JP5607614B2 - 組成物及び方法−356 - Google Patents
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Description
R1は、水素またはOR3であり;
R2は、CH2OR4、CN、CO2R5またはCONR6R7であり、
R3は、C1〜4アルキル基であり;
R4は、−COR8基で、ここでR8は、第二級C3〜6アルキル基または第三級C4〜6アルキル基であり;
R5はC1〜4アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1〜4アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルC1〜4アルキル基であり、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;
R6は水素またはC1〜4アルキル基であり、該C1〜4アルキル基はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;
R7はC1〜4アルキル基で、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい]の化合物の調製方法が提供され、該調製方法は式2:
R1は、水素またはOR3であり;
R2は、CH2OR4、CN、CO2R5またはCONR6R7であり、
R3は、C1〜4アルキル基であり;
R4は、−COR8基で、ここでR8は、第二級C3〜6アルキル基または第三級C4〜6アルキル基であり;
R5はC1〜4アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1〜4アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルC1〜4アルキル基であり、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;
R6は水素またはC1〜4アルキル基であり、該C1〜4アルキル基はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;
R7はC1〜4アルキル基で、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;かつ、Lは離脱基である]
の化合物を6位置換ウラシル同等物と反応させることを含む。
R1は、水素、またはOR3であり;
R2は、CH2OR4、CN、CO2R5、またはCONR6R7であり、
R3は、C1〜4アルキル基であり;
R4は、−COR8基で、ここでR8は、第二級C3〜6アルキル基または第三級C4〜6アルキル基であり;
R5は、C1〜4アルキル基であり;
R6は、水素、またはC1〜4アルキル基であり;
R7は、C1〜4アルキル基である]
の化合物の、式2a:
R1は、水素、またはOR3であり;
R2は、CH2OR4、CO2R5、またはCONR6R7であり、
R3は、C1〜4アルキル基であり;
R4は、−COR8基で、ここでR8は、第二級C3〜6アルキル基または第三級C4〜6アルキル基であり;
R5は、C1〜4アルキル基であり;
R6は、水素、またはC1〜4アルキル基であり;
R7は、C1〜4アルキル基であり;かつ
Ra、Rbは、各々独立して水素、あるいはC1〜6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1〜6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1〜6アルキル基から選ばれる基であり、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;または、
Ra及びRbは、それらが結合する窒素原子と共に4〜10員ヘテロ環を形成し、ここで、必要に応じて1、2または3個の環炭素原子をN,OまたはSに置き換えてもよく、また、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい]の化合物と6−アミノウラシルとを反応させることを含む、調製方法を提供する。
R1は、水素、またはOR3であり;
R2は、CH2OR4、CN、CO2R5、またはCONR6R7であり、
R3は、C1〜4アルキル基であり;
R4は、−COR8基で、R8は、第二級C3〜6アルキル基または第三級C4〜6アルキル基であり;
R5はC1〜4アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1〜4アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルC1〜4アルキル基であり、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;
R6は水素またはC1〜4アルキル基であり、該C1〜4アルキル基はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;
R7はC1〜4アルキル基で、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい]の化合物をアミノメチレン誘導体またはオルトギ酸エステル誘導体と反応させることによって調製することができる。
i)式3:
R1は、水素、またはOR3であり;
R2は、CH2OR4、CN、CO2R5、またはCONR6R7であり、
R3は、C1〜4アルキル基であり;
R4は、−COR8基で、R8は、第二級C3〜6アルキル基または第三級C4〜6アルキル基であり;
R5はC1〜4アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1〜4アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルC1〜4アルキル基であり、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;
R6は水素またはC1〜4アルキル基であり、該C1〜4アルキル基はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;
R7はC1〜4アルキル基で、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい]の化合物をアミノメチレン誘導体と反応させ、式2:
R1は、水素、またはOR3であり;
R2は、CH2OR4、CN、CO2R5、またはCONR6R7であり、
R3は、C1〜4アルキル基であり;
R4は、−COR8基で、R8は、第二級C3〜6アルキル基または第三級C4〜6アルキル基であり;
R5はC1〜4アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1〜4アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルC1〜4アルキル基であり、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;
R6は水素またはC1〜4アルキル基であり、該C1〜4アルキル基はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;
R7はC1〜4アルキル基で、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;かつ、Lは離脱基である]の化合物を生成し、次いで、
ii)式2の化合物を6−置換ウラシル同等物と反応させ、式1の化合物を生成することを含む。
i)式3:
R1は、水素、またはOR3であり;
R2は、CH2OR4、CN、CO2R5、またはCONR6R7であり、
R3は、C1〜4アルキル基であり;
R4は、−COR8基で、R8は、第二級C3〜6アルキル基または第三級C4〜6アルキル基であり;
R5は、C1〜4アルキル基であり;
R6は、水素、またはC1〜4アルキル基であり;
R7は、C1〜4アルキル基である]の化合物をアミノメチレン誘導体と反応させ、式2a:
R1は、水素、またはOR3であり;
R2は、CH2OR4、CO2R5、またはCONR6R7であり、
R3は、C1〜4アルキル基であり;
R4は、−COR8基で、R8は、第二級C3〜6アルキル基または第三級C4〜6アルキル基であり;
R5は、C1〜4アルキル基であり;
R6は、水素、またはC1〜4アルキル基であり;
R7は、C1〜4アルキル基であり;
Ra、Rbは、各々独立して水素、あるいはC1〜6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1〜6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1〜6アルキル基から選ばれる基であり、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;または、
Ra及びRbは、それらが結合する窒素原子と共に4〜10員ヘテロ環を形成し、ここで、1、2または3個の環炭素原子をN,OまたはSに置き換えてもよく、また、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい]の化合物を生成し、
次いで
ii)式2aの化合物と6−アミノウラシルとを反応させ、式1の化合物を生成することを含む。
Zは、ハロゲン、またはOSO2R9であり、ここで、R9は、パーフルオロC1〜4アルキルであり、かつ
A−は、PF6 −等の対イオンである]
の化合物を生成することができる。
i)式3:
R1は、水素、またはOR3であり;
R2は、CH2OR4、CO2R5、またはCONR6R7であり、
R3は、C1〜4アルキル基であり;
R4は、−COR8基で、R8は、第二級C3〜6アルキル基または第三級C4〜6アルキル基であり;
R5は、C1〜4アルキル基であり;
R6は、水素、またはC1〜4アルキル基であり;
R7は、C1〜4アルキル基である]の化合物をアミノメチレン誘導体と反応させ、式2a:
R1は、水素、またはOR3であり;
R2は、CH2OR4、CN、CO2R5、またはCONR6R7であり、
R3は、C1〜4アルキル基であり;
R4は、−COR8基で、R8は、第二級C3〜6アルキル基または第三級C4〜6アルキル基であり;
R5は、C1〜4アルキル基であり;
R6は、水素、またはC1〜4アルキル基であり;
R7は、C1〜4アルキル基であり;かつ
Ra、Rbは、各々独立して水素、あるいはC1〜6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1〜6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1〜6アルキル基から選ばれる基であり、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;または、
Ra及びRbは、それらが結合する窒素原子と共に4〜10員ヘテロ環を形成し、ここで、1、2または3個の環炭素原子をN,OまたはSに置き換えてもよく、また、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい]の化合物を生成し、
次いで
ii)式2aの化合物とハロゲン化剤、またはエノラート捕捉剤とを反応させ、式2b:
Zは、ハロゲン、またはOSO2R9であり、ここで、R9は、パーフルオロC1〜4アルキルであり、かつ
A−は、PF6 −等のカウンターイオンである]
の化合物を生成し、次いで
iii)式2bの化合物と6−アミノウラシルとを反応させ、式1の化合物を生成することを含む。
i)上述の方法の中の1以上の方法によって式1の化合物を調製し、
ii)該式1の化合物をハロゲン化剤と反応させ、式4:
iii)該式4の化合物をメチルモルホリンと反応させ、
iv)次いで、必要に応じて保護基を除去して、式5のmTORキナーゼ阻害剤を生成することを含む。
i)上述の方法の中の1以上の方法によって式1の化合物を調製し、
ii)該式1の化合物をハロゲン化剤と反応させ、式4:
iii)該式4の化合物をメチルモルホリンと反応させ、
iv)必要に応じて保護基を除去して、式5のmTORキナーゼ阻害剤を生成し、
v)次いで、必要に応じて該式5の化合物を塩として単離することを含む。
C1〜4アルキルの場合:メチル、エチル、プロピル、ブチル、2−メチルプロピル、及び、tert−ブチル;
C1〜6アルキルの場合:C1〜4アルキル、ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、3−メチルブチル、及び、ヘキシル;
C3〜6シクロアルキルの場合:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及び、シクロヘキシル;
C3〜6シクロアルキルC1〜4アルキルの場合:シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及び、シクロヘキシルメチル;
アリールの場合:フェニル、及びナフチル;
アリールC1〜4アルキルの場合:ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、及び、ナフチルエチル;
カルボシクリルの場合:アリール、シクロヘキセニル、及び、C3〜6シクロアルキル;
ハロの場合:フルオロ、クロロ、ブロモ、及び、ヨード;
ハロゲンの場合:フッ素、塩素、臭素、及び、ヨウ素;
C1〜4アルコキシの場合:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及び、イソプロポキシ;
C1〜6アルコキシの場合:C1〜4アルコキシ、ペンチルオキシ、1−エチルプロポキシ、及び、ヘキシルオキシ;
C1〜6アルカノイルの場合:アセチル、プロパノイル、及び、2−メチルプロパノイル;
ヘテロアリールの場合:ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、及び、ベンゾチエニル;
ヘテロアリールC1〜4アルキルの場合:ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリミジニルブチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルブチル、キノリニルプロピル、1,3,4−トリアゾリルプロピル、及び、オキサゾリルメチル;
ヘテロシクリルの場合:ヘテロアリール、ピロリジニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ジヒドロ−2H−ピラニル、及びテトラヒドロフラニル。
R1:本発明の一側面において、R1は、水素またはメチルである。
R2:本発明の一側面において、R2は、−CH2OCOC(CH3)3、−CN、−CO2CH3、または−CO2NHCH3である。
R3:本発明の一側面において、R3は、メチルである。
R4:本発明の一側面において、R4は、−COR8であり、ここでR8は、C4〜6三級アルキルである。本発明の一側面において、R4は、−COC(CH3)3である。
R5:本発明の一側面において、R5は、C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジル基である。本発明の一側面において、R5は、メチルである。
R6:本発明の一側面において、R6は、水素、またはC1〜4アルキルである。本発明の一側面において、R6は、水素、またはメチルである。本発明の一側面において、R6は、水素である。
R7:本発明の一側面において、R7は、C1〜4アルキルである。R7は、メチルである。
R8:本発明の一側面において、R8は、C4〜6三級アルキルである。本発明の一側面において、R8は、−C(CH3)3である。
R9:本発明の一側面において、R9は、−CF3.
Ra:本発明の一側面において、Raは、水素、またはC1〜4アルキルである。本発明の別の側面において、Raは、水素、またはメチルである。本発明の別の側面において、Raは、メチルである。
Rb:本発明の一側面において、Rbは、水素、またはC1〜4アルキルである。本発明の別の側面において、Rbは、水素、またはメチルである。本発明の別の側面において、Rbは、メチルである。
Rc:本発明の一側面において、Rcは、から選択される。
Rd:本発明の一側面において、Rdは、から選択される。
Ra及びRb:本発明の一側面において、Ra及びRbの内の1個のみが水素である。本発明の別の側面において、Raは水素で、RbはC1〜4アルキルである。本発明の別の側面において、Raは水素で、Rbはメチルである。本発明の別の側面において、Ra及びRbはC1〜4アルキルである。本発明の別の側面において、Ra及びRbはメチルである。本発明の別の側面において、Ra及びRbは、それらが結合した原子と共に環を形成する。
L:本発明の一側面において、Lは、NRaRbである。本発明の一側面において、Lは、NMe2である。
X:本発明の一側面において、Xは、塩素、または臭素である。本発明の別の側面において、Xは、塩素である。
Z:本発明の一側面において、Zは、塩素、または−OSO2CF3である。本発明の別の側面において、Zは、塩素である。本発明の別の側面において、Zは、−OSO2CF3である。
(i)式1:
R1は、OCH3であり;
R2は、CH2OCOC(CH3)3、またはCO2CH3である]
の化合物を、上述の方法の1つ以上の方法によって調製し、
(ii)該式1の化合物をハロゲン化剤と反応させ、式4:
(iii)該式4の化合物をメチルモルホリンと反応させ、
(iv)R2がCH2OCOC(CH3)3の場合、このエステル保護基を加水分解し、式5aのmTORキナーゼ阻害剤を生成する、または、R2がCO2CH3の場合、このエステル保護基を還元し、式5aのmTORキナーゼ阻害剤を生成するかのいずれかを行い、
(v)必要に応じて式5aの化合物を塩に変換すること、を含む。
・23.0〜27.0重量%の式5aの化合物のフマル酸塩;
・45〜49重量%(例えば、45.5〜48.5重量%)のマンニトール;及び、
・18.0〜22.0重量%のリン酸水素カルシウム
を含む医薬組成物に関する。
・23.0〜27.0重量%の式5aの化合物のフマル酸塩;
・45〜49重量%(例えば、45.5〜48.5重量%)のマンニトール;
・18.0〜22.0重量%の量のリン酸水素カルシウム;
・6.5〜7.5重量%のL−ヒドロキシプロピルセルロース;及び、
・0.75〜2.0重量%(例えば、0.75〜1.25重量%)の1種以上の滑沢剤
を含む医薬組成物に関する。
・23.0〜27.0重量%の式5aの化合物のフマル酸塩;
・45〜49重量%(例えば、45.5〜48.5重量%)のマンニトール;
・18.0〜22.0重量%のリン酸水素カルシウム;
・6.5〜7.5重量%のL−ヒドロキシプロピルセルロース;及び、
・0.75〜2.0重量%(例えば、0.75〜1.25重量%)のステアリン酸マグネシウム
を含む医薬組成物に関する。
・23.0〜27.0重量%の式5aの化合物のフマル酸塩;
・45〜49重量%(例えば、45.5〜48.5重量%)のマンニトール;
・18.0〜22.0重量%のリン酸水素カルシウム;
・6.5〜7.5重量%のL−ヒドロキシプロピルセルロース;及び、
・0.75〜2.0重量%(例えば、0.75〜1.25重量%)の1種以上の滑沢剤
を含む医薬組成物に関する。
・23.0〜27.0重量%の式5aの化合物のフマル酸塩;
・45〜49重量%(例えば、45.5〜48.5重量%)のマンニトール;
・18.0〜22.0重量%のリン酸水素カルシウム;
・6.5〜7.5重量%のL−ヒドロキシプロピルセルロース;及び、
・0.75〜2.0重量%(例えば、0.75〜1.25重量%)のステアリン酸マグネシウム
を含む医薬組成物に関する。
(i)式5aの化合物のフマル酸塩、マンニトール、リン酸水素カルシウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース、及び必要に応じてバインダーを湿式造粒し;
(ii)得られた顆粒の滑沢剤と混合し;及び
(iii)工程(iii)の混合物を圧縮して錠剤化すること
を含む湿式造粒法によって得られる医薬組成物に関する。
(i)式5aの化合物のフマル酸塩、マンニトール、及びリン酸水素カルシウムを混合し、
(ii)工程(i)で形成した混合物を造粒し、顆粒を形成し、
(iii)必要に応じて顆粒を微粉砕し、
(iv)顆粒を滑沢剤と混合し、次いで
(v)顆粒を圧縮して錠剤とする
ことを含む、本発明による速放性錠剤医薬組成物の調製法が提供される。
・コアの23.0〜27.0重量%の式5aの化合物のフマル酸塩;
・コアの45.5〜48.5重量%のマンニトール;及び
・コアの18.0〜22.0重量%のリン酸水素カルシウム;
であり、ここで、一態様において、錠剤コアの被膜は、
・被膜の12.5〜17.5重量%の酸化鉄イエロー;及び
・被膜の8.0〜12.0重量%の酸化チタンを含み、
さらに、別の態様において、錠剤コアの被膜は:
・被膜の1.0〜2.0重量%の酸化鉄イエロー;及び
・被膜の22.0〜25.0重量%の酸化チタンを含む。
・38.0〜42.0重量%のポリビニルアルコール等の水溶性膜形成剤;
・18.2〜22.2重量%のマクロゴール3350等のポリエチレングリコール可塑剤;
・14.5〜15.1重量%のタルク;
・12.5〜17.5重量%の酸化鉄イエロー;及び
・8.0〜12.0重量%の酸化チタン
を含む被膜を含む。
・38.0〜42.0重量%のポリビニルアルコール等の水溶性膜形成剤;
・18.2〜22.2重量%のマクロゴール3350等のポリエチレングリコール可塑剤;
・14.5〜15.1重量%のタルク;
・1.0〜2.0重量%の酸化鉄イエロー;及び
・22.0〜25.0重量%の酸化チタン
を含み、ここで、重量は被膜中の重量%である。
・38.0〜42.0重量%のポリビニルアルコール等の水溶性膜形成剤;
・18.2〜22.2重量%のマクロゴール3350等のポリエチレングリコール可塑剤;
・14.5〜15.1重量%のタルク;
・12.5〜17.5重量%の酸化鉄イエロー;及び
・8.0〜12.0重量%の酸化チタン
を含む被膜を含む。
・38.0〜42.0重量%のポリビニルアルコール等の水溶性膜形成剤;
・18.2〜22.2重量%のマクロゴール3350等のポリエチレングリコール可塑剤;
・14.5〜15.1重量%のタルク;
・1.0〜2.0重量%の酸化鉄イエロー、及び
・22.0〜25.0重量%の酸化チタン
を含み、ここで、重量は被膜に対する重量%である。
・錠剤コアの23.0〜27.0重量%の式5aの化合物のフマル酸塩;
・錠剤コアの45.5〜48.5重量%のマンニトール;
・錠剤コアの18.0〜22.0重量%のリン酸水素カルシウム;
・錠剤コアの6.5〜7.5重量%のL−ヒドロキシプロピルセルロース;及び
・0.75〜2.0重量%(例えば、0.8〜1.75重量%)の滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)を含み、ここで、錠剤コアの被膜は、酸化鉄顔料を含み、該被膜は、錠剤コアに対して3〜6重量%で存在する。
・錠剤コアの23.0〜27.0重量%の式5aの化合物のフマル酸塩;
・錠剤コアの45.5〜48.5重量%のマンニトール;
・錠剤コアの18.0〜22.0重量%のリン酸水素カルシウム;
・錠剤コアの6.5〜7.5重量%のL−ヒドロキシプロピルセルロース;及び
・0.75〜2.0重量%(例えば、0.8〜1.75重量%)の滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)を含み、
ここで、一態様において、錠剤コアの被膜は、被膜の
・38.0〜42.0重量%のポリビニルアルコール等の水溶性膜形成剤;
・18.2〜22.2重量%のマクロゴール3350等のポリエチレングリコール可塑剤;
・14.5〜15.1重量%のタルク;
・12.5〜17.5重量%の酸化鉄イエロー;及び
・8.0〜12.0重量%の酸化チタンを含み、
さらに別の態様において、該被膜は、
・38.0〜42.0重量%のポリビニルアルコール等の水溶性膜形成剤;
・18.2〜22.2重量%のマクロゴール3350等のポリエチレングリコール可塑剤;
・14.5〜15.1重量%のタルク;
・1.0〜2.0重量%の酸化鉄イエロー、及び
・22.0〜25.0重量%の酸化チタン
を含み、ここで、重量は被膜に対する重量%である。
(i)内科腫瘍学で用いられるその他の抗増殖薬/抗腫瘍薬及びそれらの組合せ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド、及びニトロソ尿素);代謝拮抗薬(例えば、ゲムシタビン並びに葉酸代謝拮抗薬、例えば、5−フルオロウラシル及びテガフル等のフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド並びにヒドロキシ尿素);抗腫瘍抗生物質(例えば、アントラサイクリン類であって、例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン及びミトラマイシン等);有糸分裂阻止薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン等のビンカアルカロイド類、及びタキソール及びタキソテール等のタキソイド類、並びにポロキナーゼ阻害剤);並びにトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシド等のエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン);
(ii)細胞分裂抑制薬、例えば、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン);抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン);LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン及びブセレリン);プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール);アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエクセメスタン);並びにフィナステリドなどの5*−レダクターゼの阻害剤;
(iii)抗浸潤剤(例えば、Srcキナーゼファミリー阻害剤、例えば(4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際特許出願WO01/94341号)及びN−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾール−5−カルボキサミド(ダサチニブ、BMS−354825;J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661))、並びに、メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタット、及び、ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化因子受容体の機能の阻害剤、またはヘパラナーゼへの抗体);
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤としては、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチン(登録商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ、及び抗erbB1抗体セツキシマブ[エルビタックス,C225])並びに、Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29 に開示されたいずれかの増殖因子抗体または増殖因子受容体抗体)が挙げられる;このような阻害には、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤であり、例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ,ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ,OSI774)及び6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)等;ラパチニブ等のerbB2チロシンキナーゼ阻害剤;肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;イマチニブ等の血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤;セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤等のRas/Rafシグル伝達阻害剤、例えば、ソラフェニブ(BAY43−9006));MEK及び/またはAKTキナーゼによる細胞シグナル伝達の阻害剤;肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;c−kit阻害剤;ablキナーゼ阻害剤;IGF受容体(インスリン様増殖因子)キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、AZD1152、PH739358、VX−680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX−528、及びAX39459)、及びCDK2及び/またはCDK4阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤が挙げられる;
(v)抗血管新生剤、例えば、血管内皮増殖因子の影響を阻害するもの[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))、及びVEGFレセプターチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474;WO01/32651中の実施例2)、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171、WO00/47212中の実施例240)、バタラニブ(PTK787、WO98/35985)、及びSU11248(スニチニブ、WO01/60814)、国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856、及びWO98/13354等に開示されている化合物、並びに他の機序で機能する化合物(例えば、リノミド、インテグリンavb3機能の阻害剤、及びアンギオスタチン)]、
(vi)血管損傷剤、例えば、コンブレタスタチンA4、並びに国際特許出願のWO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434、及びWO02/08213に開示されている化合物、
(vii)アンチセンス療法、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンス等の、以上に列挙された標的を対象とするもの;
(viii)遺伝子療法、例えば、異常p53あるいは異常BRCA1またはBRCA2等の異常遺伝子を置き換える手法、GDEPT(遺伝子特異的酵素プロドラッグ療法)手法、例えば、シトシンデアミナーゼ酵素、チミジンキナーゼ酵素、または細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いるもの、及び化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させる手法、例えば、多剤耐性遺伝子療法等、並びに
(ix)免疫療法、例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させる生体外及び生体内手法、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子等のサイトカインによる形質移入、T細胞アネルギーを減少させる手法、サイトカインで形質移入された樹状細胞等の形質移入された免疫細胞を用いる手法、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を用いる手法、及び抗イディオタイプ抗体を用いる手法を含む。
ここで、以下の具体的実施例を参照しながら本発明をさらに説明する。以下の略語は、本明細書中、あるいは、以下の具体的実施例で用いられる。
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
GC:ガスクロマトグラフィー
NMP:N−メチルピロリジン−2−オン
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
MeOH:メタノール
ブレデレック試薬:1−tert−ブトキシ−N,N,N’,N’−テトラメチルメタンジアミン
MeCN:アセトニトリル
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
MCC:微結晶セルロース
DCPD:二塩基性リン酸カルシウム2水和物
DCPA:無水二塩基性リン酸カルシウム
SSG:グリコール酸デンプンナトリウム
L−HPC:低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
SSF:フマル酸ステアリルナトリウム
MgSt:ステアリン酸マグネシウム
PVP:ポリビニルピロリドン(ポビドン)
HPC:ヒドロキシプロピルセルロース
RT:室温(約17〜25℃)
tR:保持時間
m/Z:質量/電荷比
化学名は、ACDlabsバージョン9.0のソフトウェアによって命名した。
硬度試験は、欧州薬局方(錠剤の耐衝撃性)に定められた方法に従い、シュロイニゲル錠剤硬度試験機(Schleuniger Hardness Tester)モデル6D、または、等価物を用いて行った。但し、試験した錠剤の数は表に記載した通りである。各錠剤の硬度はその直径に沿って測定した。平均「硬度」はキロポンド(kp)で報告する。
崩壊時間は、ディスクなしで媒体として水を用い、欧州薬局方に定められた方法に従い測定した。崩壊時間は、分(min.)で報告する。
式5aの化合物、アルデヒド、及び全不純物の量を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて定量した。5μLの試料を、下記の表2の勾配プログラムにより指定されている通り、0.1%トリフルオロ酢酸の水溶液(溶離液A)/0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液(溶離液B)を含む移動相に注入した。
溶解性は、pH4.5の0.02M酢酸ナトリウム緩衝液900mLを溶解媒体として用いて、撹拌速度が75rpmの装置2で、米国薬局方の基本手順に従い定量した。15,30、及び45分の時点で、10mLの溶解媒体を抜き取り、未使用の0.45μmのポリプロピレンフィルターで濾過した。溶液中の式5aの量を紫外分光法により、365nmの波長で、式5aの遊離塩基を含む外部参照標準溶液を対照にして定量した。
20個の錠剤を正確に秤量し、回転ドラム(Copley TA-10または等価物)に置いた。ドラムを100回回転させ、次いで錠剤を取り出した。さらさらした粉塵を錠剤から掃い、錠剤を再び秤量した。脆弱性は、質量損失として表し、初期質量の割合として計算する。
ピバル酸5−アセチル−2−メトキシベンジル(1)
NMRスペクトル:1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (9H, s), 2.52 (3H, s), 3.92 (3H, s) 5.12 (2H, s), 7.12-7.17 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.98 (1H, dd)。
NMRスペクトル:1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (9H, s), 2.8-3.0 (3H, broad s), 3.0-3.2 (3H, broad s), 3.88 (3H, s), 5.11 (2H, s), 5.74-5.83 (1H, d), 7.05-7.09 (1H, d), 7.6-7.7 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.90 (1H, dd)。
融点:82-84℃。
NMRスペクトル:1H NMR (500.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (9H, s), 3.92(3H, s), 5.14(2H, s), 7.31-7.34 (1H, d), 7.79-7.82 (1H, d), 8.26-8.29 (1H, d), 8.31-8.35 (1H, dd), 8.48 (1H, d), 11.41 (1H, broad s), 11.67 (1H, broad s).
融点:260-266℃。
NMRスペクトル:1H NMR (500.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (9H, s), 3.92(3H, s), 5.14(2H, s), 7.31-7.34 (1H, d), 7.79-7.82 (1H, d), 8.26-8.29 (1H, d), 8.31-8.35 (1H, dd), 8.48 (1H, d), 11.41 (1H, broad s), 11.67 (1H, broad s).
融点:260-266℃。
NMRスペクトル:1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (9H, s), 3.95 (3H, s), 5.20 (2H, s) 7.27-7.32 (1H, d), 8.36-8.44 (2H, m), 8.44-8.49(1H, d), 8.69-8.74(1H, d).
融点:202-207℃。
NMRスペクトル:1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (9H, s), 3.95 (3H, s), 5.20 (2H, s) 7.27-7.32 (1H, d), 8.36-8.44 (2H, m), 8.44-8.49(1H, d), 8.69-8.74(1H, d).
融点:202-207℃。
NMRスペクトル:1H NMR (500.132 MHz, CDCl3) δ 1.24 (9H, s), 1.35 (3H, d), 1.46 (3H, d), 3.37 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.64-4.02 (9H, m), 3.90 (3H, s), 4.30-4.40 (1H, m), 4.57-4.69 (1H, m), 4.93 (1H, broad s), 5.22 (2H, s), 7.00 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.98 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.22 (1H, dd).
融点:107-110℃。
NMRスペクトル:1H NMR (500.132 MHz, CDCl3) δ 1.24 (9H, s), 1.35 (3H, d), 1.46 (3H, d), 3.37 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.64-4.02 (9H, m), 3.90 (3H, s), 4.30-4.40 (1H, m), 4.57 - 4.69 (1H, m), 4.93 (1H, broad s), 5.22 (2H, s), 7.00 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.98 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.22 (1H, dd).
融点:107-110℃。
NMRスペクトル:1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.28 (3H, d), 1.35-1.40 (3H, d), 3.14-3.27 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.55 - 3.79 (6H, m), 3.87 (3H, s) 3.84-3.97 (3H, m), 4.38-4.47 (2H, m), 4.58 (2H, s), 4.74-4.81 (1H, m), 5.19 (1H, broad s), 7.08-7.13 (1H, d), 7.56-7.63 (1H, d), 8.05-8.09 (1H, dd), 8.12-8.16 (1H, d), 8.32 (1H, d).
融点:202-205℃。
NMRスペクトル:1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.28 (3H, d), 1.35 -1.40 (3H, d), 3.14-3.27 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.55-3.79 (6H, m), 3.87 (3H, s) 3.84-3.97 (3H, m), 4.38-4.47 (2H, m), 4.58 (2H, s), 4.74-4.81 (1H, m), 5.19 (1H, broad s), 7.08-7.13 (1H, d), 7.56-7.63 (1H, d), 8.05-8.09 (1H, dd), 8.12-8.16 (1H, d), 8.32 (1H, d).
融点:202-205℃。
5−アセチル−2−メトキシ安息香酸メチル(7)
NMRスペクトル:1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 2.60 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.03-7.05 (1H, d), 8.10-8.13 (1H, dd), 8.40 (1H, d).
融点:93-94℃。
NMRスペクトル:1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.93 (3H, broad s), 3.15 (3H, broad s), 3.81 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.79-5.84 (1H, d), 7.15-7.22 (1H, d), 7.67-7.75 (1H, d), 8.07-8.12 (1H, dd), 8.17 (1H, d).
融点:112-114℃
5−(2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−メトキシ安息香酸メチル(9)
NMRスペクトル:1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 3.84(3H, s), 3.92(3H, s), 7.31-7.34 (1H, d), 7.79-7.82 (1H, d), 8.26-8.29 (1H, d), 8.31-8.35 (1H, dd), 8.48 (1H, d), 11.41 (1H, broad s), 11.67 (1H, broad s).
融点:301-303℃。
NMRスペクトル:1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 3.95 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.15-7.19 (1H, d), 8.14-8.18 (1H, d), 8.55-8.59(1H, dd), 8.58-8.61(1H, d), 8.75(1H, d)。
NMRスペクトル:1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.28 (3H, d), 1.35-1.40 (3H, d), 3.17-3.27 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.55-3.99 (9H, m), 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.38-4.47 (2H, m), 4.74-4.81 (1H, m), 7.28-7.35 (1H, d), 7.61-7.66 (1H, d), 8.15-8.19 (1H, d), 8.32-8.36 (1H, dd), 8.56 (1H, d).
融点:97-101℃。
NMRスペクトル:1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.28 (3H, d), 1.35 -1.40 (3H, d), 3.14-3.27 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.55-3.79 (6H, m), 3.87 (3H, s) 3.84- 3.97 (3H, m), 4.38-4.47 (2H, m), 4.58 (2H, s), 4.74-4.81 (1H, m), 5.19 (1H, broad s), 7.08-7.13 (1H, d), 7.56-7.63 (1H, d), 8.05-8.09 (1H, dd), 8.12-8.16 (1H, d), 8.32 (1H, d)。
実施例3a:(5−{2,4−ビス[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−メトキシフェニル)メタノールの二リン酸塩
NMRスペクトル:1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6): δ 1.28-1.36 (3H, d), 1.45-1.55 (3H, d), 3.33-4.01 (13H, m), 4.23 (1H, d), 4.30 (1H, d), 4.59 (2H, s), 4.72-4.80 (2H, broad m), 7.15 (1H, d), 7.84 (1H, d), 8.12 (1H, dd), 8.33(1H, s), 8.35 (1H, d)。
50mg規模で、モル比で、(5−{2,4−ビス[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−メトキシフェニル)メタノール:リン酸=1:1.1で用いた。50mgの(5−{2,4−ビス[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−メトキシフェニル)メタノールを最小限の量のMeCNに溶解し、次に、リン酸を含有するバイアル瓶にこの溶液を一滴ずつ加えると、即座に黄色の固体が析出した。次に、室温で一晩撹拌した後、濾過し、析出物を単離した。
50mg規模で、モル比で、(5−{2,4−ビス[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−メトキシフェニル)メタノール:リン酸=1:1.1で用いた。50mgの(5−{2,4−ビス[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−メトキシフェニル)メタノールを最小限の量の酢酸エチルに溶解し、次に、リン酸を含有するバイアル瓶にこの溶液を一滴ずつ加えると、即座に黄色の固体が析出した。次に、室温で一晩撹拌した後、濾過し、析出物を単離した。粉末X線回折から、この物質は非晶質であることがわかった。
NMRスペクトル:1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.26 (3H, d), 1.34-1.39 (3H, d), 3.14-4.00 (19H, 重なり m), 4.30 (2H, s), 4.40 (1H, d), 4.57 (2H, s), 4.72-4.80 (1H, broad), 5.11-5.23 (1H, broad), 7.09 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.05 (1H, dd), 8.16 (1H, d), 8.31 (1H, s).
融点:約128℃を超えて分解を開始し、樹脂を形成する。
(5−{2,4−ビス[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−メトキシフェニル)メタノールのD−酒石酸塩の50mg試料を、(i)室温で酢酸エチル中、(ii)室温でMeCN中、及び(iii)60℃でMeCN中とで5日間スラリー化した。
NMRスペクトル:1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.36 (3H, d), 1.44-1.52 (3H, d), 3.31-4.00 (14H, m), 4.19 (1H, d), 4.38 (1H, d), 4.59 (2H, s) 4.72-4.80 (2H, broad m), 6.63 (2H, s) 7.15 (1H, d), 7.82 (1H, d), 8.12 (1H, dd), 8.35 (2H, s and d 重なり).
融点:175-178℃。
10〜30mgの結晶形Aの物質を、試料を完全に溶解せずに運動性を得るための十分の量の水と共に、試料バイアル瓶に添加した。次に、攪拌子を加え、バイアル瓶を室温で攪拌器上に乗せ、およそ200〜300rpmで5週間攪拌した。次にスラリーを単離し、XRPDで分析した。測定は、Bruker D4回折装置(X線波長1.5418Å、Cu線源、電圧40kV、フィラメント放射40mA)で行い、試料を、計数上の統計処理(counting statistics)を向上させるために、30rpmで回転させる。XRPDパターンを、0.00570°のステップ幅及び0.03秒/ステップの計数時間で、2〜40°(2θ)の範囲で集めた。
DSC:主として試料皿に入れた5mg未満の物質を毎分10℃の一定加熱速度で25℃〜300℃の温度範囲で加熱した。窒素のパージガスを、毎分100mLの流量で使用した。
NMRスペクトル:1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.36 (3H, d), 1.44-1.52 (3H, d), 3.31-4.00 (14H, m), 4.19 (1H, d), 4.38 (1H, d), 4.59 (2H, s) 4.72-4.80 (2H, broad m), 6.63 (2H, s), 7.15 (1H, d), 7.82 (1H, d), 8.12 (1H, dd), 8.35 (2H, s and d 重なり).
融点:175-178℃。
式5aの化合物の遊離塩基とフマル酸塩との生体利用性の比較
式5aの化合物の遊離塩基とフマル酸塩との生体利用性の比較を、TIM−1多区画型生体外モデル(TNO Quality of Life、オランダ)を用いて評価した。
安定性試験
式5aの化合物のフマル酸塩の固体状態の安定性を、長期間の安定性試験のために、外側繊維板で二重に内張したポリエチレン袋の中に入れ、25℃/60%相対湿度(RH)に保存した試料について調査した。更に、加速及び強制安定性試験を外側繊維板で二重に内張したポリエチレン袋の中で、40℃/75%RH及び50℃AH(環境湿度)で行った。更に、強制試験を、表5に示したように、40℃/75%RHと環境温度で、曝光室(最小で120万ルックス時間の可視光と200ワット/m2時の紫外線光を照射)内で曝光した試料について行った。
アルデヒド不純物(相対分子質量463.52)
組成及び工程の選択試験
錠剤は、湿式造粒法及び直接圧縮法を用い、式5aの化合物のフマル酸塩及び表6に示した組成を用いて製造した。
安定性試験(被膜Aを有する10mg及び100mg錠剤)
25%の式5aのフマル酸塩を含み、バインダーを含まない組成を更なる試験のために選択した。10mg及び100mgの含量の活性物質の錠剤コアを調製後、高含量の酸化鉄顔料を有する黄色の被膜を塗工して、次いで温度と湿度を変化させ、それらの安定性試験を行った。
光安定性試験(被膜Bを有する10mg及び20mg錠剤)
実施例7の錠剤コア組成を更なる試験のために選択した。10mg及び20mgの含量の活性物質の錠剤コアを調製し、低含量の酸化鉄色素を有する黄色の被膜を塗工し、光安定性試験を行った。
安定性試験(被膜B付きの10mg、20mg、及び100mg錠剤)
安定性の評価を、上記の表12及び表13に記載の10mg及び20mg錠剤組成物について行い、更に、表16に示した100mg錠剤組成物についても行った。
参考文献リスト
以下の文献はすべて参照によって、本明細書に組み込まれる。
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Claims (8)
- 式1:
R1は、水素またはOR3であり;
R2は、CH2OR4、CN、CO2R5またはCONR6R7であり、
R3は、C1〜4アルキル基であり;
R4は、−COR8基で、ここでR8は、第二級C3〜6アルキル基または第三級C4〜6アルキル基であり;
R5はC1〜4アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1〜4アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルC1〜4アルキル基であり、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;
R6は水素またはC1〜4アルキル基であり、該C1〜4アルキル基はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;
R7はC1〜4アルキル基で、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい]の化合物の調製方法であって、該調製方法は式2:
R1は、水素またはOR3であり;
R2は、CH2OR4、CN、CO2R5またはCONR6R7であり、
R3は、C1〜4アルキル基であり;
R4は、−COR8基で、ここでR8は、第二級C3〜6アルキル基または第三級C4〜6アルキル基であり;
R5はC1〜4アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1〜4アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルC1〜4アルキル基であり、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;
R6は水素またはC1〜4アルキル基であり、該C1〜4アルキル基はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;かつ
R7はC1〜4アルキル基で、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;かつ、Lは離脱基である]
の化合物を6−アミノウラシルと反応させることを含む、方法。 - 式1:
R1は、水素、またはOR3であり;
R2は、CH2OR4、CN、CO2R5、またはCONR6R7であり、
R3は、C1〜4アルキル基であり;
R4は、−COR8基で、ここでR8は、第二級C3〜6アルキル基または第三級C4〜6アルキル基であり;
R5は、C1〜4アルキル基であり;
R6は、水素、またはC1〜4アルキル基であり;
R7は、C1〜4アルキル基である]
の化合物の請求項1に記載の調製方法であって、該方法は式2a:
R1は、水素、またはOR3であり;
R2は、CH2OR4、CN、CO2R5、またはCONR6R7であり、
R3は、C1〜4アルキル基であり;
R4は、−COR8基で、ここでR8は、第二級C3〜6アルキル基または第三級C4〜6アルキル基であり;
R5は、C1〜4アルキル基であり;
R6は、水素、またはC1〜4アルキル基であり;
R7は、C1〜4アルキル基であり;かつ
Ra、Rbは、各々独立して水素、あるいはC1〜6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1〜6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1〜6アルキル基から選ばれる基であり、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;または、
Ra及びRbは、それらが結合する窒素原子と共に4〜10員ヘテロ環を形成し、ここで、1、2または3個の環炭素原子はN,OまたはSで置き換えられてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい]の化合物と6−アミノウラシルとを反応させることを含む、方法。 - 式1:
i)式3:
R1は、水素、またはOR3であり;
R2は、CH2OR4、CN、CO2R5、またはCONR6R7であり、
R3は、C1〜4アルキル基であり;
R4は、−COR8基で、R8は、第二級C3〜6アルキル基または第三級C4〜6アルキル基であり;
R5は、C1〜4アルキル基であり;
R6は、水素、またはC1〜4アルキル基であり;
R7は、C1〜4アルキル基である]の化合物をアミノメチレン誘導体と反応させ、式2a:
R1は、水素、またはOR3であり;
R2は、CH2OR4、CN、CO2R5、またはCONR6R7であり、
R3は、C1〜4アルキル基であり;
R4は、−COR8基で、R8は、第二級C3〜6アルキル基または第三級C4〜6アルキル基であり;
R5は、C1〜4アルキル基であり;
R6は、水素、またはC1〜4アルキル基であり;
R7は、C1〜4アルキル基であり;
Ra、Rbは、各々独立して水素、あるいはC1〜6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1〜6アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルC1〜6アルキル基から選ばれる基であり、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;または、
Ra及びRbは、それらが結合する窒素原子と共に4〜10員ヘテロ環を形成し、ここで、1、2または3個の環炭素原子はN,OまたはSで置き換えられてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい]の化合物を生成し、
次いで
ii)式2aの化合物と6−アミノウラシルとを反応させ、式1の化合物を生成することを含む、方法。 - 式5:
R1は、水素またはOR3であり;
R2は、CH2OR4、CN、CO2R5またはCONR6R7であり、
R3は、C1〜4アルキル基であり;
R4は、−COR8基で、ここでR8は、第二級C3〜6アルキル基または第三級C4〜6アルキル基であり;
R5はC1〜4アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1〜4アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルC1〜4アルキル基であり、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;
R6は水素またはC1〜4アルキル基であり、該C1〜4アルキル基はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;
R7はC1〜4アルキル基で、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい]のmTORキナーゼ阻害剤の調製方法であって、該方法は、
(i)請求項1〜3に記載の方法のいずれか1つの方法により式1の化合物を調製し、
(ii)該式1の化合物をハロゲン化剤と反応させ、式4:
(iii)該式4の化合物をメチルモルホリンと反応させ、
(iv)必要に応じて保護基を除去して、式5のmTORキナーゼ阻害剤を生成し、
(v)次いで、必要に応じて該式5の化合物を塩として単離すること、を含む方法。 - 式5の化合物がリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩またはフマル酸塩として単離される、請求項4に記載の方法。
- 式5の化合物がフマル酸塩として単離される、請求項5に記載の方法。
- 式5:
R1は、水素またはOR3であり;
R2は、CH2OR4、CN、CO2R5またはCONR6R7であり、
R3は、C1〜4アルキル基であり;
R4は、−COR8基で、ここでR8は、第二級C3〜6アルキル基または第三級C4〜6アルキル基であり;
R5はC1〜4アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1〜4アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルC1〜4アルキル基であり、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;
R6は水素またはC1〜4アルキル基であり、該C1〜4アルキル基はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;
R7はC1〜4アルキル基で、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ビス(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ビス(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル(C1〜6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1〜6アルキルスルファモイル、ビス(C1〜6アルキル)スルファモイル、C1〜6アルカノイルアミノ、C1〜6アルカノイル(C1〜6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜6アルキルカルバモイル、及びビス(C1〜6アルキル)カルバモイルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい]のmTORキナーゼ阻害剤の調製方法であって、該方法は、
(i)請求項1〜3に記載の方法のいずれか1つの方法により式1の化合物を調製し、
(ii)該式1の化合物をハロゲン化剤と反応させ、式4:
(iii)該式4の化合物をメチルモルホリンと反応させ、
(iv)必要に応じて保護基を除去して、式5のmTORキナーゼ阻害剤を生成し、
(v)式5の化合物を、標準的な芳香族置換反応、または通常の官能基修飾によって、別の式5の化合物に変換すること、を含む方法。 - 式5a:
(i)請求項1〜3に記載の方法のいずれか1つの方法により式1:
R2は、CH2OCOC(CH3)3、またはCO2CH3である]の化合物を調製し、
(ii)該式1の化合物をハロゲン化剤と反応させ、式4:
(iii)該式4の化合物をメチルモルホリンと反応させ、
(iv)R2がCH2OCOC(CH3)3の場合、このエステル保護基を加水分解し、式5aのmTORキナーゼ阻害剤を生成する、または、R2がCO2CH3の場合、このエステル保護基を還元し、式5aのmTORキナーゼ阻害剤を生成するかのいずれかを行い、
(v)必要に応じて式5aの化合物を塩に変換すること、を含む方法。
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