EA019092B1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДО-ПИРИМИДИНОВЫХ ИНГИБИТОРОВ mTOR КИНАЗЫ, ИХ СОЛЕВЫХ ФОРМ - Google Patents

Abstract

Обеспечиваются способ получения соединения формулы 1применение указанного способа для получения соединения формулы 5или его фосфатной, сульфатной, гидросульфатной, малатной, цитратной, тартратной или фумаратной соли и применение фумаратной соли в композиции для применения в терапии.

Description

(57) Обеспечиваются способ получения соединения формулы 1 о

019092 Β1

применение указанного способа для получения соединения формулы 5

или его фосфатной, сульфатной, гидросульфатной, малатной, цитратной, тартратной или фумаратной соли и применение фумаратной соли в композиции для применения в терапии.

Настоящее изобретение относится к способу получения определенных пиридо-пиримидиновых соединений, которые действуют в качестве ингибиторов тТОК киназы, к их солевым формам.

Уровень техники

Активация фактором роста/митогенами пути передачи сигналов фосфатидилинозитол 3-киназа (Р13К)/АКТ в конечном итоге приводит к ключевому регулятору клеточного цикла и контроля роста тТОК, мишени рапамицина у млекопитающих (альтернативно обозначается как ЕКАР (ЕКВР12 и рапамицин-ассоциированный белок), КАЕТ1 (рапамицин и ЕКВР12 мишень 1), КАРТ1 (рапамицин мишень 1) - все являются производными взаимодействия с ЕК-506-связывающим белком ЕКВР12 и 8ЕР (эффекторным белком сиролимуса)). тТОК представляет собой серин/треонин киназу млекопитающих размером около 289 кДа и является представителем эволюционно консервативных ТОК киназ эукариот (ссылки 1-4). Белок тТОК является представителем семейства белков Р13-киназаподобной киназы (Р1КК) благодаря его С-концевой гомологии (каталитического домена) с Р13-киназой и другими членами семейства, например ДНК-ПК (ДНК-зависимая протеинкиназа), АТМ (мутированная атаксия-телеангиэктазия). Дополнительно к каталитическому домену на С-конце, тТОК содержит связывающий домен комплекса ЕКБР12/рапамицин (ЕКБ). На Ν-конце обнаружены мотивы вплоть до 20 НЕАТ (Нипйпдйи, ЕЕ3, αрегуляторная субъединица РР2А и ТОК), тогда как большая часть С-конца представляет собой ЕАТ (ЕКАР-АТМ-ТККАР) домен, и на краю С-конца белка обнаружен дополнительный ЕАТ домен (ЕАТ-С) (ссылки 5, 6).

ТОК идентифицирован в качестве основного регулятора роста (размера) и пролиферации клеток, который частично регулируется инициатором трансляции. ТОК-зависимое фосфорилирование 86-киназы (86К1) позволяет осуществлять трансляцию рибосомальных белков, вовлеченных в осуществление клеточного цикла (ссылки 7-9). Кэп-зависимая трансляция регулируется путем фосфорилирования эукариотического фактора инициации трансляции 4Е (е1Е4Е)-связывающего белка 1 (4Е-ВР1 (РНА8-1)). Эта модификация предотвращает РНА8-1 связывание е1Е4Е, допуская, таким образом, образование активного трансляционного комплекса е1Е4Е (обзор в ссылках 10, 11, 12). Активация этих сигнальных элементов зависит от инсулина, других факторов роста и питательных веществ, подтверждая диспетчерскую роль для тТОК в контролировании осуществления клеточного цикла только в благоприятных условиях внешней среды. Р13К/АКТ сигнальный каскад расположен выше тТОК, и было показано, что его регуляция нарушается при определенных злокачественных новообразованиях и приводит к независимой активации фактора роста, например, в РТЕК-дефектных клетках. тТОК расположен на оси контроля этого пути и ингибиторы этой киназы (например, сиролимус (рапамицин или Каратиие™) и эверолимус (КАЭ001 или Сетйеаи™)) уже разрешены для применения для иммуносупрессии и шаблонов элюирования лекарственных средств (обзор в ссылках 13, 14) и в настоящее время чрезвычайно интересны в качестве новых средств для лечения злокачественного новообразования.

Рост опухолевых клеток возникает в результате нарушения регуляции контролирующих механизмов нормального роста, таких как потеря опухолевой(ых) супрессорной(ых) функции(й). Одним из таких опухолевых супрессоров является фосфатаза и гомолог тензина, делетированный из десятой хромосомы (РТЕК). Установлено, что этот ген, для которого также известны мутации при различных прогрессирующих злокачественных новообразованиях (ММАС), оказывает существенное влияние на задержку клеточного цикла, и он является наиболее высокомутированным опухолевым супрессором после р53. Для вплоть до 30% глиобластом, рака эндометрия и предстательной железы имеют соматические мутации или делеции в этом локусе (ссылки 15, 16).

Р13К превращает фосфатидилинозитол 4,5, бифосфат (Р1Р2) в фосфатидилинозитол 3,4,5, трифосфат (Р1Р3), тогда как РТЕN отвечает за удаление 3' фосфата из Р1Р3 с получением Р1Р2. Р13-К и РТЕN действуют для поддержания подходящего уровня Р1Р3, который захватывается и, таким образом, активирует АКТ (также известен как РКВ), и после этого инициируется нижерасположенный каскад передачи сигналов. При отсутствии РТЕN происходит несоответствующая регуляция этого каскада, АКТ становится эффективно конститутивно активированной и нарушается регуляция роста клеток. Альтернативным механизмом нарушения регуляции этого способа передачи сигналов в клетках является недавно идентифицированная мутантная форма 1Р13К изоформы, р110а (ссылка 17). Полагают, что выраженная повышенная активность этого мутанта приводит к повышению продукции Р1Р3, вероятно, в избыточном количестве, которому может противодействовать функционирование РТЕК. Таким образом, повышение передачи сигналов от Р13К приводит к повышению передачи сигналов к тТОК и, следовательно, его нижерасположенным активаторам.

Дополнительно к доказательствам взаимосвязи тТОК с регуляцией клеточного цикла (от 01 до 8фазы) и данным, указывающим на то, что ингибирование тТОК приводит к ингибированию этих регуляторных явлений, было показано, что понижающая регуляция активности тТОК приводит к ингибированию роста клеток (обзор в ссылках 7, 18, 19). Известный ингибитор тТОК, рапамицин, эффективно ингибирует пролиферацию или рост клеток, имеющих происхождение из тканей таких типов, как гладкие мышцы, Т-клеток, а также клеток, имеющих происхождение из опухолей различных типов, включая рабдомиосаркому, нейробластому, глиобластому и медуллобластому, мелкоклеточный рак легкого, остео

- 1 019092 саркому, рак поджелудочной железы и молочной железы и рак предстательной железы (обзор в ссылке 20). Рапамицин апробирован и применяется в клинике в качестве иммунодепрессанта, он эффективно предотвращает отторжение трансплантированного органа и имеет меньшее количество побочных действий по сравнению с предыдущими лечениями (ссылки 20, 21). Ингибирование тТОК рапамицином и его аналогами (КЛИ001, СС1-779) обуславливает предварительное взаимодействие лекарственного средства с ЕК506 связывающим белком, ЕКВР12. После этого комплекс ЕКВР12/рапамицин связывается с ЕКВ доменом тТОК и ингибирует нижерасположенную передачу сигналов от тТОК.

Также было показано, что эффективные, но неспецифические ингибиторы Р13К, ЬУ294002 и вортманнин ингибируют киназную функцию тТОК, но действуют путем нацеливания каталитического домена белка (ссылка 21). В дополнение к ингибированию функции тТОК небольшими молекулами, нацеленными на домен киназы, было показано, что киназа смерти тТОК не может передавать вышерасположенные активирующие сигналы на нижерасположенные эффекторы тТОК, РНА8-1 или р7086 киназу (ссылка 22). Также было показано, что не все функции тТОК чувствительны к рапамицину, и это может быть связано с наблюдением, что рапамицин изменяет профиль субстрата тТОК, а не ингибирует его активность рег §е (ссылка 23). При исследовании взаимодействий тТОК с другими клеточными факторами было обнаружено, что дополнительно к комплексу тТОК-Кар!ог также существует комплекс тТОК-К1с!ог, представляющий нечувствительную к рапамицину активность тТОК (В) (8атЬа58оу и др. Ситтеп! Вю1о§у (2004) 14, 1296-1302). Вероятно, эта активность отвечает за расхождение между киназой смерти тТОК и изменением тТОК передачи сигналов рапамицином и его производными. Это расхождение также идентифицирует возможность терапевтического преимущества ингибирования непосредственно каталитической активности тТОК. Предполагают, что каталитический ингибитор тТОК может быть более эффективным антагонистом пролиферации и выживания раковых клеток и что рапамицин может быть более полезным в комбинации со средствами, которые могут компенсировать его неспособность полностью разрушать пути передачи сигналов (С1юо и В1еш8, Сапсег Се11 (2006) 9, 77-79; Нау, Сапсег Се11 (2005) 8, 179-183). Следовательно, предполагают, что непосредственный ингибитор киназного домена тТОК может быть более эффективным ингибитором тТОК.

Дополнительно к способности рапамицина самостоятельно индуцировать ингибирование роста (цитостаз) было показано, что рапамицин и его производные усиливают цитотоксичность многих химиотерапевтических средств, включая цисплатин, камптотецин и доксорубицин (обзор в ссылке 20). После ингибирования тТОК также наблюдается потенцирование ионизирующей радиации, вызывающей гибель клеток (ссылка 24). Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что аналоги рапамицина являются эффективными для лечения злокачественного новообразования, отдельно или в комбинации с другими лечениями (см. ссылки 10, 18, 20). Эти данные свидетельствуют о том, что фармакологические ингибиторы тТОК киназы должны быть терапевтически ценными для лечения различных форм злокачественных новообразований, включая солидные опухоли, такие как карциномы и саркомы и лейкозы и лимфолейкозы. В частности, ингибиторы тТОК киназы должны быть терапевтически ценными для лечения, например, рака молочной железы, ободочной и прямой кишки, легкого (включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого и бронхоальвеолярный рак), предстательной железы, и рака желчных проток, кости, мочевого пузыря, головы и шеи, почки, печени, желудочнокишечной ткани, пищевода, яичника, поджелудочной железы, кожи, яичек, щитовидной железы, матки, шейки матки и наружных женских половых органов и лейкозов (включая ОЛЛ и ХМЛ), множественной миеломы и лимфом.

Было идентифицировано, что почечно-клеточный рак, в частности, является чувствительным к производному рапамицина СС1-779, что происходит в результате потери экспрессии УНЬ (Тйотак и др. ИаЩге Мебюте (2006) 12, 122-127). Также было показано, что опухоли, которые утратили опухолевый супрессор промиелоцитарного лейкоза (Р МЛ), являются чувствительными к ингибированию тТОК рапамицином в результате разрушения регуляции тТОК пути передачи сигналов (Вегпаб1, Иа1ите (2006) 442, 779-785) и применение ингибитора тТОК киназы при этих заболеваниях должно быть терапевтически ценными. Эти последние примеры дополнительно к РТЕИ недостаточности или Р13К мутации указывают на то, что целевой подход применения ингибиторов тТОК может обеспечить предпочтительную эффективность благодаря основоположному генетическому профилю, но не рассматриваются как исключительные мишени.

В недавних исследованиях была обнаружена роль тТОК киназы при других заболеваниях (ЕаЧоп & НоидЫоп, Ехрей Ор1топ оп Тйетареийс ТатдеЕя (2004) 8, 551-564). Показано, что рапамицин является эффективным иммунодепрессантом путем ингибирования антиген-индуцированной пролиферации Тклеток, В-клеток и продукции антител (8е1да1, Ттап8р1ап1айоп Ртосеебшдк (2003) 35, 78-148) и, следовательно, ингибиторы тТОК киназы также могут быть полезными в качестве иммунодепрессантов. Ингибирование активности киназы тТОК также может быть полезным для предотвращения рестеноза, который контролирует нежелательную пролиферацию нормальных клеток в сосудистой сети в ответ на введение эндопротезов сосудов при лечении заболевания сосудистой сети (Мопсе и др., Ие\у Епд1апб 1оитпа1 о! Мебюте (2002) 346, 1773-1780). Кроме того, аналог рапамицина, эверолимус, может уменьшать тяжесть и число случаев патологии сосудов сердца при аллотрансплантации (Ейеп и др. Ие\у Епд1апб 1оит

- 2 019092 па1 о£ Меб1С1пе (2003) 349, 847-858). Повышенная активность тТОК киназы связана с гипертрофией сердца, которая является клинически важной в качестве основного фактора риска сердечной недостаточности и является последствием повышенного размера клеток кардиомиоцитов (Тее & В1еш8, §етшаг8 ίη Се11 апб Эеуе1ортеп1а1 Вю1оду (2005) 16, 29-37). Таким образом, полагают, что ингибиторы тТОК киназы являются ценными для предотвращения и лечения различных заболеваний дополнительно к злокачественному новообразованию.

Подавляющее большинство тТОК фармакологии на сегодняшний день сфокусировано на ингибировании тТОК с помощью рапамицина или его аналогов. Тем не менее, как обсуждалось выше, из нерапамициновых средств, ингибирующих активность тТОК с помощью механизма, нацеленного на киназный домен, описаны только небольшая молекула ЬУ294002 и натуральный продукт вортманнин (ссылка 21).

Определенные тТОК ингибиторы были описаны в \¥О 2007/060404 и \¥О 2008/023161. Существует потребность в способах и промежуточных соединениях, которые пригодны для получения определенных пиридо-пиримидиновых производных, которые действуют в качестве ингибиторов тТОК киназы, а также препаратов, в особенности в форме таблетки, для применения для предотвращения и лечения различных состояний.

Сущность изобретения

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ получения соединения формулы 1

О

где К¹ представляет собой водород или ОК³;

К² представляет собой СН2ОК⁴, СЫ, СО2К⁵ или СОЫК⁶К⁷;

К³ представляет собой С_1-4алкильную группу;

К⁴ представляет собой -СОК⁸ группу, где К⁸ представляет собой вторичную С_3-6алкильную или третичную С_4-6алкильную группу;

К⁵ представляет собой С1_-4алкильную группу;

К⁶ представляет собой водород или С_1-4алкильную группу;

К⁷ представляет собой С1_-4алкильную группу;

заключающийся во взаимодействии соединения формулы 2а

О

где К¹ представляет собой водород или ОК³;

К² представляет собой СН2ОК⁴, СЫ, СО2К⁵ или СОЫК⁶К⁷;

К³ представляет собой С1_-4алкильную группу;

К⁴ представляет собой -СОК⁸ группу, где К⁸ представляет собой вторичную С3-6алкильную или третичную С4-6алкильную группу;

К⁵ представляет собой С_1-4алкильную группу;

К⁶ представляет собой водород или С_1-4 алкильную группу;

К⁷ представляет собой С_1-4алкильную группу;

К^а, К^ь, каждый независимо, представляет собой водород или С1_-6алкильную группу, с 6-аминоурацилом.

В одном варианте осуществления изобретения способ можно осуществлять в присутствии растворителя, например смешивающихся с водой полярных растворителей, таких как диметилформамид, Νметилпирролидон, диметилсульфоксид или сульфолан.

В дальнейшем варианте осуществления изобретения способ согласно настоящему изобретению можно осуществлять в присутствии кислоты, например органической кислоты, такой как уксусная кислота.

В дальнейшем варианте осуществления изобретения соединение формулы 1 выделяют в виде калиевой соли путем реакции с калиевым основанием, таким как карбонат калия или гидроксид калия. В дальнейшем варианте осуществления изобретения, калиевую соль осаждают и собирают, например, путем фильтрации. Соединение формулы 1 затем может быть восстановлено из калиевой соли путем обработки с кислотой, например лимонной кислотой.

Соединение формулы 2а получают путем взаимодействия соединения формулы

- 3 019092

О

где К¹ представляет собой водород или ОК³;

К² представляет собой СН2ОК⁴, СД, СО2К⁵ или СОДК⁶К⁷;

К³ представляет собой С_1-4алкильную группу;

К⁴ представляет собой -СОК⁸ группу, где К⁸ представляет собой вторичную С_3-6алкильную или третичную С_4-6алкильную группу;

К⁵ представляет собой С_1-4алкильную группу;

К⁶ представляет собой водород или С_1-4алкильную группу;

К⁷ представляет собой С_1-4алкильную группу, с аминометиленовым производным.

В одном варианте осуществления изобретения аминометиленовое производное представляет собой замещенный алкокси бис(амино)метан, такой как реагент Бредерека (трет-бутокси бис(диметиламино)метан).

В другом варианте осуществления аминометиленовое производное представляет собой замещенный формамид ацеталь, например диметил формамид диалкил ацеталь, такой как диметил формамид диметил ацеталь.

Реакцию соединения формулы 3 с аминометиленовым производным можно осуществлять в присутствии растворителя, например полярного апротонного растворителя, такого как Ν-метилпирролидон или диметил формамид, или в смеси полярного апротонного растворителя и неполярных растворителей, та ких как ароматические растворители, такие как толуол.

Соединения формулы 3 могут быть получены с помощью методов, описанных в литературе.

Соединения формулы 1 могут найти применение для приготовления ингибиторов тТОК киназы, например ингибиторов тТОК киназы, описанных в ШО 2007/060404 и ШО 2008/023161.

Таким образом, в соответствии с дальнейшим аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ получения ингибитора тТОК киназы формулы 5

где К¹ представляет собой водород или ОК³;

К² представляет собой СН2ОК⁴, СД, СО2К⁵ или СОДКй.⁷;

К³ представляет собой С_1-4алкильную группу;

К⁴ представляет собой водород или -СОК⁸ группу, где К⁸ представляет собой вторичную С3-6алкильную или третичную С4-6алкильную группу;

К⁵ представляет собой С_1-4алкильную группу;

К⁶ представляет собой водород или С_1-4алкильную группу;

К⁷ представляет собой С_1-4алкильную группу, который включает:

(ί) получение соединения формулы 1 с помощью одного или более процессов, описанных в настоящем изобретении ранее, (ίί) взаимодействие соединения формулы 1 с галогенирующим средством, получая соединение формулы 4

где X представляет собой галоген, (ίίί) взаимодействие соединения формулы 4 с метилморфолином, получая соединение формулы 5, (ίν) необязательно превращение соединения формулы 5 в другие соединения формулы 5 путем:

(а) амидирования соединения формулы 5, где К² представляет собой СО₂К⁵, получая соединение формулы 5, где К² представляет собой СОДК⁶К⁷;

- 4 019092 (b) гидролиза соединения формулы 5, где К² представляет собой СН2ОК⁴ и К⁴ представляет собой -СОЯ⁸, получая соединение формулы 5, где К² представляет собой СН2ОН; или (c) восстановления соединения формулы 5, где К² представляет собой СО₂К⁵, получая соединение формулы 5, где К² представляет собой СН2ОН;

(ν) и необязательно выделение соединения формулы 5 в виде соли.

Также следует принять во внимание, что определенные разные кольцевые заместители в соединениях согласно настоящему изобретению могут быть введены при помощи стандартных реакций ароматического замещения или получены путем модификации обычных функциональных групп как перед, так и непосредственно после способов, описанных выше, и, по существу, включены в вариант осуществления способа согласно изобретению. Например, соединения формулы 5 могут быть превращены в другие соединения формулы 5 путем стандартных реакций ароматического замещения или путем общепринятых модификаций функциональных групп. Такие реакции и модификации включают, например, введение заместителя при помощи реакции ароматического замещения, восстановления заместителей, алкилирования заместителей, гидролиза сложных эфиров, эстерификации, амидирования и окисления заместителей. Реагенты и условия реакций для таких методик хорошо известны в области химии. Частными примерами реакций ароматического замещения являются введение нитрогруппы при помощи концентрированной азотной кислоты, введение ацильной группы при помощи, например, ацилгалогенида и кислоты Льюиса (такой как трихлорид алюминия) в условиях Фриделя Крафта; введение алкильной группы при помощи алкилгалогенида и кислоты Льюиса (такой как трихлорид алюминия) в условиях Фриделя Крафта и введение галогеновой группы. Частными примерами модификаций являются восстановление нитрогруппы до аминогруппы, например, путем каталитической гидрогенизации с никелевым катализатором или обработкой железом в присутствии соляной кислоты при нагревании; окисление алкилтиогруппы до алкилсульфинила или алкилсульфонила; гидролиз сложного эфира с получением спирта или кислоты; восстановление сложного эфира с получением спирта, например, путем использования гидридов металлов, таких как литий борогидрид, литий алюминий гидрид или диизобутилалюминий гидрид; и восстановление нитрила с получением спирта путем, например, сначала осуществления восстановления нитрила до имина, используя гидриды металлов, такие как диизобутилалюминий гидрид, с последующим гидролизом имина с получением альдегида и восстановлением альдегида, используя гидриды металлов, такие как борогидрид натрия.

Также следует принять во внимание, что при осуществлении некоторых реакций, описанных в настоящем изобретении, может являться необходимым/желательным защищать любые чувствительные группы в соединениях. Примеры, когда такая защита необходима или желательна, и подходящие способы защиты известны специалисту в данной области химии. Могут применяться обычные защитные группы в соответствии со стандартными способами (см., например, Т.^. Огееи, РгсИесНте Огоирк ίη Огдашс 8уШ11С515. ίοΐιη \УПеу и §оп8, 1991). Таким образом, если реагирующие вещества содержат такие группы, как аминогруппа, карбоксильная группа или гидроксильная группа, то может являться желательным защищать такую группу в некоторых реакциях, описанных в настоящем изобретении.

Подходящей защитной группой для аминогруппы или алкиламиногруппы является, например, ацильная группа, например алканоильная группа, такая как ацетил, алкоксикарбонильная группа, например метоксикарбонильная, этоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная группа, арилметоксикарбонильная группа, например бензилоксикарбонил, или ароильная группа, например бензоил. Условия снятия защиты для вышеупомянутых защитных групп главным образом зависят от выбора защитной группы. Так, например, ацильная группа, такая как алканоил, или алкоксикарбонильная группа, или ароильная группа могут быть отщеплены, например, путем гидролиза с подходящим основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития или натрия. Альтернативно, ацильная группа, такая как трет-бутоксикарбонильная группа, может быть отщеплена, например, путем обработки подходящей кислотой, такой как соляная, серная или фосфорная кислота или трифторуксусная кислота, и арилметоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная группа, может быть отщеплена, например, путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или путем обработки кислотой Льюиса, например трис(трифторацетатом) бора. Подходящей альтернативной защитной группой для первичной аминогруппы является, например, фталоильная группа, которая может быть отщеплена путем обработки алкиламином, например диметиламинопропиламином или гидразином.

Подходящей защитной группой для гидроксильной группы является, например, ацильная группа, например алканоильная группа, такая как пивалоил. Условия снятия защиты для вышеупомянутых защитных групп главным образом будут зависеть от выбора защитной группы. Так, например, ацильная группа, такая как алканоил, или ароильная группа, может быть отщеплена, например, при помощи гидролиза с подходящим основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития или натрия. Альтернативно, арилметильная группа, такая как бензильная группа, может быть отщеплена, например, путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий на угле.

Подходящей защитной группой для карбоксильной группы является, например, эстерифицированная группа, например метильная или этильная группа, которая может быть отщеплена, например, путем гидролиза с основанием, таким как гидроксид натрия, или, например, трет-бутильная группа, которая

- 5 019092 может быть отщеплена, например, путем обработки кислотой, например органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или, например, бензильная группа, которая может быть отщеплена, например, путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий на угле.

Защитные группы могут быть отщеплены на любой подходящей стадии синтеза при помощи обычных методик, хорошо известных в области химии.

В дальнейшем варианте осуществления изобретения соединение формулы 5 может быть выделено в виде соли.

Соли для применения в фармацевтических композициях могут представлять собой фармацевтически приемлемые соли, но также другие соли можно применять для получения соединения формулы 5 и его фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли по изобретению могут включать, например, соли присоединения кислоты соединения формулы 5, как определено в настоящей заявке ранее, где соединение формулы 5 является достаточно основным для образования таких солей, и основные соли соединения формулы 5, как определено в настоящей заявке ранее, где соединение формулы 5 является достаточно кислотным для образования таких солей.

В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы 5 выделяют в виде фосфатной, сульфатной, гидросульфатной, малатной, цитратной, тартратной или фумаратной соли.

В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы 5 выделяют в виде дифосфатной, Ό-тартратной или фумаратной соли.

В другом варианте осуществления соединение формулы 5 выделяют в виде фумаратной соли.

Многие промежуточные соединения, определенные в настоящей заявке, являются новыми, и они обеспечиваются в качестве дальнейшей характерной особенности изобретения.

В настоящем описании общий термин С_р-Чалкил включает как неразветвленные, так и разветвленные алкильные группы. Тем не менее, ссылки на отдельные алкильные группы, такие как пропил, являются специфическими только для версий с неразветвленной цепью (т.е. н-пропил и изопропил) и ссылки на отдельные разветвленные алкильные группы, такие как трет-бутил, являются специфичными только для версий с разветвленной цепью.

Термин вторичный С_р-Чалкил включает разветвленные алкильные группы, где разветвление происходит на α-атоме углерода, например вторичный С_3-4алкил.

Префикс С_р-Ч в С_р-Чалкиле и других терминах (где р и с.| представляют собой целые числа) указывает диапазон атомов углерода, которые присутствуют в группе, например, С_1-4алкил включает Сщлкил (метил), С₂алкил (этил), С₃алкил (пропил в виде н-пропила и изопропила) и С₄алкил (н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил).

Термин галоген включает фтор, хлор, бром и йод.

Соединения согласно настоящему изобретению называли с помощью компьютерного программного обеспечения (Λί'Ό/Ναιηο версия 90).

Подходящими значениями для любой В группы или любой части или заместителя для таких групп являются для С1_-4алкила: метил, этил, пропил, бутил, 2-метилпропил и трет-бутил;

для С_1-6алкила: С_1-4алкил, пентил, 2,2-диметилпропил, 3-метилбутил и гексил;

для галогена: фтор, хлор, бром и йод.

Следует отметить, что примеры, приведенные для терминов, используемых в описании, не являют ся ограничивающими.

Предпочтительные значения для В¹, В², В³, В⁴, В⁵, В⁶, В⁷, В⁸, В^а, В^ь и X представлены ниже. Такие значения используются, если это является подходящим, в связи с любым аспектом изобретения или его частью и с любыми определениями, пунктами формулы или вариантами осуществления изобретения, раскрытыми в настоящей заявке.

В¹. В одном аспекте изобретения В¹ представляет собой водород.

В². В одном аспекте изобретения В² представляет собой -СН₂ОСОС(СН₃)₃, -ΟΝ, -СО₂СН₃.

В³. В одном аспекте изобретения В³ представляет собой метил.

В⁴. В одном аспекте изобретения В⁴ представляет собой -СОВ⁸, где В⁸ представляет собой С4-6третичный алкил. В одном аспекте изобретения В⁴ представляет собой -СОС(СН3)₃.

В⁵. В одном аспекте изобретения В⁵ представляет собой С_1-4алкильную группу. В одном аспекте изобретения В⁵ представляет собой метил.

В⁶. В одном аспекте изобретения В⁶ представляет собой водород или С_1-4алкил. В одном аспекте изобретения В⁶ представляет собой водород или метил. В одном аспекте изобретения В⁶ представляет собой водород.

В⁷. В одном аспекте изобретения В⁷ представляет собой С_1-4алкил. В одном аспекте изобретения В⁷ представляет собой метил.

В⁸. В одном аспекте изобретения В⁸ представляет собой С4-6третичный алкил. В одном аспекте изобретения В⁸ представляет собой -С(СН3)3.

В^а. В одном аспекте изобретения В^а представляет собой водород или С_1-4алкил. В другом аспекте изобретения В^а представляет собой водород или метил. В другом аспекте изобретения В^а представляет

- 6 019092 собой метил.

В^ь. В одном аспекте изобретения В¹’ представляет собой водород или С_1-4алкил. В другом аспекте изобретения В^ь представляет собой водород или метил. В другом аспекте изобретения В¹’ представляет собой метил.

В^а и В^ь. В одном аспекте изобретения только один из В'¹ и В^ь представляет собой водород.

В другом аспекте изобретения В'¹ представляет собой водород и В^ь представляет собой С1_₄алкил.

В другом аспекте изобретения В'¹ представляет собой водород и В^ь представляет собой метил.

В другом аспекте изобретения В'¹ и В^ь представляет собой С_1-4алкил. В другом аспекте изобретения В'¹ и В¹’ представляет собой метил. В другом аспекте изобретения В'¹ и В¹’ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо. X

В одном аспекте изобретения X представляет собой хлор или бром. В другом аспекте изобретения X представляет собой хлор. Таким образом, в соответствии с дальнейшим аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ получения ингибитора тТОВ киназы формулы 5а

или его соли, который включает (ί) получение соединения формулы 1

О

где В¹ представляет собой ОСН₃;

В² представляет собой СН₂ОСОС(СН₃)₃ или СО₂СН₃;

с помощью одного или более процессов, описанных в настоящей заявке ранее, (ίί) взаимодействие соединения формулы 1 с галогенирующим средством, получая соединение формулы 4

где X представляет собой галоген, (ш) взаимодействие соединения формулы 4 с метилморфолином и (ίν) либо если В² представляет собой СН₂ОСОС(СН₃)₃, - гидролиз этой сложноэфирной защитной группы с получением ингибитора тТОВ киназы формулы 5а или если В² представляет собой СО₂СН₃, - восстановление этой сложноэфирной группы, с получением ингибитора тТОВ киназы формулы 5а, и (ν) необязательно превращение соединения формулы 5а в соль.

В одном варианте осуществления изобретения, способы, используемые в настоящей заявке, могут использоваться для получения фумаратной соли (5-{2,4-бис[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанола.

Предпочтительным соединением формулы 5а является (5-{2,4-бис[(38)-3-метилморфолин-4ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанол.

Активное соединение или фармацевтическая композиция, содержащая активное соединение, может вводиться субъекту путем любого общепринятого пути введения, либо системно/периферически или в участок желательного действия, включая, но не ограничиваясь только ими, оральный (например, путем проглатывания); местный (включая, например, трансдермальный, интраназальный, глазной, буккальный, и подъязычный); легочный (например, путем использования ингаляционной или инсулффляционной терапии, например, аэрозоля, например, через рот или нос); ректальный; вагинальный; парентеральный, например, путем инъекции, включая подкожную, внутрикожную, внутримышечную, внутривенную, внутриартериальную, внутрисердечную, внутриоболочечную, интраспинальную, внутрикапсулярную, субкапсулярную, интраорбитальную, внутрибрюшинную, внутритрахеальную, субкутикулярную, внут

- 7 019092 рисуставную, субарахноидальную, и внутригрудинную; путем имплантации депо-препарата, например, подкожно или внутримышечно.

Несмотря на то, что активное соединение можно вводить отдельно, предпочтительным является его превращение в фармацевтическую композицию (например, препарат), содержащую по меньшей мере одно активное соединение, как определено выше, совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, вспомогательными веществами, эксципиентами, разбавителями, наполнителями, буферами, стабилизаторами, консервантами, смазывающими веществами или другими веществами, хорошо известными специалистам в данной области, и необязательно другими терапевтическими или профилактическими средствами.

Композиции, подходящие для перорального введения (например, путем проглатывания), могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного соединения; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; в виде жидкой эмульсии типа масло-вводе или жидкой эмульсии типа вода-в-масле; в виде шарика; в виде электуария; или в виде пасты.

Также активный компонент может вводиться в форме таблетки. Таблетка может быть изготовлена общеизвестными методами, например, прессованием или отливкой, возможно, с одним или более вспомогательными компонентами. Прессованные таблетки могут быть изготовлены путем прессования в подходящем аппарате активного соединения в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно, смешанным с одним или более связующих (например, повидон, желатин, гуммиарабик, сорбит, трагакант, гидроксипропилметилцеллюлоза) наполнителей или разбавителей (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, кислый фосфат кальция); смазочных веществ (например, стеарат магния, тальк, диоксид кремния); дезинтегрирующих агентов (например, натриевая соль гликолята крахмала, кросповидон, кроскарбоксиметилцеллюлоза натрия); поверхностно-активных или диспергирующих или смачивающих агентов (например, лаурилсульфат натрия) и консервантов (например, метил-п-гидроксибензоат, пропил-п-гидроксибензоат, сорбиновая кислота). Отлитые таблетки могут быть изготовлены путем отливки на подходящем аппарате смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут, возможно, быть покрыты оболочкой или иметь бороздку и могут быть разработаны таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного соединения, для чего используют, например, гидроксипропилметилцеллюлозу в различных соотношениях, чтобы обеспечить желаемый профиль высвобождения. Таблетки по желанию можно снабдить кишечнорастворимым покрытием, чтобы обеспечить высвобождение не в желудке, а в других отделах пищеварительного тракта.

Нами был открыт новый препарат, содержащий фумаратную соль соединения формулы 5а.

Предпочтительно может быть получена фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы 5а с маннитом.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы 5а, маннит и дикальций фосфат.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы 5а, маннит и дикальций фосфат, где массовое соотношение маннит:дикальций фосфат составляет от приблизительно 10:1 до приблизительно 1:1. Например, массовое соотношение маннита к дикальций фосфату составляет от приблизительно 7,5:1 до приблизительно 3:1. Кроме того, массовое соотношение маннита к дикальций фосфату может составлять от приблизительно 7,5:1 до приблизительно 5:1. Также массовое соотношение маннита к дикальций фосфату может составлять от приблизительно 3:1 до приблизительно 1:1. Например, массовое соотношение маннита к дикальций фосфату составляет приблизительно 2,35:1.

Маннит относится к манниту, как описано в европейской Фармакопее (РйЕит). В композиции можно использовать любой маннит, подходящий для применения в фармацевтических композициях, таких как таблетки. Маннит имеет среднюю крупность частиц в диапазоне от приблизительно 25 до приблизительно 180 мкм, например от приблизительно 50 до приблизительно 170 мкм, для таблеток, содержащих фумаратную соль соединения формулы 5а. Также маннит может иметь среднюю крупность частиц приблизительно 160 мкм. Подходяще объемная (насыпная) плотность маннита (перед включением в композицию) составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 0,7 г/см³ и плотность утряски составляет от приблизительно 0,8 до приблизительно 0,9 г/см³. Например, объемная (насыпная) плотность может составлять приблизительно 0,66 г/см³ и плотность утряски составлять приблизительно 0,85 г/см³. Маннит, по существу, может не содержать влаги перед включением в композицию (например, содержит менее 5, 2 или 1 мас.% воды). Также маннит может содержать приблизительно от 0,1 до 0,5 мас.% воды перед включением в композицию, например приблизительно 0,2%. Маннит также может относиться к манниту, который выпускается под торговой маркой Реат1йо1® (от Кос.|иеЦе Ргегек 8.Л.). В одном варианте осуществления маннит представляет собой Реат1йо1® 160С.

Дикальций фосфат относится к гидрофосфату кальция, безводному, как описано в Европейской Фармакопее (РйЕит). В композиции можно использовать любой дикальций фосфат, подходящий для

- 8 019092 применения в фармацевтических композициях, таких как таблетки. Подходящая объемная (насыпная) плотность дикальций фосфата (перед включением в композицию) составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 1 г/см³ и плотность утряски составляет от приблизительно 1,25 до приблизительно 1,35 г/см³. Например, плотность утряски составляет приблизительно 1,28 г/см³. Дикальций фосфат, по существу, может не содержать влаги перед включением в композицию (например, содержит менее 10, 5 или 3 мас.% воды). Дикальций фосфат может содержать приблизительно от 0,3 до 2 мас.% воды перед включением в композицию, например приблизительно 1%. Дикальций фосфат также может относиться к дикальций фосфату, который выпускается под торговой маркой Сайрйатт (от Ιηηορίιοδ. 1пс.). Также дикальций фосфат может представлять собой Сайрйатт А®.

Фармацевтическая композиция дополнительно может содержать один или несколько агентов, вызывающих дезинтеграцию. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать один агент, вызывающий дезинтеграцию. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (Ь-НРС). Можно использовать любой класс Ь-НРС, подходящий для фармацевтического препарата, например ЬН-21 (§Ып Е18и Сйетюа1 Со.).

Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать одно или несколько связующих. Подходящие связующие включают, например, лактозу, крахмалы, модифицированные крахмалы, сахара, аравийскую камедь, трагакантовую камедь, смолу гуаровую, пектин, восковые связующие, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, кополивидон, желатин, поливинилпирролидон (РУР или повидон) и альгинат натрия. Также фармацевтическая композиция может дополнительно содержать одно связующее, выбранное из лактозы, крахмалов, модифицированных крахмалов, сахаров, аравийской камеди, трагакантовой камеди, смолы гуаровой, пектина, восковых связующих, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, кополивидона, желатина, поливинилпирролидона (повидон) и альгината натрия. Кроме того, фармацевтическая композиция может дополнительно содержать гидроксипропил целлюлозу.

Для специалиста в данной области техники будет очевидно, что компонент таблетки может обладать более чем одной способностью. Например, микрокристаллическая целлюлоза может действовать как связующее и/или как агент, вызывающий дезинтеграцию, а также как наполнитель.

Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать одно или несколько смазывающих веществ. Подходящие смазывающие вещества включают, например, стеарат магния, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеарат кальция, тальк, карнаубский воск, гидрогенизированные растительные масла, минеральное масло, полиэтиленгликоли и натрий стеарил фумарат. Также фармацевтическая композиция может дополнительно содержать одно смазывающее вещество, выбранное из стеарата магния, стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеарата кальция, талька, карнаубского воска, гидрогенизированных растительных масел, минеральных масел, полиэтиленгликолей и натрийстеарилфумарата. Кроме того, фармацевтическая композиция может дополнительно содержать стеарат магния.

Фармацевтическая композиция может содержать от 2 до 50 мас.% фумаратной соли соединения формулы 5а. Например, она содержит от 15 до 35 мас.% фумаратной соли соединения формулы 5а. Или композиция содержит от 20 до 30 мас.% фумаратной соли соединения формулы 5а. В частности, она содержит от 23 до 27 мас.% фумаратной соли соединения формулы 5а. Подходящая композиция, такая как капсула или таблетка, содержит 12,5 мг фумаратной соли соединения формулы 5а. Композиция, такая как капсула или таблетка, содержит 25 мг фумаратной соли соединения формулы 5а. Или композиция, такая как капсула или таблетка, содержит 125 мг фумаратной соли соединения формулы 5а.

Фармацевтическая композиция может содержать от 50 до 95 мас.% наполнителя. Также композиция может содержать от 60 до 75 мас.% наполнителя. В частности, она содержит от 65 до 69 мас.% наполнителя.

Наполнитель может представлять собой маннит. Также наполнитель может представлять собой маннит и дикальций фосфат. Кроме того, композиция может содержать от приблизительно 35 до 60 мас.% маннита, например от приблизительно 45 до 49 мас.%. Или композиция может содержать от приблизительно 15 до 25 мас.% дикальций фосфата, например от приблизительно 18 до 22 мас.%. В частности, композиция может содержать от 19,0 до 21,0 мас.% дикальций фосфата. В другом варианте композиция может содержать от приблизительно 45 до 49 мас.% маннита и от приблизительно 18 до 22 мас.% дикальций фосфата.

Фармацевтическая композиция может содержать от 1 до 10 мас.% агента, вызывающего дезинтеграцию. В частности, она содержит от 6,5 до 7,5 мас.% агента, вызывающего дезинтеграцию.

Фармацевтическая композиция может содержать от 0 до 5 мас.% связующего. В частности, она не содержит связующего.

Обычно, одно или несколько смазывающих веществ будут присутствовать в количестве от 0,5 до 2,5 мас.%, предпочтительно от 0,75 до 2 мас.% и в особенности от 0,75 до 1,25 мас.%.

Фармацевтическая композиция может содержать фумаратную соль соединения формулы 5а в количестве от 23,0 до 27,0 мас.%; маннит в количестве от 45 до 49 мас.% (например, 45,5 до 48,5 мас.%) и

- 9 019092 дикальций фосфат в количестве от 18,0 до 22,0 мас.%.

Фармацевтическая композиция может содержать фумаратную соль соединения формулы 5а в количестве от 23,0 до 27,0 мас.%; маннит в количестве от 45 до 49 мас.% (например, 45,5 до 48,5 мас.%);

дикальций фосфат в количестве от 18,0 до 22,0 мас.%;

Ь-гидроксипропилцеллюлозу в количестве от 6,5 до 7,5 мас.% и одно или несколько смазывающих веществ в количестве от 0,75 до 2,0 мас.% (например, от 0,75 до 1,25 мас.%.

Фармацевтическая композиция может содержать фумаратную соль соединения формулы 5а в количестве от 23,0 до 27,0 мас.%; маннит в количестве от 45 до 49 мас.% (например, 45,5 до 48,5 мас.%);

дикальций фосфат в количестве от 18,0 до 22,0 мас.%;

Ь-гидроксипропилцеллюлозу в количестве от 6,5 до 7,5 мас.% и стеарат магния в количестве от 0,75 до 2,0 мас.% (например, от 0,75 до 1,25 мас.%). Фармацевтическая композиция может содержать фумаратную соль соединения формулы 5а в количестве от 23,0 до 27,0 мас.%; маннит в количестве от 45 до 49 мас.% (например, 45,5 до 48,5 мас.%);

дикальций фосфат в количестве от 18,0 до 22,0 мас.%;

Ь-гидроксипропилцеллюлозу в количестве от 6,5 до 7,5 мас.% и одно или несколько смазывающих веществ в количестве от 0,75 до 2,0 мас.% (например, от 0,75 до 1,25 мас.%.

Фармацевтическая композиция может содержать фумаратную соль соединения формулы 5а в количестве от 23,0 до 27,0 мас.%; маннит в количестве от 45 до 49 мас.% (например, 45,5 до 48,5 мас.%);

дикальций фосфат в количестве от 18,0 до 22,0 мас.%;

Ь-гидроксипропилцеллюлозу в количестве от 6,5 до 7,5 мас.% и стеарат магния в количестве от 0,75 до 2,0 мас.% (например, от 0,75 до 1,25 мас.%).

Как реализуется, если композиции описываются в выражениях мас.% компонентов композиции, то сумма мас.% всех компонентов композиции составляет 100%.

Фармацевтические композиции, как описано в данном изобретении, могут быть приготовлены путем влажной грануляции. Таблетки, описанные в данном изобретении, могут быть приготовлены путем грануляции, в частности влажной грануляции.

В методах прямого прессования лекарственное вещество, сжимающийся наполнитель и другие компоненты, при необходимости, смешивают до образования гомогенной композиции, которую затем спрессовывают в таблетировочном прессе с образованием таблеток. Все материалы, используемые в процессе прямого прессования, должны тщательно отбираться с учетом гранулометрического состава, плотности, физической формы для избегания сегрегации при смешивании и обеспечения подходящих свойств текучести и прессования.

Такие свойства также могут обеспечиваться грануляцией, которая представляет собой способ, с помощью которого первичные частицы (порошки) формируют для адгезии с образованием более крупных образований, состоящих из многих частиц, которые называют гранулами. Обычно грануляцию начинают после начального сухого смешивания порошкообразных компонентов для того, чтобы получить достаточно равномерное распределение. Методы грануляции могут быть разделены на два типа, методы влажной грануляции, в которых для образования гранул используют жидкость, и сухие методы, в которых жидкость не используют.

Влажная грануляция включает смешивание компонентов для грануляции в виде сухой смеси (например, фумаратной соли соединения формулы 5а, разбавитель(и), агент(ы), вызывающий(ие) дезинтеграцию и необязательно связующее). Затем сухую смесь собирают вместе, используя жидкость для грануляции, с образованием гранул. Подходящую жидкость для грануляции добавляют к сухой смеси с образованием гранул в процессе осуществления грануляции, например к сухой смеси добавляют 10-50 мас.%, подходяще 15-25 мас.% жидкости для грануляции при осуществлении грануляции. Жидкость для грануляции может содержать растворитель, который может быть удален путем высушивания, и он является нетоксичным. Тем не менее, подходящей жидкостью для грануляции является вода. Жидкость для грануляции можно использовать самостоятельно или со связующим средством (связующим) для обеспечения адгезии частиц в сухом состоянии. Связующие средства можно добавлять к системе в виде связующего раствора (в виде компонента жидкости для грануляции) или в виде сухого вещества, смешанного с первичными порошкообразными частицами (в виде компонента сухой смеси). Подходящую жидкость для грануляции добавляют к сухой порошкообразной смеси таким образом, чтобы обеспечить, по существу, одинаковое содержание воды в смеси, например, путем распыления жидкости на порошок при грануляции. Влажные грануляторы известны и можно использовать любой подходящий гранулятор для образования влажных гранул. Существует три основных типа влажных грануляторов, сдвигающие грануляторы (такие как планетарные смесители), высокосдвиговые смешивающие грануляторы (такие как

- 10 019092

Усс1ог. Р1еИег, Со11е11е Сга1 или Ωίοδηπ) и грануляторы с псевдоожиженным слоем (такие как Леготайс или С1ай).

После осуществления влажной грануляции полученную влажную массу можно пропускать через направляющую сетку (например, сетку 9 мм) для удаления любых больших комков, которые могут образовываться в процессе грануляции. Гранулы высушивают до подходящего содержания влаги, обычно меньше 2 мас.% воды, используя подходящий способ высушивания, такой как высушивание в псевдоожиженном слое. После этого полученные гранулы необязательно измельчают, получая более гомогенный гранулометрический состав.

В методах сухой грануляции первичные порошкообразные частицы агрегируют под давлением (или сжиманием). Существует два основных процесса: большую таблетку (также известную как шлам) получают с помощью сверхмощного таблетировочного пресса или порошкообразные частицы спрессовывают между двумя валиками, получая пласт или ленту материала (способ, известный как вальцевое прессование). В обоих случаях спрессованный материал измельчают, используя подходящие методики измельчения, получая гранулированный материал. После этого гранулы можно спрессовывать в стандартном таблетировочном прессе, получая таблетки.

После грануляции гранулы можно использовать в составе капсул или спрессовывать с образованием таблетки. Для образования таблетки гранулы можно смешивать со смазывающим веществом и затем спрессовывать в таблетки. После этого таблетки можно покрывать подходящим покрытием, как описано в настоящей заявке.

Фармацевтическая композиция, как описано в настоящей заявке, может быть приготовлена путем процесса прямого прессования, которая пригодна для перорального введения.

Фармацевтическая композиция может быть получена путем процесса влажной грануляции и содержать фумаратную соль соединения формулы 5а с маннитом и дикальций фосфатом.

Изобретателями было обнаружено, что они способны произвести удовлетворительные партии предпочтительных композиций, используя либо маннит класса прямого прессования или маннит класса влажной грануляции, путем процесса влажной грануляции.

Маннит класса прямого прессования, например Райеск™М классы маннита, производимые Мегск СйеткаП Ь1б., могут быть получены с помощью процесса распылительной сушки, вызывающей кристаллизацию маннита в игольчасто-подобные микроструктуры, в то время как нарастает гранулярная макроструктура. Средний размер частиц маннита класса прямого прессования составляет приблизительно от 150 до 350 мкм, например от 200 до 300 мкм. Маннит класса прямого прессования имеет объемную (насыпную) плотность (перед включением в композицию) от приблизительно 0,4 до 0,5 г/см³л и плотность утряски составляет приблизительно 0,55 г/см³ до приблизительно 0,65 г/см³. Примерами маннита класса прямого прессования, приготовленными путем распылительной сушки, являются Рапеск™М200, РаПеск™М300, Реаг1йо1™80200 или Мапподет™Е2. В одном варианте осуществления изобретения маннит представляет собой РаПеск™М200.

Маннит класса влажной грануляции обычно имеет более гранулярную форму частиц, чем маннит класса прямого прессования. Маннит класса влажной грануляции имеет средний размер частиц в интервале от приблизительно 100 до 300 мкм. Например, Реат1йо1™160С, производимый КосщеИе Ггегез 8.Л., содержит кубические кристаллы, имеющие средний диаметр 160 мкм.

Фармацевтическая композиция может быть получена путем процесса влажной грануляции, который включает влажную грануляцию фумаратной соли соединения формулы 5а с маннитом и дикальций фосфатом, где в процессе влажной грануляции используют маннит класса прямого прессования.

Фармацевтическая композиция может быть получена путем процесса влажной грануляции, который включает влажную грануляцию фумаратной соли соединения формулы 5а с маннитом и дикальций фосфатом, где в процессе влажной грануляции используют маннит класса влажной грануляции.

Если композицию, содержащую фумаратную соль соединения формулы 5а с маннитом и дикальций фосфатом, готовят путем влажной грануляции, то предпочтительно используют маннит класса влажной грануляции.

Фармацевтическая композиция может быть получена путем процесса влажной грануляции, который включает влажную грануляцию фумаратной соли соединения формулы 5а, маннита, дикальций фосфата, Ь-гидроксипропилцеллюлозы, необязательно связующего и смазывающего вещества.

Фармацевтическая композиция может быть получена путем процесса влажной грануляции, который включает влажную грануляцию фумаратной соли соединения формулы 5а, маннита, дикальций фосфата, Ь-гидроксипропилцеллюлозы, необязательно связующего и стеарата магния.

Фармацевтическая композиция может быть получена путем процесса влажной грануляции, который включает влажную грануляцию фумаратной соли соединения формулы 5а, маннита, дикальций фосфата, Ь-гидроксипропилцеллюлозы, необязательно гидроксипропилцеллюлозы и смазывающего вещества.

Фармацевтическая композиция может быть получена путем процесса влажной грануляции, который включает влажную грануляцию фумаратной соли соединения формулы 5а, маннита, дикальций фосфата, Ь-гидроксипропилцеллюлозы, необязательно гидроксипропилцеллюлозы и стеарата магния.

- 11 019092

Фармацевтическая композиция может быть получена путем процесса влажной грануляции, который включает влажную грануляцию фумаратной соли соединения формулы 5а, маннита, дикальций фосфата, Ь-гидроксипропилцеллюлозы и стеарата магния.

Фармацевтическая композиция может быть получена путем процесса влажной грануляции, который включает влажную грануляцию фумаратной соли соединения формулы 5а, маннита, дикальций фосфата, Ь-гидроксипропилцеллюлозы и необязательно связующего.

Фармацевтический таблеточный состав, полученный путем процесса влажной грануляции, может включать:

(ί) влажную грануляцию фумаратной соли соединения формулы 5а, маннита, дикальций фосфата, Ь-гидроксипропилцеллюлозы и необязательно связующего;

(ίί) смешивание полученных гранул со смазывающим веществом;

(ίίί) прессование смеси со стадии (ίί) в таблетки.

Можно использовать любой из маннита, дикальций фосфата, Ь-гидроксипропилцеллюлозы, связующих и смазывающих веществ, описанных в данной заявке. В предпочтительном варианте маннит представляет собой маннит класса влажной грануляции, такой как Реат1йо1™160С.

Фармацевтическая композиция может быть представлена в твердой дозированной форме, такой как таблетка или капсула. Фармацевтическая композиция может быть представлена в форме таблетки. Также композиция может быть представлена в форме таблетки, созданной для немедленного высвобождения. Таблетка с немедленным высвобождением будет распадаться незамедлительно после введения, как описано в данной заявке ранее. Например, обычно характеризуется с помощью времени растворения в условиях ίη-νίΐτο от приблизительно 2 до 20 мин и обычно от 10 до 15 мин.

Особенно обеспечивается способ приготовления фармацевтической композиции, который включает смешивание фумаратной соли соединения формулы 5а и маннита и дикальций фосфата и формирования смеси в единичную дозированную форму, такой как таблетка или капсула.

После смешивания фумаратной соли соединения формулы 5а и маннита и/или дикальций фосфата (и других необязательных компонентов, при необходимости, таких как связующее и агент, вызывающий дезинтеграцию, как описано в настоящей заявке ранее), смесь гранулируют и формируют в подходящую единичную дозированную форму. Подходящими методами грануляции являются методы, описанные в настоящей заявке ранее. Например, смесь может подвергаться влажному гранулированию, как описано в данной заявке. Если в композиции используют связующее, то связующее, такое как гидроксипропилцеллюлоза, может быть включено в смесь перед грануляцией в виде сухого порошка. После грануляции гранулы можно высушивать и измельчать и, например, прессовать в таблетку, как описано в данной заявке ранее. Композиция обеспечивается средствами для защиты фумаратной соли соединения формулы 5а от разложения под воздействием света, как описано в данной заявке далее. Например, если композиция представлена в форме таблетки, то таблетка обеспечивается светозащитным покрытием, как описано в настоящей заявке далее.

Таким образом, обеспечивается способ приготовления фармацевтической композиции в виде таблетки с немедленным высвобождением, который может включать:

(ί) смешивание фумаратной соли соединения формулы 5а, маннита и дикальций фосфата;

(ίί) гранулирование смеси, образованной на стадии (ί), с образованием гранул;

(ίίί) необязательно измельчение гранул;

(ίν) смешивание гранул со смазывающим веществом и (ν) прессование гранул в таблетки.

Дополнительные наполнители, такие как агент, вызывающий дезинтеграцию, и связующее, можно включать в смесь на стадии (ί) способа, как описано в настоящей заявке ранее и иллюстрируется в примерах.

Стадия грануляции (ίί) представляет собой влажную грануляцию, как описано в данной заявке ранее. Если стадия грануляции (ίί) представляет собой влажную грануляцию, то гранулы подходяще высушивают перед измельчением (если его осуществляют) и затем спрессовывают в таблетки.

Для приготовления фармацевтической композиции в виде таблетки с немедленным высвобождением способ дополнительно включает покрытие таблеток со стадии (ν) пленочным покрытием.

Фумаратная соль соединения формулы 5а существует в определенных кристаллических формах. Также фумаратная соль соединения формулы 5а может существовать в кристаллической форме А.

Фармацевтическая композиция, как определено в данной заявке выше, где фумаратная соль соединения формулы 5а может находиться в кристаллической форме.

Фармацевтическая композиция, как определено в данной заявке выше, может содержать фумаратную соль соединения формулы 5а, где соль присутствует в одной или нескольких кристаллических формах.

Фармацевтическая композиция, как определено в данной заявке выше, может содержать фумаратную соль соединения формулы 5а, где соль присутствует в одной или нескольких кристаллических формах, выбранных из формы А, формы В и формы С.

Фармацевтическая композиция, как определено в данной заявке выше, может содержать фумарат

- 12 019092 ную соль соединения формулы 5а, по существу, в виде кристаллической формы А.

Фармацевтическая композиция, как определено в данной заявке выше, может содержать фумаратную соль (5-{2,4-бис[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанола, где соль присутствует в одной или нескольких кристаллических формах, выбранных из формы А, формы В и формы С.

Фармацевтическая композиция, как определено в данной заявке выше, может содержать фумаратную соль (5-{2,4-бис[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанола, по существу, в виде кристаллической формы А.

По существу, в виде формы А обозначает, что присутствует больше чем 95% формы А. В частности присутствует больше чем 96% формы А. Предпочтительно присутствует больше чем 97% формы А. В частности присутствует больше чем 98% формы А. Предпочтительно присутствует больше чем 99% формы А. В частности присутствует больше чем 99,5% формы А. Предпочтительно присутствует больше чем 99,8% формы А.

Особенно обеспечивается кристаллическая форма фумаратной соли (5-{2,4-бис[(3§)-3метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанола, которая имеет картину ΧΒΌ, содержащую пики при 2θ (λ=1,5418 А) 6,0, 9,6, 12,2, 13,0 и 17,9.

Особенно обеспечивается кристаллическая форма фумаратной соли (5-{2,4-бис[(3§)-3метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанола, которая имеет картину ΧΒΌ, содержащую пики при 2θ (λ=1,5418 А) 6,0, 9,6, 12,2, 13,0, 17,1, 17,6, 17,9, 18,3, 19,2, 19,4 и 21,6.

Особенно обеспечивается кристаллическая форма фумаратной соли (5-{2,4-бис[(3§)-3метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанола, которая имеет картину ΧΒΌ, содержащую пики при 2θ (λ=1,5418 А) 6,0, 8,5, 9,6, 12,2, 13,0 и 17,9.

Особенно обеспечивается кристаллическая форма фумаратной соли (5-{2,4-бис[(3§)-3метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанола, которая имеет картину ΧΒΌ, содержащую пики при 2θ (λ=1,5418 А) 6,0, 8,5, 9,6, 12,2, 13,0, 17,1, 17,7, 17,9, 18,3 и 19,3.

Особенно обеспечивается кристаллическая форма фумаратной соли (5-{2,4-бис[(3§)-3метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанола, которая имеет картину ΧΒΌ, содержащую пики при 2θ (λ=1,5418 А) 6,3, 9,2, 10,1, 14,4 и 18,9.

Особенно обеспечивается кристаллическая форма фумаратной соли (5-{2,4-бис[(3§)-3метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанола, которая имеет картину ΧΒΌ, содержащую пики при 2θ (λ=1,5418 А) 6,3, 9,2, 10,1, 13,3, 14,4, 18,9, 20,3 и 22,0.

Специалист в данной области техники примет во внимание, что данные дифракционной картины, представленные в настоящей заявке, не должны толковаться как абсолютные (для дополнительной информации см. 1еик1И8, В & §иубет, В.Ь. 1и1тобис1юи ίο Χ-Вау Ро\\бег ΟίίΤπκΙοιηοίΓν 1ойи \УПсу & §ои§, 1996). Таким образом, следует принять во внимание, что кристаллическая форма не ограничивается только кристаллами, которые обеспечивают картины рентгеновской дифрактограммы, идентичные картинам рентгеновской дифрактограммы, описанным в настоящей заявке. Настоящее изобретение также включает любые кристаллы, которые обеспечивают картины рентгеновской дифрактограммы, по существу, такие же, что и описанные в настоящей заявке. Специалист в области порошковой рентгенограммы способен определить существенное сходство картин рентгеновской дифрактограммы и для него будет очевидным, что отличия могут возникать вследствие различных факторов, например погрешностей измерения, возникающих вследствие условий измерения (таких как используемое оборудование, приготовление образца или прибор); колебаний интенсивности, возникающих вследствие условий измерения и приготовления образца; колебаний относительных интенсивностей пиков, возникающих вследствие колебаний размера или неединичных форматов изображения кристаллов; и положения отражений, на которые также может оказывать влияние точная высота, на которую устанавливается образец в дифрактометре и калибровка нуля дифрактометра, и плоскость поверхности образца.

Как указано в данной заявке выше, если композиция представлена в форме таблетки, то таблетка подходяще покрыта пленкой. Композиция может находится в форме таблетки, покрытой покрытием, подходяще пленочным покрытием, содержащим железооксидный пигмент. В этом варианте осуществления железооксидный пигмент подходяще присутствует в количестве приблизительно от 0,025 до 1 мас.% таблетки. Также железооксидный пигмент подходяще может присутствовать в количестве приблизительно 0,06 мас.% таблетки. Железооксидный пигмент подходяще может присутствовать в количестве приблизительно 0,6 мас.% таблетки. Покрытие таблетки может наноситься с помощью коммерчески доступных покрытий, например, таких как пленки Орабгу™, производимых Со1огсои 1ис.

Фармацевтическая композиция может представлять собой таблетку с покрытием, содержащим один или несколько красителей. Фармацевтическая композиция может представлять собой таблетку с покрытием, содержащим один краситель. Также фармацевтическая композиция может представлять собой таблетку с покрытием, содержащим железооксидный пигмент. Фармацевтическая композиция может представлять собой таблетку с покрытием, содержащим желтый железооксидный пигмент. Покрытия, содержащие железооксидные пигменты, являются коммерчески доступными, например Орабгу II Уе11о\у

- 13 019092 (Со1огсоп85Т38196 или Со1огсоп 85Е32410), которые могут наноситься на таблетку в виде водного раствора или суспензии.

Фармацевтическая композиция может представлять собой таблетку с весом покрытия в диапазоне, например, от 1 до 10%, таким как 2 и 10 мас.% веса ядра таблетки, например от 3 до 6 мас.% веса ядра таблетки. В частности, вес покрытия составляет от 3 до 4 мас.% веса ядра таблетки. Также вес покрытия может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 2 мас.% веса ядра таблетки.

Фармацевтическая композиция может представлять собой таблетку с покрытием, содержащим один или несколько пленкообразователей. Фармацевтическая композиция может представлять собой таблетку с покрытием, содержащим один пленкообразователь. Также фармацевтическая композиция может представлять собой таблетку с покрытием, содержащим водорастворимый пленкообразователь, такой как поливиниловый спирт (определенный в РйЕиг).

Фармацевтическая композиция может представлять собой таблетку с покрытием, содержащим одно или несколько веществ для придания непрозрачности. Фармацевтическая композиция может представлять собой таблетку с покрытием, содержащим одно вещество для придания непрозрачности. Фармацевтическая композиция может представлять собой таблетку с покрытием, содержащим диоксид титана.

Фармацевтическая композиция может представлять собой таблетку с покрытием, содержащим одно или несколько веществ, препятствующих прилипанию. Фармацевтическая композиция может представлять собой таблетку с покрытием, содержащим одно вещество, препятствующее прилипанию. Фармацевтическая композиция может представлять собой таблетку с покрытием, содержащим тальк.

Фармацевтическая композиция может представлять собой таблетку с покрытием, содержащим один или несколько пластификаторов. Фармацевтическая композиция может представлять собой таблетку с покрытием, содержащим один пластификатор. Фармацевтическая композиция может представлять собой таблетку с покрытием, содержащим полиэтиленгликолевый пластификатор, например Масгодо1 3350 (определенный в РЬЕиг).

Нанесение покрытия таблетки можно осуществлять с помощью общепринятых методов, хорошо известных в данной области, например в чашечном устройстве для нанесения покрытия. Пленочное покрытие может наноситься путем распыления водной суспензии пленкообразователя, вещества для придания непрозрачности, пластификатора и красителей на ядра таблеток.

Фармацевтическая композиция может содержать фумаратную соль соединения формулы 5а, которая представляет собой таблетку с покрытием, содержащим желтый железооксидный пигмент.

Фармацевтическая композиция может содержать фумаратную соль соединения формулы 5а, которая представляет собой таблетку с покрытием, содержащим поливиниловый спирт, диоксид титана, Масгодо1 3350, желтый железооксидный пигмент и тальк.

Таблетка может содержать ядро, содержащее фумаратную соль соединения формулы 5а с маннитом и дикальций фосфатом, и покрытие, содержащее желтый железооксидный пигмент и тальк.

Таблетка может содержать ядро, содержащее фумаратную соль соединения формулы 5а с маннитом и дикальций фосфатом, и покрытие, содержащее поливиниловый спирт, диоксид титана, Масгодо1 3350, желтый железооксидный пигмент и тальк.

Покрытие может содержать от 30 до 50 мас.% пленкообразователя. В частности, оно содержит от 38,0 до 42,0 мас.% пленкообразователей.

Покрытие может содержать от 5 до 25 мас.% вещества для придания непрозрачности. В частности, оно содержит от 8,0 до 12,0 мас.% вещества для придания непрозрачности. Или оно содержит в интервале от 21,5 до 25,5 мас.% вещества для придания непрозрачности.

Покрытие может содержать от 10 до 30 мас.% пластификатора. В частности, оно содержит от 18,2 до 22,2 мас.% пластификатора.

Покрытие может содержать от 1 до 20 мас.% железооксидных пигментов. В частности, оно содержит 13,0-17,0 мас.% железооксидных пигментов. Или оно содержит 1,0-2,0 мас.% железооксидных пигментов.

Покрытие может содержать от 14,5 до 15,1 мас.% талька.

Покрытие может содержать от 0,05 до 1,0 мас.% железооксидного(ых) пигмента(ов) и от 0,25 до 1,5 мас.% диоксида титана. Например, покрытие может содержать приблизительно 0,6 мас.% оксида железа и приблизительно 0,4 мас.% диоксида титана, или покрытие может содержать приблизительно 0,06 мас.% оксида железа и приблизительно 0,94 мас.% диоксида титана, где вес представляет собой мас.% относительно веса ядра таблетки, на которую нанесено покрытие.

Фармацевтическая композиция может содержать ядро таблетки и покрытие, где ядро таблетки содержит фумаратную соль соединения формулы 5а в количестве от 23,0 до 27,0 мас.% ядра;

маннит в количестве от 45,5 до 48,5 мас.% ядра и дикальций фосфат в количестве от 18,0 до 22,0 мас.% ядра;

и где покрытие на ядре таблетки может содержать желтый железооксидный пигмент в количестве от 12,5 до 17,5 мас.% покрытия и диоксид титана в количестве от 8,0 до 12,0 мас.% покрытия;

- 14 019092 и покрытие на ядре таблетки может содержать желтый железооксидный пигмент в количестве от 1,0 до 2,0 мас.% покрытия и диоксид титана в количестве от 22,0 до 25,0 мас.% покрытия.

Фармацевтическая композиция может содержать ядро, которое содержит фумаратную соль соединения формулы 5а и покрытие, содержащее водорастворимый пленкообразователь, такой как поливиниловый спирт, в количестве от 38,0 до 42,0 мас.%; полиэтиленгликолевый пластификатор, такой как Масгодо1 3350, в количестве от 18,2 до 22,2 мас.%; тальк в количестве от 14,5 до 15,1 мас.%; желтый железооксидный пигмент в количестве от 12,5 до 17,5 мас.% покрытия и диоксид титана в количестве от 8,0 до 12,0 мас.% покрытия.

Покрытие может содержать водорастворимый пленкообразователь, такой как поливиниловый спирт, в количестве от 38,0 до 42,0 мас.%; полиэтиленгликолевый пластификатор, такой как Масгодо1 3350, в количестве от 18,2 до 22,2 мас.%; тальк в количестве от 14,5 до 15,1 мас.%; желтый железооксидный пигмент в количестве от 1,0 до 2,0 мас.% покрытия и диоксид титана в количестве от 22,0 до 25,0 мас.% покрытия; где вес представляет собой мас.% покрытия.

Фармацевтическая композиция может содержать ядро, которое содержит фумаратную соль соединения формулы 5а и маннит и необязательно дикальций фосфат и покрытие, содержащее водорастворимый пленкообразователь, такой как поливиниловый спирт, в количестве от 38,0 до 42,0 мас.%; полиэтиленгликолевый пластификатор, такой как Масгодо1 3350, в количестве от 18,2 до 22,2 мас.%; тальк в количестве от 14,5 до 15,1 мас.%; желтый железооксидный пигмент в количестве от 12,5 до 17,5 мас.% покрытия и диоксид титана в количестве от 8,0 до 12,0 мас.% покрытия.

Покрытие может содержать водорастворимый пленкообразователь, такой как поливиниловый спирт, в количестве от 38,0 до 42,0 мас.%; полиэтиленгликолевый пластификатор, такой как Масгодо1 3350, в количестве от 18,2 до 22,2 мас.%; тальк в количестве от 14,5 до 15,1 мас.%; желтый железооксидный пигмент в количестве от 1,0 до 2,0 мас.% покрытия и диоксид титана в количестве от 22,0 до 25,0 мас.% покрытия; где вес представляет собой мас.% покрытия.

Фармацевтическая композиция в виде таблетки с немедленным высвобождением может содержать ядро таблетки и покрытие, где ядро таблетки содержит фумаратную соль соединения формулы 5а в количестве от 23,0 до 27,0 мас.% ядра таблетки; маннит в количестве от 45,5 до 48,5 мас.% ядра таблетки; дикальций фосфат в количестве от 18,0 до 22,0 мас.% ядра таблетки; Ь-гидроксипропилцеллюлозу в количестве от 6,5 до 7,5 мас.% ядра таблетки; а смазывающее вещество (например, стеарат магния) в количестве от 0,75 до 2,0 мас.% (например, 0,8 до 1,75 мас.%); и где покрытие на ядре таблетки содержит железооксидный пигмент и где покрытие присутствует в количестве от 3 до 6 мас.% ядра таблетки.

Фармацевтическая композиция в виде таблетки с немедленным высвобождением может содержать ядро таблетки и покрытие, где ядро таблетки содержит фумаратную соль соединения формулы 5а в количестве от 23,0 до 27,0 мас.% ядра таблетки; маннит в количестве от 45,5 до 48,5 мас.% ядра таблетки; дикальций фосфат в количестве от 18,0 до 22,0 мас.% ядра таблетки; Ь-гидроксипропилцеллюлозу в количестве от 6,5 до 7,5 мас.% ядра таблетки и а смазывающее вещество (например, стеарат магния) в количестве от 0,75 до 2,0 мас.% (например, 0,8 до 1,75 мас.%); и где покрытие на ядре таблетки может содержать водорастворимый пленкообразователь, такой как поливиниловый спирт, в количестве от 38,0 до 42,0 мас.%; полиэтиленгликолевый пластификатор, такой как Масгодо1 3350, в количестве от 18,2 до 22,2 мас.%; тальк в количестве от 14,5 до 15,1 мас.%; желтый железооксидный пигмент в количестве от 12,5 до 17,5 мас.% покрытия и диоксид титана в количестве от 8,0 до 12,0 мас.% покрытия.

Покрытие может содержать водорастворимый пленкообразователь, такой как поливиниловый спирт, в количестве от 38,0 до 42,0 мас.%; полиэтиленгликолевый пластификатор, такой как Масгодо1 3350, в количестве от 18,2 до 22,2 мас.%; тальк в количестве от 14,5 до 15,1 мас.%; желтый железооксидный пигмент в количестве от 1,0 до 2,0 мас.% покрытия и диоксид титана в количестве от 22,0 до 25,0 мас.% покрытия; где вес представляет собой мас.% покрытия.

Покрытие присутствует в количестве от 2,5 до 5 мас.% ядра таблетки, например приблизительно 4,0 мас.% ядра таблетки.

Известно, что тТОК киназа и ΡΙ3Κ ферменты принимают участие в образовании опухолей, а также в различных других заболеваниях. Фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы 5а, может обладать эффективной противоопухолевой активностью путем ингибирования тТОК киназы.

Таким образом, соединения, получаемые в настоящем изобретении, являются ценными в качестве противоопухолевых средств. В частности, соединения, получаемые в настоящем изобретении, являются ценными в качестве антипролиферативных, апоптотических и/или антиинвазионных средств для сдерживания и/или лечения солидного и/или жидкостного опухолевого заболевания. В частности, полагают, что соединения, получаемые в настоящем изобретении, являются пригодными для предотвращения или лечения тех опухолей, которые чувствительны к ингибированию тТОК. Кроме того, полагают, что соединения, получаемые в настоящем изобретении, являются пригодными для предотвращения или лечения тех опухолей, которые опосредованы только или частично тТОК. Таким образом, соединения могут использоваться для получения ингибирующего действия по отношению к тТОК ферменту у теплокров

- 15 019092 ного животного, нуждающегося в таком лечении.

Ингибиторы тТОК должны быть терапевтически ценными для лечения пролиферативного заболевания, такого как злокачественное новообразование, и, в частности, солидных опухолей, таких как карцинома и саркомы и лейкозов и лимфолейкозов и, в частности, для лечения, например, рака молочной железы, ободочной и прямой кишки, легких (включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких и бронхоальвеолярный рак), предстательной железы и рака желчных проток, костей, мочевого пузыря, головы и шеи, почек, печени, желудочно-кишечной ткани, пищевода, яичника, поджелудочной железы, кожи, яичек, щитовидной железы, матки, шейки матки и наружных женских половых органов и лейкозов [включая острый лимфолейкоз (ОЛЛ) и хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ)], множественной миеломы и лимфом.

Противораковые действия, которые, таким образом, пригодны для лечения злокачественного новообразования у пациента, включают, но не ограничиваясь только ими, противоопухолевые действия, скорость ответа, время до прогрессирования заболевания и коэффициент выживаемости. Противоопухолевые действия способа лечения включают, но не ограничиваясь только ими, ингибирование роста опухоли, задержку роста опухоли, регрессию опухоли, уменьшение опухоли, увеличение времени до повторного роста опухоли при приостановке лечения, замедление прогрессирования заболевания. Противораковые действия включают профилактическое лечение, а также лечение существующего заболевания.

Ингибитор тТОК киназы или его фармацевтически приемлемая соль также могут быть пригодными для лечения пациентов со злокачественными новообразованиями, включая, но не ограничиваясь только ими, гематологические злокачественные опухоли, такие как лейкоз, множественная миелома, лимфомы, такие как болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы (включая лимфому из клеток зоны мантии), и миелодиспластические синдромы, а также солидные опухоли и их метастазы, такие как рак молочной железы, рак легких (немелкоклеточный рак легкого (Ы8СЬ), мелкоклеточный рак легкого (8СЬС), плоскоклеточный рак), рак эндометрия, опухоли центральной нервной системы, такие как глиомы, дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль, мультиформная глиобластома, смешанные глиомы, медуллобластома, ретинобластома, нейробластома, герминома и тератома, злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта, такие как рак желудка, рак пищевода, печеночноклеточный (печени) рак, холангиокарциномы, рак ободочной и толстой кишки, злокачественные новообразования тонкого кишечника, рак поджелудочной железы, рак кожи, такой как меланомы (в частности метастатическая меланома), рак щитовидной железы, злокачественные новообразования головы и шеи и злокачественные новообразования слюнных желез, предстательной железы, яичек, яичников, шейки матки, матки, наружных женских половых органов, мочевого пузыря, почки (включая почечно-клеточный рак, светло-клеточная и почечная онкоцитома), плоскоклеточный рак, саркомы, такие как остеогенная саркома, хондросаркома, лейомиосаркома, саркома мягких тканей, саркома Юинга, желудочно-кишечная стромальная опухоль (С18Т). саркома Капоши, и злокачественные новообразования у детей, такие как рабдомиосаркомы и нейробластомы.

Соединения получаемые в настоящем изобретении и способы лечения, которые включают введение или применение ингибитора тТОК киназы или его фармацевтически приемлемой соли, являются чрезвычайно пригодными, как ожидают, для лечения пациентов с раком легких, раком предстательной железы, меланомой, раком яичников, раком молочной железы, раком эндометрия, раком почек, раком желудка, саркомами, раком головы и шеи, опухолями центральной нервной системы и их метастазами, а также для лечения пациентов с острым миелолейкозом.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), для применения в качестве лекарственного средства у теплокровного животного, такого как человек.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом, для применения в качестве лекарственного средства у теплокровного животного, такого как человек.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, для применения в качестве лекарственного средства у теплокровного животного, такого как человек.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), для применения для получения антипролиферативного действия у теплокровного животного, такого как человек.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом, для применения для получения антипролиферативного действия у теплокровного животного, такого как человек.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, для применения для получения антипролиферативного действия у теплокровного животного, такого как человек.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), для применения для получения апоптотического действия у теплокровного жи

- 16 019092 вотного, такого как человек.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом, для применения для получения апоптотического действия у теплокровного животного, такого как человек.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, для применения для получения апоптотического действия у теплокровного животного, такого как человек.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), для применения у теплокровного животного, такого как человек, в качестве антиинвазивного средства для сдерживания и/или лечения пролиферативного заболевания, такого как злокачественное новообразование.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом, для применения у теплокровного животного, такого как человек, в качестве антиинвазивного средства для сдерживания и/или лечения пролиферативного заболевания, такого как злокачественное новообразование.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, для применения у теплокровного животного, такого как человек, в качестве антиинвазивного средства для сдерживания и/или лечения пролиферативного заболевания, такого как злокачественное новообразование.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), для получения антиполиферативного действия у теплокровного животного, такого как человек.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом, для получения антиполиферативного действия у теплокровного животного, такого как человек.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, для получения антипролиферативного действия у теплокровного животного, такого как человек.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), для приготовления лекарственного средства для применения для получения антипролиферативного действия у теплокровного животного, такого как человек.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом, для приготовления лекарственного средства для применения для получения антипролиферативного действия у теплокровного животного, такого как человек.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, для приготовления лекарственного средства для применения для получения антипролиферативного действия у теплокровного животного, такого как человек.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), для получения апоптотического действия у теплокровного животного, такого как человек.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом, для получения апоптотического действия у теплокровного животного, такого как человек.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, для получения апоптотического действия у теплокровного животного, такого как человек.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), для приготовления лекарственного средства для применения для получения апоптотического действия у теплокровного животного, такого как человек.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом, для приготовления лекарственного средства для применения для получения апоптотического действия у теплокровного животного, такого как человек.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, для приготовления лекарственного средства для применения для получения апоптотического действия у теплокровного животного, такого как человек.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), для приготовления лекарственного средства для применения у теплокровного животного, такого как человек, в качестве антиинвазивного средства для сдерживания и/или лечения пролиферативного заболевания, такого как злокачественное новообразование.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумарат

- 17 019092 ную соль соединения формулы (5а) с маннитом, для приготовления лекарственного средства для применения у теплокровного животного, такого как человек, в качестве антиинвазивного средства для сдерживания и/или лечения пролиферативного заболевания, такого как злокачественное новообразование.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, для приготовления лекарственного средства для применения у теплокровного животного, такого как человек, в качестве антиинвазивного средства для сдерживания и/или лечения пролиферативного заболевания, такого как злокачественное новообразование.

Особенно обеспечивается способ получения антипролиферативного действия у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а).

Особенно обеспечивается способ получения антипролиферативного действия у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом.

Особенно обеспечивается способ получения антипролиферативного действия у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом.

Особенно обеспечивается способ получения антиинвазивного действия путем сдерживания и/или лечения солидного опухолевого заболевания у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а).

Особенно обеспечивается способ получения антиинвазивного действия путем сдерживания и/или лечения солидного опухолевого заболевания у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом.

Особенно обеспечивается способ получения антиинвазивного действия путем сдерживания и/или лечения солидного опухолевого заболевания у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), для приготовления лекарственного средства для применения для предотвращения или лечения пролиферативного заболевания, такого как злокачественное новообразование, у теплокровного животного, такого как человек.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом, для приготовления лекарственного средства для применения для предотвращения или лечения пролиферативного заболевания, такого как злокачественное новообразование, у теплокровного животного, такого как человек.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, для приготовления лекарственного средства для применения для предотвращения или лечения пролиферативного заболевания, такого как злокачественное новообразование, у теплокровного животного, такого как человек.

Особенно обеспечивается способ предотвращения или лечения пролиферативного заболевания, такого как злокачественное новообразование, у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а).

Особенно обеспечивается способ предотвращения или лечения пролиферативного заболевания, такого как злокачественное новообразование, у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом.

Особенно обеспечивается способ предотвращения или лечения пролиферативного заболевания, такого как злокачественное новообразование, у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), для применения для предотвращения или лечения тех опухолей, которые чувствительны к ингибированию тТОК киназы, которые вовлечены в поэтапную передачу сигналов, приво

- 18 019092 дящих к пролиферации, выживанию, инвазивности и способности к миграции опухолевых клеток.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом, для применения для предотвращения или лечения тех опухолей, которые чувствительны к ингибированию тТОВ киназы, которые вовлечены в поэтапную передачу сигналов, приводящих к пролиферации, выживанию, инвазивности и способности к миграции опухолевых клеток.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, для применения для предотвращения или лечения тех опухолей, которые чувствительны к ингибированию тТОВ киназы, которые вовлечены в поэтапную передачу сигналов, приводящих к пролиферации, выживанию, инвазивности и способности к миграции опухолевых клеток.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), для приготовления лекарственного средства для применения для предотвращения или лечения тех опухолей, которые чувствительны к ингибированию тТОВ киназы, которые вовлечены в поэтапную передачу сигналов, приводящих к пролиферации, выживанию, инвазивности и способности к миграции опухолевых клеток.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом, для приготовления лекарственного средства для применения для предотвращения или лечения тех опухолей, которые чувствительны к ингибированию тТОВ киназы, которые вовлечены в поэтапную передачу сигналов, приводящих к пролиферации, выживанию, инвазивности и способности к миграции опухолевых клеток.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, для приготовления лекарственного средства для применения для предотвращения или лечения тех опухолей, которые чувствительны к ингибированию тТОВ киназы, которые вовлечены в поэтапную передачу сигналов, приводящих к пролиферации, выживанию, инвазивности и способности к миграции опухолевых клеток.

Особенно обеспечивается способ предотвращения или лечения тех опухолей, которые чувствительны к ингибированию тТОВ киназы, которые вовлечены в поэтапную передачу сигналов, приводящих к пролиферации, выживанию, инвазивности и способности к миграции опухолевых клеток который включает введение указанному животному эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а).

Особенно обеспечивается способ предотвращения или лечения тех опухолей, которые чувствительны к ингибированию тТОВ киназы, которые вовлечены в поэтапную передачу сигналов, приводящих к пролиферации, выживанию, инвазивности и способности к миграции опухолевых клеток который включает введение указанному животному эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом.

Особенно обеспечивается способ предотвращения или лечения тех опухолей, которые чувствительны к ингибированию тТОВ киназы, которые вовлечены в поэтапную передачу сигналов, приводящих к пролиферации, выживанию, инвазивности и способности к миграции опухолевых клеток который включает введение указанному животному эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), для применения для обеспечения ингибирующего действия по отношению к тТОВ киназе.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом, для применения для обеспечения ингибирующего действия по отношению к тТОВ киназе.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, для применения для обеспечения ингибирующего действия по отношению к тТОВ киназе.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), для приготовления лекарственного средства для применения для обеспечения ингибирующего действия по отношению к тТОВ киназе.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом, для приготовления лекарственного средства для применения для обеспечения ингибирующего действия по отношению к тТОВ киназе.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, для приготовления лекарственного средства для применения для обеспечения ингибирующего действия по отношению к тТОВ киназе.

Особенно обеспечивается способ обеспечения ингибирующего действия по отношению к тТОВ киназе, который включает введение эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а).

- 19 019092

Особенно обеспечивается способ обеспечения ингибирующего действия по отношению к тТОВ киназе, который включает введение эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом.

Особенно обеспечивается способ обеспечения ингибирующего действия по отношению к тТОВ киназе, который включает введение эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), для применения для лечения злокачественного новообразования, воспалительных заболеваний, обструктивных заболеваний дыхательных путей, иммунных заболеваний или сердечно-сосудистых заболеваний.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом, для применения для лечения злокачественного новообразования, воспалительных заболеваний, обструктивных заболеваний дыхательных путей, иммунных заболеваний или сердечно-сосудистых заболеваний.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, для применения для лечения злокачественного новообразования, воспалительных заболеваний, обструктивных заболеваний дыхательных путей, иммунных заболеваний или сердечно-сосудистых заболеваний.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), для применения для лечения солидных опухолей, таких как карциномы и саркомы, и лейкозов и лимфолейкозов.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом, для применения для лечения солидных опухолей, таких как карциномы и саркомы, и лейкозов и лимфолейкозов.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, для применения для лечения солидных опухолей, таких как карцинома и саркомы, и лейкозов и лимфолейкозов.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), для применения для лечения рака молочной железы, ободочной и прямой кишки, легких (включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких и бронхоальвеолярный рак) и предстательной железы.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом, для применения для лечения рака молочной железы, ободочной и прямой кишки, легких (включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких и бронхоальвеолярный рак) и предстательной железы.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, для применения для лечения рака молочной железы, ободочной и прямой кишки, легких (включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких и бронхоальвеолярный рак) и предстательной железы.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), для применения для лечения рака желчных проток, костей, мочевого пузыря, головы и шеи, почек, печени, желудочно-кишечной ткани, пищевода, яичника, поджелудочной железы, кожи, яичек, щитовидной железы, матки, шейки матки и наружных женских половых органов, и лейкозов (включая ОЛЛ и ХМЛ), множественной миеломы и лимфом.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом, для применения для лечения рака желчных протоков, костей, мочевого пузыря, головы и шеи, почек, печени, желудочно-кишечной ткани, пищевода, яичника, поджелудочной железы, кожи, яичек, щитовидной железы, матки, шейки матки и наружных женских половых органов и лейкозов (включая ОЛЛ и ХМЛ), множественной миеломы и лимфом.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, для применения для лечения рака желчных протоков, костей, мочевого пузыря, головы и шеи, почек, печени, желудочно-кишечной ткани, пищевода, яичника, поджелудочной железы, кожи, яичек, щитовидной железы, матки, шейки матки и наружных женских половых органов и лейкозов (включая ОЛЛ и ХМЛ), множественной миеломы и лимфом.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), для применения для лечения рака желчных протоков, костей, мочевого пузыря, головы и шеи, почек, печени, желудочно-кишечной ткани, пищевода, яичника, эндометрия, поджелудочной железы, кожи, яичек, щитовидной железы, матки, шейки матки и наружных женских половых органов и лейкозов (включая ОЛЛ и ХМЛ), множественной миеломы и лимфом.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом, для применения для лечения рака желчных протоков, костей, мочевого пузыря, головы и шеи, почек, печени, желудочно-кишечной ткани, пищевода, яичника, эндометрия,

- 20 019092 поджелудочной железы, кожи, яичек, щитовидной железы, матки, шейки матки и наружных женских половых органов и лейкозов (включая ОЛЛ и ХМЛ), множественной миеломы и лимфом.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, для применения для лечения рака желчных протоков, костей, мочевого пузыря, головы и шеи, почек, печени, желудочно-кишечной ткани, пищевода, яичника, эндометрия, поджелудочной железы, кожи, яичек, щитовидной железы, матки, шейки матки и наружных женских половых органов и лейкозов (включая ОЛЛ и ХМЛ), множественной миеломы и лимфом.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), для применения для лечения рака легких, рака предстательной железы, меланомы, рака яичников, рака молочной железы, рака эндометрия, рака почек, рака желудка, сарком, рака головы и шеи, опухолей центральной нервной системы и их метастаз, а также для лечения острого миелолейкоза.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом, для применения для лечения рака легких, рака предстательной железы, меланомы, рака яичников, рака молочной железы, рака эндометрия, рака почек, рака желудка, сарком, рака головы и шеи, опухолей центральной нервной системы и их метастаз, а также для лечения острого миелолейкоза.

Особенно обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, для применения для лечения рака легких, рака предстательной железы, меланомы, рака яичников, рака молочной железы, рака эндометрия, рака почек, рака желудка, сарком, рака головы и шеи, опухолей центральной нервной системы и их метастаз, а также для лечения острого миелолейкоза.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), для приготовления лекарственного средства для применения для лечения злокачественного новообразования, воспалительных заболеваний, обструктивных заболеваний дыхательных путей, иммунных заболеваний или сердечно-сосудистых заболеваний.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом, для приготовления лекарственного средства для применения для лечения злокачественного новообразования, воспалительных заболеваний, обструктивных заболеваний дыхательных путей, иммунных заболеваний или сердечно-сосудистых заболеваний.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, для приготовления лекарственного средства для применения для лечения злокачественного новообразования, воспалительных заболеваний, обструктивных заболеваний дыхательных путей, иммунных заболеваний или сердечнососудистых заболеваний.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), для приготовления лекарственного средства для применения для лечения солидных опухолей, таких как карциномы и саркомы, и лейкозов и лимфолейкозов.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом, для приготовления лекарственного средства для применения для лечения солидных опухолей, таких как карциномы и саркомы, и лейкозов и лимфолейкозов.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, для приготовления лекарственного средства для применения для лечения солидных опухолей, таких как карциномы и саркомы, и лейкозов и лимфолейкозов.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), для приготовления лекарственного средства для применения для лечения рака молочной железы, ободочной и прямой кишки, легких (включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких и бронхоальвеолярный рак) и предстательной железы.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом, для приготовления лекарственного средства для применения для лечения рака молочной железы, ободочной и прямой кишки, легких (включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких и бронхоальвеолярный рак) и предстательной железы.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, для приготовления лекарственного средства для применения для лечения рака молочной железы, ободочной и прямой кишки, легких (включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких и бронхоальвеолярный рак) и предстательной железы.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), для приготовления лекарственного средства для применения для лечения рака желчных протоков, костей, мочевого пузыря, головы и шеи, почек, печени, желудочно

- 21 019092 кишечной ткани, пищевода, яичника, поджелудочной железы, кожи, яичек, щитовидной железы, матки, шейки матки и наружных женских половых органов и лейкозов (включая ОЛЛ и ХМЛ), множественной миеломы и лимфом.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом, для приготовления лекарственного средства для применения для лечения рака желчных протоков, костей, мочевого пузыря, головы и шеи, почек, печени, желудочно-кишечной ткани, пищевода, яичника, поджелудочной железы, кожи, яичек, щитовидной железы, матки, шейки матки и наружных женских половых органов и лейкозов (включая ОЛЛ и ХМЛ), множественной миеломы и лимфом.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, для приготовления лекарственного средства для применения для лечения рака желчных протоков, костей, мочевого пузыря, головы и шеи, почек, печени, желудочно-кишечной ткани, пищевода, яичника, поджелудочной железы, кожи, яичек, щитовидной железы, матки, шейки матки и наружных женских половых органов и лейкозов (включая ОЛЛ и ХМЛ), множественной миеломы и лимфом.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), для приготовления лекарственного средства для применения для лечения рака легких, рака предстательной железы, меланомы, рака яичников, рака молочной железы, рака эндометрия, рака почек, рака желудка, сарком, рака головы и шеи, опухолей центральной нервной системы и их метастаз, а также для лечения острого миелолейкоза.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом, для приготовления лекарственного средства для применения для лечения рака легких, рака предстательной железы, меланомы, рака яичников, рака молочной железы, рака эндометрия, рака почек, рака желудка, сарком, рака головы и шеи, опухолей центральной нервной системы и их метастаз, а также для лечения острого миелолейкоза.

Особенно обеспечивается применение фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, для приготовления лекарственного средства для применения для лечения рака легких, рака предстательной железы, меланомы, рака яичников, рака молочной железы, рака эндометрия, рака почек, рака желудка, сарком, рака головы и шеи, опухолей центральной нервной системы и их метастаз, а также для лечения острого миелолейкоза.

Особенно обеспечивается способ лечения злокачественного новообразования, воспалительных заболеваний, обструктивных заболеваний дыхательных путей, иммунных заболеваний или сердечнососудистых заболеваний у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а).

Особенно обеспечивается способ лечения злокачественного новообразования, воспалительных заболеваний, обструктивных заболеваний дыхательных путей, иммунных заболеваний или сердечнососудистых заболеваний у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом.

Особенно обеспечивается способ лечения злокачественного новообразования, воспалительных заболеваний, обструктивных заболеваний дыхательных путей, иммунных заболеваний или сердечнососудистых заболеваний у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом.

Особенно обеспечивается способ лечения солидных опухолей, таких как карциномы и саркомы, и лейкозов и лимфолейкозов у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а).

Особенно обеспечивается способ лечения солидных опухолей, таких как карциномы и саркомы, и лейкозов и лимфолейкозов у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом.

Особенно обеспечивается способ лечения солидных опухолей, таких как карциномы и саркомы, и лейкозов и лимфолейкозов у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом.

Особенно обеспечивается способ лечения рака молочной железы, ободочной и прямой кишки, легких (включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких и бронхоальвеолярный рак) и предстательной железы у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а).

- 22 019092

Особенно обеспечивается способ лечения рака молочной железы, ободочной и прямой кишки, легких (включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких и бронхоальвеолярный рак) и предстательной железы у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом.

Особенно обеспечивается способ лечения рака молочной железы, ободочной и прямой кишки, легких (включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких и бронхоальвеолярный рак) и предстательной железы у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом.

Особенно обеспечивается способ лечения рака желчных протоков, костей, мочевого пузыря, головы и шеи, почек, печени, желудочно-кишечной ткани, пищевода, яичника, поджелудочной железы, кожи, яичек, щитовидной железы, матки, шейки матки и наружных женских половых органов и лейкозов (включая ОЛЛ и ХМЛ), множественной миеломы и лимфом у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а).

Особенно обеспечивается способ лечения рака желчных протоков, костей, мочевого пузыря, головы и шеи, почек, печени, желудочно-кишечной ткани, пищевода, яичника, поджелудочной железы, кожи, яичек, щитовидной железы, матки, шейки матки и наружных женских половых органов и лейкозов (включая ОЛЛ и ХМЛ), множественной миеломы и лимфом у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом.

Особенно обеспечивается способ лечения рака желчных протоков, костей, мочевого пузыря, головы и шеи, почек, печени, желудочно-кишечной ткани, пищевода, яичника, поджелудочной железы, кожи, яичек, щитовидной железы, матки, шейки матки и наружных женских половых органов и лейкозов (включая ОЛЛ и ХМЛ), множественной миеломы и лимфом у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом.

Особенно обеспечивается способ лечения рака легких, рака предстательной железы, меланомы, рака яичников, рака молочной железы, рака эндометрия, рака почек, рака желудка, сарком, рака головы и шеи, опухолей центральной нервной системы и их метастаз и острого миелолейкоза у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а).

Особенно обеспечивается способ лечения рака легких, рака предстательной железы, меланомы, рака яичников, рака молочной железы, рака эндометрия, рака почек, рака желудка, сарком, рака головы и шеи, опухолей центральной нервной системы и их метастаз и острого миелолейкоза у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом.

Особенно обеспечивается способ лечения рака легких, рака предстательной железы, меланомы, рака яичников, рака молочной железы, рака эндометрия, рака почек, рака желудка, сарком, рака головы и шеи, опухолей центральной нервной системы и их метастаз и острого миелолейкоза у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом.

Как указано в настоящей заявке, действия соединений, получаемых в настоящем изобретении в условиях ίη νίνο, могут обуславливаться частично одним или несколькими метаболитами, которые образуются в организме человека или животного после введения фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а).

Как указано в настоящей заявке, действия соединений, получаемых в настоящем изобретении в условиях ίη νίνο, могут обуславливаться частично одним или несколькими метаболитами, которые образуются в организме человека или животного после введения фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом.

Как указано в настоящей заявке, действия соединений, получаемых в настоящем изобретении в условиях ίη νίνο, могут обуславливаться частично одним или несколькими метаболитами, которые образуются в организме человека или животного после введения фармацевтической композиции, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом.

Также обеспечивается комбинированное лечение, в котором фармацевтическую композицию, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а), вводят одновременно или раздельно или в виде комбинированного препарата с другим лечением для применения для контроля онкологического

- 23 019092 заболевания.

Также обеспечивается комбинированное лечение, в котором фармацевтическую композицию, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом, вводят одновременно или раздельно или в виде комбинированного препарата с другим лечением для применения для контроля онкологического заболевания.

Также обеспечивается комбинированное лечение, в котором фармацевтическую композицию, которая содержит фумаратную соль соединения формулы (5а) с маннитом и дикальций фосфатом, вводят одновременно или раздельно или в виде комбинированного препарата с другим лечением для применения для контроля онкологического заболевания.

В частности, лечение, определенное в настоящей заявке, может применяться в виде одиночной терапии или, дополнительно к соединениям в соответствии с изобретением, можно применяться общепринятую хирургию или лучевую терапию или химиотерапию. Следовательно, соединения, получаемые в настоящем изобретении, также можно применять в комбинации с существующими терапевтическими средствами для лечения злокачественного новообразования. Такие терапевтические средства могут включать один или несколько классов противоопухолевых средств:

(ί) антипролиферативные/противоопухолевые лекарственные средства и их сочетания, которые применяются в онкологии, такие как алкилирующие средства (например, цис-платин, оксалиплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотный иприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан, темозоламид и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, гемцитабин и антифолаты, такие как фторпиримидины, такие как 5-фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, арабинозид цитозина, и гидроксимочевина); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические средства (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин и таксоиды, такие как таксол и таксотер, и ингибиторы ро1о-киназы); и ингибиторы гопоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан и камфотецин);

(ίί) цитостатические средства, такие как антиэстрогены (например, гамоксифен, фульвестрант, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротерон ацетат), антагонисты ЬНКН или агонисты ЬНКН (например, гозерелин, лейпрорелин и бузерелин), прогестогены (например, мегестрол ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5*-редуктазы, такие как финастерид;

(ίίί) антиинвазионные средства (например, ингибиторы семейства с-8гс киназы, такие как 4-(6-хлор-

2,3-метилендиоксианилино)-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолин (ΑΖΌ0530; международная патентная заявка АО 01/94341) и Ы-(2-хлор-6-метилфенил)-2-{6-[4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил] -2-метилпиримидин-4-иламино }тиазол-5-карбоксамид (дазатиниб, ВМ8354825; I. Мей. СНет., 2004, 47, 6658-6661), и ингибиторы металлопротеиназы, такие как маримастат, ингибиторы функции рецептора урокиназного активатора плазминогена или антитела к гепараназе);

(ίν) ингибиторы действия фактора роста, например, такие ингибиторы включают антитела к фактору роста и антитела к рецептору фактора роста (например, анти егЬВ2 антитело трастузумаб [Негсер!ίη™], анти-ЕСЕК антитело панитумумаб, анги егЬВ1антитело цетуксимаб [ЕгЬОих, С225] и любые антитела к фактору роста или антитела к рецептору фактора роста, описанные 81егп и др. Сг111са1 гсу1с\\'5 ίη опсо1оду/Еаета1о1оду, 2005, т. 54, сс. 11-29); такие ингибиторы также включают ингибиторы тирозинкиназы, например ингибиторы семейства фактора роста эпидермиса (например, ингибиторы тирозинкиназы семейства ЕСЕК, такие как Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4амин (гефетиниб, ΖΌ1839), Ы-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, О81 774) и 6-акриламидо-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (С1 1033), ингибиторы сгЬВ2 тирозинкиназы, такие как лапатиниб, ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов, ингибиторы семейства фактора роста производных тромбоцитов, такие как иматиниб, ингибиторы серин/треонин киназ (например, ингибиторы Как/КаГ пути передачи сигналов, такие как ингибиторы фарнезилтрансферазы, например сорафениб (ВАУ 43-9006)), ингибиторы клеточной передачи сигналов посредством МЕК и/или АКТ киназ, ингибиторы семейства роста гепатоцитов, с-Κίί ингибиторы, ингибиторы аЬ1 киназы, ингибиторы киназы 1СЕ рецептора (инсулинподобного фактора роста); ингибиторы аурора-киназы (например, ΑΖΌ1152, РН739358, УХ-680, ΜΕΝ8054, К763, МР235, МР529, УХ-528 и АХ39459) и ингибиторы циклинзависимых киназ, такие как СЭК2 и/или СЭК4 ингибиторы;

(ν) антиангиогенные средства, такие как те, которые ингибируют действие фактора роста эндотелия сосудов [например, антитело к фактору роста клеток эндотелия сосудов бевацизумаб (ΑνιΐδΙίη™) и ингибиторы тирозинкиназы УЕСЕ рецептора, такие как 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (ΖΌ6474; пример 2 в заявке АО 01/32651), 4-(4-фтор-2метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (ΑΖΌ2171; пример 240 в заявке АО 00/47212), ваталаниб (РТК787; АО 98/35985) и 8И11248 (сунитиниб; АО 01/60814), соединения, которые описаны в международных патентных заявках АО 97/22596, АО 97/30035, АО 97/32856 и АО 98/13354, и соединения, которые действуют по другим механизмам (например, линомид, ингибито

- 24 019092 ры действия интегрина ауЬ3 и ангиостатина)];

(νί) вещества, которые повреждают сосуды, такие как комбрестатин А4, и соединения, описанные в международных патентных заявках \¥О 99/02166, \УО 00/40529, \νϋ 00/41669, \νϋ 01/92224, \νϋ 02/04434 и νϋ 02/08213;

(νίί) антисмысловая терапия, например, такая, которая направлена на мишени, перечисленные выше, такие как 1818 2503, антисмысловая терапия на основе гена гак;

(νίίί) способы генной терапии, включая, например, способы замены аберрантных генов, такие как способы аберрации р53 или аберрации ВКСА1 или ВКСА2, 6ЭЕРТ (пролекарственная терапия, направленная на ген фермента), способы с использованием деаминазы цитозина, тимидинкиназы или бактериальной нитроредуктазы и способы повышения устойчивости пациента к химиотерапии или радиотерапии, такие как генная терапия резистентности ко многим лекарственным средствам; и (ίχ) способы иммунотерапии, включая, например, способы повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента в условиях ех у)уо и ίη νί\Ό. такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или фактор стимуляции колоний гранулоцитов-макрофагов, способы снижения активности Т-клеток, способы с использованием трансфектированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфектированные дендритные клетки, способы с использованием цитокинтрансфектированных линий опухолевых клеток и способы с использованием антиидиотипичных антител.

Подразумевается, что в применениях и способах лечениях, описанных в настоящей заявке, могут применяться любые из композиций, которые содержат фумаратную соль соединения формулы (5а), описанные в настоящей заявке.

Общая экспериментальная часть

Далее изобретение дополнительно поясняется посредством ссылок на следующие иллюстративные примеры.

Следующие сокращения используются в настоящей заявке или в следующих иллюстративных примерах:

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,

ГХ - газовая хроматография,

ΝΜΡ - Ы-метилпирролидин-2-он,

ДМСО - диметилсульфоксид,

ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид,

ТГФ - тетрагидрофуран,

МеОН -метанол, реагент Бредерека - 1-трет-бутокси-Ы,^№,№-тетраметилметандиамин,

МеСN - ацетонитрил,

ДХМ - дихлорметан,

ΌΙΡΕΑ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин,

МСС - микрокристаллическая целлюлоза,

ЭСРЭ - двухосновный фосфат кальция дигидрат,

ЭСРА - двухосновный безводный фосфат кальция,

886 - натрий крахмал гликолят,

Ь-НРС - гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения,

88Б - натрий стеарил фумарат,

М§81 - стеарат магния,

РУР - поливинилпирролидон (повидон),

НРС - гидроксипропил целлюлоза,

ΚΤ - комнатная температура (приблизительно 17-25°С), ίΚ - время удерживания, т/ζ - соотношение масса/заряд.

Химические названия получали с помощью программного обеспечения от АСЭ 1аЬк версия 9.0.

Если специально не указано иначе, исходные вещества являются коммерчески доступными. Все растворители и коммерческие реагенты были лабораторной степени чистоты и их использовали в полученном виде.

- 25 019092

Материалы.

Таблица 1

Материалы: фармакопейный статус, действие, степень чистоты и производитель

Материал	Фармакопея	Действие	Пример	Производитель
Маннит	РЬЕиг 118Ρ-ΝΕ ΙΡ	Наполнитель (прямое прессование)	Рапеск'“ М200 ЕМРКОУЕ®	Мегск СЬеписа1$ Ы4. (СК)
Наполнитель (влажная грануляция)	РеагНюГ 160С	Кодиейе Ргегез 8.А. (Ргапсе)
Целлюлоза, микрокристаллическая	РЬЕиг 118Ρ-ΝΡ ΙΡ	Наполнитель (прямое прессование)	ΑνίεεΙ® ΡΗ-ΙΟ2	РМС Вюро1утег (1ге1апс1)
Наполнитель (влажная грануляция)	ΑνίεεΙ® РН-101
Двухосновный фосфат кальция ди гидрат	РЬЕиг 118Ρ-ΝΕ ΙΡ	Наполнитель (прямое прессование)	Епсотргезз11'	ΙΚ5 РЬагта 1ис. (изд)
Двухосновный фосфат кал ьция дигидрат	РЬЕиг υ8Ρ-ΝΕ ΙΡ	Наполнитель (влажная грануляция)	СаПрЬагт О*	[ппорЬоз (148А)
Двухосновный безводный фосфат кальция	РЬЕиг υ8Ρ-ΝΡ 1Р	Наполнитель (прямое прессование)	АпИуИгоиз Епсотргезз4'	ЖЗ РЬагта 1пс. (С18А)
Двухосновный безводный фосфат кальция	РЬЕиг υκρ-ΝΕ ΙΡ	Наполнитель (влажная грануляция)	СайрЬагт А’1	1ппорЬо5 (Ό8Α)
Повидон	РЬЕиг υκρ-ΝΕ ΙΡ	Связующее	РЬздопе* К29/32	18Р ТесЬпо1о^ез, [ос. (и5А)
Г ндроксипропил целлюлоза	РЬЕиг Ε8Ρ-ΝΡ ΙΡ	Связующее	К1исе1* ЕХР	АзЫапй 1пс. (ΕΙ8Α)
Натрий крахмал гликолят	РЬЕиг ΕΙ8Ρ-ΝΕ	Агент, вызывающий дезинтеграцию	(||усо1у/ ЬУ	КоциеНе Ргегеа 8.А. (Ргапсе)
Гилроксипропил целлюлоза с низкой степенью замещения	изр-ΝΓ ΙΡ	Агент, вызывающий дезинтеграцию	Ь-НРС 1 11-2 1	8Κΐη Е1$и СЬегтса! Со. [АД Царап
Кросповидон	РЬЕиг υδΡ-ΝΓ	Агент, вызывающий дезинтеграцию	Ро1ур1аз<1опе®	1п(етайопа1 Зрес1а Ку РгоЬиШ (ΕΙ8Α)
Стеарат магния	РЬЕиг υδΡ-ΝΕ ΙΡ	Смазывающее вещество	Ну(}иа1®	Ма1Ппскго<111 пс. (и8А)
Натрий стеарил | фумарат	РЬЕиг изр-ΝΓ	Смазывающее вещество	Ρηιν'	Ж8 РЬагта 1пс. (иБА)
Поливиниловый спирт	РЬЕиг υδΡ-ΝΡ,	Пленкообразоват ель	ОраСгу II ΥεΙΙονν4	Со1огсоп ЫппТст! (ик)
Диоксид титана	РЬЕиг ΙΙ6Ρ-ΝΕ ΙΡ	Вещество для придания непрозрачности
Тальк	РЬЕиг υδΡ-ΝΡ 1Р	Вещество, препятствующее прилипанию
Железооксидный пигмент, желтый (Ре(ОН);, гетит, СА8Я2О344-49-4)		Пигмент
Л олнэтиле н гл н коль (Масгоуо!)	РЬЕиг ΕΙδΡ-ΝΡ ΙΡ	Пластификатор

¹ РЬЕиг: Европейская Фармакопея 6-е изд. (О|гес1ога1е £ог (Не ОыаШу о£ Мебктек о£ (Не СоипсП о£ Еигоре) 2009.

² υδΓ-ΝΕ: Фармакопея США 31/Ыайопа1 Ротти1ату 26 (ТНе Ипйеб 81а1ек РЬагтасоре1а Сопуепбоп) 2008.

³ ДР: Фармакопея Японии 15-е изд., английская версия (§оае1у о£ 1арапе8е РЬагтасорое1а) 2006.

⁴ Пленочное покрытие может поставляться в виде индивидуально изготовленного концентрата (например, Орабгу, идентификатор продукта 85Т38196) или порошкообразной смеси, которую необходимо восстанавливать в очищенной воде, перед применением в виде водной суспензии на ядра таблеток.

- 26 019092

Твердость.

Тестирование твердости осуществляли с помощью модели испытания на твердость 8сй1еишдег 6Ό или эквивалентной, в соответствии с методикой, указанной в Европейской Фармакопее (устойчивость к раздроблению таблеток), за исключением того, что количество тестируемых таблеток указано в таблице. Твердость каждой таблетки измеряли вдоль ее диаметра. Средние значения твердости указывали в килопондах (кп).

Время распадаемости.

Время распадаемости измеряли в соответствии с методикой, описанной в Европейской Фармакопее, без диска и с использованием воды в качестве среды. Время распадаемости указывали в минутах (мин).

Лабораторный анализ соединения.

Соединение формулы 5а, альдегид и общее содержание примесей определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии ВЭЖХ. 5 мкл образца инъецировали в подвижную фазу, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту в воде (элюент А)/0,1% трифторуксусную кислоту в ацетонитриле (элюент В), как определено с помощью градиентной программы в табл. 2 ниже.

Раствор для определения примесей получали путем экстрагирования из 5 целых таблеток с известным весом, используя 1:1 ацетонитрил:воду в качестве растворителя для экстрагирования, затем фильтровали через фильтр РУЭЕ 0,45 мкм таким образом, чтобы целевая концентрация фумарата формулы 5а в тестируемом растворе составляла 0,6 мг/мл.

Таблица 2 Градиентная программа - Лабораторный анализ соединения

Градиентная	Время (мин)	%А	%В
программа	0	80	20
	16	70	30
	25	10	90
	26	80	20
	30	80	20

В качестве подвижной фазы изначально использовали 80% элюент А/20% элюент В в начале отсчета времени, затем состав модифицировали постепенно и линейно таким образом, чтобы через 16 мин подвижная фаза содержала 70% элюента А и 30% элюента В. Затем применяли чрезмерный линейный градиент таким образом, чтобы через 26 мин подвижная фаза содержала 10% элюента А и 90% элюента В. После завершения сбора данных через 25 мин состав элюента доводили до 80% элюента А/20% элюента В и выдерживали в течение от 26 до 30 мин для повторного уравновешивания колонки.

Отделение примесей осуществляли с помощью колонки длиной 10 см и внутренним диаметром 4,6 мм, упакованной неподвижной фазой ТНегто 8с1еп(1Пс Ве1аВа81с® С18, имеющей размер частиц 3 мкм. Скорость потока подвижной фазы составляла 0,75 мл/мин, температуру контролировали на уровне 30°С и концентрацию примесей определяли путем сравнения абсорбции при 245 нм, измеренной с помощью УФ-детектора с переменной длиной волны, используя внешний сравнительный стандартный раствор, содержащий свободное основание формулы 5а.

Растворение.

Растворение определяли в соответствии с общей методикой согласно Фармакопее США (И8Р), используя аппарат 2 с 900 мл 0,02М натрий ацетатного буфера при рН 4,5 в качестве среды для растворения и скорости перемешивания 75 об./мин. Через 15, 30 и 45 мин 10 мл среды для растворения извлекали и фильтровали через неиспользованный полипропиленовый фильтр 0,45 мкм. Количество формулы 5а в растворе определяли с помощью УФ-спектроскопии при длине волны 365 нм относительно внешнего стандартного раствора, содержащего свободное основание формулы 5а.

Ломкость.

Двадцать таблеток тщательно взвешивали и помещали на вращающийся барабан (Сор1еу ТА-10 или эквивалент). Барабан вращали 100 раз и таблетки удаляли. Рыхлую пыль удаляли с таблеток и таблетки повторно взвешивали. Ломкость выражали в виде потери веса и ее рассчитывали в виде процента исходного веса.

Пример 1. Путь пивалатного сложного эфира.

Пивалиновую кислоту (33,42 г, 327,2 ммоль) добавляли к ИМР (200 мл) и карбонату калия (45,2 г,

- 27 019092

327,2 ммоль) при КТ в атмосфере азота. К полученной суспензии добавляли 1-[3-(хлорметил)-4метоксифенил]этанон (50 г, 251,7 ммоль), суспендированный в ΝΜΡ (100 мл). В реакционный сосуд дополнительно добавляли ΝΜΡ (50 мл). Смесь нагревали до 65°С и выдерживали в течение 120 мин. После этого добавляли воду (600 мл), затем толуол (400 мл). Полученному раствору предоставляли возможность осесть и верхний органический слой сохраняли. Нижний водный слой дополнительно экстрагировали толуолом (200 мл) и органические слои объединяли. Полученный органический слой промывали водой (250 мл) и концентрировали в вакууме, получая бесцветное масло (125 мл), содержащее желательный продукт (1) и толуол.

ЯМР-спектр: Ή ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-ά.) δ 1,19 (9Н, 8), 2,52 (3Н, ₈), 3,92 (3Н, ₈) 5,12 (2Н, 8), 7,12-7,17 (1Н, б), 7,88 (1Н, ά), 7,98 (1Н, άά).

5-[(2Е)-3-(Диметиламино)проп-2-еноил]-2-метоксибензил пивалат (2)

(2)

5-Ацетил-2-метоксибензил пивалат (66,24 г, 251,7 ммоль) добавляли к реагенту Бредерека (175,5 г, 1000,7 ммоль), выдерживаемому в атмосфере азота. Полученный раствор нагревали при 54°С в течение 240 мин. Затем добавляли воду (600 мл) и смеси позволяли перемешиваться в течение часа. Затем добавляли метил-трет-бутиловый эфир (500 мл) и смесь перемешивали и позволяли осадиться. Верхний органический слой отделяли и сохраняли. Затем дополнительно добавляли метил-трет-бутиловый эфир (500 мл) и смесь перемешивали и позволяли осадиться. Верхний органический слой отделяли и объединяли с исходным верхним органическим слоем. Объединенные органические слои два раза промывали водой (2x300 мл), отбрасывая две нижние органические промывки. Растворитель (850 мл) удаляли из реакции путем атмосферной перегонки и добавляли изогексан (100 мл). Прозрачному раствору позволяли охладиться до 20°С, таким образом получая белое, кристаллическое твердое вещество. Дополнительно добавляли изогексан (50 мл) добавляли и твердое вещество отфильтровывали приблизительно при 20°С. Твердое вещество два раза промывали свежим изогексаном (2x100 мл) и высушивали до постоянного веса, получая 64 г желательного 5-[(2Е)-3-(диметиламино)проп-2-еноил]-2-метоксибензилпивалата (2).

ЯМР-спектр: ^!Н ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-ά.) δ 1,19 (9Н, 8), 2,8-3,0 (3Н, широкий 8), 3,0-3,2 (3Н, широкий 8), 3,88 (3Н, 8), 5,11 (2Н, 8), 5,74-5,83 (1Н, ά), 7,05-7,09 (1Н, ά), 7,6-7,7 (1Н, ά), 7,84 (1Н, ά), 7,90 (1Н, άά). Т.пл. 82-84°С.

5-(2,4-Диоксо-1,2,3,4-теграгидропиридо[2,3-а]пиримидин-7-ил)-2-метоксибензил пивалат (3)

(3)

6-Аминоурацил (2,50 г, 19,1 ммоль) добавляли к ледяной уксусной кислоте (24,6 мл) и воде (6,1 мл) и смесь нагревали до 99°С. Раствор 5-[(2Е)-3-(диметиламино)проп-2-еноил]-2-метоксибензил пивалата (3,1 г, 9,5 ммоль) в ДМСО (9,2 мл) после этого добавляли в течение 280 мин. Реакцию перемешивали при 99°С дополнительно в течение 50 мин и охлаждали до 0°С. После этого добавляли раствор гидроксида калия (24 г, 363,6 ммоль) в воде (48 мл) для достижения рН приблизительно 7,0. После этого добавляли водный карбонат калия, получая рН приблизительно 10. Через один час при КТ бежевое твердое вещество отфильтровывали, три раза промывали водным карбонатом калия и переносили визуально сухим на фильтр. После этого бежевое твердое вещество добавляли к раствору лимонной кислотой (7,1 г) в воде (44 мл) и смесь поддерживали при 20°С в течение 60 мин. Полученное кремово-белое твердое вещество выделяли путем фильтрации и промывали водой до получения нейтрального рН промывных жидкостей. Твердое вещество высушивали до постоянного веса в вакууме, таким образом получая 3,34 г желательного продукта (3).

ЯМР-спектр: ^!Н ЯМР (500,132 МГц, ДМСО-ά.) δ 1,19 (9Н, 8), 3,92 (3Н, 8), 5,14 (2Н, 8), 7.31-7,34 (1Н, ά), 7,79-7,82 (1Н, ά), 8,26-8,29 (1Н, ά), 8,31-8,35 (1Н, άά), 8,48 (1Н, ά), 11,41 (1Н, широкий 8), 11,67 (1Н, широкий 8). Т.пл. 260-266°С.

5-(2,4-Диоксо-1,2,3,4-теграгидропиридо[2,3-а]пиримидин-7-ил)-2-метоксибензил пивалат (3) (альтернативный метод)

- 28 019092

6-Аминоурацил (2,69 г, 22,5 ммоль) добавляли к ледяной уксусной кислоте (55,2 мл) и воде (13,8 мл) и смесь нагревали до 95°С. После этого добавляли раствор 5-[(2Е)-3-(диметиламино)проп-2-еноил]2-метоксибензил пивалата (6,25 г, 18,79 ммоль) в ДМСО (18 мл) в течение 240 мин. После добавления 25% раствора (приблизительно 60 мин) добавляли затравочные кристаллы 5-(2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидропиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил)-2-метоксибензил пивалата для инициации кристаллизации. После завершения добавления ДМСО раствор, реакционную смесь поддерживали при 95°С дополнительно в течение часа, затем постепенно охлаждали до 60°С. Через 60 мин при 60°С желательный продукт получали путем фильтрации и промывали водой, затем ацетонитрилом. Твердое вещество высушивали до постоянного веса в вакууме, таким образом получая 6,82 г желательного продукта (3).

ЯМР-спектр: '11 ЯМР (500,132 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,19 (9Н, 8), 3,92 (3Н, 8), 5,14 (2Н, 8), 7,31-7,34 (1Н, б), 7,79-7,82 (1Н, б), 8,26-8,29 (1Н, б), 8,31-8,35 (1Н, бб), 8,48 (1Н, б), 11,41 (1Н, широкий 8), 11,67 (1Н, широкий 8). Т.пл. 260-266°С.

5-(2,4-Дихлорпиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил)-2-метоксибензил пивалат (4)

О С1

(4)

5-(2,4-Диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил)-2-метоксибензил пивалат (5,20 г, 13,29 ммоль) перемешивали с ΌΙΡΕΆ (4,29 г, 33,23 ммоль) и метоксибензолом (52 мл). После этого добавляли оксихлорид фосфора (6,11 г, 39,87 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 60 мин. После этого смесь нагревали до 80°С. Через 180 мин добавляли воду (24 мг, 1,33 ммоль) и раствор охлаждали до 5°С. ВЭЖХ анализ указывал на завершение желательной реакции. После этого добавляли этилацетат (26 мл), затем водный раствор дикалий гидрофосфата (26 мл, 2,0 моль л^-1). Полученное желтое твердое вещество выделяли путем фильтрации и высушивали визуально сухим на фильтре. Полученное желтое твердое вещество добавляли в свежий реакционный сосуд и добавляли водный раствор дикалий гидрофосфата (26 мл, 2,0 моль л^-1), затем этилацетат (10,4 мл). Полученное желтое твердое вещество выделяли путем фильтрации и промывали свежим этилацетатом (10 мл). Полученное твердое вещество выделяли путем фильтрации и высушивали до постоянного веса в вакууме при 70°С, получая 6,7 г 5-(2,4дихлорпиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил)-2-метоксибензил пивалата (4). Структуру желательного соединения подтверждали путем ¹Н ЯМР анализа.

ЯМР-спектр: Ή ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,20 (9Н, 8), 3,95 (3Н, 8), 5,20 (2Н, 8) 7,27-7,32 (1Н, б), 8,36-8,44 (2Н, т), 8,44-8,49 (1Н, б), 8,69-8,74 (1Н, б). Т.пл. 202-207°С.

5-(2,4-Дихлорпиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил)-2-метокеибензил пивалат (4) (альтернативный метод) о С1

(4)

5-(2,4-Диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил)-2-метоксибензил пивалат, полученный с помощью альтернативного метода (6,95 г, 18,1 ммоль), перемешивали с ΌΙΡΕΆ (6,8 г, 52,7 ммоль) и толуолом (55,6 мл). После этого добавляли оксихлорид фосфора (8,1 г, 52,7 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 60 мин. После этого смесь нагревали до 80°С в течение 120 мин. Через 140 мин при 80°С добавляли воду (0,16 г, 9,0 ммоль) и за реакционной смесью наблюдали с помощью ВЭЖХ. ВЭЖХ анализ указывал на завершение желательной реакции. После этого добавляли тетрагидрофуран (13,9 мл) и раствор охлаждали до 5°С. Полученное желтое твердое вещество выделяли путем фильтрации, промывали свежим тетрагидрофураном (13,9 мл) и высушивали визуально сухим на фильтре. Полученное твердое вещество в дальнейшем высушивали до постоянного веса в вакууме при 70°С, получая

6,55 г 5-(2,4-дихлорпиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил)-2-метоксибензил пивалат (4). Структуру желательно

- 29 019092 го соединения подтверждали путем 'Н ЯМР анализа.

ЯМР-спектр: ^!Н ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-й₆) δ 1,20 (9Н, 8), 3,95 (3Н, 8), 5,20 (2Н, 8) 7,27-7,32 (1Н, й), 8,36-8,44 (2Н, т), 8,44-8,49 (1Н, ά), 8,69-8,74 (1Н, ά). Т.пл. 202-207°С.

5-{2,4-бис[(38)-3-Метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-а]пиримидин-7-ил}-2-метоксибензил пивалат (5)

(5)

5-(2,4-Дихлорпиридо[2,3-й]пиримидин-7-ил)-2-метоксибензил пивалат (1,1 г, 2,49 ммоль) добавляли к толуолу (5,50 мл) и ΌΙΡΕΑ (0,321 г, 2,49 ммоль). После этого добавляли (3§)-3-метилморфолин (0,755 г, 7,46 ммоль) и смесь нагревали до 50°С. После выдерживания при 50°С в течение 10 мин реакцию затем дополнительно нагревали до 110°С. Через 480 мин ВЭЖХ анализ указывал на завершение желательной реакции. Реакцию охлаждали до КТ и добавляли воду (5,5 мл), затем этилацетат (3,3 мл). При отделении нижнего водного слоя добавляли 2-метилпентан (7,7 мл) по каплям при 60°С к этилацетатному экстракту. При добавлении дополнительно 2-метилпентата (3,3 мл) получали светло-желтый раствор. Полученное твердое вещество отфильтровывали при КТ и промывали свежим 2-метилпентаном (3,3 мл), получая 1,08 г желтого твердого вещества, которое при ЯМР анализе согласовывалось с желательным соединением (5).

ЯМР-спектр: ^!Н ЯМР (500,132 МГц, СЭС1₃) δ 1,24 (9Н, 8), 1,35 (3Н, ά), 1,46 (3Н, ά), 3,37 (1Н, т),

3,56 (1Н, т), 3,64-4,02 (9Н, т), 3,90 (3Н, 8), 4,30-4,40 (1Н, т), 4,57-4,69 (1Н, т), 4,93 (1Н, широкий 8), 5,22 (2Н, 8), 7,00 (1Н, ά), 7,42 (1Н, ά), 7,98 (1Н, ά), 8,12 (1Н, ά), 8,22 (1Н, άά). Т.пл. 107-110°С.

5-{2,4-бис[(38)-3-Метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-й]пиримидин-7-ил}-2-метоксибензил пивалат (5) (альтернативный метод)

5-(2,4-Дихлорпиридо[2,3-ά]пиримидин-7-ил)-2-метоксибензил пивалат (15,1 г, 35,6 ммоль), полученный с помощью альтернативного метода, добавляли к толуолу (60,0 мл) и карбонату калия (10,0 г, 71,2 ммоль). После этого добавляли (3§)-3-метилморфолин (8,4 г, 81,8 ммоль) и смесь нагревали до 110°С. После выдерживания при 110°С в течение 16 ч ВЭЖХ анализ указывал на завершение желательной реакции. Реакционную смесь охлаждали до 60°С и добавляли свежий толуол (30 мл). Добавляли воду (45 мл) и смеси позволяли перемешиваться и после этого оседать. При отделении нижнего водного слоя добавляли 2-метилпентан (150 мл) по каплям при 60°С к верхнему толуольному экстракту. Затем добавляли затравочные кристаллы желательного соединения (40 мг, 71 мкмоль) и реакционную смесь охлаждали постоянно до 20°С. Полученное твердое вещество отфильтровывали при 20°С и промывали свежим 2-метилпентаном (2x45 мл), получая 17,2 г желтого твердого вещества, которое при ЯМР анализе согласовывалось с желательным соединением (5).

ЯМР-спектр: ^!Н ЯМР (500,132 МГц, СЭС1₃) δ 1,24 (9Н, 8), 1,35 (3Н, ά), 1,46 (3Н, ά), 3,37 (1Н, т),

3,56 (1Н, т), 3,64-4,02 (9Н, т), 3,90 (3Н, 8), 4,30-4,40 (1Н, т), 4,57-4,69 (1Н, т), 4,93 (1Н, широкий 8), 5,22 (2Н, 8), 7,00 (1Н, ά), 7,42 (1Н, ά), 7,98 (1Н, ά), 8,12 (1Н, ά), 8,22 (1Н, άά). Т.пл. 107-110°С.

(5-{2,4-бис[(3§)-3-Меτилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-ά]пиримидин-7-ил}-2-меτоксифенил)меτанол (6)

(6)

- 30 019092

Раствор гидроксида калия (1,7 мл, 3,10 ммоль) добавляли к раствору 5-{2,4-бис[(3§)-3метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-й]пиримидин-7-ил}-2-метоксибензил пивалата (172 мг, 0,30 ммоль) в ТГФ (6,9 мл) и метаноле ( 1,7 мл) при КТ в атмосфере азота. Через 240 мин ВЭЖХ анализ указывал на полное израсходование исходного вещества. Реакцию поддерживали при КТ в течение ночи (для удобства) и добавляли водную лимонную кислоту (20 мас./об.%, 2 мл), затем метиленхлорид (15 мл). Верхний водный слой экстрагировали двумя дополнительными экстракциями метиленхлорида (2x15 мл) и органические слои объединяли. При упаривании метиленхлорида получали (5-{2,4-бис[(3§)-3метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-й]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанол (6) в виде желтого твердого вещества (133 мг).

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-й₆) δ 1,23-1,28 (3Н, ά), 1,35-1,40 (3Н, ά), 3,14-3,27 (1Н, т), 3,40-3,50 (1Н, т), 3,55-3,79 (6Н, т), 3,87 (3Н, 8) 3,84-3,97 (3Н, т), 4,38-4,47 (2Н, т), 4,58 (2Н, 8), 4,74-

4,81 (1Н, т), 5,19 (1Н, широкий 8), 7,08-7,13 (1Н, ά), 7,56-7,63 (1Н, ά), 8,05-8,09 (1Н, άά), 8,12-8,16 (1Н, ά),

8,32 (1Н, ά). Т.пл. 202-205°С.

(5-{2,4-бис[(38)-3-Метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанол (6) (альтернативный метод)

(«)

Раствор гидроксида калия (9,96 мл, 133,20 ммоль) добавляли в течение 30 мин к раствору 5-{2,4бис[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7-ил}-2-метоксибензил пивалата, полученному с помощью альтернативного метода (25,16 г, 0,30 ммоль), в метаноле (244 мл) при 50°С в атмосфере азота. Через 120 мин при 50°С ВЭЖХ анализ указывал на полное израсходование исходного вещества. Затем добавляли затравочные кристаллы желательного соединения (122 мг, 257 мкмоль) и реакцию поддерживали при 50°С в течение 2 ч для установления кристаллизации желательного продукта. После этого добавляли воду (244 мл) в течение 15 мин, поддерживая температуру реакции 50°С. После этого реакционную смесь охлаждали до 20°С и полученное желтое твердое вещество выделяли путем фильтрации. Желтое твердое вещество промывали водой (3x97 мл) и высушивали сначала на воздухе и затем в вакууме при 45°С, получая (5-{2,4-бис[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7-ил}-2метоксифенил)метанол (6) в виде желтого твердого вещества (19,33 г).

ЯМР-спектр: Ή ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-άβ) δ 1,23-1,28 (3Н, ά), 1,35-1,40 (3Н, ά), 3,14-3,27 (1Н, т), 3,40-3,50 (1Н, т), 3,55-3,79 (6Н, т), 3,87 (3Н, 8) 3,84-3,97 (3Н, т), 4,38-4,47 (2Н, т), 4,58 (2Н, 8), 4,74-

4,81 (1Н, т), 5,19 (1Н, широкий 8), 7,08-7,13 (1Н, ά), 7,56-7,63 (1Н, ά), 8,05-8,09 (1Н, άά), 8,12-8,16 (1Н, ά),

8,32 (1Н, ά). Т.пл. 202-205°С.

Пример 2. Путь метилового эфира.

Метил 5-ацетил-2-метоксибензоат (7)

Метил 5-ацетил-2-гидроксибензоат (95,3 г, 490,6 ммоль) добавляли к ДМФА (381 мл) и карбонату калия (82,2 г, 588,8 ммоль) при КТ в атмосфере азота. К полученной суспензии добавляли метилйодид (90,5 г, 637,8 ммоль), при этом тщательно взбалтывали. После перемешивания при КТ в течение 30 мин неочищенную реакционную смесь анализировали с помощью ГХ, которая указывала на завершение реакции. Добавляли воду (380 мл), затем дополнительно добавляли воду (380 мл) и полученное белое твердое вещество отфильтровывали, получая 82,5 г желательного, гидрофильного продукта (7).

ЯМР-спектр: '11 ЯМР (400,132 МГц, СЭС1₃) δ 2,60 (3Н, 8), 3,92 (3Н, 8), 3,98 (3Н, 8), 7,03-7,05 (1Н, ά), 8,10-8,13 (1Н, άά), 8,40 (1Н, ά). Т.пл. 93-94°С.

Метил 5-[(2Е)-3-(диметиламино)проп-2-еноил]-2-метоксибензоат (8)

- 31 019092

(8)

Метил 5-ацетил-2-метоксибензоат (11,98 г, 48,0 ммоль) добавляли к Ν,Ν-диметилформамид диметил ацеталю (44,6 г, 374,5 ммоль), выдерживаемому в атмосфере азота. Полученный раствор нагревали при 95°С в течение 60 мин. Метанол (10 мл) затем удаляли путем атмосферной перегонки и дополнительно добавляли Ν,Ν-диметилформамид диметил ацеталь (8,90 г, 74,9 ммоль). Полученный раствор нагревали при 95°С дополнительно в течение 270 мин. После этого реакцию охлаждали до 50°С и добавляли этилацетат (35 мл). Растворитель (35 мл) удаляли из реакции путем атмосферной перегонки и добавляли свежий этилацетат (35 мл). Дополнительный растворитель (35 мл) удаляли из реакции путем атмосферной перегонки и добавляли свежий этилацетат (50 мл). Реакционную смесь охлаждали до КТ, таким образом желательный продукт выкристаллизовывался в виде гранулярного свободнотекучего твердого вещества. Твердое вещество выделяли путем фильтрации, промывали два раза свежим этилацетатом (2x30 мл) и высушивали до постоянного веса, получая 11,39 г желательного метил 5-[(2Е)-3(диметиламино)проп-2-еноил]-2-метоксибензоата (8).

ЯМР-спектр: 'Н ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-б₆) δ 2,93 (3Н, широкий 8), 3,15 (3Н, широкий 8), 3,81 (3Н, 8), 3,89 (3Н, 8), 5,79-5,84 (1Н, ά), 7,15-7,22 (1Н, ά), 7,67-7,75 (1Н, ά), 8,07-8,12 (1Н, άά), 8,17 (1Н, ά). Т.пл. 112-114°С.

Метил 5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-й]пиримидин-7-ил)-2-метоксибензоат (9)

(9)

6-Аминоурацил (14,32 г, 112,7 ммоль) добавляли к ледяной уксусной кислоте (112,5 мл) и воде (75 мл) и смесь нагревали до 99°С. После этого добавляли раствор метил 5-[(2Е)-3-(диметиламино)проп-2еноил]-2-метоксибензоата (15 г, 56,3 ммоль) в ДМСО (75 мл) в течение 180 мин. Реакцию перемешивали при 99°С дополнительно в течение 90 мин и охлаждали до 60°С. После этого добавляли воду (75 мл) и реакцию поддерживали при 60°С дополнительно в течение 60 мин и затем отфильтровывали, получая бежевое твердое вещество. Твердое вещество промывали свежей водой (75 мл) и высушивали визуально сухим, таким образом получая 19,6 г гидрофильного твердого вещества (9).

ЯМР-спектр: '11 ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-б₆) δ 3,84 (3Н, 8), 3,92 (3Н, 8), 7,31-7,34 (1Н, ά), 7,79-

7,82 (1Н, ά), 8,26-8,29 (1Н, ά), 8,31-8,35 (1Н, άά), 8,48 (1Н, ά), 11,41 (1Н, широкий 8), 11,67 (1Н, широкий 8). Т.пл. 301-303°С.

Метил 5-(2,4 -дихлорпиридо [2,3-ά] пиримидин-7 -ил)-2-метоксибензоат (10)

(10)

Метил 5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-й]пиримидин-7-ил)-2-метоксибензоат (0,5 г, 1,5 ммоль) перемешивали с ΌΙΡΕΆ (0,426 г, 3,29 ммоль) и толуолом (2,5 мл). После этого добавляли оксихлорид фосфора (1,15 г, 7,5 ммоль) и смесь нагревали до 80°С. Через 180 мин ВЭЖХ анализ указывал на завершение реакции. Реакцию охлаждали до КТ и все летучие компоненты удаляли путем дистилляции в вакууме, получая 1,43 г масла, которое при ЯМР-анализе содержало 31 мас.% желательного соединения (10).

ЯМР-спектр: '11 ЯМР (400,132 МГц, СЭС1₃) δ 3,95 (3Н, 8), 4,03 (3Н, 8), 7,15-7,19 (1Н, ά), 8,14-8,18 (1Н, ά), 8,55-8,59 (1Н, άά), 8,58-8,61 (1Н, ά), 8,75 (1Н, ά).

Метил 5-{2,4-бис[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7-ил}-2-метоксибензоат (11)

- 32 019092

Метил 5-(2,4-дихлорпиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил)-2-метоксибензоат (0,37 г, 0,315 ммоль) добавляли к анизолу (1,85 мл), (3§)-3-метилморфолину (0,095 г, 0,945 ммоль) и каталитическим количествам ледяной уксусной кислоты при КТ. После этого реакцию нагревали до 130°С. Через 270 мин ВЭЖХ анализ указывал на завершение желательной реакции. Реакцию охлаждали до КТ и добавляли насыщенный водный раствор лимонной кислоты (3 мл), затем этилацетат (7,5 мл). При разделении двух слоев к верхнему этилацетатному слою дополнительно добавляли насыщенный водный раствор лимонной кислоты (4 мл). Затем объединенные растворы водной лимонной кислоты промывали свежим этилацетатом (7,4 мл). При разделении нежелательной верхней (этилацетатной) фазы нижнюю водную фазу обрабатывали водным гидроксидом натрия (0,25 мл, 3,15 ммоль). Полученный раствор два раза экстрагировали свежим этилацетатом (2x7,5 мл) и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом магния (3 г). Этилацетат затем удаляли путем дистилляции в вакууме, получая 0,19 г желтого масла, которое при ЯМР-анализе содержало 71 мас.% желательного соединения (11).

ЯМР-спектр: Ή ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,23-1,28 (3Н, б), 1,35-1,40 (3Н, б), 3,17-3,27 (1Н, т), 3,40-3,50 (1Н, т), 3,55-3,99 (9Н, т), 3,87 (3Н, 8), 3,93 (3Н, 8), 4,38-4,47 (2Н, т), 4,74-4,81 (1Н, т), 7,287,35 (1Н, б), 7,61-7,66 (1Н, б), 8,15-8,19 (1Н, б), 8,32-8,36 (1Н, бб), 8,56 (1Н, б). Т.пл. 97-101°С.

(5-{2,4-бис[(38)-3-Метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанол (6)

Раствор литий алюминий гидрида (2М раствор в ТГФ, 1,01 мл, 2,01 ммоль) добавляли к раствору метил 5-{2,4-бис[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксибензоата (1,47 г, 2,68 ммоль) в ТГФ (19,8 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 60 мин дополнительно добавляли литий алюминий гидрид (2М раствор в ТГФ, 0,67 мл, 1,34 ммоль) и раствору позволяли перемешиваться при КТ в течение 900 мин. Полученный раствор закаливали путем добавления воды (11,76 мл) и экстрагировали этилацетатом (22 мл). При упаривании этилацетата получали 1,2 г (5-{2,4-бис[(3§)-3метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанола (6) в виде желтого твер дого вещества.

ЯМР-спектр: Ή ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,23-1,28 (3Н, б), 1,35-1,40 (3Н, б), 3,14-3,27 (1Н, т), 3,40-3,50 (1Н, т), 3,55-3,79 (6Н, т), 3,87 (3Н, 8) 3,84-3,97 (3Н, т), 4,38-4,47 (2Н, т), 4,58 (2Н, 8), 4,744,81 (1Н, т), 5,19 (1Н, широкий 8), 7,08-7,13 (1Н, б), 7,56-7,63 (1Н, б), 8,05-8,09 (1Н, бб), 8,12-8,16 (1Н, б),

8,32 (1Н, б).

Пример 3. Получение солей.

Пример 3а. (5-{2,4-бис[(38)-3-Метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанол дифосфат

(5-{2,4-бис[(38)-3-Метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанол (1,50 г, 3,2 ммоль), фосфорную кислоту (0,78 г, 6,8 ммоль) и промышленный метилированный спирт 74 О.Р. (15,0 мл) загружали в реактор объемом 100 мл и нагревали до флегмы. При ступенчатом охлаждении продукт отвердевал. Продукт выделяли, промывали промышленным метилированным спиртом 74 О.Р. и высушивали в вакуумном сушильном шкафу при 50°С, получая 1,81 г (5-{2,4-бис[(3§)-3метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанол дифосфата в виде желто го твердого вещества.

- 33 019092

ЯМР-спектр: ¹Н ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-б₆): δ 1,28-1,36 (3Н, б), 1,45-1,55 (3Н, б), 3,33-4,01 (13Н, т), 4,23 (1Н, б), 4,30 (1Н, б), 4,59 (2Н, 8), 4,72-4,80 (2Н, широкий т), 7.15 (1Н, б), 7,84 (1Н, б), 8,12 (1Н, бб), 8,33 (1Н, 8), 8,35 (1Н, б).

Пример 3а(1). (5-{2,4-бис[(38)-3-Метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанол фосфат.

Для количества 50 мг, используя 1:1,1 молярное соотношение (5-{2,4-бис[(38)-3-метилморфолин-4ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанол:фосфорная кислота, 50 мг (5-{2,4-бис[(3§)3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанола растворяли в минимальном количестве МеСЫ, затем этот раствор добавляли по каплям в сосуд, содержащий фосфорную кислоту, что вызывало немедленное осаждение желтого твердого вещества. После этого опытную партию оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре, затем фильтровали и осадок выделяли.

Порошковую дифракционную рентгенограмму записывали, используя дифрактометр Вгикег Ό5000 (длина волны рентгеновских лучей 1,5418 А Си источник, напряжение 40 кВ, термоэлектронная эмиссия 40 мА). Образцы сканировали от 2-40° 2θ, используя 0,02° шаг и 1 с на подсчет времени шага (см. фиг. 1).

Пики наблюдали при

Угол / 2Θ (λ= 1,5418Д)	4-расстояние / А	Относительная интенсивность/%
5,99	14,74	100
7,87	11,23	40,9
7.18	12,31	9,4
11,97	7,39	34,4
12.60	7,02	13,6
13.55	6,53	12,3
22.11	4,02	32.2
24.49	3,63	18,8

Пример 3а(п). (5-{2,4-бис[(38)-3-Метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанол фосфат.

Для количества 50 мг, используя 1:1,1 молярное соотношение (5-{2,4-бис[(38)-3-метилморфолин-4ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанол:фосфорная кислота, 50 мг (5-{2,4-бис[(3§)3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанола растворяли в минимальном количестве этилацетата, затем этот раствор добавляли по каплям в сосуд, содержащий фосфорную кислоту, что вызывало немедленное осаждение желтого твердого вещества. После этого опытную партию оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре, затем фильтровали и осадок выделяли. Порошковая рентгенограмма указывала на то, что материал был аморфным.

Пример 3Ь. (5-{2,4-бис[(38)-3-Метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанол Ό-тартрат

(5-{2,4-бис[(38)-3-Метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанол (1,50 г @ 96 мас.%, 3,1 ммоль), Ό-винную кислоту (0,51 г, 3,4 ммоль) и промышленный метилированный спирт 74 О.Р. (15,0 мл) загружали в реактор объемом 100 мл и нагревали до флегмы. Продукт начинал осаждаться. При охлаждении еще больше продукта осаждалось. Продукт выделяли, промывали промышленным метилированным спиртом 74 О.Р. и высушивали в вакуумном сушильном шкафу при 50°С в течение 4 ч, получая 1,98 г (5-{2,4-бис[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2метоксифенил)метанол Ό-тартрата в виде желтого твердого вещества.

ЯМР-спектр: '11 ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,22-1,26 (3Н, б), 1,34-1,39 (3Н, б), 3,14-4,00 (19Н, перекрывание т), 4,30 (2Н, 8), 4,40 (1Н, б), 4,57 (2Н, 8), 4,72-4,80 (1Н, широкий), 5,11-5,23 (1Н, широкий), 7,09 (1Н, б), 7,60 (1Н, б), 8,05 (1Н, бб), 8,16 (1Н, б), 8,31 (1Н, 8). Т.пл.: начало разложения от приблизительно 128°С с последующим образованием смолы.

Порошковые дифракционные рентгенограммы записывали, используя дифрактометр Вгикег Ό5000 (длина волны рентгеновских лучей 1,5418 А Си источник, напряжение 40 кВ, термоэлектронная эмиссия 40 мА). Образцы сканировали от 2-40° 2θ, используя 0,02° шаг и 1 с на подсчет времени шага (см. фиг. 2).

- 34 019092

Пики наблюдали при

Угол/20 (λ=1,5418Α)	ά-расстояние / А	Относительная интенсивность/%
6.17	14,31	100,0
13,33	6,63	17,8
14,58	6,07	34,4
16,29	5,43	23,5

17,50	5,06	29,6
18.20	4,87	39,7
18.80	4,71	34,1
19.76	4,49	50,2
20,63	4,30	37,5

ТСЛ записывали, используя ТА 1п81гитеп1 ТСЛ, 05000 серии. Обычно менее чем 5 мг материала, содержащегося в 100 мкл платинового испарителя, нагревали при температуре в интервале от 25 до 325°С при постоянной скорости нагревания 10°С/мин. Азотный продувочный газ использовали при скорости потока 100 мл/мин. Материал проявлял потерю 4,4% вплоть до 50°С с последующей дополнительной потерей 1,7% в диапазоне от 70 до 140°С, что свидетельствует о том, что материал является сольва тированным.

Продукт дополнительно высушивали в вакуумном сушильном шкафу при 50°С в течение ночи. Порошковая рентгенограмма указывает на незначительную потерю кристалличности (см. фиг. 3).

Пример 3Ь(1). (5-{2,4-бис[(38)-3-Метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанол Ό-тартрат.

мг образцов (5-{2,4-бис[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-мегоксифенил)метанол Ό-тартрата суспендировали в течение пяти дней в (1) ЕЮАс при комнатной температуре, (ίί) МеСИ при комнатной температуре и (ш) МеСИ при 60°С в МеСИ.

Картины порошковых рентгенограмм записывали, используя Вгикег Ό5000 дифрактометр (длина волны рентгеновских лучей 1,5418 А Си источник, напряжение 40 кВ, термоэлектронная эмиссия 40 мА). Образцы сканировали от 2-40° 2θ, используя 0,02° шаг и 1 с на подсчет времени шага.

Картины порошковых рентгенограмм указывали на то, что для каждых условий суспендирования, представленных выше, выделенные материалы имеют существенно аналогичные кристаллические формы. Материал, выделенный из взвеси в этилацетате, проявляется как наиболее кристаллический.

Пики наблюдали при

ΥπΜΐ/°2θ(λ=1,5418Α)	ά-расстояние / А	Относительная интенсивность/%
6.18	14,28	100,0
9,62	9,18	8,5
13,16	6,72	12,0
13,55	6,53	16,3
16.60	5,33	23,5
17,60	5,03	45.5
19.07	4,65	45,2
25.20	3,53	37,0

Пример 3с. (5-{2,4-бис[(38)-3-Метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанол фумаратная соль

(5-{2,4-бис[(38)-3-Метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанол (10,00 г @ 96 мас.%, 20,6 моль), фумаровую кислоту (2,63 г, 22,7 ммоль), воду (84 мл) и промышленный метилированный спирт 74 О.Р. (16,0 мл) загружали в реактор объемом 250 мл и нагревали до флегмы (92°С). Горячий раствор фильтровали для удаления примесей. Фильтр промывали смесью воды (17 мл и промышленного метилированного спирта 74 О.Р. (3 мл). При охлаждении объединенных фильтратов продукт осаждался. Продукт выделяли, промывали промышленным метилированным спиртом 74 О.Р. и высушивали, получая 10,12 г (5-{2,4-бис[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2метоксифенил)метанол фумарата в виде желтого твердого вещества.

ЯМР-спектр: '11 ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,28-1,36 (3Н, б), 1,44-1,52 (3Н, б), 3,31-4,00 (14Н, т), 4,19 (1Н, б), 4,38 (1Н, б), 4,59 (2Н, 8) 4,72-4,80 (2Н, широкий т), 6,63 (2Н, 8) 7,15 (1Н, б), 7,82 (1Н, б), 8,12 (1Н, бб), 8,35 (2Н, 8 и б перекрываются). Т.пл. 175-178°С.

Картину порошковой рентгенограммы записывали на дифрактометре Вгикег Ό8 (длина волны рент

- 35 019092 геновских лучей 1,5418 А Си источник, напряжение 40 кВ, термоэлектронная эмиссия 40 мА) с присоединенной платформой увлажнения. ΧΒΌ картины записывали, используя различные условия влажности; материал сканировали от 5-40° 2θ, используя размер шага 0,014° и 0,2 с на подсчет времени шага (см. фиг. 4 - форма А).

Пики наблюдали при

Угол / ° 20 (λ= 1,5418А)	ά-расстояние / А	Относительная интенсивность 1 %
6.03 (6,0)	14,64(14,6)	100,0(100)
9.602 (9,6)	9,20 (9,2)	14,4(14)
12,20(12,2)	7,25 (7,2)	6,5 (6)
12,98 (13,0)	6,81 (6,8)	5,0 (5)
17.06(17,1)	5,19(5,2)	9,2 (9)
17,60(17.6)	5,03 (5,0)	9,6(10)
17.93 (17,9)	4,94	18,2(18)
18,30(18,3)	4.84	9,9(10)
19,16(19,2)	4.63	12,1 (12)
19,41 (19,4)	4,57	10,0(10)
21.63 (21,6)	4,10	11,5(11)

Ιη 811и на рентгеновском дифрактометре, когда уровни влажности уменьшали до 20% влажности или меньше, полученная картина порошковой рентгенограммы указывала на изменение кристаллической формы. Это изменение является обратимым, поскольку образец возвращается в оригинальную форму при повторном повышении влажности. Это подтверждается с помощью порошковой рентгенограммы.

При низкой влажности (5%) пики наблюдали при

Угол/“20 (λ= 1,541 КА)	ά-расстояние / А	Относительная интенсивность/%
6.04 (6,0)	14,62(14,6)	100,0(100)
8.55 (8,5)	10,34(10,3)	5.0(5)
9.60 (9,6)	9,20 (9,2)	9,3 (9)
12.20(12,2)	7,25 (7,2)	5,3 (5)
13,00 (13,0)	6,80 (6,8)	3,1 (3)
17.13 (17.1)	5,17 (5,2)	7,2 (7)
17,72(17,7)	5,00	5,8 (6)
17.91 (17,9)	4,95	9,7 (10)
18.33 (18,3)	4,83	5,6 (6)
19.28 (19,3)	4,60	6,0 (6)

(см. фиг. 5 - форма В).

ХКРЭ эксперимент с изменяемой влажностью проводили для формы А, который показал, что при нагревании форма А превращается в форму В. Учитывая это наблюдение, точки плавления для формы А могут отражать точку плавления формы В. Точка плавления: 180°С (начало 174°С).

10-30 мг материала формы А добавляли к сосуду с пробой вместе с достаточным количеством воды для обеспечения подвижности без полного растворения образца. После этого добавляли магнитную мешалку и сосуд помещали на перемешивальную пластину при комнатной температуре для перемешивания приблизительно при 200-300 об./мин в течение 5 недель. После этого взвесь выделяли и анализировали с помощью ХКРЭ. Измерения проводили, используя Вгикег Ό4 дифрактометр (длина волны рентгеновских лучей 1,5418 А Си источник, напряжение 40 кВ, термоэлектронная эмиссия 40 мА), образцы вращали при 30 об./мин. Для улучшения статистики подсчета картины ХКРЭ собрали в интервале от 2 до 40° θ, используя размер шага 0,00570° и 0,03 с на подсчет времени шага.

Угол/°20 (λ=1,5418Α)	д-расстояние / А	Относительная интенсивность/%
6.29 (6,3)	14,03 (14,0)	100,0(100)
9,19(9,2)	9,61 (9,6)	4,2 (4)
10.14 (10,1)	8,72 (8,7)	6,2 (6)
13.26 (13,3)	6,67 (6,7)	4,2 (4)
14.42 (14,4)	6,14(6,1)	4,8 (5)
18,86(18,9)	4,70 (4,7)	17,8(18)
20,30 (20,3)	4,37 (4,4)	5,6 (6)
21.99 (22,0)	4,04 (4,0)	10,1 (10)

(см. фиг. 6 - форма С).

Точка плавления для С, измеренная с помощью Э8С, 159°С (начало 148°С). Э8С: обычно менее чем 5 мг материала, содержащегося в испарителе с пробой, нагревали при температуре в интервале от 25 до 300°С при постоянной скорости нагревания 10°С/мин. Использовали продувочный газ азот - скорость потока 100 мл/мин.

Пример 3с. (5-{2,4-бис[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-метоксифе- 36 019092 нил)метанол фумаратная соль (альтернативный метод)

(5-{2,4-бис[(38)-3-Метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-й]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанол, полученный с помощью альтернативного метода (10,00 г, 20,6 ммоль), фумаровую кислоту (2,63 г, 22,7 ммоль), воду (84 мл) и промышленный метилированный спирт 74 О.Р. (16,0 мл) загружали в реактор объемом 250 мл и нагревали до флегмы (92°С). Горячий раствор фильтровали для удаления примесей. Фильтр промывали смесью воды (17 мл) и промышленного метилированного спирта 74 О.Р. (3 мл) и нагревали до 60°С. Затравочные кристаллы фумарата формулы 5а добавляли к фильтратам для начала кристаллизации. Полученную суспензию выдерживали при 60°С в течение 2 ч для начала кристаллизации и роста кристаллов подходящих размеров. Желательный продукт осаждался при дополнительном охлаждении суспензии. Продукт выделяли, промывали промышленным метилированным спиртом 74 О.Р. и высушивали, получая 10,12 г (5-{2,4-бис[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2метоксифенил)метанол фумарата в виде желтого твердого вещества.

ЯМР-спектр: '11 ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,28-1,36 (3Н, ά), 1,44-1,52 (3Н, ά), 3,31-4,00 (14Н, т), 4,19 (1Н, ά), 4,38 (1Н, ά), 4,59 (2Н, к) 4,72-4,80 (2Н, широкий т), 6,63 (2Н, к) 7,15 (1Н, ά), 7,82 (1Н, ά), 8,12 (1Н, άά), 8,35 (2Н, к и ά перекрываются). Т.пл. 175-178°С.

Пример 4. Сравнение биодоступности соединения формулы 5а свободного основания и фумаратной соли.

Биодоступность соединения формулы 5а в форме свободного основания и фумаратная соль оценивали, используя разделенную на много ячеек ΤΙΜ-1 модель в условиях ίη νίΙΐΌ (ΤΝϋ ОпаШу о£ Ь1£е, ТНе №111ег1ап0к).

Начальные измерения растворов и суспензий формы свободного основания при концентрациях 10 мг/мл и дозах 200 и 500 мг осуществляли, используя стандартный протокол (обедненная липидами с начальным желудочным рН 2 и периодом полувыведения в желудке 30 мин). Результаты указывают на незначительные отличия или отсутствие отличий в количестве лекарственного средства, доступного для абсорбции (см. табл. 3).

Таблица 3 Биодоступность свободного основания соединения формулы 5а, используя модель ΤΙΜ-1 ίη νίίΐΌ

	% дозы
	200 мг раствора	200 мг суспензии
Общая абсорбция в тощей кишке	57,90	54,90
Общая абсорбция в подвздошной кишке	22,10	23,50
Общая абсорбция в тощ + подвзд кишке	80,00	78,40
Общий отток в подвздошной кишке	10,50	13,50
Общие остатки и промывки	6,30	5,80
Общее восстановление	96,80	97,60
	500 мг раствора	500 мг суспензии
Общая абсорбция в тощей кишке	52,10	51,90
Общая абсорбция в подвздошной кишке	23,80	23,40
Общая абсорбция в тощ + подвзд кишке	75,90	75,40
Общий отток в подвздошной кишке	12,60	11,20
Общие остатки и промывки	5,00	5,20
Общее восстановление	93,60	91,70

Тем не менее, для дозы 500 мг ίη κίΐιι образцы из содержимого двенадцатиперстной кишки проявляют более высокие концентрации в ранние временные точки для раствора по сравнению с суспензией (см. фиг. 7).

Это приводит к проблеме, что более высокое желудочное рН и/или уменьшенное время опорожнения в желудке может приводить к уменьшению биодоступности. Проводили дополнительное исследование с повышенным начальным желудочным рН 5 и уменьшенным периодом полувыведения из желудка 20 мин. В этом исследовании сравнивали дозы 200 мг (эквивалент свободного основания) 10 мг/мл суспензий свободного основания и фумаратной соли соединения формулы 5а (см. табл. 4, фиг. 8).

- 37 019092

Таблица 4 Биодоступность соединения формулы 5а (свободное основание и фумаратная соль), используя модель ΤΙΜ-1 ίη νίίΓΟ

Дозированная форма	200 мг суспензии свободного основания желудочное рН 2	200мг суспензии свободного основания желудочное рН 5	200 мг суспензии фумаратной соли желудочное рН 5
Общая абсорбция в	54,90	17,91	58,57
тощей кишке Общая абсорбция в	23,50	10,83	20,47
подвздошной кишке Общая абсорбция в тощ	78,40	28,74	79,04
+ подвзд кишке Общий отток в	13,50	47,46	9,16
подвздошной кишке Общие остатки и	5,80	16,77	6,91
промывки Общее восстановление	97,60	92,96	95,12

В результате проведенного эксперимента был сделан вывод о том, что фумаратная соль соединения формулы 5а в дозах 200 мг (эквивалент свободного основания) 10 мг/мл суспензии при высоком желудочном рН обеспечивает такие же биодоступные фракции, что и свободное основание, дозируемое в стандартных условиях, уменьшая, таким образом, риск вариабельности в условиях ίη νίνο. Следовательно, фумаратная соль было выбрана для дальнейшего исследования.

Пример 5. Исследование стабильности.

Стабильность фумаратной соли соединения формулы 5а в твердом состоянии исследовали на образцах, которые хранили при температуре 25°С/60% относительной влажности (ОВ) в полиэтиленовых пакетах с двойной окантовкой внутри картонной транспортной тары для исследования стабильности в течение длительного времени. Дополнительно проводили исследования увеличенной и стрессовой стабильности при 40°С/75% ОВ и 50°С ВОС (влажность окружающей среды) в полиэтиленовых пакетах с двойной окантовкой внутри картонной транспортной тары. Дальнейшие тестирования в условиях стресса осуществляли путем выдерживания образцов в 40°С/75% ОВ и при температуре окружающей среды в светловой камере (подвергали воздействию минимум 1,2 млн люкс часов видимого света и 200 Вт-ч/м² УФ-света), как показано в табл. 5.

Таблица 5

Исследование стабильности

Тест	Исходи ая	1 месяц, воздействие 40°С/ 75% ОВ	3 месяца, 25°С/ 60%ОВ	3 месяца, 40°С/ 75% ОВ	3 месяца, 50°С	10 дней, воздействие света
Исследование(без воды и растворителя, мас.%) Органические примеси	99,4	100,3	99,7	99,3	96,8	95,5
Наибольшая единичная примесь (мас.%)	0,16	0,16	0,16	0,16	0,16	0,97
Общие органические примеси'1 (мас.%)	0,31	0,36	0,31	0,26	0,44	2,28
Содержание воды	3,4	5,0	4,5	5,6	0,6	5,0

(мас.%)

Результаты указывают на что, что образцы, которые хранили при 25°С/60% ОВ, 40°С/75% ОВ и 50°С ВОС, не проявляют существенного разложения в течение периода 3 месяца. Присутствует некоторые признаки термического разложения для образца, который хранили при 50°С. После воздействия света в условиях стресса образец потемнел на открытых поверхностях, наблюдали потерю исследуемых и соответственно повышение органических примесей. Альдегид являлся наибольшей примесью, наблюдаемой в этом образце. Эти данные указывают на то, что фумаратная соль соединения формулы 5а может храниться при комнатной температуре, однако защита от воздействия света может ослаблять эффекты разложения.

Альдегидная примесь (относительная молекулярная масса 463,52)

- 38 019092

Пример 6. Исследование состава и выбранного процесса.

Таблетки готовили с помощью процессов влажной грануляции и прямого прессования, используя фумаратную соль соединения формулы 5а и составы, представленные в табл. 6.

Таблица 6

Условия для исследования состава и выбранного процесса

Прогон	Процесс	Уровень лекарственного средства	Первичный наполнитель	Вторичный наполнитель	Агент, вызывающий дезинтеграцию	Смазывающее вещество	Связующее
1	Сахой	10	Маннит	ОСРА	Ь-НРС	88Е	ρνρ
э	Влажный	10	МСС	ОСРО	Ь-НРС	88Р	НРС
з	Сухой	10	Маннит	ЦСРЭ	Ь-НРС	М£51	НРС
4	Сахой	40	МСС	ОСРА	Ь-НРС	88Р	НРС
5	Влажный	40	Маннит	ОСРО	Е-НРС	88Р	ΡΫΡ
Ъ	Влажный	40	МСС	ОСРО	88С	М1281	НРС
7	Влажный	10	МСС	ОС РА	Ь-НРС	М®81	ρνρ
X	Влажный	10	Маннит	ОСРО	88С	Μβ8ι	ρνρ
9	Влажный	40	Маннит	ОСРА	Ь-НРС	Μβ8ι	НРС
1(1	Влажный	10	Манннт	ОСРА	88С	85Р	НРС
11	Сухой	40	Маннит	ОСРО	88С	88Р	НРС
12	Сухой	40	МСС	Е>СРО	Е-НРС	Μβ8ί	ρνρ
13	Влажный	40	МСС	ОСРА	88С	88Ρ	ρνρ
14	Сухой	10	МСС	ОСРА	886	Μ§81	НРС
15	Сухой	40	Маннит	ОСРА	886	Μ§81	ρνρ
16	Сухой	10	МСС	ОСРО	556	58Γ	ρνρ

В сухом процессе порошкообразные компоненты (не являющиеся смазывающим веществом) загружали в подходящий блендер и смешивали до получения однородного распределения лекарственного вещества (фумаратная соль соединения формулы 5а). К смеси добавляли смазывающее вещество перед дополнительным смешиванием. Смесь спрессовывали в ядра таблеток, используя единичный станционный пресс, для получения таблеток требуемой твердости, распадаемости и внешнего вида.

Во влажном процессе порошкообразные компоненты (не являющиеся смазывающим веществом) загружали в подходящий смеситель и смешивали до получения однородного распределения лекарственного вещества (фумаратная соль формулы 5а). Воду добавляли к порошкам постепенно при дальнейшем смешивании до образования подходящей влажной массы. Полученные гранулы высушивали до подходящего содержания влаги (меньше 2 мас.%). Затем сухие гранулы пропускали через подходящее сито (размер ячейки 1,0 мм), после этого добавляли смазывающее вещество пред измельчением. Измельченные гранулы спрессовывали в ядра таблеток, используя единичный станционный пресс, для получения таблеток требуемой твердости, распадаемости и внешнего вида.

- 39 019092

Таблица 7

Составы для исследований выбора состава и процесса_____

10% свободного основания 40% свободного основания (100 (25 мг / таблетку) мг / таблетку)

	мг/табл	%	мг/табл	%
Фумарат формулы 5а	31,25	12,5	125	50
Маннит или МСС1	156,25	62,5	62,5	25
ОСРЭ или ЭСРА1	37,5	15	37,5	15
Агент, вызывающий дезинтеграцию	12,5	5	12,5	5
Связующее	10	4	10	4
Смазывающее вещество	2,5	1	2,5	1

Классы прямого прессования использовали в сухом процессе и классы влажного гранулирования использовали во влажном процессе - см. табл. 1.

Эти таблетки тестировали, используя лабораторный анализ соединения, описанный выше, и содержание воды сразу после приготовления и после периодов хранения в различных условиях температуры и относительной влажности (ОВ), как представлено в табл. 8.

Таблица 8 Обобщенные данные стабильности - выбор состава и процесса для таблеток

Исходное хранение 4 недели

	25°С/ 60%ОВ	40°С	70°С	70°С/ 80%ОВ
Прогон 1 (25 мг, сухой)	Формула 5а (мг/таблетку)	23,80	23,97	23,82	22,24	21,41
	Альдегид (%)	0,34	0,38	0,42	2,10	2,81

	Общее содержание примесей (%)	1,25	1,30	1.34 4,36	6,13
	Содержание воды (мас.%)	173		Не определяли
11рогон 2 (20 мг.	Формула 5а	25,89	24,88	25,85 25,50	23,52
влажный)	(мг/таблетку) Альдегид (%)	0,46	0,41	0,52 2,03	0,86
	Общее содержание примесей (%)	1,53	1,38	1,53 3,93	3,00
	Содержание воды (мас.%)	3,91		Не определяли
Прогон 3 (25 мг,	Формула 5а	22.97	22,72	23.05 23,23	22,70
сухой)	(мг/таблетку) Альдегид (%)	0,32	0,30	0,44 1,07	0,45
	Общее содержание примесей (%)	1,21	1,18	1,33 2,46	1,56
	Содержание воды (мас.%)	2,74		Не определяли
Прогон 4 (100	Формула 5а	90,61	91,76	95,15 96,47	91,37
мг, сухой)	(мг/таблетку) Альдегид (%)	0,29	0,27	0,29 0,59	0,37
	Общее содержание примесей (%)	1,16	1,15	1,22 1,63	1,41
	Содержание воды (мас.%)	4,36		Не определяли
Прогон 5 (100	Формула 5а	101,27	94,57	98,29 97,06	94,83
мг. влажный)	(мг/таблетку) Альдегид (%)	0,29	0,25	0,28 0,89	0,39
	Общее содержание примесей (%)	1,33	1,17	1,23 2,05	1,54
	Содержание воды (мас.%)	4,35		Не определяли
Прогон 6 (100	Формула 5 а	96,74	96,11	97,81 99,51	95,14
мг. влажный)	(мг/таблетку) Альдегид (%)	0,26	0,27	0,29 0,89	0,33
	Общее содержание примесей (%)	1,20	1,21	1,24 2,10	1,35
	Содержание воды (мас.%)	4,47		Не определяли
11рогон 7 (25 мг,	Формула 5а	24.48	23,78	24.29 23,68	22,20
влажный)	(мг/таблетку)
	Альдегид (%)	0,38	0,36	0,44 1,78	1,80

- 40 019092

Общее содержание	1,32	1,31	1,38 3,50	3,78
Прогон 8 (25 мг,	примесей (%) Содержание воды (мас.%) Формула 5а	3,55 23,96	24.19	Не определяли 24,86 22,82	22,87
влажный)	(мг/таблетку) Альдегид (%)	0,50	0,41	0,45 2,76	0,80
	Общее содержание	1,43	1,35	1,44 5,13	1,92
Прогон 9 (100	примесей (%) Содержание воды (мас.%) Формула 5а	4,10 93,96	92,65	Не определяли 94,21 93,31	91,41
мг. влажный)	(мг/таблетку) Альдегид (%)	0,24	0,23	0,28 0,56	0,39
	Общее содержание	1,15	1,14	1,19 1,58	1,27
Прогон 10 (25	примесей (%) Содержание воды (мас.%) Формула 5а	2,35 23,89	24,26	Не определяли 24,17 22,72	23,27
мг. влажный)	(мг/таблетку) Альдегид (%)	0,45	0,39	0,50 3,35	0,67
	Общее содержание	1,39	1,32	1,44 6,30	1,78
Прогон 11 (100	примесей (%) Содержание воды (мас.%) Формула 5а	1,45 95,26	92,43	Не определяли 92.34 98,03	94,92
мг. сухой)	(мг/таблетку) Альдегид (%)	0,26	0,26	0,29 0,67	0,29
	Общее содержание	1,17	1,17	1,19 1,74	1,32
Прогон 12 (100	примесей (%) Содержание воды (мас.%) Формула 5а	5,27 95,10	93,58	Не определяли 94,41 101.82	95,54
мг. сухой)	(мг/таблетку) Альдегид (%)	0,29	0,26	0,28 0,77	1,02
	Общее содержание	1,21	1,16	1,19 1,95	2,29
Прогон 13 (100	примесей (%) Содержание воды (мас.%) Формула 5а	7,17 96,98	92,54	Не определяли 94,81 94,56	91,97
мг. влажный)	(мг/таблетку) Альдегид (%)	0,27	0,26	0,31 0,97	0,76
	Общее содержание	1,20	1,19	1,28 2,24	1,73
Прогон 14 (25	примесей (%) Содержание воды (мас.%) Формула 5а	2,87 23,48	23,24	Не определяли 25.17 23,10	22,70
мг. сухой)	(мг/таблетку) Альдегид(%)	0,33	0,30	0,38 1,40	0,85
	Общее содержание	1,24	1,20	1,40 2,84	2,42
Прогон 15 (100	примесей (%) Содержание воды (мас.%) Формула 5а	4,69 93,48	95,40	Не определяли 95,79 92,37	92,65
мг. сухой)	(мг/таблетку) Альдегид (%)	0,28	0,26	0,30 1,35	0,42
	Общее содержание	1,19	1,19	1,22 2,78	1,43
Прогон 16 (25	примесей (%) Содержание воды (мас.%) Формула 5а	3,98 24,21	21,84	Не определяли 24,69 27,10	23,79
мг. сухой)	(мг/таблетку) Альдегид (%)	0,39	0,33	0,39 1,95	1,34
	Общее содержание	1,32	1,17	1.35 3,99	3,49
	примесей (%) Содержание воды	6,57		Не определяли

(мас.%)

Пример 7. Исследование стабильности (10 и 100 мг таблетки с покрытием А).

Композицию, содержащую 25% фумаратную соль формулы 5а, без связующего, выбирали для дальнейшего исследования. Готовили ядра таблеток с количеством активного вещества 10 и 100 мг и покрывали желтым пленочным покрытием, имеющим высокое содержание железооксидного пигмента, и анализировали в исследовании стабильности при различных температурах и влажности.

Состав таблетки 10 мг представлен в табл. 9.

- 41 019092

Таблица 9

Таблетка 10 мг (10 мг формулы 5а, наполнитель маннит/двухосновный безводный фосфат кальция)

Компонент	мг / таблетку	% веса ядра	Действие
Ядро таблетки
Фумаратная соль формулы 5а	12,5	25,0	Лекарственное
Маннит	23,5	47,0	вещество Наполнитель
Двухосновный безводный фосфат	10,0	20,0	Наполнитель
кальция Гидроксипропил целлюлоза с	3,5	7,0	Агент, вызывающий
низкой степенью замещения Стеарат магния	0,5	1,00	дезинтеграцию Смазывающее
Вес ядра таблетки Покрытие таблетки (А)	50,0 мг /	% веса покрытия	вещество Действие
Поливиниловый спирт	таблетку 0,800	40,00	Пленкообразователь
Диоксид титана	0,200	10,00	Вещество для
Полиэтиленгликоль 3350	0,404	20,20	придания непрозрачности Пластификатор
Желтый железооксидный пигмент	0.300	15,00	Краситель
Тальк	0,296	14,80	Вещество,
1 (оминальный вес покрытия	2,000	% веса ядра 4,00	препятствующее прилипанию

Таблетки могут быть приготовлены с помощью следующего процесса влажного гранулирования.

Фумаратную соль формулы 5а (0,250 кг), маннит (Реат1йо1™160С, Водиейе Егегек 8.Л., 0,470 кг), двухосновный безводный фосфат кальция (Сайрйагт А, 1ппор1ю5. 0,200 кг) и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (Ь-НРС ЬН-21, 8Ыи Е1ы.1 С1ет1са1 Со., 0,070 кг) смешивали вместе в мешалке с большими сдвиговыми усилиями Со11ейе Сга1 10. Воду (0,150 кг, скорость добавления 0,100 кг/мин) распыляли в смесь и смесь гранулировали приблизительно в течение 6,5 мин. Влажную массу пропускали через сито (размер пор 9,5 мм). Гранулы высушивали в грануляторе с псевдоожиженным слоем УесЮг ЕЬМ-3 (температура впускного воздуха 60°С, скорость потока воздуха достаточна для разжижжения слоя гранулята) до содержания влаги <2 мас.% и высушенные гранулы измельчали, используя Онабго Сотй 194 (номер сита 0,062 дюймов (1,6 мм), 400 об./мин).

Две вышеописанные порции объединяли и добавляли 0,020 г стеарата магния. Партию 2 кг переносили в смеситель Р11агта1ес11 МВ 100 (барабан 10 л) и смесь смешивали. После этого смесь спрессовывали в таблетки (50 мг масса прессования, плоские, круглые, двояковыпуклые диаметр 4,5 мм), используя таблетировочный пресс В1уа Р1ссо1а (30 тыс. таблеток/ч, сжимающая сила 3 кН). Затем таблетки покрывали покрытием, используя установку для нанесения покрытия О'Нага ЬаЬсоа! ΙΙ-Χ (барабан 15 дюймов) с Орабгу™ II Уе11о\с (Со1огсои 85Е38196, 200 г/кг водного раствора). Суммарный применяемый раствор покрытия, эквивалентный 40 г/кг Орабгу на вес ядер таблеток.

Состав таблетки 100 мг представлен в табл. 10.

- 42 019092

Таблица 10 Таблетка 100 мг (100 мг формулы 5а, наполнитель маннит/двухосновный безводный фосфат кальция)

Компонент	мг/ таблетку	% веса ядра	Действие
Ядро таблетки Фумаратная соль формулы 5а	125,0	25,0		Лекарственное
Маннит	235,0	47,0		вещество Наполнитель
Двухосновный безводный фосфат	100,0	20,0		Наполнитель
кальция Гидроксипропил целлюлоза с	35,0	7,0		Агент, вызывающий
низкой степенью замещения Стеарат магния	5,0	1,00		дезинтеграцию Смазывающее
Вес ядра таблетки 11окрытие таблетки (А)	500,0 мг/	% веса покрытия	вещество Действие
Поливиниловый спирт	таблетку 8,00		40,00	Пленкообразователь
Диоксид титана	2,00		10,00	Вещество для
Полиэтиленгликоль 3350	4,04		20,20	придания непрозрачности Пластификатор
Желтый железооксидный	3,00		15,00	Краситель
пигмент Тальк	2,96		14,80	Вещество,
Номинальный вес покрытия	20,0	% веса ядра 4,0	препятствующее прилипанию

Таблетки 100 мг могут быть получены с помощью метода, аналогичного описанному для приготовления таблеток 10 мг, представленных в табл. 9.

Исследование стабильности в течение длительного времени (25°С/60% ОВ), усиленных (40°С/75% ОВ) и стрессовых (50°С ОВ окружающей среды) условиях проводили на партиях таблеток с желтым пленочным покрытием 10 и 100 мг, приготовленных, как описано в табл. 9 и 10, которые хранили в бутылках из полиэтилена высокой плотности И8 (НОРЕ) со стандартными облицованными крышками со скривленными винтами; результаты обобщены в табл. 11.

Таблица 11

Обобщенные данные стабильности для составов таблеток фумаратной , соли формулы 5а с покрытием А

	Исходное	хранение 4 недели
25°С/60%ОВ	40°С/75%ОВ (закрытые)	40°С/75%ОВ (открытые)	50°С
[аблетки Формула 5а	9,6	9,5	9,5	9,5	9,7
10мг (м г/таблетку) Наибольшая	0,16	0,16	0,16	0,16	0,16
единичная примесь (%) Общее	0,36	0,38	0,41	0.37	0,46
содержание примесей (%) Растворение(%	98	98	99	97	99

высвобождения через 45 минут)

таблетки	Формула 5а	98	99	99	98	99
100 мг	(мг/таблетку) Наибольшая	0,16	0,17	0,17	0,16	0,17
	единичная примесь (%) Общее	0,31	0,32	0,39	0,36	0,47
	содержание примесей (%) Растворение (%	99	100	99	99	100

высвобождения через 45 минут)

Не было обнаружено существенных изменений в описании, анализе, продуктах разложения или растворения для составов таблеток фумаратной соли формулы 5а с покрытием А после хранения вплоть до 4 недель в исследуемых условиях. Величина наблюдаемого разложения в условиях 50°С рассматривалась как приемлемая для всех тестируемых интенсивностей.

Пример 8. Исследование фотостабильности (10 и 20 мг таблетки с покрытием В).

Составы ядер таблеток из примера 7 выбирали для дальнейшего исследования. Ядра таблеток с со

- 43 019092 держанием 10 и 20 мг активного компонента, приготовленные и покрытые желтым пленочным покрытием, имеющим низкое содержание железооксидного пигмента, анализировали в исследовании фотостабильности.

Состав таблетки 10 мг представлен в табл. 12.

Таблица 12 Таблетка 10 мг (10 мг формулы 5а, наполнитель маннит/двухосновный безводный фосфат кальция)

Компонент	мг/ таблетку	% веса ядра	Действие
Ядро таблетки Фумаратная соль формулы 5а	12,5	25,0	Лекарственное
Маннит	23,5	47,0	вещество Наполнитель
Двухосновный безводный фосфат	10,0	20,0	Наполнитель
кальция Гидроксипропил целлюлоза с	3,5	7,0	Агент, вызывающий
низкой степенью замещения Стеарат магния	0,5	1,00	дезинтеграцию Смазывающее
Вес ядра таблетки 11окрытие таблетки (В)	50,0 мг /	% веса покрытия	вещество Действие
Поливиниловый спирт	таблетку 0,800	40,00	Пленкообразователь
Диоксид титана	0,470	23,50	Вещество для
Полиэтиленгликоль 3350	0,404	20,20	придания непрозрачности Пластификатор
Желтый железооксидный пигмент	0,030	1,50	Краситель
Тальк	0,296	14,80	Вещество,
Номинальный вес покрытия	2,000	% веса ядра 4,00	препятствующее прилипанию

Ядра таблеток могут быть приготовлены с помощью, например, процесса влажного гранулирования, описанного выше (см. пример 7). Затем ядра таблеток покрывали покрытием, используя установку для нанесения покрытия О'Нага ЬаЬсоа! ΙΙ-Χ с Орайгу™ II Ус11о\у (Со1огсоп 85Е32410, 200 г/кг водного раствора). Суммарный применяемый раствор покрытия эквивалентный 40 г/кг ОраФу на вес ядер таблеток.

Состав таблетки 20 мг представлен в табл. 13.

Таблица 13 Таблетка 20 мг (20 мг формулы 5а, наполнитель маннит/двухосновный безводный фосфат кальция)

Компонент	мг/ таблетку	% веса ядра	Действие
Ядро таблетки Фумаратная соль формулы 5а	25,0	25,0	Лекарственное
Маннит	47,0	47,0	вещество Наполнитель
Двухосновный безводный фосфат	20,0	20,0	Наполнитель
кальция Гидроксипропил целлюлоза с	7,0	7,0	Агент, вызывающий
низкой степенью замещения Стеарат магния	1,0	1,0	дезинтеграцию Смазывающее
Вес ядра таблетки Покрытие таблетки (В)	100,0 мг /	% веса покрытия	вещество Действие
Поливиниловый спирт	таблетку 1,600	40,00	Пленкообразователь
Диоксид титана	0,940	23,50	Вещество для
Полиэтиленгликоль 3350	0,808	20,20	придания н епрозр ачн ости Пластификатор
Желтый железооксидный	0,060	1,50	Краситель
пигмент Тальк	0,592	14,80	Вещество,
Номинальный вес покрытия	4,00	% веса ядра 4,0	препятствующее прилипанию

Таблетки 20 мг могут быть получены с помощью метода, аналогичного описанному для приготовления состава таблеток 10 мг, представленного в табл. 12.

- 44 019092

Фотостабильность оценивали для составов таблеток 10 и 20 мг, описанных выше в табл. 12 и 13. Применяли освещение не менее 1,2 млн люкс часов и интегрированную энергию ближней области ультрафиолетового излучения не менее чем 200 Вт ч/м² для таблеток 10 и 20 мг с желтым пленочным покрытием в открытых чашках Петри, только НОРЕ бутылках и бутылках НОРЕ во вторичной упаковке, состоящих из картонной коробки с картонным облицовочным слоем. Данные фотостабильности представлены в табл. 14 и 15.

Таблица 14

	Таблетки	10 мг
Тест	Исходное	Открытые	ΗϋΡΕ бутылка	ΗϋΡΕ бутылка во вторичном контейнере
Описание	Плоские, круглые, двояковыпуклые таблетки с желтым пленочным покрытием	ΝΟΗ*	ΝΟΗ*	ЯСН*
Растворение (45 минут)	99	99	100	100
Активный компонент (мг/таблетку)	9,8	9,3	9,7	9,8
Наибольшая единичная примесь (%)	0,13	2,50	1,13	0,12
Общее	0,25	3,80	1,58	0,23

содержание примесей (%) * ΝΟΉ - не было изменений от начального момента времени

Таблица 15

Тест	Таблетки 20 мг
Исходное	Открытые	ΗϋΡΕ бутылка	НОРЕ бутылка во вторичном контейнере
Описание	Плоские, круглые, двояковыпуклые таблетки с желтым пленочным покрытием	ЯСЫ*	ЯСН*	ЯСИ*
Растворение (45 минут)	98	98	99	98
Активный	19,5	18,9	19,4	19,5

компонент (мг/таблетку)

Единичная	0,12 мас.%	1,75	0,49	0,13
примесь (%)
Общее	0,18	2,47	0,76	0,24
содержание
примесей (%)

* ΝΟΉ - не было изменений от начального момента времени

Для таблеток с покрытием В разложение происходило в неупакованных таблетках и в таблетках, упакованных только в НОРЕ бутылку. Не было обнаружено существенного разложения или изменений в таблетках, упакованных в НОРЕ бутылках во вторичных карточных коробках. Следовательно, упаковка, состоящая из НОРЕ бутылки во вторичных карточных коробках с картонным облицовочным слоем, может ослаблять воздействие света на таблетки с покрытием В.

Пример 9. Исследование стабильности (таблетки 10, 20 и 100 мг с покрытием В).

Оценивали стабильность для составов таблеток 10 и 20 мг, описанных выше в табл. 12 и 13, и дополнительно для состава таблетки 100 мг, как представлено в табл. 16.

- 45 019092

Таблица 16 Таблетка 100 мг (100 мг формулы 5а, наполнитель маннит/двухосновный безводный фосфат кальция)

Компонент	мг / таблетку	% веса ядра	Действие
Ядро таблетки Фумаратная соль формулы 5а	125,0	25,0		Лекарственное
				вещество
Маннит	235,0	47,0		Наполнитель
Двухосновный безводный фосфат	100,0	20,0		Наполнитель
кальция Гидроксипропил целлюлоза с	35,0	7,0		Агент, вызывающий
низкой степенью замещения				дезинтеграцию
Стеарат магния	5,0	1,00		Смазывающее
				вещество
Вес ядра таблетки	500,0
Покрытие таблетки (В)	мг/	% веса покрытия	Действие
	таблетку
Поливиниловый спирт	8,000		40,00	Пленкообразователь
Компонент	мг/	% веса ядра	Действие
	таблетку
Диоксид титана	4,700		23,50	Вещество для придания непрозрачности
Полиэтиленгликоль 3350	4,040		20,20	Пластификатор
Желтый железооксидный	0,300		1,50	Краситель
пигмент
Тальк	2,960		14,80	Вещество, препятствующее прилипанию
		% веса ядра
Номинальный вес покрытия	20,00		4,0

Таблетки 100 мг могут быть получены с помощью метода, аналогичного описанному для получения составов таблеток 10 мг, представленных в табл. 12.

Исследование стабильности в течение длительного времени (25°С/60% ОВ), усиленных (40°С/75% ОВ) и стрессовых (50°С ОВ окружающей среды) условиях проводили на партиях таблеток с желтым пленочным покрытием 10, 20 мг и таблеток 100 мг, приготовленных, как описано в табл. 12, 13 и 16, и которые хранили в бутылках из полиэтилена высокой плотности И8 (НОРЕ) со стандартными облицованными крышками со скривленными винтами; результаты обобщены в табл. 17.

Таблица 17

Обобщенные данные стабильности для составов таблеток фумаратной соли формулы 5а с покрытием В

Исходное хранение 4 недели

25°С/60%ОВ 40°С/75%ОВ 40°С/75%ОВ 50°С таблетки м г таблетки мг

Формула 5а (мг/таблетку) Наибольшая	м.8 0,13	’ 9.7 “ 0,12
единичная
примесь (%) Общее	0,25	0,25
содержание примесей (%) Растворение(%	99	99
высвобождения через 45 минут) Формула 5а (мг/таблетку)	19,5	19,4

(закрытые)	(открытые)
“.......... 9,7 ~	9,5 '	9,7
0,12	0,12	0,15
0,27	0,23	0,34
100	101	100
19,3	19,0	19,2

- 46 019092

	Исходное	хранение 4 недели
25°С/60%ОВ	40°С/75%ОВ (закрытые)	40°С/75%ОВ (открытые)	50°С
Наибольшая	0,12	0,12	0,12	0,12	0,15
единичная примесь (%) Общее	0,18	0,24	0,26	0,23	0,33
содержание примесей (%) Растворение (%	98	98	100	99	99

высвобождения через 45 минут)

таблетки	Формула 5а	99	100	101	100	102
1 00 мг	(мг/таблетку) Наибольшая	0,13	0,12	0,13	0,13	0,14
	единичная примесь (%) Общее	0,19	0,24	0,29	0,26	0.54
	содержание примесей (%) Растворение(%	97	96	95	97	96

высвобождения через 45 минут)

Не было обнаружено существенных изменений в описании, анализе, продуктах разложения или растворения для составов таблеток фумаратной соли формулы 5а с покрытием В после хранения вплоть до 4 недель в исследуемых условиях. Величина наблюдаемого разложения в условиях 50°С рассматривалась как приемлемая для всех тестируемых интенсивностей.

Claims (6)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ получения соединения формулы 1

   - 47 019092 где К¹ представляет собой водород или ОК³;

   К² представляет собой СН2ОК⁴, ΟΝ, СО2К⁵ или СОККК⁷;

   К³ представляет собой Сц₄алкильную группу;

   К⁴ представляет собой -СОК⁸ группу, где К⁸ представляет собой вторичную С3-6алкильную или третичную С4-6алкильную группу;

   К⁵ представляет собой Сц₄алкильную группу;

   К⁶ представляет собой водород или Сщалкильную группу и

   К⁷ представляет собой С_!-4алкильную группу;

   заключающийся во взаимодействии соединения формулы 2а где К¹ представляет собой водород или ОК³;

   К² представляет собой СН2ОК⁴, ΟΝ, СО2К⁵ или ί’ϋΝΚ⁶Ά

   К³ представляет собой Сц₄алкильную группу;

   К⁴ представляет собой -СОК⁸ группу, где К⁸ представляет собой вторичную С_3-6алкильную или третичную С_4-6алкильную группу;

   К⁵ представляет собой С_!-4алкильную группу;

   К⁶ представляет собой водород или С_!-4алкильную группу;

   К⁷ представляет собой С_!-4алкильную группу и

   К^а, К^Ь, каждый независимо, представляют собой водород или С1_-6алкильную группу, с 6-аминоурацилом.
2. 2. Способ по п.1, где соединение формулы 2а получают путем взаимодействия соединения формулы 3 где К¹ представляет собой водород или ОК³;

   К² представляет собой СН2ОК⁴, СК, СО2К⁵ или СОКК⁶К⁷;

   К³ представляет собой С_!-4алкильную группу;

   К⁴ представляет собой -СОК⁸ группу, где К⁸ представляет собой вторичную С_3-6алкильную или третичную С_4-6алкильную группу;

   К⁵ представляет собой С_!-4алкильную группу;

   К⁶ представляет собой водород или С_!-4алкильную группу и

   К⁷ представляет собой Сц₄алкильную группу, с аминометиленовым производным.
3. 3. Способ получения ингибитора тΤОΚ киназы формулы 5 где К¹ представляет собой водород или ОК³;

   К² представляет собой СН2ОК⁴, СК, СО2К⁵ или СОККК⁷;

   К³ представляет собой Сц₄алкильную группу;

   К⁴ представляет собой водород или -СОК⁸ группу, где К⁸ представляет собой вторичную С₃₆алкильную или третичную С_4-6алкильную группу;

   К⁵ представляет собой С_!-4алкильную группу;

   К⁶ представляет собой водород или С_!-4алкильную группу и

   - 48 019092

   К⁷ представляет собой С1_-4алкильную группу, который включает:

   (ί) получение соединения формулы 1 с помощью любого из способов в соответствии с п.1 или 2, (ίί) взаимодействие соединения формулы 1 с галогенирующим средством с получением соединения формулы 4

   X где X представляет собой галоген, (ΐΐΐ) взаимодействие соединения формулы 4 с метилморфолином с получением соединения формулы 5, (ίν) необязательно превращение соединения формулы 5 в другие соединения формулы 5 путем:

   (a) амидирования соединения формулы 5, где К² представляет собой СО₂К⁵, с получением соединения формулы 5, где К² представляет собой СОКК⁶К⁷;

   (b) гидролиза соединения формулы 5, где К² представляет собой СН2ОК⁴ и К⁴ представляет собой СОК⁸, с получением соединения формулы 5, где К² представляет собой СН2ОН; или (c) восстановления соединения формулы 5, где К² представляет собой СО₂К⁵, с получением соединения формулы 5, где К² представляет собой СН2ОН;

   (ν) и необязательно выделение соединения формулы 5 в виде соли.
4. 4. Способ по п.3, где соединение формулы 5 выделяют в виде фосфатной, сульфатной, гидросульфатной, малатной, цитратной, тартратной или фумаратной соли.
5. 5. Способ по п.4, где соединение формулы 5 выделяют в виде фумаратной соли.
6. 6. Способ получения ингибитора тТОК киназы формулы 5а или его соли, который включает:

   (ί) получение соединения формулы 1

   О где К¹ представляет собой ОСН₃;

   К² представляет собой СН₂ОСОС(СН₃)₃ или СО₂СН₃;

   с помощью способа в соответствии с пп.1 и 2, (ίί) взаимодействие соединения формулы 1 с галогенирующим средством с получением соединения формулы 4 где X представляет собой галоген, (ΐΐΐ) взаимодействие соединения формулы 4 с метилморфолином и (ίν) либо если К² представляет собой СН₂ОСОС(СН₃)₃, - гидролиз этой сложноэфирной защитной группы с получением ингибитора тТОК киназы формулы 5а или если К² представляет собой СО2СН3, - восстановление этой сложноэфирной группы с получением ингибитора тТОК киназы формулы 5а и необязательно превращение соединения формулы 5а в соль.