降低的胃排空时间能够引起生物利用率降低。通过将初始胃pH值提高至5和将胃半衰期降低至20分钟来进行进一步的研究。在该研究中，比较式5a化合物的游离碱和富马酸盐的10mg/mL悬浮液的200mg(游离碱当量)剂量(参见表4、图8)。
表4：使用TIM-1体外模型的式5a化合物(游离碱和富马酸盐)的生物利用性。
可以断定，在胃的pH值高的条件下，剂量为200mg(游离碱当量)的式5a化合物的富马酸盐的10mg/mL悬浮液得到了与标准条件下游离碱剂量相同的生物利用分数，由此降低了体内变化的危险。由此，对于进一步的工作，选择富马酸盐。
实施例
5
稳定性研究
对固态式5a化合物的富马酸盐的稳定性加以研究，样品在25℃/60%相对湿度(RH)条件下、在外部为纤维板的内部有双衬的聚乙烯袋中保存，用于长期稳定性测试。另外，在内部双衬聚乙烯袋(外部为纤维板)中，在40℃/75% RH和50℃AH(环境湿度)下，进行加速和强化稳定性测试。在光照舱中(暴露于最少一百二十万勒小时可见光和200瓦特小时/m2紫外光下)，在40℃/75% RH和在室温下，对暴露的样品进行进一步的强化试验，如表5所示。
表5：稳定性研究。
结果表明，保存在25℃/60% RH、40℃/75% RH和50℃AH条件下的样品在3个月期间内没有显示出显著的降解。有一些证据表明，在50℃保存的样品存在热降解。在强化条件下暴露于光中之后，在暴露面上的样品颜色变深，并且观察到试验损失和有机杂质的相应增多。醛是在该样品中观察到的最多量的杂质。这些数据表明，式5a化合物的富马酸盐可以在室温下保存，然而，对曝光的保护措施可以改善降解效果。
醛杂质(相对分子量463.52)
实施例
6
组合物和方法选择研究
制粒法和直接压片法制备片剂，使用式5a化合物的富马酸盐，该组合物示于表6中。
表6：组合物和方法选择研究的条件。
在干式方法中，将粉末成份(除润滑剂以外)加入到合适搅拌器中，混合，使得药物物质(式5a化合物的富马酸盐)均匀分布。将润滑剂加入到该混合物中，而后进一步混合。使用单站压片机，将该混合物压缩成片剂母核，得到具有所需要的硬度、崩解和外观的片剂。
在湿式方法中，将粉末成份(除润滑剂以外)加入到合适混合器中，混合，使得药物物质(式5a化合物的富马酸盐)均匀分布。将水逐渐地加入到粉末中，进一步混合，直到形成合适的湿块为止。将得到的颗粒干燥至合适的含水量(少于2%重量)。然后使该干燥颗粒通过合适的筛分机(筛目1.0mm)，而后加入润滑剂，然后混合。使用单站压片机，将混合的颗粒压缩成片剂母核，得到具有所需要的硬度、崩解和外观的片剂。
表7：组合物的配方和方法选择的研究
1 在干式方法中，使用直接压缩等级，在湿式方法中，使用湿式制粒等级-参见表1。
使用上述的化合物测试法，测试这些片剂，在制备之后和在各种温度和相对湿度(RH)条件下储存期之后立即测定水含量，如表8所示。
表8：概述-组合物和方法选择片剂的稳定性数据。
实施例
7
稳定性研究
(10
和
100mg
片剂，带有包衣
A)
选择包含25%式5a富马酸盐的组合物(没有粘合剂)用于进一步研究。制备10和100mg强度的活性剂的片剂母核，并用黄色涂膜(具有高含量的氧化铁颜料)进行包衣，并研究不同温度和湿度条件下的稳定性。
10mg片剂组合物示于表9中。
表9：10mg片剂(10mg式5a、甘露糖醇/无水磷酸氢钙填料)。
可以使用下列湿式制粒法来制备片剂∶
将式5a富马酸盐(0.250 kg)、甘露糖醇(PearlitolTM
160C，Roquette Freres S.A.，0.470 kg)、无水磷酸氢钙(Calipharm A，Innophos，0.200 kg)和低取代的羟丙基纤维素(L-HPC LH-21，Shin Etsu
Chemical Co., 0.070 kg)在Collette Gral 10高剪切混合器中一起混合。将水(0.150 kg，加入速率为0.100 kg/分钟)喷到该混合物中，并将该混合物粒化大约6.5分钟。使湿块通过筛分机(筛目9.5 mm)。将颗粒在Vector FLM-3流化床干燥器中干燥(入口空气温度60℃，气流速率足以使颗粒床流化)至<2% w/w的含水量，使用Quadro Comil
194(筛目0.062英寸(1.6 mm)，400rpm)将干燥的颗粒碾磨。
将上述两个部分合并，并加入0.020g硬脂酸镁。将2 kg批料转入Pharmatech
MB100搅拌器(10升转筒)中，并将该混合物混合。然后使用Riva Piccola压片机(每小时30,000片，3 kN压力)，将该混合物压缩成片剂(50 mg压缩重量，平板、圆形、两个凸面，4.5 mm直径)。然后使用O'Hara Labcoat
II-X涂布机(15英寸转筒)，用OpadryTM II黄(Colorcon
85F38196，200 g/kg水溶液)将该片剂包衣。所应用的全部包衣溶液相当于40g/kg (按照片剂母核质量)的Opadry。
100mg片剂组合物示于表10中。
表10：100mg片剂(100mg式5a、甘露糖醇/无水磷酸氢钙填料)。
可以使用与表9中所示制备10mg片剂所描述方法类似的方法来制备100mg片剂。
对黄色膜包衣的10和100mg片剂的批料(按照表9和10中描述的方法制备，保存在美国高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，带有标准的、带衬垫的旋颈封头)进行稳定性研究(包括长期(25℃/60% RH)，加速(40℃/75% RH)和强化(50℃，环境RH)条件)，结果概括在表11中。
表11：带有包衣A的式5a富马酸盐的片剂组合物的稳定性数据概述。
对于带有包衣A的式5a富马酸盐的片剂组合物，在研究条件下储存高达4周之后，没有观察到性状、试验、降解产物或分解的显著变化。认为在50℃条件下观察到的降解程度对所有测试强度是可以接受的。
实施例8
光稳定性研究
(10
和
20mg
片剂，带有包衣
B)
选择实施例7的片剂母核组合物用于进一步研究。制备10和20mg强度的活性剂的片剂母核，并用黄色涂膜(具有低含量的氧化铁颜料)进行包衣，用以进行光稳定性研究。
10mg片剂组合物示于表12中。
表12：10mg片剂(10mg式5a、甘露糖醇/无水磷酸氢钙填料)。
可以使用例如先前所描述的湿式制粒法来制备片剂母核(参见实施例7)。然后使用O'Hara Labcoat
II-X涂布机，用OpadryTM II黄(Colorcon 85F32410，200 g/kg水溶液)将该片剂母核包衣。应用的全部包衣溶液相当于40g/kg(按照片剂母核质量)的Opadry。
20mg片剂组合物示于表13中。
表13：20mg片剂(20mg式5a、甘露糖醇/无水磷酸氢钙填料)。
可以使用与表12所示制备10mg片剂组合物所描述方法类似的方法来制备20mg片剂。
评价上面表12和13中所描述的10 mg和20 mg片剂组合物的光稳定性。在开口陪氏培养皿、单独HDPE瓶和带有二级包装(由带有纸板衬里的纸板盒组成)的HDPE瓶中，将至少一百二十万勒小时的照明和至少200瓦时/平方米(Wh/m2)的累积近紫外能量施加于10 mg和20 mg黄色薄膜包衣片上。光稳定性数据提供于表14和15中。
表14：10mg片剂
* NCH=与起始时间点相比没有变化
表15：20mg片剂
NCH=与起始时间点相比没有变化。
对于带有包衣B的片剂，在未包装的片剂中和用单独HDPE瓶包装的片剂中存在降解。在用HDPE瓶(在二级纸板盒内)包装的片剂中没有观察到显著的降解或改变。由在二级纸板盒(带有纸板衬里)内的HDPE瓶组成的包装可以因此改善光对带有包衣B的片剂的影响。
实施例
9
稳定性研究
(10
、
20
和
100mg
片剂，带有包衣
B)
对上面表12和13所描述的10 mg和20 mg片剂组合物以及表16所示的100mg片剂组合物进行稳定性评价。
表16：100mg片剂(100mg式5a、甘露糖醇/无水磷酸氢钙填料)。
可以使用与表12所示制备10mg片剂组合物所描述方法类似的方法来制备100mg片剂。
对黄色膜包衣的10、20mg和100mg片剂的批料(按照表12、13和16中描述的方法制备，保存在美国高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，带有标准的、带衬垫的旋颈封头)进行稳定性研究(包括长期(25℃/60% RH)，加速(40℃/75% RH)和强化(50℃，环境RH)条件)，结果概括在表17中。
表17：带有包衣B的式5a富马酸盐的片剂组合物的稳定性数据概述。
对于带有包衣B的式5a富马酸盐的片剂组合物，在研究条件下储存高达4周之后，没有观察到性状、试验、降解产物或溶解的显著变化。认为在50℃条件下观察到的降解程度对所有测试强度是可以接受的。
参考文献表
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Claims (5)
1.制备式1化合物的方法，
1
其中
R1是氢或OR3；
R2是CH2OR4，CN，CO2R5或CONR6R7；
R3是C1-4烷基；
R4是-COR8基团，其中R8是仲C3-6烷基或叔C4-6烷基；
R5是C1-4烷基；
R6是氢或C1-4烷基；和
R7是C1-4烷基；
该方法包括：使式2a的化合物
2a
其中
R1是氢或OR3；
R2是CH2OR4，CN，CO2R5或CONR6R7；
R3是C1-4烷基；
R4是-COR8基团，其中R8是仲C3-6烷基或叔C4-6烷基；
R5是C1-4烷基；
R6是氢或C1-4烷基；
R7是C1-4烷基；和
Ra、Rb各自独立地是氢或C1-6烷基，
与6-氨基尿嘧啶进行反应。
2.按照权利要求1的制备式1化合物的方法
1
该方法包括
i)使式3的化合物
3
其中
R1是氢或OR3；
R2是CH2OR4，CN，CO2R5或CONR6R7；
R3是C1-4烷基；
R4是-COR8基团，其中R8是仲C3-6烷基或叔C4-6烷基；
R5是C1-4烷基；
R6是氢或C1-4烷基；和
R7是C1-4烷基；
与选自叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷和二甲基甲酰胺二烷基缩醛的氨基亚甲基衍生物反应，得到式2a的化合物
2a
其中
R1是氢或OR3；
R2是CH2OR4，CN，CO2R5或CONR6R7；
R3是C1-4烷基；
R4是-COR8基团，其中R8是仲C3-6烷基或叔C4-6烷基；
R5是C1-4烷基；
R6是氢或C1-4烷基；
R7是C1-4烷基；和
Ra、Rb各自是甲基，和
ii)使式2a的化合物与6-氨基尿嘧啶反应，得到式1的化合物。
3.制备式5的mTOR激酶抑制剂的方法
5
其中
R1是氢或OR3；
R2是CH2OR4，CN，CO2R5或CONR6R7；
R3是C1-4烷基；
R4是氢或-COR8基团，其中R8是仲C3-6烷基或叔C4-6烷基；
R5是C1-4烷基；
R6是氢或C1-4烷基；和
R7是C1-4烷基；
该方法包括
(i) 按照权利要求1至2的任一项的方法制备式1的化合物，
(ii) 使式1的化合物与卤化剂反应，得到式4的化合物
4
其中X是卤素，
(iii) 使式4的化合物与3-甲基吗啉反应，得到式5的化合物，
(iv) 任选通过取代基的酰胺化、酯的水解或取代基的还原将式5的化合物转化为式5的其它化合物；以及
(v) 任选以盐形式分离式5的化合物。
4.按照权利要求3的方法，其中以磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐或富马酸盐的形式分离式5的化合物。
5.按照权利要求4的方法，其中以富马酸盐形式分离式5的化合物。
6. 制备式5a或其盐的mTOR激酶抑制剂的方法，
5a
该方法包括
(i) 按照权利要求1－ 2中任一项的方法来制备式1的化合物，
1
其中
R1是OCH3；
R2是CH2OCOC(CH3)3或CO2CH3；
(ii) 使式1的化合物与卤化剂反应，得到式4的化合物
4
其中X是卤素，
(iii) 使式4的化合物与3-甲基吗啉反应，和
(iv) 当R2是CH2OCOC(CH3)3时，将该酯保护基水解，得到式5a的mTOR激酶抑制剂，或
当R2是CO2CH3时，将该酯基还原，得到式5a的mTOR激酶抑制剂，以及
（v） 任选将式5a的化合物转化为盐。
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